专利名称：取代的5－苯并二氢吡喃－5－基－乙胺化合物及其在治疗青光眼中的用途的制作方法
背景技术：
本发明涉及取代的5-苯并二氢吡喃-5-基-乙胺化合物。这些新化合物可用于降低和控制正常或升高的眼内压(IOP)和用于治疗青光眼。
称为青光眼的疾病状态特征在于由于视神经的不可逆性损伤引起的视觉功能的永久性损失。多种在形态学或功能上不同的青光眼类型通常以IOP升高为特征，所述的IOP升高被认为与该疾病的病理过程有因果关系。眼高压症是其中眼内压升高但不出现视觉功能明显损失的病症；该类患者被认为有最终发生与青光眼有关的视力损失的高度危险。如果能在早期检查出青光眼或眼高压症并立即用可有效降低升高的眼内压的药物疗法进行治疗，则通常可改善视觉功能损失或其渐进的恶化。已经被证明可有效降低眼内压的药物疗法包括减少房水产生的药物和有助于房水外流的药物。所述疗法通常以两种可能的途径之一、即局部(直接施用于眼)或口服途径施用。
当用某种现有的青光眼疗法进行治疗时，一些个体不能很好地响应。因此，需要其它可控制IOP的局部用治疗剂。
已有报导称5-羟色胺能5-HT1A激动剂在动物模型中具有神经保护作用，并且已经在治疗急性卒中等适应症方面对这些物质中的许多种进行了评价。已有论述称该类化合物可用于治疗青光眼(降低和控制IOP)，参见例如WO 98/18458和EP 0771563A2。Osborne等人(1996)教导说8-羟基-2-(二-正丙氨基)四氢化萘(8-OH-DPAT)(一种5-HT1A激动剂)可降低家兔的IOP。Wang等人(1997和1998)指出5-甲基乌拉地尔、一种α1A拮抗剂和5-HT1A激动剂可降低猴的IOP，然而原因在于其α1A受体活性。另外，还公开了可用于治疗青光眼(IOP升高)的5-HT1A拮抗剂(例如WO92/0338)。此外，WO 97/35579和U.S.5,578,612涉及5-HT1和5-HT1-样激动剂在治疗青光眼(IOP升高)中的用途。这些抗偏头痛化合物为5-HT1B，D，E，F激动剂，例如舒马曲坦和那拉曲坦及相关化合物。
已经发现具有5-HT2受体激动剂活性的5-羟色胺能化合物可有效降低和控制正常和升高的IOP，并且可用于治疗青光眼，参见共同拥有的待决申请PCT/US99/19888，在此将其全文引入作为参考。作为5-HT2受体激动剂起作用的化合物是众所周知的，并且具有多种应用，主要用于与中枢神经系统(CNS)有关的疾病或病症。美国专利US 5,494,928涉及某些2-(吲哚-1-基)-乙胺衍生物，其为5-HT2C激动剂，用于治疗强迫症和其它源自CNS的人格障碍。美国专利US 5,571,833涉及色胺衍生物，其为5-HT2激动剂，用于治疗门静脉高压和偏头痛。美国专利US 5,874,477涉及用5-HT2A/2C激动剂治疗疟疾的方法。美国专利US 5,902,815涉及5-HT2A激动剂在预防NMDA受体功能减退的有害效应中的用途。WO 98/31354涉及用于治疗抑郁症和其它CNS病症的5-HT2B激动剂。美国专利US6,380,238以及国际专利申请WO 01/12602和WO 00/44753涉及二氢吲哚衍生物，美国专利US 6,433,175和US 6,365,598涉及某些吲哚衍生物，其为5-HT2B和5-HT2C受体激动剂，用于治疗多种中枢神经系统疾病，尤其是用于治疗肥胖症。WO 00/35922涉及某些吡嗪并[1，2-a]喹喔啉衍生物，其为5-HT2C激动剂，用于治疗强迫症、抑郁症、进食障碍和其它与CNS有关的病症。WO 00/77002和WO 00/77010涉及某些取代的四环吡啶并[4，3-b]吲哚，其为5-HT2C激动剂，具有可用于治疗中枢神经系统病症的功效，所述的中枢神经系统病症包括肥胖症、焦虑症、抑郁症、睡眠障碍、头痛和社交恐怖等。据报导，5-HT2A受体的激动剂反应是引起致幻活性的主要活动，而可能较少涉及5-HT2C受体(Fiorella等人，1995)。
5-羟基色胺(5-羟色胺)不能穿透血脑屏障而进入脑。然而，为了增加脑中5-羟色胺的水平，可采取施用5-羟基色氨酸。5-羟基色氨酸向脑内的转运易于进行，并且一旦进入脑内，5-羟基色氨酸迅速脱羧而产生5-羟色胺。由于优选使用不进入CNS的化合物治疗青光眼，因此特别感兴趣的化合物是为5-HT2激动剂并且在其结构中引入了被认为与5-羟色胺酚羟基相当的酚羟基的相对具有极性的化合物。
