专利名称：A的制作方法
技术领域：
本发明涉及A1腺苷受体的部分和全促效药的新颖化合物，并且涉及其在用于治疗包括心血管疾病(尤其是心律不齐)在内的各种不同的哺乳动物疾病状态和预防起因于心律不齐、缺血、中枢神经系统(CNS)紊乱(包括疼痛、癫痫、呕吐)以及代谢机能紊乱(包括糖尿病和肥胖症)的猝死方面的应用。本发明还涉及用于制备这种化合物，以及含有该化合物的药物组合物的方法。
背景技术：
腺苷是一种天然产生的核苷，其通过与所有调节重要生理过程的被称为A1、A2a、A2b、和A3的腺苷受体族相互作用发挥生物效应。例如，A2A腺苷受体调节冠状动脉血管扩张，A2B受体已交织在肥大细胞激活、哮喘、血管舒张、细胞生长的调节、肠功能、和神经分泌的调节中(参见Adenosine A2BReceptors as Therapeutic Targets，Drug Dev Res 45198；Feoktistov et al.，Trends Pharmacol Sci 19148-153)，以及A3腺苷受体调节细胞增殖过程。
A1腺苷受体促效药调整儿茶酚胺的心脏刺激效果(经由抑制腺苷酸环化酶居中调节)，和减缓心率(HR)以及延长大部分应归于IKAdo的活化的通过AV节的脉冲传播。(B.Lerman和L.BelardinelliCirculation，Vol.83(1991)，P 1499-1509以及J.C.Shryock和L.Belardinelli，The Am.J.Cardiology，Vol.79(1997)P2-10)。A1腺苷受体的刺激缩短持续时间并降低AV节细胞的动作电位幅度，因此延长AV节细胞的不应期。因而，A1受体的刺激提供一种处理室上性心动过速的方法，包括节再进入心动过速的结束和在心房纤维颤动和扑动期间的心室率控制。
A1促效药(agonists)对于呕吐和治疗非胰岛素依赖型糖尿病、高血糖症、癫痫(抗惊厥活性)也是有益的，而且提供对心脏和神经的保护。它们在脂肪细胞方面也有抗脂肪分解的作用，从而导致减少游离脂肪酸释放。
因此，本发明的目的是提供作为半衰期大于腺苷的有效的A1腺苷受体的全促效药或A1受体的部分促效药的化合物。优选地，本发明的化合物对A1受体有选择性，将使涉及其它腺苷受体的刺激或对抗性的不需要的副作用减到最低限度。
发明内容
因此，在第一方面，本发明涉及化学式I的化合物 化学式I其中R1是可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；
R2是氢、卤、三氟甲基、或氰基；R3是可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基，或可选取代的杂环基；R4和R5独立地是氢或可选取代的酰基；T和X独立地是共价键或被烷基或环烷基可选取代的1-3个碳原子的亚烷基；Y是-O-、-NH-、-S-、或共价键；以及Z是被低级烷基或环烷基可选取代的1-3个碳原子的亚烷基。
本发明的第二个方面涉及药物制剂，包括有效治疗量的化学式I的化合物及至少一种药用赋形剂。
本发明的第三个方面涉及利用化学式I的化合物治疗哺乳动物疾病或身体不适的药物的方法，其可以用部分或全选择性A1受体促效药进行有效治疗。这类疾病包括心房纤维颤动、室上性心动过速和心房扑动、充血性心力衰竭(包括起因于这些症状经由化合物的抗脂解作用的猝死)、缺血(包括那由于稳定型和不稳定心绞痛引起的)、心脏移植、心肌梗死、CNS的紊乱(包括癫痫和发作)、呕吐、以及代谢作用紊乱，尤其是由于糖尿病或肥胖症经由A1促效药对脂肪细胞的抗脂解作用造成的高脂血。
定义和一般参数在本说明书中使用的词和词组通常具有下述规定的含义，除非其含义另有规定。
术语“烷基”指具有1-20个碳原子的单价基支链或无支链的饱和烃链。该术语可以用诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、叔癸基等基团来举例说明。
术语“取代的烷基”指1)如上述定义的烷基，其具有1-5个取代基，优选具有1-3个取代基，选自由链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，所有取代基都可选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR进一步取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2；或2)如上述定义的烷基，插入1-5个原子或基团，其独立地选自氧、硫和-NRa-，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环链烯基、炔基、芳基、杂芳基、以及杂环基。所有取代基可选地进一步被烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2；或3)如上述定义的烷基，具有1-5个取代基，并且有如上所定义的插入1-5个原子或基团。
术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子的支链或无支链的饱和烃链的单价基。该术语可以由诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等基团来举例说明。
术语“取代的低级烷基”指如上述所定义的低级烷基，具有1-5个取代基，优选1-3个取代基，正如对取代的烷基所定义，或者指如以上所定义的低基烷基，其如对取代的烷基所定义的插入如上所定义的1-5个原子，或者指如以上所定义的低基烷基，具有如上定义的1-5个取代基又插入如上所定义的1-5个原子。
术语“亚烷基”指指支链或无支链饱和烃链的双基，其具有1-20个碳原子，优选具有1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子。该术语可以由诸如亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基异构体(如，-CH2CH2CH2-以及-CH(CH3)CH2-)等基团来举例说明。
术语“低级亚烷基”指支链或无支链的饱和烃链的双基，优选具有1-6个碳原子。
术语“取代的亚烷基”指(1)如上述所定义的亚烷基，具有1-5个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，否则所有取代基可选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1或2；或
(2)如上所定义的亚烷基，其被1-5个原子或基团隔开(插入1-5个原子或基团)，其独立地选自氧、硫、以及NRa-，其中Ra选自氢、可选取代的烷基、环烷基、环链烯基、芳基、杂芳基、以及杂环基，或选自羰基、羧基酯、羧基酰胺、以及磺酰基的基团；或(3)如上所定义的亚烷基，其具有如上述所定义的1-5个取代基，并且被如上述所定义的的1-20个原子隔开。取代的亚烷基的实例有氯亚甲基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亚乙基(CH(NHMe)CH2-)、2-羰基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲基氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)及其类似物。
术语“芳烷基”指共价连接于亚烷基的芳基，其中芳基和亚烷基在本文进行定义。“可选取代的芳烷基”指共价连接于可选取代的亚烷基的可选取代的芳基。这类芳烷基通过诸如苄基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等基团举例说明。
术语“烷氧基”指基团R-O-，其中R为可选取代的烷基或可选取代的环烷基，或R为基团-Y-Z，其中Y为可选取代的亚烷基而Z为可选取代的链烯基、可选取代的炔基；或可选取代的环链烯基，其中烷基、链烯基、环烷基、以及环链烷基如在本文中所定义。优选的烷氧基是可选取代的烷基-O-以及包括，作为实例的如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基及其类似物。
术语“烷硫基”指基团R-S-，其中R如针对烷氧基所定义。
术语“链烯基”指支链的或无支链的不饱和烃基的单价基，优选具有2-20个碳原子，更优选2-10个碳原子，最优选2-6个碳原子并且具有1-6个，优选1个，双键(乙烯基)。优选的链烯基包括亚乙基或乙烯基(-CH＝CH2)、1-亚丙基或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异亚丙基(-C(CH3)＝CH2)、双环[2.2.1]庚烯及其类似物。在链烯基与氮相连的情况下，双键不能在氮的α位。
术语“低级链烯基”指如上所定义的链烯基，具有2-6个碳原子。
术语“取代的链烯基”指如上所定义的链烯基，具有1-5个取代基，而优选1-3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羰基、羰基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、和-SO2-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，所有取代基都可选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步所取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2。
术语“炔基”指不饱和烃的单价基，较好具有2-20个碳原子，更好具有2-10个碳原子，最好具有2-6个碳原子，并且具有至少1个、优选1-6个乙炔(三键)不饱和部位。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-C≡CCH3)及其类似物。在炔基连接于氮的情况下，三键不能在氮的α位。
术语“取代的炔基”指如上所定义的炔基，具有1-5个取代基，优选1-3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、和-SO2-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，所有取代基都可选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2。
术语“氨羧基”指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或其中两个R基团一起形成杂环基团(如，吗啉代)。除非定义中另有限定，所有取代基都可选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2。
