稠合的苯衍生物以及用途的制作方法

专利名称：稠合的苯衍生物以及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作雄激素受体调节剂的稠合的苯衍生物及其制备方法等。
背景技术：
在睾丸以及肾上腺皮质中合成的雄激素，与靶器官中的雄激素受体结合，并发挥各种生理活性。天然的雄激素化学上都属于C19甾体化合物。其中主要的雄激素是睾酮，其在睾丸中合成，进入靶细胞并具有强烈的生理活性。对于雌性动物而言，肾上腺皮质是产生雄激素的主要器官。
雄激素对生殖器官(前列腺、精囊、附睾、输精管等)的发育和维持具有作用，并且对胎儿阶段的性别分化、精子的形成、第二性征的表现(诱导肌肉/骨骼、声音、脂肪分布等的男性化)、促进肌肉的蛋白质合成代谢等以及骨代谢具有作用等。因此，睾丸功能紊乱以及阉割等导致的雄激素不足如雄激素缺乏与多种疾病以及QOL(生活质量)的下降有关。基于这种原因，通常进行雄激素补充疗法。除了睾酮以外，已经考察了具有不同的平衡雄激素作用的合成的雄激素并已经用于临床实践。
另一方面，在雄激素与疾病的发展相关的情形下，进行雄激素剥夺疗法。例如对于雄激素-依赖性前列腺癌症，通过阉割手术或GnRH激动剂给药降低睾酮水平，以增加治疗效果。
在补充雄激素的情形下，通常使用睾酮或合成的雄激素。但是，这些物质具有甾体骨架，并且有时会给肝脏带来很大的负担，或表现出其他的甾体激素的作用。因此，具有非甾类骨架的雄激素受体调节剂(尤其是，激动剂)被认为可以用来改善由于缺失雄激素作用导致的疾病(性腺机能减退、男性更年期紊乱等)以及预期可通过雄激素作用而改善的疾病(骨质疏松症等)。
此外，本发明者经过研究并发现如果睾酮水平由于阉割手术或GnRH激动剂给药而降低，则在低水平的睾酮情形下可能会出现癌症，对由于这种原因所产生的癌症，雄激素激动剂相反地显示出抗肿瘤作用。
因此，本发明的目的在于提供具有非甾类骨架的雄激素受体调节剂(尤其是激动剂)，以解决这些问题。

发明内容
考虑到上述情况，本发明者进行了大量的研究，结果是，发现了如下通式(I)表示的化合物具有优良的作为雄激素受体调节剂的作用，能实现上述目标，从而完成了本发明。
即，本发明涉及[1]如下通式表示的化合物 [其中分别地环A表示任选取代的5-至8-员环，环B表示另外被任选取代(further optionally substituted)的4-至10-员环，环C表示另外被任选取代的苯环，X1表示任选取代的碳原子，并且X2表示任选取代的碳原子、氧原子或式S(O)k表示的基团(其中k表示0、1或2)。W表示氮原子，或当环A为任选取代的苯环的时候，为式CRa表示的基团(其中Ra表示化学键、氢原子、羟基或任选取代的烷氧基)。Y11表示式CR2R3’表示的基团(其中分别地，R2表示氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基，且R3’表示化学键、氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基)，且Y21表示1)当W为氮原子的时候，式CR4R5’表示的基团(其中分别地R4表示氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基，且R5’表示化学键、氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基)、任选取代的氮原子、氧原子或式S(O)m表示的基团(其中m表示0、1或2)，以及2)当W为式CRa表示的基团(其中所述的符号如上定义)的时候，式CR4R5’表示的基团(其中各符号如上定义)或氮原子(条件是当Y21为氮原子且W为式CRa表示的基团(其中所述的符号如上定义)，CRa和Y21之间的键为双键)，并且当环B为另外任选地被取代的二环的时候，Y11中的CR2或Y21中的CR4或氮原子可构成环B的一部分，R1表示吸电子基团，式 表示单键或双键]或其盐，下列情形除外1)W为氮原子且环B为任选取代的哌嗪环，2)环A为任选取代的苯环，R1为硝基或任选取代的氨磺酰基，W为氮原子，环B为八氢[1，2-a]吡嗪环、高哌嗪环其中氮原子任选烷基被取代，或2，5-二氮杂二环[2，2，1]庚烷环其中氮原子任选被烷基取代，3)环A为任选取代的、任选饱和的呋喃环或吡喃环，R1为卤原子，W为氮原子，且环B为在3位被任选取代的氨基取代的吡咯烷环，4)W为式表示CRa的基团(其中所述的符号如上定义)，且环B为在4位与环C相连的任选取代的哌啶环，或在4位与环C相连的任选取代的1，2，5，6-四氢吡啶环，并且5)所述的化合物为1-[4-(1-哌啶基)-1-萘基]乙酮、4-(1-哌啶基)-1-硝基萘、4-(1-哌啶基)-1-萘甲腈以及4-(1-吡咯烷基)-1-硝基萘；[2]如在上述[1]中记载的化合物，其中所述的化合物为下述通式表示的化合物 [其中分别地环A表示任选取代的5-至8-员环，环B表示另外被任选取代的4-至10-员环，环C表示另外被任选取代的苯环，X1表示任选取代的碳原子，以及X2表示任选取代的碳原子、氧原子或式S(O)k表示的基团(其中k表示0、1或2)，Y1表示式CR2R3表示的基团(其中R2和R3相同或不同并分别地表示氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基)，且Y2表示式CR4R5表示的基团(其中R4和R5相同或不同并分别地表示氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基)、任选取代的氮原子、氧原子或式S(O)m表示的基团(其中m表示0、1或2)，并且当环B为另外任选被取代的二环的时候，Y1中的CR2或Y2中的CR4或氮原子可构成环B的一部分，R1表示吸电子基团]，下列情形除外1)环B为任选取代的哌嗪环，2)环A为任选取代的苯环，R1为硝基或任选取代的氨磺酰基，环B为八氢[1，2-a]吡嗪环、高哌嗪环其中氮原子任选被烷基取代，或2，5-二氮杂二环[2，2，1]庚烷环其中所述的氮原子任选被烷基取代，3)环A为任选取代的、任选饱和的呋喃环或吡喃环，R1为卤原子，且环B为在3位被任选取代的氨基取代的吡咯烷环，以及4)所述的化合物为1-[4-(1-哌啶基)-1-萘基]乙酮、4-(1-哌啶基)-1-硝基萘、4-(1-哌啶基)-1-萘甲腈和4-(1-吡咯烷基)-1-硝基萘；[3]如在上述[1]中记载的化合物，其中环A为任选取代的苯环、任选取代的噻吩环或任选取代的呋喃环；[4]如在上述[1]中记载的化合物，其中环B为任选取代的吡咯烷环、任选取代的哌啶环、任选取代的吗啉环、任选取代的硫吗啉环、任选取代的吡唑啉环、任选取代的吡唑烷环、任选取代的异噁唑啉环、任选取代的环戊烷环、任选取代的环戊烯环或任选取代的全氢氮杂卓环(perhydroazepinering)；[5]如在上述[1]中记载的化合物，其中R1为氰基、硝基、卤原子、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或被1至5个卤原子取代的C1-6烷基；[6]如在上述[1]中记载的化合物，其中除Ra、R2、R3’、R4和R5’以外的在环A或环B的取代基为1～6个选自下列基团中的基团(1)氢原子，(2)卤原子，(3)氰基，(4)硝基，(5)羟基，(6)任选取代的氨基，(7)任选酯化或酰胺化的羧基，(8)任选取代的C1-6烷基，(9)任选取代的C1-6酰基，(10)任选取代的C1-6烷氧基，(11)式R6S(O)p表示的基团(其中分别地R6表示任选取代的C1-6烷基，且p表示0、1或2)，(12)氧代基团，(13)羟基亚胺基，(14)任选取代的C1-6烷氧基亚胺基和(15)任选取代的C1-4亚烷基二氧基；[7]如下通式表示的化合物 或其盐，下列情形除外化合物为1-[4-(1-哌啶基)-1-萘基]乙酮、4-(1-哌啶基)-1-硝基萘、4-(1-哌啶基)-1-萘甲腈和4-(1-吡咯烷基)-1-硝基萘；[8]如下通式表示的化合物
[其中X3表示硫原子或氧原子，R7表示氰基、硝基、卤原子、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或被1至5个卤原子取代的C1-6烷基，R8和R9相同或不同并表示(1)氢原子，(2)氰基，(3)硝基，(4)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，(5)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6酰基，(6)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基或(7)任选酯化或酰胺化的羧基，q表示0、1或2，Z1表示羰基、被羟基亚胺基或任选取代的C1-6烷氧基亚胺基取代的碳原子、被C1-4亚烷基二氧基取代的碳原子或下式表示的基团 (其中R10和R11相同或不同并表示(1)氢原子，(2)卤原子，(3)氰基，(4)硝基，(5)羟基，(6)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，(7)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6酰基，(8)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，(9)任选被C1-6烷基和/或C1-6酰基取代的氨基或(10)任选酯化或酰胺化的羧基)，并且Z2表示氧原子、硫原子、SO、SO2、羰基、被羟基亚胺基或任选取代的C1-6烷氧基亚胺基取代的碳原子、任选被C1-6烷基或C1-6酰基取代的氨基、被C1-4亚烷基二氧基取代的碳原子或下式表示的基团 (其中R12和R13相同或不同并表示(1)氢原子，(2)卤原子，(3)氰基，(4)硝基，(5)羟基，(6)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，(7)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6酰基，(8)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，(9)任选被C1-6烷基和/或C1-6酰基取代的氨基或(10)任选酯化或酰胺化的羧基)]或其盐，下列情形除外X3为氧原子，R7为卤原子，q为0，R8和R9为氢原子，Z1为下式表示的基团