已经合成了2-(6，7-二甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-乙胺，并且已证明其对5-HT2受体具有亲和力(Monte等人，1997)。
对2-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-1-甲基乙胺的制备已有报导(Waldman等人，1996)，已经证明该化合物对5-HT2A受体具有高亲和力，并且在药物鉴别研究中被归为LSD(Nichols等人，1991)。类似地，已经证明取代的5-(2-氨基丙基)-苯并二呋喃和取代的5-(2-氨基丙基)-苯并二吡喃对5-HT2受体具有高亲和力，并且在药物鉴别研究中被归为LSD(Monte等人，1996；Parker等人，1998；Whiteside等人，2002)。
据报导，苯并呋喃如2-苯并呋喃-4-基-1-甲基乙胺及相关化合物具有5-HT2C受体激动剂活性，因此可用于治疗多种中枢神经系统病症，例如癫痫发作和进食障碍等(WO 00/44737)。
取代的3-苯并二氢吡喃-5-基烷基胺和3-(2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-烷基胺的酰胺具有褪黑素受体激动剂或拮抗剂活性，因此可用于治疗由褪黑素调节的病症。这些病症包括时间生物学病症如季节性情感障碍和失眠或精神疾病如双相性精神障碍和抑郁症(U.S.5,981,572)。
因此，需要提供可避免上述缺点、化学稳定性增加且例如在降低眼内压和治疗青光眼中具有所需时间长度的治疗活性的新化合物。
本发明概述本发明的一个特征是提供了为5-HT2激动剂的新化合物。
本发明的另一个特征是提供了化学稳定性增加且可用于降低和控制正常或升高的眼内压和/或治疗青光眼的化合物。
本发明的另一个特征是提供了可在降低和控制正常或升高的眼内压和/或治疗青光眼中提供所需治疗活性水平的化合物。
在以下的说明书中部分给出了本发明的其它特征和优点，这些特征和优点部分通过说明书而变得显而易见，或者可通过实施本发明而得知。本发明的目的和其它优点可通过说明书和所附权利要求中特别指出的要素和组合而实现和达到。
为了达到这些和其它优点，并且实现此处所具体体现和概括描述的本发明的目的，本发明涉及式I的化合物 在该式中R1为氢或烷基，如C1-4烷基；R2为氢、烷基如C1-4烷基，或者R1和R2可以一起为(CH2)2-4以形成杂环；R3为氢、羟基、烷氧基如C1-4烷氧基或卤素；R4和R5独立地选自氢、卤素、腈、烷氧基如C1-4烷氧基、烷硫基如C1-6烷硫基、烷基如C1-4烷基、取代的烷基如被卤素或C1-6烷氧基取代的C1-4烷基；或者R4和R5可以一起为(CH2)m以形成环烷基环，或者它们可以一起形成苯环或噻吩环，所述的环可以是未取代的或者被卤素、烷基如C1-4烷基或烷氧基如C1-4烷氧基取代；m＝3-4；n＝0-2；R6为氢、羟基、烷氧基如C1-4烷氧基、取代的烷氧基如被羟基、卤素或NR7N8取代的C1-4烷氧基或OC(＝O)C1-6烷基、＝O、NR7R8、烷基如C1-4烷基、取代的烷基如被羟基、卤素或NR7R8取代的C1-4烷基，但是，当n＝0时，R6不能为氢；X为烷氧基如C1-4烷氧基、羟基或卤素；R7和R8独立地选自氢、烷基如C1-4烷基或C(＝O)C1-6烷基；并且虚线键表示单键或双键。
式I的可药用盐和溶剂合物也是本发明的一部分。
本发明还涉及含有至少一种式I化合物的药物组合物。
本发明还涉及通过施用有效量的含有上述式I化合物的组合物来降低和/或控制正常或升高的眼内压的方法。
本发明还涉及治疗青光眼的方法，该方法包括施用有效量的含有上述式I化合物的组合物。
应当理解的是以上的概述和以下的详述均仅是举例性的和说明性的，旨在对请求保护的本发明提供进一步的解释。
