专利名称：生产取代的丙烯酸酯的方法和后者用于生产取代的$g(g)－氨基酸的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及生产取代的丙烯酸酯的方法及其用于生产取代的γ-氨基酸例如加巴喷丁和普加巴林的应用。
背景技术：
取代的γ-氨基酸，例如下面式(A)的加巴喷丁和下面式(B)的普加巴林，被用作治疗癫痫和疼痛的药物(J.S.Bryans，D.J.Wustrow；Medicinal Research Reviews 19，149-177(1999)和L.Martin，X.Rabasseda，P.Leeson，J.Castaner；Drugs of the Future24，862-870(1999))。
从现有技术已知一系列生产加巴喷丁和普加巴林的方法。用由J.S.Bryans等(J.Med.Chem.41，1838-1845(1998))描述的方法实施例作参考来生产加巴喷丁。
按照这一方法，在有作为碱的氢化钠和有作为溶剂的四氢呋喃存在下，通过利用膦酰基乙酸三乙酯的Wadsworth-Emmons烯化作用从酮或醛可以生产丙烯酸乙酯。然后通过迈克尔加成加入硝基甲烷。硝基基团被还原为氨基基团，其中将形成的化合物环化以得到γ-内酰胺。通过酸性水解可以获得γ-氨基酸。
这一已知方法的缺点是在第一反应阶段中用于生产取代的丙烯酸酯的碱金属氢化物的应用，它使得必须应用绝对的有机溶剂和在保护气体下执行操作步骤。
发明内容
因此，本发明的目的是改进生产取代的丙烯酸酯的第一反应阶段，以这种方式即可以在无需绝对的纯有机溶剂和无保护气体的情况下执行操作步骤，并且能以高产量获得高纯度的取代的丙烯酸酯，如此来简化生产取代的γ-氨基酸例如加巴喷丁和普加巴林的上述方法。
按照本发明，通过提供用于生产取代的丙烯酸酯和生产由此生产的取代的γ-氨基酸例如加巴喷丁和普加巴林的下文描述的方法能达到该目的。
相应地，本发明提供生产通式II的取代的丙烯酸酯的方法， 其中R指直链的或支链的，饱和的或不饱和的脂肪族的C1-3残基，优选乙基基团，R1指氢或直链的或支链的，饱和的或不饱和的脂肪族的C1-6残基，优选C1-3残基，和R2指直链的或支链的，饱和的或不饱和的脂肪族的C1-6残基，优选C1-4残基，或R1和R2一起构成饱和的烃链，伴随3-8元环状脂肪族环的形成其中通式V的酮或醛，其中R1和R2具有上面所述的含义， 与通式VI的膦酰基乙酸三烷基酯反应，其中R指直链的或支链的，饱和的或不饱和的脂肪族的C1-3残基，优选乙基基团， 在有碱金属碳酸盐优选碳酸钾存在下，在含水溶剂优选水中进行。
通式V和VI的化合物与碱金属碳酸盐优选碳酸钾一起，优选在0-10℃温度范围内混合，优选用冰冷却，并在≤25℃的温度范围内反应，优选用冰冷却，来得到通式II的取代的丙烯酸酯。优选在反应前和反应中用冰冷却来调节温度。
在反应后，可以纯化通式II的取代的丙烯酸酯，优选通过萃取，其中优选二乙基醚作为溶剂。
尤其优选的方法是，其中作为通式V的化合物的环己酮或3-甲基丁醛与作为通式VI的化合物的膦酰基乙酸三乙酯反应，在各情况下分别产生亚环己基乙酸乙酯或5-甲基己-2-烯羧酸乙酯。
通过本发明的方法以高产量获得了高纯度的通式II的取代的丙烯酸酯。烯化过程既可在0.5摩尔规模也可以在多摩尔规模进行而不损害纯度或产量。按照本发明生产的通式II的取代的丙烯酸酯在用GC/MS分析纯度检测后可以立即进一步的反应。随着生产取代的γ-氨基酸的合成的进行，上面列出的合成步骤可以进行而不改变。关于相应的生产，由J.S.Bryans等(J.Med.Chem.41，1838-1845(1998))做出的公开在这里被引入作为参考。