术语“酰氨基”指基团-NRC(O)R，其中每个R独立是氢、烷基、芳基、杂芳基、或杂环基。所有取代基可选地被1-3个选自烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR的取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2。
术语“酰氧基”指基团-O(O)C-烷基、-O(O)C-环烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-杂芳基、和-O(O)C-杂环基。除非定义中另有限定，所有取代基都可选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2。
术语“芳基”指6-20个碳原子的芳族碳环基团，具有单环(如，苯基)或多环(如，联苯基)、或多个稠合(稠)环(如，萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基和萘基及其类似物。
除非针对芳基取代基的定义另有限定，这类芳基可选地用1-5个取代基、优选1-3个取代基取代，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羧基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，所有取代基可选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2。
术语“芳氧基”指基团芳基-O-，其中芳基如上所定义，并包括同样如上所定义的可选取代的芳基。术语“芳硫基”指基团R-S-，其中R如针对芳基所定义。
术语“氨基”指基团-NH2。
术语“取代的氨基”指基团-NRR，其中每个R为独立地选自由氢、烷基、环烷基、羧基烷基(例如，苄氧羰基)、芳基、杂芳基、和杂环基组成的组，前提是两个R基团不同时为氢，或基团-Y-Z，其中Y为可选取代的亚烷基，而Z为链烯基、环烯基、或炔基。除非定义中另有限定，所有取代基可选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2。
术语“羧基烷基”指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如上所定义，且可选地进一步由下述基团取代，即烷基、链烯基、炔基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2。
术语“环烷基”指3-20个碳原子的环状烃烷基，具有单环或稠环。这类环烷基包括，作为实例的，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基及其类似物，或稠环结构如金刚烷基、以及双环[2.2.1]庚烷、或芳基稠合于其上的环烷基，例如茚满及类似物。
术语“取代的环烷基”指环烷基，其具有1-5个取代基、优选1-3个取代基，其选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羧基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、和-SO2-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，所有取代基可选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步所取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2。
术语“卤素”或“卤”指氟基、溴基、氯基、和碘基。
术语“酰基”指基团-C(O)R，其中R为氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、和可选取代的杂芳基。
术语“杂芳基”指芳基(即，完全不饱和的)，在至少一个环内包括1-15个碳原子和1-4个杂原子，这些原子选自氧、氮、和硫。
除非针对杂芳基取代基的定义另有限定，这类杂芳基可选地用1-5个取代基、优选1-3个取代基取代，取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羧基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、和-SO2-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，所有取代基可选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2。这类杂芳基可具有一个单环(如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(如，中氮茚基、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。含氮杂环和杂芳基的实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、噻唑、异噻唑、吩嗪、唑、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、以及咪唑啉。
术语“杂芳氧基”指基团杂芳基-O-。
术语“杂环基”指单价饱和或部分不饱和基团，具有单环或多个稠环，在环内具有1-40个碳原子和1-10个杂原子，优选1-4个杂原子，这些杂原子选自氮、硫、磷、和/或氧。
除非针对杂环取代基的定义另有限制，这类杂环基可选地用1-5个、优选1-3个取代基取代，其选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、和-SO2-杂芳基组成的组。除非定义中另有限制，所有取代基可选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、1、或2。杂环基可以具有单环或多个稠环。
术语“硫羟基(巯基thiol)”指基团-SH。
术语“取代的烷基硫基”指基团-S-取代的烷基。
术语“杂芳基硫羟基”指基团-S-杂芳基，其中，杂芳基如上所定义，包括同样如上所定义的可选取代的杂芳基。
术语“亚砜”指基团-S(O)R，其中R为烷基、芳基、或杂芳基。“取代的亚砜”指基团-S(O)R，其中R为取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基，如本文所定义。
术语“砜”指基团-S(O)2R，其中R为烷基、芳基、或杂芳基。“取代的砜”指基团-S(O)2R，其中R为取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基，如本文所定义。
术语“酮基”指基团-C(O)-。术语“硫代羰基”指基团-C(S)-。术语“羧基”指基团-C(O)-OH。
“可选的”或“可选地”指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的例子以及不发生的例子。
术语“化学式I的化合物”指包含本发明披露的化合物、和该类化合物的药用盐、药用酯、和同素异构体(polymorphs多晶型物)及药物前体。另外，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并可以产生外消旋混合物或单独的对映异构体或非对映异构体。对任何给出的化学式I的化合物的立体异构体的数目依赖于存在的不对称中心的数目(当n为不对称中心的数目时，可能有2n个立体异构体)。单独的立体异构体可以通过分解在合成过程某些适当步骤中的中间体的外消旋或非外消旋的混合物，或通过传统方法的化学式I的化合物的拆分获得。除非另有限定，所有说明书中所描述的单独的立体异构体(包括单独的对映异构体或非对映异构体)以及外消旋与非外消旋的混合物均包括在本发明范围内。
“异构体”是具有相同的化学式的不同的化合物。
“立体异构体”是只有原子空间排列方式不同的异构体。
“对映异构体”是一对不可重叠互为镜像的立体异构体。一对对映异构体的1∶1的混合物是“外消旋的”混合物。术语“(±)”是用来标记适当的外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但它们不互为镜像。
绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统所定义的。当化合物是纯对映异构体时，对每个手性碳的立体化学可以用R或S来表示。被溶解的化合物的绝对构型是不知道的，该化合物被标记为(+)或(-)是依据化合物旋转钠D线在波长方向的偏振光平面的方向(右旋的或左旋的)。
术语“治疗有效量”指化学式I的化合物的量，当给予需要这类治疗的哺乳动物时，其足以达到治疗目的，如下面所定义。治疗有效量会随受治疗者和要治疗的疾病状态、受治疗者的体重和年龄、疾病状态的严重程度、给药方式等等不同而不同，其对该领域的普通技术人员而言，很容易加以确定。
术语“治疗”或“处理”指对哺乳动物疾病的任何治疗，包括(i)预防疾病，即，使引起疾病的临床症状不显现；(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。
在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或类似的基团，本发明的化合物可以形成酸式和/或碱式盐。术语“药用盐(药学上可接受的盐)”是指这样的盐，其保留化学式I的化合物的生物功效和性能，并且其并不是在生物上或其它方面不理想的。药用碱加成盐可以通过无机碱和有机碱来制备。衍生自无机碱的盐，包括，仅作为例子的，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、和镁盐。衍生自有机碱的盐，包括但不限于伯胺、仲胺、以及叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、取代的链烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环链烯基胺、二取代的环链烯基胺、三取代的环链烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的至少两个取代基不同并且选自由烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环链烯基、取代的环链烯基、芳基、杂芳基、杂环、以及类似物组成的组。还包括下述胺，即其中两个或三个取代基，与氨基氮一起，形成杂环基或杂芳基。
适合胺的特定实例包括，仅作为例子的如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、三甲胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶以及类似物。
药用酸加成盐可以通过无机酸和有机酸来制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及类似物的盐。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、以及类似物的盐。