(其中R10和R11之一表示氢原子且另外一个表示任选被C1-6烷基和/或C1-6酰基取代的氨基)，且Z2为亚甲基；[9]4-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈、4-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈、4-[3-(羟基甲基)-3-甲基-1-哌啶基]-1-萘甲腈、4-(2-甲基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(2-乙基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(2-乙烯基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(2-异丙基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(3-甲氧基-2-甲基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(4-甲氧基-2-甲基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-[3-(羟基甲基)-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈、4-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈、1-(4-氰基-1-萘基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺、1-(4-氰基-1-萘基)-2-甲基吡咯烷-3-腈、4-(2-甲基-1-吡咯烷基)-1-苯并噻吩-7-腈、4-(3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基)-1-苯并噻吩-7-腈、4-(4-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基)-1-苯并噻吩-7-腈或光学活性的物质或其盐；[10]一种制备如在上述[2]中记载的化合物或其盐的方法，包括将如下通式表示的化合物或其盐 [其中分别地环Aa表示任选取代的5-至8-员环，环Ca表示另外被任选取代的苯环，X1a表示任选取代的碳原子，X2a表示任选取代的碳原子、氧原子或式S(O)ka表示的基团(其中ka表示0、1或2)，R1a表示吸电子基团，且M表示离去基]，和如下通式表示的化合物或其盐 [其中分别地环Ba表示另外被任选取代的4-至10-员环，Y1a表示式CR2aR3a表示的基团(其中R2a和R3a相同或不同并分别地表示氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基)，且Y2a表示式CR4aR5a表示的基团(其中R4a和R5a相同或不同并分别地表示氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基)、任选取代的氮原子、氧原子或式S(O)ma表示的基团(其中ma表示0、1或2)，或当环Ba为另外任选地被取代的二环的时候，Y1a中的CR2a或Y2a中的CR4a或氮原子可构成环B的一部分]或其盐进行反应，并且根据需要，去除保护基；[11]如在上述[1]、[7]或[8]中记载的化合物的前药；[12]一种药物(medicine)，包括如在上述[1]、[7]或[8]中记载的化合物或其盐或前药；[13]上述[12]中记载的药物，其为雄激素受体调节剂；[14]上述[12]中记载的药物，其为雄激素受体激动剂；[15]一种雄激素受体调节剂，包括如下通式表示的化合物 [其中分别地环A表示任选取代的5-至8-员环，环B表示另外被任选取代的4-至10-员环，环C表示另外被任选取代的苯环，X1表示任选取代的碳原子，且X2表示任选取代的碳原子、氧原子或式S(O)k表示的基团(其中k表示0、1或2)。