相应地，本发明进一步提供生产通式I的取代的γ-氨基酸的方法，其中R1和R2具有上面所述的含义， 其中a)通式II的取代的丙烯酸酯，其已通过本发明上述方法生产出来，
在保护气氛下与加入的硝基甲烷反应以得到通式III的化合物，优选在作为催化剂的氟化四丁铵的存在下，在合适的溶剂优选四氢呋喃中进行， b)还原通式III的化合物以得到式IV的内酰胺，优选通过与氢反应，在合适的催化剂优选阮内镍存在下，在合适的溶剂优选甲醇中进行， c)将通式IV的内酰胺开环以得到式I的γ-氨基酸，优选通过与酸反应，优选盐酸，在合适的溶剂优选二噁烷中进行。
尤其优选的方法是其中作为通式V的化合物的环己酮或3-甲基丁醛与作为通式VI化合物的膦酰基乙酸三乙酯反应，在第一反应阶段在各种情况下分别得到亚环己基乙酸乙酯或5-甲基己-2-烯羧酸乙酯，并且进一步如所述的被加工以分别得到加巴喷丁或普加巴林。
在按照本发明的生产取代的丙烯酸酯的方法中或在生产取代的γ-氨基酸例如加巴喷丁和普加巴林的第一反应阶段中，碱金属碳酸盐被用作碱。因此，在Wadsworth-Emmons烯化作用情况下，按照本发明可以省却保护气体和绝对的有机溶剂，并且可以利用含水溶剂优选水。
取代的γ-氨基酸，例如加巴喷丁和普加巴林被用作治疗癫痫和疼痛的药物制剂。
下面用实施例来解释本发明。这些解释仅通过实例的方式给出，并不限制本发明的一般构思。
具体实施例方式
实施例使用的化学品和溶剂购买自常规的供应商(Acros、Aldrich、Fluka、Lancaster和Merck)。
用Bruker Analytik GmbH，Silberstreifen 4，D-76287Rheinstetten制造的分光计测定NMR光谱。仪器名称如下对于300MHzAvance DPX 300MHz，对于600MHzAvance DRX 600MHz。
在由Hewlett Packard连接的HP6890气相色谱仪(带有PTV注射器)和5973质量选择检测器上进行GC分析。
用Thermoquest，Analytische Systeme GmbH，Boschring 12，D-63329 Egelsbach制造的Finnigan LCQ模型仪器测量ESI质谱，并用Xcalibur软件评价。
实施例1合成加巴喷丁盐酸盐1.1.合成亚环己基乙酸乙酯 将31.1ml(0.3mol)环己酮、72.1ml(0.36mol)膦酰基乙酸三乙酯和83g(0.6mol)碳酸钾在60ml水中混合，用冰冷却，并搅拌20小时，伴随温度缓慢提高至25℃。
用50ml水稀释一批反应批料，并用乙醚萃取三次。将有机相用水洗涤至中性，通过MgSO4干燥并浓缩，获得呈淡黄色液体的产量为47.4g(理论值的94％)的亚环己基乙酸乙酯。
MS(计算值168.34g/mol)168(M+)，153(M+-CH3)，139(M+-CH2CH3)，123(M+-OCH2CH3)，95(M+-CO2CH2CH3).
1H-NMR(CDCl3/TMSint.)δ＝1.27ppm(3H，t，CH3，J＝7.2Hz)；1.64ppm(6H，m，CH2)；2.19ppm(2H，m，CH2)； 2.83ppm(2H，m，CH2)；4.14ppm(2H，q，OCH2，J＝7.1Hz)；5.60ppm(1H，s，烯-H).