本发明详述本发明涉及多种根据本发明有用的化合物。一般而言，这些化合物用以下的式I表示式I 在该式中R1为氢或烷基，如C1-4烷基；R2为氢、烷基如C1-4烷基，或者R1和R2可以一起为(CH2)2-4以形成杂环；R3为氢、羟基、烷氧基如C1-4烷氧基或卤素；R4和R5独立地选自氢、卤素、腈、烷氧基如C1-4烷氧基、烷硫基如C1-6烷硫基、烷基如C1-4烷基、取代的烷基如被卤素或C1-6烷氧基取代的C1-4烷基；或者R4和R5可以一起为(CH2)m以形成环烷基环，或者它们可以一起形成苯环或噻吩环，所述的环可以是未取代的或者被卤素、烷基如C1-4烷基或烷氧基如C1-4烷氧基取代；m＝3-4；n＝0-2；R6为氢、羟基、烷氧基如C1-4烷氧基、取代的烷氧基如被羟基、卤素或NR7R8取代的C1-4烷氧基、OC(＝O)C1-6烷基、＝O、NR7R8、烷基如C1-4烷基或取代的烷基如被羟基、卤素或NR7R8取代的C1-4烷基，但是，当n＝0时，R6不能为氢；X为烷氧基如C1-4烷氧基、羟基或卤素；R7和R8独立地选自氢、烷基如C1-4烷基或C(＝O)C1-6烷基；并且虚线键表示单键或双键。
式I的可药用盐和溶剂合物也是本发明的一部分。
优选的化合物是其中R1和R3为氢；R2为C1-4烷基；R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷氧基、C1-6烷硫基、C1-4烷基、被卤素取代的C1-4烷基；或者R4和R5可以一起为(CH2)m以形成环烷基环，或者它们可以一起形成苯环或噻吩环，所述的环可以是未取代的或者被卤素、C1-4烷基取代；m＝3-4；n＝1；R6为羟基、C1-4烷氧基、被羟基、卤素或NR7R8取代的C1-4烷氧基、OC(＝O)C1-6烷基、NR7R8或者被羟基、卤素或NR7R8取代的C1-4烷基，但是，当n＝0时，R6不能为氢；X为C1-4烷氧基或羟基；R7和R8独立地选自氢、C1-4烷基或C(＝O)C1-6烷基。
优选的式I的新化合物的代表性实例有5-(2-氨基丙基)-8-溴-6-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-醇；5-((R)-2-氨基丙基)-8-溴-6-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-醇；5-(2-氨基丙基)-6-甲氧基-8-甲基-苯并二氢吡喃-3-醇；5-((R)-2-氨基-1-羟基-丙基)-8-溴-6-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-醇；
环丙烷甲酸5-((R)-2-氨基丙基)-8-溴-6-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基酯；[5-(2-氨基丙基)-6-甲氧基-8-甲基-苯并二氢吡喃-3-基]-甲醇；5-(2-氨基丙基)-8-碘-苯并二氢吡喃-3，6-二醇；或[4-(2-氨基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基]-甲醇；或其组合。
可以看出式I化合物可含有一个或多个手性中心。本发明包括所有对映体、非对映体和其混合物。
在上述定义中，取代基团中碳原子的总数以词头Ci-j表示，其中数字i和j定义碳原子数；该定义包括直链、支链和环状烷基或(环烷基)烷基。当取代基被引入所述的结构单元时，可以存在一个或多个取代基。例如，取代基卤素(意指氟、氯、溴或碘)表示其所连接的单元可以被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。
合成式I化合物可用多种合成方法之一来制备。例如，其中n为1的式I化合物可如流程
图1中所述由适宜取代的苯并二氢吡喃醇1来制备(Chambers等人，2001)。
流程图1
其它式I化合物可通过所选择的本领域公知的官能团转换由4来制备。例如，首先对伯氨基进行保护，之后通过形成磺酸酯如甲磺酸酯活化羟基，然后与所需的亲核试剂如烷基胺、二烷基胺、芳基或烷基硫醇等反应，得到式I化合物6(流程图2)。此外，用适宜的氧化剂例如高价碘试剂如邻-碘酰基苯甲酸直接氧化4(Frigerio等人，1995)，得到酮8，将其官能化还可提供其它式I化合物，例如通过还原性烷基化可提供9，通过Grignard加成可提供7。