在本文所用的“药用载体(药学上可接受的载体)”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂、以及类似物。这类在药物活性物质方面的介质和药剂的应用是本技术领域所熟知的。除了在任何与活性成分不相容的常规介质和药剂范围内，可以设想其在治疗组合物方面的应用。辅助活性成分也可以结合到该组合物中。
如同在本文中使用的那样，术语“促效药(agonist)”指的是化合物与受体互相作用的能力并且诱发最大效果。这种效果被称为内在功效。腺苷A1受体的许多全促效药对于熟悉该技术领域的人是已知的，例如，N6-环戊基腺苷(CPA)。相反，“部分促效药”与腺苷A1受体互相作用，但是所产生的反应小于最大反应。
化合物的内在功效可能在不同的组织中变化。因此，化合物可能在给定的组织中是全促效药，但是在其它组织中是部分促效药。本发明所识别的化合物对于腺苷A1受体具有治疗上有用的亲和性，但是内在功效的范围从全促效药到部分促效药。换而言之，一些化合物可能在给定的细胞类型中相对于给定的效应物系统没有效果，但是在另一个细胞类型和/或效应物系统中则是全促效药。瞄准选定的目标(靶)的部分促效药有可能引起比全促效药小的副作用。例如，A1受体的部分促效药可能对心脏没有影响，而是有效的抗脂解化合物。
部分A1促效药(显效药)对长期治疗可能有附加的益处，因为它们将较少可能诱发A1受体的脱敏作用(R.B.Clark，B.J.Knoll，R.Barber，TiPS，Vol.20(1999)，p.279-286)和引起副作用。根据豚鼠体内促传导的反应，长达7天之久的全促效药(R-N6-苯基异丙基腺苷，R-PIA)的长期给药将导致A1受体的脱敏作用(请注意观察到受体数目的减少-D.M.Dennis，J.C.Shryock，L.Belardinelli，JPET，Vol.272(1995)，p.1024-1035)。在脂肪细胞中通过腺苷酸环化酶诱发对cAMP的产生的抑制作用的A1促效药已经表明也使在长期治疗对A1促效药的敏感性降低(W.J.Parsons和G.L.，J.Biol.Chem.，Vol.262(1987)，p.841-847)。
命名法本发明化合物的命名和编号通过化学式I的代表性化合物举例说明的，其中R1是四氢呋喃-3-基，R2是氢，R3是2-氟苯基，而R4和R5两者都是氢
其被命名为(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氟苯氧基甲基)]-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇。
合成反应的参数术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”、或“惰性溶剂”是指一种溶剂在与此一起所描述的反应条件下是惰性的[包括如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、二乙基醚、甲醇、吡啶以及类似物]。除非被明确指出是相反的，用于本发明的反应中的溶剂是惰性有机溶剂。
术语“q.s.”是指加入的以达到一定功能足够的数量(按所需之量)，如，使溶剂达到所需要的体积(也就是，100％)。
分子式I的化合物的合成化学式I的化合物，其中R2是氢，可以如同示于反应图解I中的那样从化学式(1)的化合物开始制备。
反应图解I 步骤1-分子式(2)(的化合物)的制备化学式(1)的初始化合物，是商业上可得到的(例如，分子式(1)中R2是氢的化合物可获自Aldrich，Milwaukee)，或者可以通过本领域所熟知的方法来制备。6-氯部分通过在有碱(优选三乙胺)存在的情况下与化学式为R1XNH2的化合物(其中X是共价键或可选取代的亚烷基)反应从分子式(1)的化合物中被置换。反应是在回流温度附近下在惰性的质子溶剂(优选乙醇)中持续大约14-48小时、优选大约24小时完成的。当反应基本上完成的时候，用传统的方法将化学式(2)的产品分离出来，如在减压下脱除溶剂，接着在硅胶上层析(色谱分离，chromatography)残余物。
步骤2-化学式(3)的制备化学式(3)的化合物按惯例是通过在有催化剂量的酸性催化剂(优选对甲苯磺酸)存在的情况下在惰性溶剂(优选二甲基甲酰胺)中在约40-90℃、优选约70℃的温度下与2，2-二甲氧基丙烷持续反应约24-72小时、优选约48小时从化学式(2)的化合物制备的。当反应基本上完成的时候，用传统的方法将化学式(3)的产物分离出来，如在减压下脱除溶剂并通过层析提纯残余物。
步骤3-化学式I的制备为了制备化学式I中R3是芳基或杂芳基、T是共价键而Y是-O-或-S-的化合物，化学式(3)的化合物随后在有三苯膦和二烷基偶氮二羧酸酯、优选二异丙基偶氮二羧酸酯存在的情况下在惰性溶剂(优选乙醚、更优选四氢呋喃)中与化学式为R3-YH(其中R3与前面定义的一样，而Y是-O-或-S-)的化合物反应。该反应在约40-100℃、优选约65℃的温度下持续进行约24-100小时，优选约72小时。当反应基本上完成的时候，产物(作为丙酮化合物受到保护的化学式I的化合物)是用传统的方法分离的，如在减压下脱除溶剂并通过层析柱提纯残余物。
化学式I中R3是环烷基或杂环基或者R3是芳基或杂芳基、T是可选取代的亚烷基、而Y是-O-或-S-的化合物的制备可以与前面展示的一样方式完成。可替换地，化学式I中Y是-O-的化合物可以通过化学式(3)的化合物与化学式R3-T-卤素中R3是芳基或杂芳基、T是可选取代的亚烷基，或者R3是环烷基或杂环基、T是共价键或可选取代的亚烷基，而卤素是氯、溴或碘的化合物起反应来制备。该反应是在有强碱(优选丁醇钾)存在的情况下完成的，而且产物是用传统的方法分离的。
然后，受到保护的化合物通过用酸(优选有机酸，例如乙酸)处理转变成化学式I的化合物。反应在约50-100℃、优选约80-90℃在酸和水的混合物中持续大约10-48小时，优选约16小时。当反应基本上完成的时候，用传统的方法将化学式I的产物分离出来，如在减压下脱除溶剂，接着在硅胶上层析残余物。
应该注意到步骤2和3可以按相反的顺序完成。
其中R2不是氢的化学式I的化合物的制备其中R2不是氢的化学式I的化合物的制备在反应图解II中示出。
反应图解II 步骤1-化学式(6)的制备化学式(4)化合物，是商业上可得到的，或者是如同下面描述的那样制备的。化学式(5)的化合物是商业上可得到的(Aldrich，Milwaukee)。化学式(4)和(5)的化合物通过本领域所熟知的传统方法起反应，以得到化学式(6)的化合物。
步骤2-化学式(7)的制备然后，化学式(6)的化合物中6-氯部分是通过在有碱(优选三乙胺)存在的情况下与化学式R1XNH中R1和X如同前面那样定义的化合物起反应被置换的。反应在惰性质子溶剂(优选乙醇)约在回流温度下持续进行约14-48小时、优选约24小时。当反应基本上完成的时候，用传统的方法将化学式(7)的产物分离出来，例如在减压条件下除去溶剂，然后在硅胶上层析残余物。
步骤3-化学式(8)的制备化学式(8)的化合物是按惯例从化学式(7)的化合物通过在有催化剂量的酸性催化剂(优选对甲苯磺酸)存在的情况下与2，2-二甲氧基丙烷在惰性溶剂(优选二甲基甲酰胺)中在约40-90℃、优选约70℃的温度下持续反应约24-72小时、优选约48小时制备的。当反应基本上完成的时候，用传统的方法就化学式(8)的产物分离出来，例如在减压条件下除去溶剂并通过色谱法闪蒸(flashchromatography快速层析)提纯残余物。
步骤4-化学式I的制备然后，化学式(8)的化合物以与在反应图解I的步骤3中所示一样方式转变成化学式I的化合物。
应该注意到步骤2和3可以按相反的顺序完成。
起始材料其中R2不是氢的化学式(4)的化合物可以用本技术领域熟知的方法来制备。例如，其中R2是三氟甲基的化学式(4)的化合物的制备是如同在反应图解III中示出的那样制备的。
反应图解III (4)其中R2为三氟甲基其中是R2是腈的化学式(4)的化合物的制备是如同在反应图解IV中示出的那样制备的。
反应图解IV 化学式(c)的起始材料化学式(c)的起始材料是商业上可获得的(Aldrich，Milwaukee)。
其中Y是NH的化合物的制备将其中Y是NH的化学式I的化合物的合成示于下面的反应图解V。
反应图解V
步骤1-化学式(9)的制备化学式(9)的化合物是按惯例从化学式(3)的化合物通过在约-10℃到20℃下与溶解在惰性溶剂中的甲磺酰氯持续反应1-3小时制备的。化学式(9)的产物是用传统的方法分离出来的，并且在没有进一步提纯的情况下被用在下一个反应中。
步骤2-化学式(10)的制备化学式(9)的化合物是通过在惰性溶剂(优选二甲基甲酰胺)中加热到55℃至75℃与叠氮化钠持续反应12-20小时转变成化学式(10)的化合物的。当反应基本上完成的时候，用传统的方法将化学式(10)的产物分离出来。
步骤3-制备化学式的(11)化学式(10)的叠氮衍生物通过在氢气气氛中在室温下优选使用在乙醇中10％的PD/C持续催化还原12-20小时被还原成相应的胺。当反应基本上完成的时候，用传统的方法就化学式(11)的产物分离出来。
步骤4-化学式(12)的制备化学式(11)的化合物是以在反应图解I-步骤3中示出的方式转变成化学式(12)的化合物的。
步骤5-其中Y是NH的化学式I的化合物的制备化学式(12)的化合物是以在反应图解I-步骤3中示出的方式转变成化学式I的化合物的。
用途、测试、以及给药一般用途化学式I的化合物对于治疗对给予A1腺苷受体的局部或全促效药(促效药)起反应的疾病是有效的。这类疾病包括但不限于心脏节律的急性和慢性紊乱，尤其是那些以快速心率为特征的疾病，其中速率是受窦房、心房、和AV结组织中的异常驱动的。这类紊乱包括但不限于心房纤维颤动、室上性心动过速和心房扑动、起因于心律失常、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖症、癫痫(抗惊厥活性)和心脏和神经保护的充血性心力衰竭和猝死。本发明的A1促效药也有抗脂解作用，从而导致减少未酯化的脂肪酸的释放。
因此，A1腺苷在心脏节律的急性和慢性紊乱的治疗方面是有用的，尤其是那些以快速心率为特征的疾病，其中速率是受窦房、心房和AV结组织中的异常驱动的。这样的紊乱包括但不限于心房纤维颤动、室上性心动过速和心房扑动。A1促效药的暴露引起心率下降和调节异常节律，从而改善心血管功能。
A1促效药通过它们抑制儿茶酚胺的影响的能力减少细胞的cAMP并因此在增大的交感紧张增加细胞的cAMP水平时心脏衰竭方面具有有益的作用。后者的症状已经表明与室性心律不齐和猝死的可能性增加有关。例如，参见B.Lerman和L.Belardinelli，Circulation，Vol.83(1991)，P 1499-1509和J.C.Shryock和L.Belardinelli，Am.J.Cardiology，Vol.79(1997)，P2-10。