1.2.合成(1-硝基甲基环己基)乙酸乙酯 将14.8g(0.088mol)按照1.1生产的亚环己基乙酸乙酯溶解入50ml四氢呋喃中，在氮气氛下加入7.11ml(0.132mol)硝基甲烷和88ml氟化四丁铵(1M在四氢呋喃中)并回流20小时。在冷却后，用50ml水稀释混合物并用二乙基醚萃取三次。用10wt.％的含水硫酸氢钾溶液洗涤有机相，然后用水洗涤，通过硫酸镁干燥并浓缩。获得呈橙黄色油状液体的(1-硝基甲基环己基)乙酸乙酯。产量共计19.8g(理论值的98％)。
MS(经计算229.28g/mol)230(M+)，184(M+-OCH2CH3)，169(M+-CH2NO2).
1H-NMR(CDCl3/TMSint.)δ＝1.27ppm(3H，t，CH3，J＝7.2Hz)；1.48-1.53ppm(10，m，CH2)；2.54ppm(2H，s，CH2)；4.15ppm(2H，q，OCH2，J＝7.2Hz)；4.71ppm(2H，s，CH2).
1.3.合成2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮 将22g(0.096mol)按照1.2.生产的(1-硝基甲基环己基)乙酸乙酯溶解入150ml甲醇，加入2.20g阮内镍，在持续供应氢下进行氢化20小时。通过硅藻土过滤反应批料，用甲醇再洗涤并在旋转蒸发器中蒸发。获得15.3g(100％产率)的浅黄色晶体块。通过与己烷搅拌并过滤，获得12.4g(81％产率)的无色晶体。2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮被用作用于进一步合成的粗产品。
MS(经计算153.22g/mol)153(M+)，125(M+CO)，123(M+-CH2NH)，96(M+-CH2NHCO)，81(M+-CH2NHCOCH3).
1H-NMR(CDCl3/TMSint.)δ＝1.43ppm(10H，m，CH2)；1.98ppm(2H，s，CH2)；2.99ppm(2H，s，CH2)；7.20ppm(1H，s(宽)，NH).
1.4.合成(1-氨甲基环己基)乙酸盐酸盐(加巴喷丁盐酸盐) 将12.4g(0.81mol)按照1.3.生产的2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮再溶解在4N盐酸中并在浴温为110℃中搅拌20小时。在冷却后，将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取两次。将水相与活性炭搅拌，过滤通过硅藻土，蒸发并在高真空下干燥。将无色固体溶解在甲醇/丙酮(5/3，体积/体积)中并通过加入二乙基醚沉淀。在过滤并用二乙基醚洗涤后，获得12.4g(理论值的74％)的(1-氨甲基环己基)乙酸盐酸盐。
ESI-MS(经计算168.34g/mol)1H-NMR(d6-DMSO/TMSext.)δ＝1.40ppm(10H，m，5xCH2)；2.40ppm(2H，m，CH2)；2.90ppm(2H，m，CH2)；8.00ppm(3H，s(宽)，NH3+)；12.30ppm(1H，s(宽)，CO2H).
实施例2合成普加巴林盐酸盐2.1.合成(2E)-5-甲基-己-2-烯羧酸乙酯 将1mol(138g)碳酸钾溶解在100ml水中并在冰水中冷却。加入0.6mol(120ml)膦酰基乙酸三乙酯和0.5mol(43.1g)3-甲基丁醛，将混合物搅拌20小时，伴随温度缓慢升高至25℃。然后用150ml水稀释反应批料并用二乙基醚萃取4次。将有机相用硫酸镁干燥，并在旋转蒸发器中蒸发。获得清澈的液体。粗产物产量共计75.8g(理论值的97％)。
气相色谱研究证明粗产品仅包含痕量的两种离析物。其被用于下一个合成阶段而不需进一步的纯化步骤。
MS(经计算156.23g/mol)156(M+)，141(M+-CH2)，128(M+-CH2CH3)，111(M+-OCH2CH3)，86(M+-(CH3)2CHCH2).