流程图2 如流程图3中所述，所需的苯并二氢吡喃醇4可由适宜取代的邻-溴苯酚10制备，所述的邻-溴苯酚可通过商业途径购得或通过已知方法制备得到。用多种公知的烷基化条件中的任一种、例如DMF/NaH使苯酚10与表溴醇(epibromohydrin)反应，得到中间体环氧化物11。通过用适宜的碱如正丁基锂处理或在Grignard条件下直接完成11的环化生成化合物4可能是有利的。或者，根据存在的具体取代基，可能更有利的是首先将11转化为被保护的卤代醚13，卤代醚13将更容易地发生环化反应，得到化合物4。
流程图3 式I的一个具体实例是化合物21，其中n为1，R1、R3和R4为氢，R2为甲基，X为溴且R6为羟基。如流程图4中所述，该化合物可由2，6-二溴-4-甲氧基苯酚制备(Curran等人，1996)。
流程图4 或者，式I化合物可通过首先进行Claisen重排反应(Plug等人，1992；Macor等人，1994；Macor等人，2000)产生中间体苯并吡喃26而由炔丙氧基取代的中间体(25)制备。如流程图5中所述，用公知的官能团转换对26进行其它合成操作，还可得到其它所需的式I化合物。
流程图5 本发明的化合物可用于降低和控制包括人在内的温血动物的IOP，包括与正常眼压性青光眼、眼高压症和青光眼有关的IOP。该化合物优选被配制成组合物，所述组合物优选适合用于对患者的眼睛进行局部给药。
本发明的式I化合物可包含在用于眼部给药(例如局部、眼房内或通过植入剂给药)的各种类型的眼用制剂中。该化合物优选包含在用于眼部给药的局部眼用制剂中。该化合物可以与可眼用的防腐剂、粘度增强剂、渗透促进剂、缓冲剂、氯化钠以及水进行组合，形成水性、无菌的眼用混悬剂或溶液剂。眼用溶液制剂可通过将化合物溶解在生理可接受的等张水性缓冲液中来制备。另外，眼用溶液可以包含可眼用的表面活性剂以帮助溶解化合物。而且，眼用溶液还可以含有增加粘度的物质，如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，以改善制剂在结膜囊中的滞留。还可使用胶凝剂，所述的胶凝剂包括但不局限于结冷胶(gellan)和黄原胶。为了制备无菌眼用软膏制剂，将活性成分与防腐剂在适宜的赋形剂如矿物油、液体羊毛脂或白凡士林中进行混合。根据已出版的用于类似眼用制剂的配方，无菌眼用凝胶制剂可通过将活性成分混悬在由例如卡波普-974等的混合物制备的亲水性基质中来制备；可掺入防腐剂和张力调节剂。
所述化合物优选被配制成pH为约5至8的局部眼用混悬剂或溶液剂。所述化合物在这些制剂中的含量通常为以重量计0.01％至5％，优选以重量计0.25％至2％。因此，对于局部使用，根据熟练临床医师的决定，可将1至2滴这些制剂递送至眼表面，每天1至4次。
所述化合物还可与用于治疗青光眼的其它物质组合使用，所述的其它物质包括但不局限于β-阻滞剂(例如噻吗洛尔、倍他洛尔、左倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、普萘洛尔)、碳酸酐酶抑制剂(例如布林唑胺和多佐胺)、α1拮抗剂(例如尼普地洛)、α2激动剂(例如艾普罗里定和溴莫尼定)、缩瞳药(例如毛果云香碱和肾上腺素)、前列腺素类似物(例如拉坦前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮和美国专利US 5,889,052、5,296,504、5,422,368和5,151,444中所列出的化合物、“降压脂类(hypotensive lipid)”(例如比马前列素和5,352,708中所列出的化合物)以及神经保护剂(例如美国专利US4,690,931中的化合物，特别是WO 01/85152中所列出的依利罗地和R-依利罗地，以及WO 94/13275中的适宜化合物，包括美金刚胺。
在上述化学式中，烷基可以是直链的、支链的或环状的等。卤素包括Cl、Br、F或I。烷氧基应理解为通过氧原子键合的烷基。