A1促效药，由于它们对周期性地产生AMP的抑制作用具有在脂肪细胞中抗脂解的作用，这导致减少未酯化的脂肪酸(NEFA)的释放(E.A.van Schaick等人，J.Pharmacokinetics and Biopharmaceutics，Vol.25(1997)，p673-694和P.Strong Clinical Science，Vol.84(1993)，p.663-669)。非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)以导致高血糖症的抗胰岛素性为特征。对观察到的高血糖症有贡献的因素是缺乏正常的葡萄糖摄取和骨骼肌糖原合成酶(GS)的活化。已经表明升高的NEFA水平抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取和糖原合成(D.Thiebaud等人，Metab.Clin.Exp.，Vol.31(1982)，p1128-1136和G.Boden等人，J.Clin.Invest.Vol.93(1994)，p 2438-2446)。葡萄糖脂肪酸循环的假说是P.J.Randle早在1963年提出的(P.J.Randle等人，Lancet(1963)，p.785-789)。因此，限制对周缘组织的脂肪酸供应促进碳水化合物的利用(P.Strong等人，Clinical Science，Vol.84(1993)，p.663-669)。
A1促效药在中枢神经功能紊乱方面的利益是已被综述(L.J.S.Knutsen和T.F.Murray在Purinergic Approaches in ExperimentalTherapeutics中，K.A.Jacobson和M.F.Jarvis编辑(1997)，Wiley-Liss，N.Y.，P.423-470)。简而言之，根据癫痫症的实验模型，混和的A2A∶A1促效药(腺苷地尔)已被表明是针对反式苯并二氮杂草促效药甲基6，7-二甲氧基-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸酯诱发的惊厥发作有效的抗惊厥剂(DMCM，H.Klitgaard Eur.J.Pharmacol.，(1993)，Vol.224，p.221-228)。在使用CGS 21680(一种A2A促效药)的其它的研究方面，已得出结论抗惊厥剂活性归因于A1受体的活化(G.Zhang等人，Eur.J.Pharmacol.，Vol.255(1994)p.239-243)。此外，已经表明A1腺苷选择性促效药在DMCM模型中有抗惊厥剂活性(L.J.S.Knutsen In Adenosine and Adenne NucleotidesFrom MolecularBiology to Integrative Physiology；L.Belardinelli和A.Pelleg，Kluwer编辑波士顿，1995，pp 479-487)。A1腺苷促效药有益的第二个领域如同Knutsen等人(J.Med.Chem.，Vol.42(1999)p.3463-3477)证明的那样在前脑局部缺血的动物模型中。在神经保护方面的益处被认为是部分地由于抑制刺激性氨基酸的释放(同前)。
测试如在上文作为参考的那些专利和专利申请中、以及在下面的实施例中所描述的，进行了活性试验，这些试验通过本领域技术人员熟知的方法来进行。
药物组合物化学式I的化合物通常以药物组合物的形式给予。因此，本发明提供的药物组合物，其包括，作为有效成分的一种或多种化学式I的化合物、或其药用盐或酯、以及一种或多种药用赋形剂、包括惰性固体稀释剂和充填剂的载体、包括无菌水溶液和各种有机溶剂的稀释剂、渗透促进剂、增溶剂、和佐剂。化学式I的化合物可单独或与其它治疗药剂一起给予。这类组合物是用制药技术领域熟知的方法进行制备(例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，MacePublishing Co.，Philadelphia，PA 17thEd.(1985)和“ModernPharmaceutics”，Marcel Dekker，Inc.3rdEd.(G.S.Banker & C.T.Rhodes，Eds.)。
给药化学式I的化合物可通过任何具有相似效用的可接受的给药方式、以单剂量或多剂量给予，例如，正如在那些作为参考文献的专利和专利申请中所描述的，包括直肠、口腔、鼻内、和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内给药、腹膜内给药、胃肠道外给药、肌内给药、皮下给药、口服、局部给药，一般作为吸入剂，或者通过浸渍或涂布装置诸如支架(stent)，例如，或插入动脉的圆柱形聚合物给药。
一种给药方式为胃肠外给药，尤其是通过注射。本发明新型的组合物可结合于其中用于注射给药的形式，包括水或油悬浮液、或乳浊液，采用芝麻油、玉米油、棉子油、或花生油、以及酏剂、甘露醇、右旋糖、或无菌水溶液，以及类似的药物载体。通常也将盐水溶液用于注射，但在本发明中是较少优选的。也可以使用乙醇、丙三醇、丙二醇、液态聚乙二醇、及其类似物(以及其合适的混合物)、环糊精衍生物、和植物油。适当的流动性可以通过如下方法来保持，例如，包衣的使用，如卵磷脂，在分散的情况下通过保持所需要的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂。可以通过使用各种抗菌剂和抗真菌剂来达成预防微生物的作用，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠、及其类似物。
可注射的无菌溶液的制备如下在具有如上文所列举的各种其它成分的适当溶剂中加入所需量的化学式I的化合物，如果需要的话，接着通过过滤灭菌。一般，分散剂的制备如下将各种经灭菌的活性成分加入无菌载体中，其包括基本的分散介质和以上所列举的所需的其它成分。在无菌粉末用于制备可注射无菌溶液的情况下，优选的制备方法是采用真空干燥和冰冻干燥技术，其从先前无菌过滤的溶液产生活性成分粉末以及任何额外的所需成分的粉末。
口服给药是给予化学式I的化合物的另一种途径。给药可通过胶囊或肠溶衣片剂、或类似物。在制备包括化学式I的至少一种化合物的药物组合物时，活性成分通常用赋形剂稀释和/或封装在这样的载体中，以致可以呈现胶囊剂、小药囊、纸、或其它包装物形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体、或液体材料(如上所述)，就活性成分而言，其起到赋形剂、载体、或介质的作用。因此，该组合物的形式可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软胶囊剂和硬胶囊剂、可注射无菌溶液、以及无菌封装的散剂。
合适赋形剂的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆、以及甲基纤维素。配方也包括润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如羟苯甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；以及增香剂。
通过采用本领域熟知的方法可以配制出本发明的组合物，在对患者给药后，可提供活性组分的快速、持续、或延缓释放。用于口服给药的控释给药系统包括含有聚合物涂布的贮囊或药物-聚合物基体剂型的渗透泵系统和溶解系统。控释系统的实例在美国专利第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902514号、和第5,616,345号中给出。本发明使用方法的另一个配方采用透皮递药装置(“贴剂”)。这类透皮贴剂可用于提供本发明化合物在受控量下的连续或不连续注入。用于递药的透皮贴剂的结构和使用是本领域熟知的。例如，参见美国专利第5,023,252号、第4,992,445号、和第5,001,139号。这类贴剂构成用于连续、脉冲、或按需要给药。
这些组合物优选配制成单位剂型。术语“单位剂型”指物理上分离的单位，适用于人类和其它哺乳动物的单位剂量，每个单位包括预定量的活性材料，其经计算以产生所需要的治疗效应，以及合适的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊剂、和针剂)。化学式I的化合物在宽剂量范围内是有效的，并且通常给予有效药物量。优选地，对于口服给药而言，每剂量单位含有10mg至2g的化学式I的化合物，更优选的是10至700mg，而对于胃肠外给药来说，优选的是10至700mg的化学式I的化合物，更优选的是约50至200mg。然而，需要理解的是，实际给予的化学式I的化合物的量将由医生根据相关的情况决定，包括要治疗的疾病、选择的给药途径、给予的实际化合物及其相对活性、每个患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度以及类似情况。
为了制备片剂这样的固体组合物，主要的活性成分与药物赋形剂混合形成含有本发明化合物的均相混合物的固体预制剂组合物。当提到这些预制剂组合物为均相时，它是指活性成分均匀地分散到整个组合物中，从而使该组合物可以容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂、和胶囊剂。
本发明的片剂或丸剂可以进行包衣或通过其它方式进行混合以提供剂型，其具有作用时间长，或保护免受胃的酸性条件的作用的优点。例如，片剂或丸剂可包括内部剂量成分和外部剂量成分后者以包封的形式裹住前者。这两种成分可用肠溶层隔开，该肠溶层用于阻止成分在胃中的崩解并使得内部成分完整无损地送入十二指肠或被延缓释放。各种材料都可用于肠溶层或包衣，这些材料包括许多高分子酸以及高分子酸与紫胶、十六烷醇、和乙酸纤维素的混合物。
用于吸入剂或吹入剂的组合物包括药用溶液或有机溶剂、或其混合物、以及粉末。液体或固体组合物可以包含适当的如上文所述的药用赋形剂。优选地，这些组合物可通过口服或鼻吸入途径给予，产生局部或系统的效应。存在于优选的药用溶剂中的组合物可通过使用惰性气体进行雾化。雾化的溶液可通过雾化装置直接吸入或者雾化装置与面罩吸入器、或间歇式正压呼吸机相连。从以适当方式递送成分的装置可给予溶液、悬浮剂、或粉末组合物，优选口服或鼻内给药。
下述实施例是用来说明本发明的优选实施例。对于本领域技术人员而言，在遵照发明者披露的有代表性技术的实施例中所披露的技术可在本发明实施中得以很好应用，因此认为其构成了实施的优选方式。然而，本领域技术人员应认识到，根据本发明披露的内容，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对所披露的特定实施例进行许多改变并获得相同或相似的技术效果。