1H-NMR(d6-DMSO/TMSext.)δ＝0.89ppm(6H，d，2xCH3，J＝6.8Hz)；1.22ppm(3H，t，CH3，J＝7.2Hz)；1.76ppm(1H，h，CH(CH3)2，J＝6.5Hz，J＝6.8Hz)；2.01ppm(2H，m，CH2，J＝6.8Hz)；4.11ppm(2H，q，CH2O，J＝7.2Hz)；5.83ppm(1H，dd，CH，J＝1.5Hz，J＝15.5Hz)；6.85ppm(1H，m，CH)，J＝7.5Hz).
2.2.合成5-甲基-3-硝基甲基己烷羧酸乙酯 在氮气氛下，将0.485mol(75.8g)按照2.1生产的(2E)-5-甲基-己-2-烯羧酸乙酯溶解在THF(绝对的)中。加入0.73mol(39.1ml)硝基甲烷和0.49mol(485ml)在THF中的1M的氟化四丁铵溶液，其中形成橙色溶液。将混合物回流20小时。在冷却后，将混合物与280ml水混合并用二乙基醚萃取4次。用10％的硫酸氢钾水溶液萃取有机相三次并用水洗涤至中性。将有机相用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器中蒸发。获得橙色液体。粗产量共计95.2g(理论值的90％)。
气相色谱研究证明除了91％的产品，粗产品包含7％的氟化四丁铵和2％的未鉴别出的副产物。
为了纯化，将粗产物在醚中搅拌4小时，将溶液过滤并蒸发。
MS(经计算217.27g/mol)202(M-CH3)，172(M-OCH2CH3)，156(M-CH2NO2)，143(M-CO2CH2CH3).
1H-NMR(d6-DMSO/TMSext.)δ＝0.96ppm(6H，t，2xCH3，J＝6.8Hz)；1.14-1.21ppm(5H，m，CH2and CH3，J＝7.2Hz)；1.63ppm(1H，sept，CH，J＝6.8Hz)；2.38ppm(2H，d，CH2CO2Et，J＝6.4Hz)；2.58ppm(1H，sept，CH，J＝6.4Hz，J＝6.8Hz)；4.07ppm(2H，q，OCH2，J＝7.0Hz)；4.55ppm(2H，d，CH2NO2，J＝6.4Hz)，2.3.合成4-异丁基吡咯烷-2-酮 将0.39mol(85.3g)按照2.2.生产和纯化的5-甲基-3-硝基甲基己烷羧酸乙酯溶解在约900ml甲醇中，加入25g阮内镍，并在35℃的温度和2巴的压力下进行氢化20小时。将反应批料通过硅藻土过滤，用甲醇仔细洗涤并在旋转蒸发器中蒸发。在高真空下干燥后，获得59.3g无色液体。
MS(经计算141.21g/mol)141(M+)，126(M+-CH3)，111(M+-CO)，98(M+-CH(CH3)2)，84(M+-CH2NHCOCH3).
1H-NMR(d6-DMSO/TMSext.)δ＝0.87ppm(3H，d，CH3，J＝6,4Hz)；0.88ppm(3H，d，CH3，J＝6.4Hz)；1.28ppm(2H，t，CH2，J＝7.2Hz)；1.55ppm(1H，sept，CH，J＝6.4Hz，8.8Hz)；1.79ppm(1H，dd，CH，J＝8.7Hz)；2.20ppm(1H，dd，CH，J＝8.3Hz)；2.40ppm(1H，sept，CH，J＝7.5Hz，J＝8.3Hz)；2.83ppm(1H，dd，CH，J＝7.5Hz)；3.33ppm(1H，dd，CH，J＝8.3Hz)，7.46ppm(s(宽)，1H，NH).
2.4.合成3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐(普加巴林盐酸盐) 将7.16g(0.06mol)按照2.3.生产的4-异丁基-吡咯烷-2-酮再溶解入550ml 4N的盐酸中，并在温度为125℃的油浴中加热20小时。在冷却后，将混合物用500ml水稀释并用二氯甲烷萃取三次。将水相与活性炭搅拌，通过硅藻土过滤并蒸发。在高真空下干燥后，以100％的产率获得呈橙黄色团块状晶体的3-氨甲基-5-甲基-己酸盐酸盐。
ESI-MS(经计算159.23g/mol)160(MH+)，142(MH+-H2O).