本发明的化合物优选作为5-HT2激动剂起作用，并且优选不进入CNS。更详细地，本发明的特定化合物在其结构中引入了被认为与5-羟色胺的酚羟基相当的酚羟基，因此本发明的化合物优选不穿透血脑屏障和进入脑。如WO 00/16761中所证明的那样，具有5-HT2激动剂能力的化合物对控制IOP和治疗青光眼有益，在此将其引入作为参考。
本发明的化合物优选提供增加的化学稳定性，并且优选达到所需的包括降低或控制IOP在内的治疗活性水平。
本发明的化合物可用于控制或降低包括人在内的温血动物的IOP。优选地，对患者施用有效量的化合物，以便将IOP控制或降低至可接受的水平。此外，通过对需要该治疗以治疗青光眼的患者施用有效量的化合物，本发明的化合物还可用于治疗包括人在内的温血动物的青光眼。
通过本说明书的阐述和此处所公开的本发明的实施，对本领域技术人员而言，本发明的其它实施方案是显而易见的。应当理解的是本说明书和实施例仅被认为是举例性的，本发明的真实范围和宗旨通过以下的权利要求及其等同物予以说明。
方法15-HT2受体结合测定为了测定5-羟色胺能化合物对5-HT2受体的亲和力，如下所述，用对文献方法(Johnson等人，1987)进行了少量改进的方法测定它们与激动剂放射性配体[125I]DOI竞争结合脑5-HT2受体的能力。将分散在50mMTris-HCl缓冲液(pH 7.4)中的死后大鼠或人大脑皮层匀浆的等分试样(400μL)与[125I]DOI(最终为80pM)一起分别于不存在或存在美赛西平(最终为10μM)的条件下以0.5mL的总体积进行孵育以定义完全结合和非特异性结合。将测定混合物在聚丙烯试管中于23℃下孵育1小时，通过用Whatman GF/B玻璃纤维滤器进行快速真空过滤来终止测定，所述的玻璃纤维滤器预先在使用冰冷缓冲液的0.3％聚乙烯亚胺中进行浸泡。用(不同浓度的)供试化合物替换美赛西平。通过在β-计数器上的闪烁光谱测定法测定滤器结合的放射活性。使用非线性、迭代曲线拟合计算机程序(Bowen等人，1995)对数据进行分析以确定化合物的亲和性参数。50％抑制[125I]DOI最大结合所需的化合物浓度称为IC50值。
方法25-HT2功能测定[Ca2+]i运动使用荧光成像读板仪(FLIPR)研究了受体介导的细胞内钙([Ca2+]i)的运动。在DMEM/10％FBS常规培养基和10μg/mL庆大霉素中生长大鼠血管平滑肌细胞A7r5。用胰蛋白酶消化融合的细胞单层、使其沉淀，并重新悬浮在常规培养基中。将50μL体积的细胞以20,000个细胞/孔的密度接种在黑壁96孔组织培养板中，并使其生长2天。
在实验的当天，将一小瓶FLIPR钙分析试剂盒染料重新悬浮在50mL由Hank’s平衡盐溶液(HBSS)、20mM HEPES和2.5mM丙磺舒组成的pH7.4的FLIPR缓冲液中。通过在96孔板的每个孔中加入相等体积(50μL)使细胞加载钙敏感性染料并将细胞与染料一起在23℃下孵育1小时。
通常，将供试化合物以25μM贮存在50％DMSO/50％乙醇溶剂中。用20％DMSO/20％乙醇以1∶50稀释化合物。对于“目标化合物(hit)”筛选，将化合物再用FLIPR缓冲液以1∶10稀释，并以10μM的终浓度进行试验。对于剂量反应试验，将化合物用FLIPR缓冲液以1∶50稀释，并以1∶10连续稀释得到5-或8-个点的剂量反应曲线。
将化合物板和细胞板放入FLIPR仪器中。在实验程序开始时，进行信号检测以检验加载有染料的细胞的本底荧光信号和整个板信号的均一性。通过改变暴露时间、照相机光圈数(F-stop)或激光功率将基础荧光调节至8000-12000计数。典型测定的仪器设置如下激光功率0.3-0.6W、照相机光圈数F/2，暴露时间0.4秒。向现有的加载有染料的100μL细胞中加入供试化合物的等分试样(25μL)，分散速度为50μL/秒。在前60秒以1.0秒的时间间隔实时采集荧光数据，并以6.0秒的时间间隔再采集120秒。以峰值荧光强度减去本底测定反应，适当时将其表示为5-HT-引起的反应最大值的百分数。当将化合物作为对抗10μM 5-HT的拮抗剂进行试验时，在加入5-HT之前将它们与细胞一起孵育15分钟。
使用上述方法得到了表1中所示的数据。
表15-HT2A受体结合和功能数据