W1表示氮原子或式CRa表示的基团(其中Ra表示化学键、氢原子、羟基或任选取代的烷氧基)，Y11表示式CR2R3’表示的基团(其中分别地R2表示氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基，以及R3’表示化学键、氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基)，且Y21表示式CR4R5’表示的基团(其中分别地R4表示氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基，且R5’表示化学键、氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基)、任选取代的氮原子、氧原子或式S(O)m表示的基团(其中m表示0、1或2)，并且当环B为另外任选地被取代的二环的时候，Y11中的CR2或Y21中的CR4或氮原子可构成环B的一部分，R1表示吸电子基团，式 表示单键或双键]或其盐或前药；[16]如在上述[15]中记载的调节剂，其为雄激素受体激动剂； 用于预防和/或治疗性腺机能减退或男性更年期紊乱的药剂(agent)，包括如在上述[15]中记载的调节剂；[18]用于预防和/或治疗骨质疏松症的药剂，包括如在上述[15]中记载的调节剂；[19]用于预防和/或治疗激素-抗性(hormone-resistant)癌症的药剂，包括如在上述[15]中记载的调节剂；[20]如在上述[19]中记载的药剂，其中所述的激素-抗性癌症为LHRH激动剂-抗性癌症；[21]如在上述[19]或[20]中记载的药剂，其中所述的癌症为前列腺癌症；[22]预防和/或治疗激素-抗性癌症的方法，包括对哺乳动物给予有效量的雄激素受体激动剂；[23]用于预防和/或治疗激素-抗性癌症的药剂，包括雄激素受体激动剂；[24]如在上述[23]中记载的药剂，其中所述的雄激素受体激动剂为非甾类化合物；[25]如在上述[1]中记载的化合物或其盐或前药在制备雄激素受体激动剂中的用途；[26]如在上述[1]中记载的化合物或其盐或前药在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途；等。
此外，本发明涉及[27]一种药物，包括如在上述[1]中记载的化合物或其盐或前药与抗癌剂的组合；[28]一种药物，包括如在上述[1]中记载的化合物或其盐或前药与激素治疗剂的组合；[29]在上述[28]中记载的药物，其中所述的激素治疗剂为LH-RH调节剂；[30]在上述[29]中记载的药物，其中LH-RH调节剂为LH-RH激动剂；[31]在上述[30]中记载的药物，其中LH-RH激动剂为亮丙瑞林(leuprorelin)或其盐；[32]预防和/或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物给予有效量的如在上述[1]中记载的化合物或其盐或前药；[33]预防和/或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物给予有效量的如在上述[1]中记载的化合物或其盐或前药组合有效量的其他抗癌剂；[34]预防和/或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物给予有效量的如在上述[1]中记载的化合物或其盐或前药组合有效量的激素治疗剂；[35]如在上述[34]中记载的方法，其中所述的激素治疗剂为LH-RH调节剂；[36]如在上述[35]中记载的方法，其中LH-RH调节剂为LH-RH激动剂；[37]如在上述[36]中记载的方法，其中LH-RH激动剂为亮丙瑞林或其盐；[38]预防和/或治疗癌症的方法，包括在给予其他抗癌剂之后对哺乳动物给予有效量的如在上述[1]中记载的化合物或其盐或前药；[39]预防和/或治疗癌症的方法，包括在施用手术、放疗、基因疗法、热疗、冷冻疗法和/或激光烧灼之前对哺乳动物给予有效量的如在上述[1]中记载的化合物或其盐或前药；[40]预防和/或治疗癌症的方法，包括在施用手术(surgery)、放疗(radiotherapy)、基因疗法(gene therapy)、热疗(thermotherapy)、冷冻疗法(cryotherapy)和/或激光烧灼(laser cauterization)之后对哺乳动物给予有效量的如在上述[1]中记载的化合物或其盐或前药；[41]一种药物，包括如在上述[13]中记载的药剂以及抗癌剂的组合；[42]一种药物，包括如在上述[13]中记载的药剂和激素治疗剂的组合；[43]在上述[42]中记载的药物，其中所述的激素治疗剂为LH-RH调节剂；[44]在上述[43]中记载的药物，其中LH-RH调节剂为LH-RH激动剂；[45]在上述[44]中记载的药物，其中LH-RH激动剂为亮丙瑞林或其盐；[46]预防和/或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物施用有效量的如在上述[13]中记载的药剂；[47]预防和/或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物施用有效量的如在上述[13]中记载的药剂组合有效量的其他抗癌剂；[48]预防和/或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物施用有效量的如在上述中记载的[13]药剂组合有效量的激素治疗剂；[49]如在上述[48]中记载的方法，其中所述的激素治疗剂为LH-RH调节剂； 