实施例1化学式(2)的化合物的制备A.化学式(2)的化合物的制备，其中R1是3-四氢呋喃基，R2是氢，而X是共价键 其中R1是3-四氢呋喃基、R2是氢、而X是共价键的化学式(2)的化合物(即2-羟甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇)如同在美国专利第5,789,416号中描述的那样被制备出来。例如1)3-四氢糠酸(3.5gm，30mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(6.82ml，32mmol)、三乙胺(5ml，36mmol)的混合物在二噁烷(二氧杂环己烷)(35ml)中在室温下被搅拌20分钟，然后，在100℃的油浴中在干燥的氮气之下被加热2小时。然后，将苄醇(4.7ml，45mmol)添加进去，并且在100℃下继续加热22小时。将混合物进行冷却、过滤，然后滤出液在减压条件下进行浓缩。残余物被溶解在2N HCl中，并且用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物合并，然后先用水、再用碳酸氢钠、最后用盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。产物在减压条件下被浓缩成油。油在硅胶上层析，用30％到60％的乙酸乙酯/己烷洗提，以得到3.4克油状的N-苄氧基羰基-3-氨基四氢呋喃。
2)这样制备的N-苄氧基羰基-3-氨基四氢呋喃(3.4gm，15mmol)被溶解在甲醇(50ml)和浓缩的盐酸中。Pd-C(10％，300毫克)被添加进去，然后，将混合物在1大气压在室温下加氢18小时。混合物通过硅藻土衬垫过滤，而且滤出物在减压条件下浓缩。残余物与乙酸乙酯和甲醇的混合物一起蒸发两次，然后从乙酸乙酯和甲醇的混合物中再次结晶出来，得到1.9克3-氨基四氢呋喃黄色固体。
如果起始的3-四氢糠酸是手性的，那么产品(3-氨基四氢呋喃)也是手性的，即，合成是立体特异性的。
3)6-氯嘌呤核核糖苷(0.5gm，1.74mmol)、3-氨基四氢呋喃(0.325gm，2.6mmol)和三乙胺(0.73ml，5.22mmol)的混合物在甲醇(10ml)中加热到80℃持续40小时。然后，将混合物冷却并且在减压条件下浓缩。残余物在短硅胶柱上层析，用二氯甲烷/甲醇/丙胺(90/10/1)洗提。将包含产物的馏分合并并在减压条件下浓缩。残余物在色谱管(2毫米板，92.5/7.5/1，二氯甲烷/甲醇/丙胺)上层析。由此产生的白色固体从甲醇/乙酸乙酯中再次结晶出来，得到0.27gm的(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的白色晶体(熔点128℃-130℃)。
B.化学式(2)的化合物的制备，其中R1是环戊基，R2是氢，而X是共价键类似地，按照上述的步骤，用环戊胺代替3-氨基四氢呋喃，制备(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
类似地，接下来制备的化学式(2)的化合物是
(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(环己氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(4-羟基环己基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(苄氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(4-羟基环己基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(2-苄氧基环戊氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(2-羟基环戊氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；以及(4S，2R，3R，5R)-2-[6-({[(3-氯(2-噻吩基))甲基]丙基}氨基)嘌呤-9-基]-5-(羟甲基)草脲胺(oxolane)-3，4-二醇。
C.化学式(2)的化合物的制备，改变R1、R2、和X类似地，按照上述实施例1A的步骤，制备化学式(2)的其它化合物。
实施例2化学式(3)的化合物的制备A.化学式(3)的化合物的制备，其中R1是3-四氢呋喃基、R2是氢、而X是共价键
在70℃下将对甲苯磺酸(50毫克，0.26mmol)添加到(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇、化学式(2)的化合物(2.0g，6.0mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(1.2g，11.8mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中。在70℃下反应48小时之后，在真空中浓缩，以便得到固体。将固体溶解在甲醇(3mL)中，然后用乙醚(50mL)研磨，以便提供(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物。
B.化学式(3)的化合物的制备，其中R1是环戊基，R2是氢，而X是共价键类似地，按照上述的步骤，但是用2-羟甲基-5-[6-(环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇代替2-羟甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，制备2-羟甲基-5-[6-(环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物。
类似地，下面制备的化学式(3)的化合物是(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(环己基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(4-羟基环己基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物；
(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(苄氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物；(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(4-羟基环己基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物；(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(2-苄氧基环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物；(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(2-羟基环戊氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物；以及(4S，2R，3R，5R)-2-[6-({[(3-氯(2-噻吩基))甲基]丙基}氨基)嘌呤-9-基]-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇的丙酮化合物。
C.化学式(3)的化合物的制备，改变R1、R2、和X类似地，按照上述实施例2A的步骤，制备化学式(3)的其它的化合物。
实施例3化学式I的化合物的制备A.化学式I的化合物的制备，其中R1是3-四氢呋喃基，R2是氢，R3是2-氟苯基，Y是氧，T和X是两个共价键，而Z是亚甲基
化学式I将DIAD(偶氮羧酸二异丙酯，320μl，1.6mmol)添加到(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物(500毫克，1.33mmol)、2-氟苯酚(179.4毫克，1.6mmol)和三苯膦(triphenylphospine)(418.3毫克，1.6mmol)在无水四氢呋喃(20mL)的溶液中且进行加热回流16小时。将反应混合物冷却到室温，溶剂被蒸发掉。残余物通过柱层析提纯(用50∶50的乙酸乙酯∶乙烷洗提)，得到纯白色固体(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氟苯氧基)甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物。
这种化合物用80％的乙酸/水(6mL)处理后在85℃下加热16小时。将反应混合物冷却到室温，溶剂被蒸发掉。将残余物溶解在甲醇中并且进行冷却，以得到产品，白色晶体(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氟苯氧基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇。MS 432.1(M+1)。
B.化学式I的化合物的制备，其中Y是-O-，改变R1、R2、R3、T、X、和Z类似地，按照上述实施例3A的步骤，获得下面的化学式I的化合物(其中Y是-O-)(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氟苯氧基甲基)-5-[6-环戊基氨基嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氟苯氧基甲基)-5-[6-环己基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氯苯氧基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(2-甲基苯氧基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(3-氟苯氧基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氟苯氧基甲基)-5-[6-(2-苄氧基环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氟苯氧基甲基)-5-[6-(1S，2S)-(2-羟基环戊氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氟苯氧基甲基)-5-[2-三氟甲基-6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氟苯氧基甲基)-5-[6-(4-羟基环己基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氟苯氧基甲基)-5-[6-(1R，2R)-(2-羟基环戊氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-2-(苯并噻唑-2-基氧甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