根据本文公开的内容，无需进行过多实验即可制备和实施此处所公开的和请求保护的所有组合物和/或方法。虽然根据优选实施方案对本发明的组合物和方法进行了描述，但对于本领域技术人员而言显而易见的是可以在不背离本发明的概念、宗旨和范围的情况下对此处所述的组合物和/或方法以及方法的步骤或步骤的顺序进行改变。更具体而言，显而易见的是可用某些化学和结构相关的物质替换此处所述的物质而得到类似的结果。所有这些对本领域技术人员而言显而易见的替换和修改均被认为包括在所附权利要求所定义的本发明的宗旨、范围和概念之内。
参考文献在此特别将以下参考文献引入作为参考，它们提供了举例性的方法或对此处所给出的方法进行补充的其它细节。
美国专利和申请4,690,9315,151,4445,296,5045,352,7085,422,3685,494,9285,571,8335,578,6125,874,477
5,889,0525,902,8155,981,5726,365,5986,380,2386,433,175外国专利和已出版的专利申请EP 0771563 A2PCT/US99/19888WO 01/85152WO 92/0338WO 94/13275WO 97/35579WO 98/18458WO 98/31354WO 00/16761WO 00/35922WO 00/44737WO 00/44753WO 00/77002WO 00/77010WO 01/12602其它出版物W.P.Bowen等人，Trends Pharmacol.Sci.16413(1995)。
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权利要求
1.式I所示的化合物 其中R1为氢或烷基；R2为氢、烷基，或者R1和R2表示(CH2)2-4以形成杂环；R3为氢、羟基、烷氧基或卤素；R4和R5独立地选自氢、卤素、腈、烷氧基、烷硫基、取代的或未取代的烷基，或者R4和R5表示(CH2)m以形成环烷基环，或者R4和R5表示或形成苯环或噻吩环，所述的环是未取代的或者被卤素、烷基或烷氧基取代；m＝3-4；n＝0-2；R6为氢、羟基、烷氧基、被羟基、卤素或NR7R8取代的烷氧基、OC(＝O)烷基、＝O、NR7R8或者取代的或未取代的烷基，其中当n＝0时，R6不为氢；X为烷氧基、羟基或卤素；R7和R8独立地选自氢、烷基或C(＝O)烷基；或其可药用的盐或溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其中R1为氢或C1-4烷基；R2为氢、C1-4烷基，或者R1和R2表示(CH2)2-4以形成杂环；R3为氢、羟基、C1-4烷氧基或卤素；R4和R5独立地选自氢、卤素、腈、C1-4烷氧基、C1-6烷硫基、C1-4烷基、被卤素或C1-6烷氧基取代的C1-4烷基，或者R4和R5表示(CH2)m以形成环烷基环，或者R4和R5一起形成苯环或噻吩环，所述的环是未取代的或者被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；m＝3-4；n＝0-2；R6为氢、羟基、C1-4烷氧基、被羟基、卤素或NR7R8取代的C1-4烷氧基、OC(＝O)C1-6烷基、＝O、NR7R8、C1-4烷基或者被羟基、卤素或NR7R8取代的C1-4烷基，其中当n＝0时，R6不为氢；X为C1-4烷氧基或羟基；R7和R8独立地选自氢、C1-4烷基或C(＝O)C1-6烷基；或其可药用的盐或溶剂合物。
3.权利要求1的化合物，其中所述的R2为氢或C1-4烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R1和R3为氢；R2为C1-4烷基；R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷氧基、C1-6烷硫基、C1-4烷基、被卤素取代的C1-4烷基，或者R4和R5一起表示(CH2)m以形成环烷基环，或者R4和R5一起形成苯环或噻吩环，所述的环是未取代的或者被卤素、C1-4烷基取代；m＝3-4；n＝1；R6为羟基、C1-4烷氧基、被羟基、卤素或NR7R8取代的C1-4烷氧基、OC(＝O)C1-6烷基、NR7R8或者被羟基、卤素或NR7R8取代的C1-4烷基，其中当n＝0时，R6不为氢