如在上述[49]中记载的方法，其中LH-RH调节剂为LH-RH激动剂；[51]如在上述[50]中记载的方法，其中LH-RH激动剂为亮丙瑞林或其盐；[52]预防和/或治疗癌症的方法，包括在施用其他抗癌剂之后给予有效量的如在上述[13]中记载的药剂；[53]预防和/或治疗癌症的方法，包括在施用手术、放疗、基因疗法、热疗、冷冻疗法和/或激光烧灼之前对哺乳动物给予有效量的如在上述[13]中记载的药剂；以及[54]预防和/或治疗癌症的方法，包括在施用手术、放疗、基因疗法、热疗、冷冻疗法和/或激光烧灼等之后对哺乳动物给予有效量的如在上述[13]中记载的药剂，此外，本发明涉及[55]如在上述[2]中记载的化合物，其中环A为任选取代的苯环；[56]如在上述[2]中记载的化合物，其中环B为任选取代的吡咯烷环、任选取代的哌啶环、任选取代的哌嗪环、任选取代的吗啉环、任选取代的硫吗啉环或任选取代的全氢氮杂卓环；[57]如在上述[12]中记载的药物，其为预防和/或治疗性腺机能减退的药物；[58]如在上述[12]中记载的药物，其为预防和/或治疗骨质疏松症的药物；[59]如在上述[12]中记载的药物，其为预防和/或治疗激素-抗性癌症的药物，等。
下文中，将对本发明的内容进行具体的说明。
首先，将说明本发明中使用的术语。
R2、R2a、R3、R3’、R3a、R4、R4a、R5、R5’和R5a表示的″任选取代的烃基″中的″烃基″包括，例如″脂肪族线性烃基″、″脂环族烃基″以及″芳香烃基″。
作为烃基实例的″脂肪族线性烃基″包括，例如直链或支链脂肪族烃基如烷基、链烯基、炔基。
″烷基″包括，例如C1-10烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基、2-乙基丁基、正庚基、1-甲基庚基、1-乙基己基、正辛基、1-甲基庚基、壬基等，优选C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)等。
″链烯基″包括，例如C2-10链烯基如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等，优选C2-6链烯基等。
炔基包括，例如C2-10炔基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基，优选C2-6炔基等。
作为烃基实例的″脂环族烃基″包括，例如环烷基、环烯基、环二烯基和饱和的或不饱和的、单环或稠合的多环脂环族烃基如这些基团和C6-14芳基(例如苯等)的二环的或三环的稠合环等。
″环烷基″包括，例如C3-10环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等。
″环烯基″包括，例如C3-10环烯基如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、1-环丁烯-1-基、1-环戊烯-1-基等。
″环二烯基″包括，例如C4-6环二烯基如2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等。
作为烃基实例的″芳香烃基(aromatic hydrocarbon group)″包括单环或稠合的多环芳香烃基，并没有具体的限制，但优选是C6-22芳香烃基，更优选C6-18芳香烃基，还更优选C6-10芳香烃基等。具体地例如为苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、2，3-二甲苯基、2，4-二甲苯基、2，4，6-三甲苯基、邻枯烯基、间枯烯基、对枯烯基、α-甲基苄基、二苯甲基、邻联苯基、间联苯基、对联苯基基、1-萘基、2-萘基、2-茚基、2-蒽基、薁基、菲基(phenantholyl)、芴基等，其中，苯基、1-萘基、2-萘基、2-蒽基等是优选的。
对R1和R1a表示的″吸电子基″没有具体的限制，通常只要基于分子中的氢原子其具有吸引其他基团电子的趋势即可，并且用于有机化学，但是可以使用例如氰基、硝基、卤原子、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或被1至5个卤原子取代的C1-6烷基等。
R6以及″在环A或环B上除Ra、R2、R3’、R4和R5’以外的取代基″表示的″任选取代的C1-6烷基″中的″C1-6烷基″包括那些如上定义的基团。
″在环A或环B上除Ra、R2、R3’、R4和R5’以外的取代基″表示的″任选取代的C1-6烷氧基″中的″C1-6烷氧基″包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基和2-乙基丁氧基等、优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。
Ra表示的″任选取代的烷氧基″中的″烷氧基″包括C1-6烷氧基，优选例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基和2-乙基丁氧基等，优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。
R1、R1a、R7、R10、R11、R12、R13表示的以及″在环A或环B上除Ra、R2、R3’、R4和R5’以外的取代基″表示的″卤素原子″包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等，优选氟原子或氯原子等。