1H-NMR(d6-DMSO/TMSext.)δ＝0.88ppm(6H，dd，2xCH3)J＝Hz)；1.18ppm(1H，dd，CH2，J＝Hz)；1.20ppm(1H，dd，CH2，J＝Hz)；1.61ppm(1H，sept，CH，J＝Hz)；2.18ppm(2H，m，CH2，J＝Hz)；2.45ppm(1H，dd，CH，J＝Hz)；2.78ppm(2H，m，CH2，J＝Hz)；8.10ppm(3H，s(宽)，NH3+).
权利要求
1.一种生产通式II的取代的丙烯酸酯的方法， 其中R指直链的或支链的，饱和的或不饱和的脂肪族的C1-3残基，R1指氢或直链的或支链的，饱和的或不饱和的脂肪族的C1-6残基，和R2指直链的或支链的，饱和的或不饱和的脂肪族的C1-6残基，或R1和R2随3-8元环状脂肪族环的形成一起构成饱和的烃链，其特征在于，通式V的酮或醛，其中R1和R2具有上面所述的含义， 与通式VI的膦酰基乙酸三烷基酯反应，其中R指直链的或支链的，饱和的或不饱和的脂肪族的C1-3残基， 在作为碱的碱金属碳酸盐存在下，在含水溶剂中进行。
2.根据权利要求1的生产通式II的取代的丙烯酸酯的方法，其中R指直链的或支链的，饱和的或不饱和的脂肪族的C1-3残基，R1指氢或直链的或支链的，饱和的或不饱和的脂肪族的C1-3残基，和R2指直链的或支链的，饱和的或不饱和的脂肪族的C1-4残基，或R1和R2随3-8元环状脂肪族环的形成一起构成饱和的烃链。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于通式V的酮或醛与通式VI的膦酰基乙酸三烷基酯反应，其中R指乙基基团，在碱金属碳酸盐优选碳酸钾存在下，在水中进行。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于通式V和VI的化合物与碱金属碳酸盐在0-10℃的温度范围内混合，在0-25℃的温度范围内反应。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于混合和/或反应，优选混合和反应，在冰冷却下进行。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于，在反应后，通过萃取纯化通式II的取代的丙烯酸酯。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于用二乙基醚进行萃取。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其特征在于作为通式V的化合物的环己酮或3-甲基丁醛与作为通式VI的化合物的膦酰基乙酸三乙酯反应，在各情况下分别得到亚环己基乙酸乙酯或5-甲基己-2-烯羧酸乙酯。
9.一种生产通式I的取代的γ-氨基酸的方法，其中R1和R2具有在权利要求1或权利要求2中所述的含义， 其中b)通式II的取代的丙烯酸酯，其中R、R1和R2具有在权利要求1、2和/或3中所述的含义， 在保护气氛下与加入的硝基甲烷以已知方式反应得到通式III的化合物， c)以已知方式还原通式III的化合物以得到通式IV的内酰胺和 d)在酸的辅助下以已知方式裂开通式IV的内酰胺形成通式I的取代的γ-氨基酸，其特征在于a)利用权利要求1-8中任一项的方法已经生产出了通式II的取代的丙烯酸酯。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于使按照权利要求7获得的亚环己基乙酸乙酯或5-甲基己-2-烯羧酸乙酯反应以分别得到加巴喷丁或普加巴林。
全文摘要
本发明涉及生产取代的丙烯酸酯的方法，且涉及后者生产取代的γ－氨基酸例如加巴喷丁和普加巴林的应用。通过Wadsworth－Emmons烯化作用与膦酰基乙酸三烷基酯在作为碱的碱金属碳酸盐的存在下在含水溶剂中生产取代的丙烯酸酯。
文档编号C07C69/54GK1642899SQ03806741
公开日2005年7月20日 申请日期2003年1月11日 优先权日2002年1月25日
发明者M·T·普泽沃斯恩伊, C·佩茨 申请人:格吕伦塔尔有限公司