；X为C1-4烷氧基或羟基；R7和R8独立地选自氢、C1-4烷基或C(＝O)C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物，其中所述的化合物是5-(2-氨基丙基)-8-溴-6-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-醇；5-((R)-2-氨基丙基)-8-溴-6-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-醇；5-(2-氨基丙基)-6-甲氧基-8-甲基-苯并二氢吡喃-3-醇；5-((R)-2-氨基-1-羟基-丙基)-8-溴-6-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-醇；环丙烷甲酸5-((R)-2-氨基丙基)-8-溴-6-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基酯；[5-(2-氨基丙基)-6-甲氧基-8-甲基-苯并二氢吡喃-3-基]-甲醇；5-(2-氨基丙基)-8-碘-苯并二氢吡喃-3，6-二醇；或[4-(2-氨基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基]-甲醇；或其组合。
6.权利要求1的化合物，其中所述的X为羟基。
7.权利要求1的化合物，其中所述的X为烷氧基。
8.控制正常或升高的眼内压的方法，该方法包括施用药学有效量的包含至少一种权利要求1的化合物的组合物。
9.权利要求8的方法，其中R1为氢或C1-4烷基；R2为氢、C1-4烷基，或者R1和R2表示(CH2)2-4以形成杂环；R3为氢、羟基、C1-4烷氧基或卤素；R4和R5独立地选自氢、卤素、腈、C1-4烷氧基、C1-6烷硫基、C1-4烷基、被卤素或C1-6烷氧基取代的C1-4烷基，或者R4和R5表示(CH2)m以形成环烷基环，或者R4和R5一起形成苯环或噻吩环，所述的环是未取代的或者被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；m＝3-4；n＝0-2；R6为氢、羟基、C1-4烷氧基、被羟基、卤素或NR7R8取代的C1-4烷氧基、OC(＝O)C1-6烷基、＝O、NR7R8、C1-4烷基或者被羟基、卤素或NR7R8取代的C1-4烷基，其中当n＝0时，R6不为氢；X为C1-4烷氧基、羟基或卤素；R7和R8独立地选自氢、C1-4烷基或C(＝O)C1-6烷基；或其可药用的盐或溶剂合物。
10.权利要求8的方法，其中R1和R3为氢；R2为C1-4烷基；R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷氧基、C1-6烷硫基、C1-4烷基、被卤素取代的C1-4烷基，或者R4和R5一起表示(CH2)m以形成环烷基环，或者R4和R5一起形成苯环或噻吩环，所述的环是未取代的或者被卤素、C1-4烷基取代；m＝3-4；n＝1；R6为羟基、C1-4烷氧基、被羟基、卤素或NR7R8取代的C1-4烷氧基、OC(＝O)C1-6烷基、NR7R8或者被羟基、卤素或NR7N8取代的C1-4烷基，其中当n＝0时，R6不为氢；X为C1-4烷氧基或羟基；R7和R8独立地选自氢、C1-4烷基或C(＝O)C1-6烷基。
11.权利要求8的方法，其中所述的化合物是5-(2-氨基丙基)-8-溴-6-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-醇；5-((R)-2-氨基丙基)-8-溴-6-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-醇；5-(2-氨基丙基)-6-甲氧基-8-甲基-苯并二氢吡喃-3-醇；5-((R)-2-氨基-1-羟基-丙基)-8-溴-6-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-醇；环丙烷甲酸5-((R)-2-氨基丙基)-8-溴-6-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基酯；[5-(2-氨基丙基)-6-甲氧基-8-甲基-苯并二氢吡喃-3-基]-甲醇；5-(2-氨基丙基)-8-碘-苯并二氢吡喃-3，6-二醇；或[4-(2-氨基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基]-甲醇；或其组合。