R1、R1a、R2、R2a、R3、R3’、R3a、R4、R4a、R5、R5’、R5a和R7表示的″任选取代的酰基″中的″酰基″包括，例如低级(C1-6)烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基和己酰基；低级(C3-7)链烷烯酰基如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基和异巴豆酰基；C4-7环烷烃羰基如环丙烷羰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基和环己烷羰基；低级(C1-4)烷烃磺酰基如甲磺酰基、乙烷磺酰基和丙烷磺酰基；C7-14芳酰基如苯甲酰基、对甲苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基；C6-10芳基低级(C2-4)烷酰基如苯基乙酰基、苯基丙酰基、氢阿托酰基(hydroatropoyl)和苯基丁酰基；C6-10芳基低级(C3-5)烯酰基如肉桂酰基和阿托酰基；C6-10芳烃磺酰基如苯磺酰基和对甲苯磺酰基等。
″在环A或环B上除Ra、R2、R3’、R4和R5’以外的取代基″表示的″任选取代的C1-6酰基″中的″C1-6酰基″包括低级(C1-6)烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基和己酰基；低级(C3-6)烯酰基如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基和异巴豆酰基；C4-6环烷烃羰基如环丙烷羰基、环丁烷羰基和环戊烷羰基等。
R1、R1a、R2、R2a、R3、R3’、R3a、R4、R4a、R5、R5’、R5a、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13以及″在环A或环B上除Ra、R2、R3’、R4和R5’以外的取代基″表示的″任选地酯化或酰胺化的羧基″包括羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单取代的氨基甲酰基和N，N-二取代的氨基甲酰基等。
这里所用的″烷氧基羰基″包括，例如低级(C1-6)烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基和新戊氧基羰基等，其中优选C1-3烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基等。″低级烷氧基羰基″可具有取代基，并且所述的取代基包括羟基、任选取代的氨基[所述的氨基，例如可具有1或2个取代基如任选被1～5个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选甲基、乙基等)，酰基(例如C1-6烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基和新戊酰基、苯甲酰基等)、羧基和C1-6烷氧基羰基等]，卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、任选被1～5个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低级烷氧基(例如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等，优选甲氧基、乙氧基等)等。此外，这些取代基可相同或不同并且取代基的数目优选地为1、2或3(更优选地1或2)。
这里所用的″芳氧基羰基″优选地为，例如C6-14芳氧基羰基如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基、1-菲氧基(phenanthryloxy)羰基等。″芳氧基羰基″可具有取代基，并且所述的取代基包括相同数目的如上述在″烷氧基羰基″中的那些取代基作为取代基。
这里所用的″芳烷氧基羰基″优选地为，例如C7-14芳烷氧基羰基如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等(优选C6-10芳基-C1-4烷氧基-羰基等)。″芳烷氧基羰基″可具有取代基，并且所述的取代基包括相同数目的如上述在″烷氧基羰基″中的那些取代基作为取代基。
这里所用的″N-单取代的氨基甲酰基″的取代基包括，例如低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)、低级链烯基(例如C2-6链烯基如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)、环烷基(例如C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基以及环己基等)、芳基(例如C6-10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基如苄基和苯乙基，优选苯基-C1-4烷基等)、芳基链烯基(例如C8-10芳基链烯基如肉桂基，优选苯基-C2-4链烯基等)、杂环基(例如如下述在″任选取代的杂环基″中的″杂环基″作为取代基等)等。低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基以及杂环基可具有取代基，并且所述的取代基包括相同数目的如上述在″烷氧基羰基″中的那些取代基作为取代基。