(2-甲基苯并噻唑-5基氧甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(苯并噁唑-2基氧甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(嘧啶-3-基氧甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(苯并呋喃-3-酮基氧甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(4-喹啉基氧甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(5-异喹啉基氧甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]-2-{[3-(三氟甲基)吡唑-5基氧]甲基}四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(5-甲基异噁唑-3-基氧)甲基]-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(5-甲基异噁唑-3-基氧)甲基]-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[5-(苄氧基甲基)]-2-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(5-(2-氟苯基氧)甲基]-2-[6-(苄氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(5-(2-氟苯基氧)甲基]-2-[6-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基}氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氟苯氧基甲基)-5-[6-环戊基氨基-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(3，5-二甲基异噁唑基-4-基硫)甲基]-2-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[(5-甲基异噁唑基-3-基硫)甲基]-2-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氯苯基硫甲基)-5-[6-环戊基氨基-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-[2-(苯基甲氧基)乙基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-[2-(2-氟苯氧基乙基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(3-(2-氯苯基)异噁唑-5-基硫)甲基-2-[6-(环戊基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基硫)甲基]-2-[6-(环戊基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基硫)甲基]-5-[6-(环戊氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[1，2，4-噁二唑-3-基硫)甲基]-5-[6-(环戊基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[1，2，4-噁二唑-3-基氧)甲基]-5-[6-(环戊基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(3，5-二甲基异噁唑基-4-基氧)甲基]-2-[6-环戊基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(5-甲基异噁唑-3-基氧)甲基]-2-[6-环戊基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-2-[(2-氯苯氧基)甲基]-2-[6-环戊基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(5-甲基异噁唑基-3-基硫)甲基]-2-[6-环戊基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(3-苯基异噁唑-5-基硫)甲基]-2-[6-环戊基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(2-苯基乙氧基)甲基]-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(2-苯基甲氧基)甲基]-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基硫)甲基]-5-[6-(环戊基氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(3-苯基异噁唑-5-基甲氧基)甲基]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲氧基)甲基]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基甲氧基)甲基]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)甲基]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基甲氧基)甲基]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[1，2，4-噁二唑-3-基甲氧基)甲基]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(2-甲基噻唑-4-基甲基硫)甲基]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-2-[(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基硫)甲基]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基甲基硫)甲基]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(3-苯基异噁唑-5-基甲基硫)甲基]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[(3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲基硫)甲基]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇；以及(4S，2R，3R，5R)-2-[(3-(3，5-二甲基异噁唑基-4-基甲基硫)甲基)]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基)]四氢呋喃-3，4-二醇。
C.化学式I的化合物的制备，改变R1、R2、R3、Y、T、X、和Z类似地，按照上述实施例3A的步骤，但是用化学式(3)的其它的化合物代替(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物，并且用化学式R3-YH的其它化合物可选地代替2-氟苯酚，获得化学式I的其它的化合物。
实施例4化学式(9)的化合物的制备化学式(9)的化合物的制备，其中R1是3-四氢呋喃基
步骤1-化学式(9)的制备将甲磺酰氯(0.477mL；4.77mmol)滴加到被冷却到0℃的2-羟甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物、化学式(3)的化合物(1.5g；3.9mmol)在无水嘧啶(15ml)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。溶剂被蒸发掉，残余物被溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用水洗涤，用无水MgSO4干燥并蒸发，以获得化学式(9)的化合物，(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇丙酮化合物的2-甲基磺酸盐。
实施例5化学式(10)的化合物的制备化学式(10)的化合物的制备，其中R1是3-四氢呋喃基
将叠氮化钠(300毫克；4.6mmol)添加到(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇丙酮化合物的2-甲基磺酸盐，化学式(9)的化合物(1.4g；3mmol)在无水二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，然后混合物在65℃下加热16小时。溶剂被蒸发掉，残余物进行水处理(work up)并且用闪蒸柱(100％乙酸乙酯)提纯，以生产化学式(10)的化合物，即(4S，2R，3R，5R)-2-叠氮基甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物。
实施例6化学式(11)的化合物的制备化学式(11)的化合物的制备，其中R1是3-四氢呋喃基
将10％Pd/C(100毫克)添加到(4S，2R，3R，5R)-2-叠氮基甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物，化学式(10)的化合物(314毫克)在乙醇(20mL)的溶液中并且在室温下在氢气气氛中搅拌16小时。通过过滤除去催化剂，而滤出物中的溶剂被蒸发掉，以得到化学式(11)的化合物，即(4S，2R，3R，5R)-2-氨基甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物。
实施例7化学式(12)的化合物的制备化学式(12)的化合物的制备，其中R1是3-四氢呋喃基，R3是苯并噁唑-2-基，而T是共价键
将三乙胺和2-氯苯并噁唑添加到(4S，2R，3R，5R)-2-氨基甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物，化学式(11)的化合物(100毫克)在乙醇(5mL)中的溶液中，将混合物持续回流16小时。溶剂被蒸发掉，残余物用准备好的TLC(5％MeOH/DCM)提纯，以得到化学式(12)的化合物(4S，2R，3R，5R)-2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇丙酮化合物。