12.治疗青光眼的方法，该方法包括施用药学有效量的包含至少一种权利要求1的化合物的组合物。
13.权利要求12的方法，其中R1为氢或C1-4烷基；R2为氢、C1-4烷基，或者R1和R2表示(CH2)2-4以形成杂环；R3为氢、羟基、C1-4烷氧基或卤素；R4和R5独立地选自氢、卤素、腈、C1-4烷氧基、C1-6烷硫基、C1-4烷基、被卤素或C1-6烷氧基取代的C1-4烷基，或者R4和R5表示(CH2)m以形成环烷基环，或者R4和R5一起形成苯环或噻吩环，所述的环是未取代的或者被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；m＝3-4；n＝0-2；R6为氢、羟基、C1-4烷氧基、被羟基、卤素或NR7R8取代的C1-4烷氧基、OC(＝O)C1-6烷基、＝O、NR7R8、C1-4烷基或者被羟基、卤素或NR7R8取代的C1-4烷基，其中当n＝0时，R6不为氢；X为C1-4烷氧基、羟基或卤素；R7和R8独立地选自氢、C1-4烷基或C(＝O)C1-6烷基；或其可药用的盐或溶剂合物。
14.权利要求12的方法，其中R1和R3为氢；R2为C1-4烷基；R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷氧基、C1-6烷硫基、C1-4烷基、被卤素取代的C1-4烷基，或者R4和R5一起表示(CH2)m以形成环烷基环，或者R4和R5一起形成苯环或噻吩环，所述的环是未取代的或者被卤素、C1-4烷基取代；m＝3-4；n＝1；R6为羟基、C1-4烷氧基、被羟基、卤素或NR7R8取代的C1-4烷氧基、OC(＝O)C1-6烷基、NR7R8或者被羟基、卤素或NR7R8取代的C1-4烷基，其中当n＝0时，R6不为氢；X为C1-4烷氧基或羟基；R7和R8独立地选自氢、C1-4烷基或C(＝O)C1-6烷基。
15.权利要求12的方法，其中所述的化合物是5-(2-氨基丙基)-8-溴-6-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-醇；5-((R)-2-氨基丙基)-8-溴-6-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-醇；5-(2-氨基丙基)-6-甲氧基-8-甲基-苯并二氢吡喃-3-醇；5-((R)-2-氨基-1-羟基-丙基)-8-溴-6-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-醇；环丙烷甲酸5-((R)-2-氨基丙基)-8-溴-6-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基酯；[5-(2-氨基丙基)-6-甲氧基-8-甲基-苯并二氢吡喃-3-基]-甲醇；5-(2-氨基丙基)-8-碘-苯并二氢吡喃-3，6-二醇；或[4-(2-氨基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基]-]-甲醇；或其组合。
16.包含权利要求1的化合物和至少一种载体的药物组合物。
17.阻断或结合5-羟色胺受体的方法，该方法包括对患者施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明公开了取代的5－苯并二氢吡喃－5－基－乙胺化合物。还公开了使用含有一种或多种本发明的化合物的组合物来降低和控制正常或升高的眼内压的方法以及治疗青光眼的方法。
文档编号C07D311/58GK1678302SQ03820223
公开日2005年10月5日 申请日期2003年8月27日 优先权日2002年8月30日
发明者J·A·梅, A·P·丹塔纳拉亚纳 申请人:爱尔康公司