这里所用的″N，N-二取代的氨基甲酰基″指在氮原子上具有两个取代基的氨基甲酰基。所述两个取代基的之一的实例包括如在上述″N-单取代的氨基甲酰基″中的那些取代基作为取代基，并且另一个取代基的实例包括，例如低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C3-7环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、C7-10芳烷基(例如苄基和苯乙基等，优选苯基-C1-4烷基等)等。此外，所述的两个取代基可与氮原子一起形成环状的氨基，并且在这种情形下，所述的环状氨基氨基甲酰基包括，例如3-至8-员(优选5-或6-员)环状氨基羰基如1-氮杂环丁基羰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-哌嗪基羰基和在4位任选具有低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基如苄基、苯乙基等)、芳基(例如C6-10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)等的1-哌嗪基羰基。
R1、R1a和R7表示的″被1至5个卤原子取代的C1-6烷基″包括任选地具有1～5个，优选1～3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)等的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)，具体地，例如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟丙基、1，2-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、1-氟丁基、4，4，4-三氟丁基、1-氟戊基、5，5，5-三氟戊基、1-氟己基、3，3-二氟己基、6，6，6-三氟己基等。
″在环A或环B上除Ra、R2、R3’、R4和R5’以外的取代基″表示的″任选取代的氨基″包括如下述″取代基″中定义的″任选取代的氨基″的那些基团。
在Z1和Z2表示的″被任选取代的C1-6烷氧基亚胺基取代的碳原子″中的″任选取代的C1-6烷氧基亚胺基″的″C1-6烷氧基亚胺基″，以及在″在环A或环B上除Ra、R2、R3’、R4和R5’以外的取代基″表示的″任选取代的C1-6烷氧基亚胺基″中的″C1-6烷氧基亚胺基″包括，例如甲氧基亚胺基、乙氧基亚胺基、正丙氧基亚胺基、异丙氧基亚胺基、正丁氧基亚胺基、异丁氧基亚胺基、仲丁氧基亚胺基、叔丁氧基亚胺基、正戊氧基亚胺基、异戊氧基亚胺基、新戊氧基亚胺基、正己氧基亚胺基、异己氧基亚胺基、1，1-二甲基丁氧基亚胺基、2，2-二甲基丁氧基亚胺基、3，3-二甲基丁氧基亚胺基、2-乙基丁氧基亚胺基等，优选甲氧基亚胺基、乙氧基亚胺基、正丙氧基亚胺基、异丙氧基亚胺基、正丁氧基亚胺基等。
在Z1和Z2表示的″被C1-4亚烷基二氧基取代的碳原子″中的″C1-4亚烷基二氧基″，以及″在环A或环B上除Ra、R2、R3’、R4和R5’以外的取代基″表示的″任选取代的C1-4亚烷基二氧基″中的″C1-4亚烷基二氧基″包括，例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基、亚丁基二氧基等，优选亚甲基二氧基、亚乙基二氧基。
R8、R9、R10、R11、R12和R13表示的″任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基″包括那些在可取代的位置被0～5个，优选地0～3个上述定义的″卤素原子″、羟基和上述定义的″C1-6烷氧基″取代的上述定义的″C1-6烷基″。其包括，例如那些在可取代的位置被0～5个，优选0～3个氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；羟基；C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基和2-乙基丁氧基取代的C1-6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基、2-乙基丁基和正庚基。