实施例8化学式I的化合物的制备A.化学式I的化合物的制备，其中R1是3-四氢呋喃基，R2是氢，R3是苯并噁唑-2-基，Y是-NH-，T和X两者是共价键，而Z是亚甲基
化学式I(4S，2R，3R，5R)-2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇丙酮化合物，化学式(12)的化合物在80％乙酸的水溶液(10mL)中的溶液被加热到80℃持续16小时。溶剂被蒸发掉，形成反应产物，而且残余物用准备好的TLC(5％MeOH/DCM)提纯，以得到白色泡沫状的(4S，2R，3R，5R)-2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇。MS(M+1)。
B.化学式I的化合物的制备，其中R1是环戊基，R2是氢，R3是嘧啶-2-基或3-甲基异噁唑-5-基，Y是-NH-，T和X两者是共价键，而Z是亚甲基类似地，按照上述实施例4、5、6、和7的步骤，用化学式(12)的其它的化合物可选地代替(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇丙酮化合物，制备下面的化学式I的化合物，其中Y是-NH-。
2-(嘧啶-2-基氨基甲基)-5-[6-环戊基氨基嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；以及
2-(3-甲基异噁唑基-5-基氨基甲基)-5-[6-环戊氨基嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
C.化学式I的化合物的制备，其中Y是-NH-，改变R1、R2、R3、T、X、和Z类似地，按照上述实施例3A的步骤，但是用化学式(12)的其它的化合物代替(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇丙酮化合物，获得化学式I的其它的化合物。
实施例9制备含有以下成分的硬质胶囊含量成分(mg/胶囊)活性成分 30.0淀粉 305.0硬脂酸镁 5.0混合以上成分并填充进入硬质凝胶胶囊中。
实施例10用以下成分制备片剂含量成分(mg/片剂)活性成分 25.0纤维素，微晶 200.0胶体二氧化硅 10.0硬脂酸 5.0将组分混合并挤压以形成片剂。
实施例11制备含有以下成分的干粉吸入剂型成分重量％活性成分 5乳糖 95将活性成分与乳糖混合，而混合物则加入干粉吸入装置。
实施例12每个含有30mg活性成分的片剂的制备如下含量成分(mg/片剂)活性成分30.0mg淀粉45.0mg微晶纤维素 35.0mg聚乙烯基吡咯烷酮(作为10％的无菌水溶液) 4.0mg羧甲基淀粉钠4.5mg硬脂酸镁0.5mg滑石粉1.0mg合计120mg活性成分、淀粉、和纤维素通过一个20目美国筛(No.20 meshU.S.sieve)并彻底地进行混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与生成的粉末混合，然后通过一个16目美国筛(No.16 mesh U.S.sieve)。如此制备的颗粒在50℃至60℃干燥，并通过一个16目美国筛。先前通过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、和滑石粉加入到颗粒中，混合后，在压片机上进行挤压以得到每个重量为120mg的片剂。
实施例13每个含有25mg活性成分的栓剂的制备如下成分含量活性成分 25mg饱和脂肪酸甘油酯 2,000mg活性成分通过60目美国筛并悬浮在饱和脂肪酸甘油酯中，该脂肪酸甘油酯利用所需的最低热量进行熔化。然后，将混合物注入公称2.0g的栓剂模具中并使其冷却。
实施例14每个含有50mg活性成分/5.0mL剂量的混悬剂的制备如下成分含量活性成分50.0mg黄原胶 4.0mg羧甲基纤维素钠(11％)微晶纤维素(89％)50.0mg蔗糖1.75g苯甲酸钠10.0mg香料和着色剂按所需之量纯净水，达 5.0mL
将活性成分、蔗糖、和黄原胶进行混合，通过10目美国筛，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。搅拌加入用水稀释的苯甲酸钠、香料、与着色剂。然后加入足够的水以生成所需要的容积。
实施例15皮下剂型可制备如下成分质量活性成分5.0mg玉米油 1.0mL实施例16制备注射用制剂，其具有下述组分成分含量活性成分2.0mg/ml甘露醇，美国药典(USP) 50mg/ml葡糖酸，美国药典(USP) 适量(pH值为5-6)水(蒸馏，无菌) 适量至1.0ml氮气，美国处方集(NF)适量实施例17制备了局部用制剂，其具有下述组分成分克活性成分0.2-10山梨糖醇酯类(Span 60) 2.0吐温(Tween 60) 2.0矿物油 5.0凡士林 0.10羟苯甲酸甲酯(methyl paraben)0.15对羟苯甲酸丙酯(propyl paraben) 0.05BHA(丁基化羟基苯甲醚) 0.01水 适量至100除水之外，合并所有上述其它成分并加热到60℃，同时搅拌。然后，在60℃下加入足量的水，同时剧烈搅拌，以便对成分进行乳化，然后加入适量至100g的水。
实施例18缓释组合物重量优选成分范围(％)范围(％)最优选的活性成分50-95 70-90 75微晶纤维素(充填剂) 1-355-1510.6甲基丙烯酸共聚物1-355-12.5 10.0氢氧化钠0.1-1.0 0.2-0.6 0.4羟丙基甲基纤维素0.5-5.0 1-3 2.0硬脂酸镁0.5-5.0 1-3 2.0本发明的缓释剂型的制备如下将化合物和pH依赖粘合剂以及任何可选的赋形剂紧密混合(干混)。然后，在强碱水溶液存在的情况下粒化干混的混合物，该强碱水溶液被喷射入混合的粉末中。干燥颗粒，筛选，与可选的润滑剂(诸如滑石粉或硬脂酸镁)混合，并压制成片剂。优选的强碱水溶液为碱金属氢氧化物溶液，诸如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠水(可选地含有高达25％的水混溶溶剂，如低级醇类)。
生成的片剂可以用可选的成膜剂进行包衣，以便于分辨、味道掩盖、和便于吞服。成膜剂通常存在的量为片剂重量的2％至4％之间。适当的成膜剂在本领域是熟知的，并且包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯/甲基丁基甲基丙烯酸酯共聚物-Eudragit_E-R_hm.Pharma)，以及类似物。这些成膜剂可选地包含着色剂、增塑剂、和其它辅助成分。
优选地，压制片剂具有足以承受8Kp压力的硬度。片剂大小将主要取决于片剂中化合物的量。这些片剂将包括300-1100mg的复合游离碱。优选地，这些片剂将包括400-600mg、650-850mg、以及900-1100mg的复合游离碱。
为了改变溶解速率，需控制含粉末化合物的湿混时间。优选地，整个粉末混合时间，即粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间为1-10分钟，优选为2-5分钟。在成粒后，将颗粒从成粒机中移走并放置在流化床干燥器中在约60℃进行干燥。
实施例15材料A1-腺苷拮抗药8-环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤(CPX)和8-环戊基-1，3-二甲基黄嘌呤(CPT)；A1-腺苷促效药N6-环戊基腺苷(CPA)、2-氯-N6-环戊基腺苷(CCPA)和-N6-环己基腺苷(CHA)；腺苷脱氨酶抑制剂赤-9-(2-羟-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)；腺苷激酶抑制剂碘杀结核菌素和弗司扣林都是从Research Biochemicals(Natick，MA)购买的。{[(5-{6-[(3R)草脲胺-3-基]氨基}嘌呤-9-基)(3S，2R，4R)-3，4-双-羟基草脲胺-2-基]-甲氧基}-N-甲基羧基胺(分子量394.38)是选择性的A1-腺苷受体全促效药CVT-510的衍生物而且是在CV Therapeutics由合作者J.A.Zablocki和V.Palle合成的。腺苷是从Sigma Chemicals(St.Louis，MO)购买的。放射配体8-环戊基-1，3-二丙基-[2，3-3H(N)]黄嘌呤([3H]CPX)是从New England Nuclear(Boston，MA)购买的。将CVT-2759、CPX、CPT、CPA、CCPA、CHA和弗司扣林的浓缩储备溶液(10-100mM)溶解在二甲亚砜中，作为等分部分在-80℃下贮藏，并且在实验中使用时用生理盐水稀释。在实验期间盐水中二甲亚砜的最终含量不超过0.1％。腺苷和EHNA在立即要使用的时候才被溶解在盐水中。
粘合测定(Binding Assays)-DDT1细胞细胞培养DDT细胞(中国仓鼠输精管平滑肌细胞系)，利用达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)，在陪替氏培养皿中以单(细胞)层生长，其中是在95％的空气和5％的CO2的潮湿环境中进行的，该达尔伯克改良伊格尔培养基含有2.5μg ml-1的两性酶素B、100U ml-1的青霉素G、0.1mg ml-1的链霉素硫酸盐、和5％胎牛血清。通过在无二价阳离子并含有1mM EDTA的汉克斯平衡盐溶液(HBSS)中将细胞每周进行次代培养两次。然后，这些细胞在密度为每平皿1.2×105个细胞的生长培养基中接种，在大约1天预融合的4天后进行试验。
膜制备附粘的细胞用HBSS(2×10ml)洗涤2次，在4℃下5ml的50mM的pH值为7.4的三-HCl(Tris-HCl)缓冲液中，借助橡胶淀帚刮净平皿(plate)，并且悬液均化10s(秒)。如上所述，将匀浆在27,000xg中离心10分钟，再次悬浮缓冲液中，并再次进行离心。蛋白质含量是以牛血清白蛋白作为标准用Biorad蛋白质化验装备(Richmond，CA)测定的。该膜悬浮液是在He缓冲液中贮藏的二甲亚砜(DMSO)(在pH值为7.4时，10mM HEPES，1μM EDTA)并且在-80℃的液氮中贮藏。
竞争性粘合测定测定化学式I的化合物以确定它们对于人类腺苷A1受体的亲和性，该受体位于由DDT细胞的膜上。简而言之，将50-70μg膜蛋白质在玻璃管中包含5mM MgCl2的5mM HE缓冲液中包含2U/ml腺苷脱氨酶、10mM GTP-γS的混合物中培育。将用HE缓冲液连续地稀释的本发明的化合物的储备溶液(10-10M到10-4M)或单独的HE缓冲液(用来确定非特异性粘合的参照标准)添加到孵化混合物中。最后，将氚化的8-环戊基腺苷(3H-CPX)加到1.5nM的最后浓度。在23℃孵化90分钟之后，通过在Brandel MR24细胞采集机上过滤并在Whatman GF/B过滤器(为了减少非特异性粘合在0.3％的聚乙烯亚胺中被预先浸泡1小时)上用冰冷的Tris-EDTA缓冲液洗涤(三次，每次洗涤大约10毫升体积)使反应停止。将过滤器转移到闪烁管，并将5毫升的Scintisafe(VWR，Brisbane，CA)添加进去。在过滤器上保持的放射性强度是用液体闪烁光谱仪测定的。蛋白质是以牛血清白蛋白为标准用Bradford的方法(1976，Anal.Biochem.72248)测定的。将结果表示成减去由于非特异性粘合造成的放射性强度之后三倍的+SEM的平均值。
实施例16[35S]GTPγS的粘合测定促效药激活G蛋白质的能力是通过使用带放射性同位素示踪标记的GTP([35S]GTPγS)确定的。简而言之，将膜蛋白质(30-50μg/化验管)放在装有50mM的Tris-HCl缓冲液(pH值＝7.4)、5mM MgCl2、100mM NaCl、和1mM二硫苏糖醇、0.2单位ml-1腺苷脱氨基酶、0.5％BSA、1mM EDTA、10mM GDP、和0.3nM[35S]GTPγS的玻璃管中。改变本发明的化合物(假定的A1腺苷受体促效药)的浓度，已知的A1腺苷受体全促效药N-环戊基腺苷(CPA)或装有10μMGTPγS但没有促效药的参照标准管(为了确定非特异性粘合)被加到分开的管中。化验管在37℃下培育90分钟。促效药刺激的粘合是通过确定在有假定的促效药存在的情况下的总的粘合和在没有CPA存在的情况下确定的基本粘合之间的差异进行化验的。将结果表示成减去外面的非特异性粘合之后假定的促效药相对全促效药CPA的刺激度(百分比)。
豚鼠被分离灌注的心脏体重300-350克的任一性别的豚鼠(Hartley)用甲氧氟烷麻醉之后通过断头术杀死。将胸切开，心脏被迅速地取出并且在在冰冷的改性Krebs-Henseleit(K-H)溶液中漂洗。改性K-H溶液包含(以mM为单位)117.9 NaCl、4.8 KCl、2.5 CaCl2、1.18 MgSO2、1.2 KH2PO4、0.5 Na2EDTA、0.14抗坏血酸、5.5葡萄糖、2.0丙酮酸(钠盐)和25NaHCO3。将K-H溶液连续地用95％O2-5％CO2充气，而且将pH值调整到7.4。为了用离体心脏灌注法(Langendorffmethod)灌注心脏，将横断的主动脉套在玻璃插管上并且用结扎线固定。主动脉的逆向灌注立即用回温到36.0±0.5℃的改性K-H溶液以10毫升/分钟的恒定流速开始灌注。插管的侧口用于将灌注线连接到Gould压力传感器上，以便测量冠状动脉的灌注压力。冠状动脉的灌注压力在每次实验的全部过程中被连续地记录在条形记录纸上(Gould RS3400，Cleveland，OH)。冠状动脉导电性(以ml·min-1·mmHg-1为单位)作为冠状动脉流速(10毫升/分钟)与灌注压力(以mmHg为单位)之比被计算出来。为了促进流体从左心室流出，用有精细弹簧把手的剪刀修整二尖瓣小叶。在适当的时候，用外部电极将心脏以恒定速率进行起搏。在完成解剖和器械操作之后，刺激到房室束(S-H)的间隔和冠状动脉灌注压力被连续地监测，每个心脏都得到允许在给药之前平衡20-40分钟。总是先实验介入接着对照测量。来自研究的用于心脏的分离术标准是1)冠状动脉灌注压力＜50mmHg；2)在平衡周期期间没有稳定的冠状动脉灌注压力；以及3)没有在整个实验过程中以恒定速率起搏心脏的能力。
就心脏的电起搏而言，将涂布有聚四氟乙烯的双极电极置于房内间隔的壁中。将包括窦房结区域的左右心房组织器官，除去，两者都减少自发的心率并且将房间隔暴露出来以便放置电极。心脏是以固定速率3.2HZ进行电起搏的。刺激是由间隔发生器(1830型，WPI，Sarasota，FL)提供的并且是通过刺激隔离单元(1880型，WPI)作为持续时间为3毫秒和至少两倍临界强度的矩形脉冲递送的。
S-H间隔。S-H间隔的延长是当作A1-腺苷促效药对AV结传导的负变导作用的影响的度量使用的。房室束电描记图(electrogram)是由置于邻接AV结的房内间隔右侧的单极电极记录的。信号实时地以10ms/cm的扫描速度连续地显示在示波器荧屏上。将从第一个起搏人工假像到房室束信号最大的向上偏转的持续时间当作S-H间隔使用。
心脏在S-H间隔和CPP保持恒定之前是平衡的。将药物以0.3、3、10以及在某个心脏中高达30μM的最后浓度用于灌注线。如果第二级AV阻断发生在30μM之前的任何浓度，则将该药物撤出以便冲洗。在清除第一化合物之后，第二化合物才可以用于同一颗心脏，除非SH间隔和CPP回到对准或者S-H间隔延长与该对照相比较小于2毫秒。一直到三种化合物都可以在同一颗心脏中使用。
尽管本发明已经参照其特定的实施例进行了说明，但是，对于本领域的技术人员来说，在不偏离本发明真实精神和范围的情况下，可以有各种变更和等同替换。此外，在本发明的精神和范围内可以进行许多变更以适应特定的场合、材料、物质的组和物、工艺、一个工艺步骤或多个工艺步骤。所有这些等变更都由本申请的保护范围的内容涵盖。上文引用的所有专利和出版物结合于此作为参考。
权利要求
1.一种化学式I的化合物 化学式I其中R1是可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；R2是氢、卤、三氟甲基、或氰基；R3是可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、或可选取代的杂环基；R4和R5独立地是氢或可选取代的酰基；T和X独立地是共价键或被烷基或环烷基可选取代的1-3个碳原子的亚烷基；Y是-O-、-NH-、或共价键；以及Z是被烷基或环烷基可选取代的1-3个碳原子的亚烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2、R4、和R5是氢，而Y是-O-。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是可选取代的杂环基或可选取代的环烷基，而X是共价键。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R3是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是3-四氢呋喃基，而Z是亚甲基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R3是5-甲基异噁唑基-3-基，而T是亚甲基，即(4S，2R，3R，5R)-2-[(5-甲基异噁唑-3-基-氧)甲基]-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中R3是可选取代的苯基，而T是共价键。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R3是2-氟苯基，即(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氟苯氧基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R3是2-氯苯基，即(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氯苯氧基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中R3是4-氟苯基，即(4S，2R，3R，5R)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中R3是3-氟苯基，即(4S，2R，3R，5R)-2-(3-氟苯氧基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
12.根据权利要求7所述的化合物，其中R3是2-甲基苯基，即(4S，2R，3R，5R)-2-(2-甲基苯氧基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
13.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是环戊基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R3是2-氟苯基，T是共价键，而Z是亚甲基，即(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氟苯氧基甲基)-5-[6-环戊基氨基嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中R3是苯基，T是亚甲基，而Z是亚乙基，即(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-[2-(苯基甲氧基)-乙基]四氢呋喃-3，4-二醇。
16.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是(3-氯-2-噻吩基)丁-2-基，R2是2-氟苯基，T是共价键，而Z是亚甲基，即(4S，2R，3R，5R)-2-[(5-(2-氟苯基氧)甲基)-2-[6-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R2、R4、和R5是氢，而Y是-NH-。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1是可选取代的杂环基，X是共价键，而Z是亚甲基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R3是可选取代的杂芳基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R1是3-四氢呋喃基，R3是3-甲基异噁唑啉-5-基，而T是共价键，即2-(3-甲基异噁唑基-5-基氨基甲基)-5-[6-环戊基氨基嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
21.一种治疗哺乳动物疾病状态的方法，所述疾病状态可用A1腺苷受体促效药进行治疗而减轻，所述方法包括给予需要这类治疗的哺乳动物有效治疗剂量的化学式I的化合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中疾病状态选自心房纤维颤动、室上性心动过速和心房扑动、充血性心力衰竭、癫痫、发作、糖尿病、肥胖症、缺血、稳定型心绞痛、不稳定心绞痛、心脏移植、和心肌梗死。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述疾病状态为高脂血症。
24.一种药物组合物，包括至少一种药用赋形剂，以及治疗有效剂量的化学式I的化合物。
全文摘要
本发明披露了新颖化合物，该化合物是部分和全A
文档编号C07H19/167GK1636009SQ03804193
公开日2005年7月6日 申请日期2003年2月19日 优先权日2002年2月19日
发明者普拉巴·易卜拉欣, 埃尔法蒂赫·埃尔扎因, 凯文·申克, 罗伯特·江, 杰夫·扎布沃茨基, 李小芬, 克里斯托弗·莫里森, 陶佩里, 肖登明 申请人:Cv医药有限公司