其具体地包括甲基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、戊氧基甲基、乙基、1-氟乙基、2-溴乙基、1，2-二氯乙基、1，2-二氯-1-羟基乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、1-羟基乙基、1，2-二羟基乙基、正丙基、异丙基、1-羟基丙基、乙氧基丙基、2-氟丙基、1，2-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、正丁基、异丁基、1-氯丁基、4，4，4-三氟丁基、氟甲氧基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-羟基-2-氟-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-氟戊基、5，5，5-三氟戊基、正己基、异己基、1-氟己基、3，3-二氟己基、6，6，6-三氟己基等。
R8、R9、R10、R11、R12和R13表示的″任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6酰基″包括那些在可取代的位置被0～5个，优选地0～3个上述定义的″卤素原子″、羟基和上述定义的″C1-6烷氧基″取代的上述定义的″C1-6酰基″。其包括，例如那些在可取代的位置被0～5个，优选0～3个氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；羟基；C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基和2-乙基丁氧基取代的C1-6酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、环丙烷羰基、环丁烷羰基和环戊烷羰基。
R8、R9、R10、R11、R12和R13表示的″任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基″包括那些在可取代的位置被0～5个，优选地0～3个上述定义的″卤素原子″、羟基和上述定义的″C1-6烷氧基″取代的上述定义的″C1-6烷氧基″。其包括，例如那些在可取代的位置被0～5个，优选0～3个氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；羟基；C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基和2-乙基丁氧基取代的C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基和2-乙基丁氧基。
R10、R11、R12和R13表示的″任选被C1-6烷基和/或C1-6酰基取代的氨基″包括那些其中氨基被0～2个选自下列基团取代的基团C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基以及己基和C1-6酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、环丙烷羰基、环丁烷羰基和环戊烷羰基。
Z2表示的″任选被C1-6烷基或C1-6酰基取代的氨基″包括那些其中氨基被0～2个选自下列基团取代的基团C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基和C1-6酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、环丙烷羰基、环丁烷羰基和环戊烷羰基。
k、m、p、q、ka和ma表示0、1或2。因此，分别地当式S(O)k、S(O)m、S(O)p、S(O)ka和S(O)ma中的k、m、p、ka和ma表示0的时候，所述的式指S；当式S(O)k、S(O)m、S(O)p、S(O)ka和S(O)ma中的k、m、p、ka和ma表示1的时候，所述的式指S(O)；当式S(O)k、S(O)m、S(O)p、S(O)ka和S(O)ma中的k、m、p、ka和ma表示2的时候，所述的式指S(O)2。此外，分别地当q表示0的时候，所述的式指化学键，当q表示1的时候，所述的式指亚甲基，并且当q表示2的时候，所述的式指亚乙基。
环A和环Aa表示的″任选取代的5-至8-员环″中的″5-至8-员环″包括，例如″脂环族烃″、″芳香烃″、″杂环″等。
环B和环Ba表示的″另外任选地被取代的4-至10-员环″中的″4-至10-员环″包括，例如″非芳香杂环″等。
″脂环族烃″包括，例如、环烷烃、环烯烃、环二烯和饱和的或不饱和的单环或稠合的多环C5-8或C4-10脂环族烃如这些基团和苯的二环稠合环。
″环烷烃″包括，例如C3-10环烷烃如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷等。
″环烯烃″包括，例如C3-10环烯烃如环戊烯、环己烯、环丁烯等″环二烯″包括，例如C4-6环二烯如环戊二烯、环己二烯、环己二烯等。
″芳香烃″包括单环或稠合的多环芳香烃，并没有具体的限制，但优选C6-8芳香烃，更优选C6芳香烃等，具体地，例如苯、甲苯、二甲苯、2，4，6-三甲苯基、枯烯、苯乙烯、1，2，3-三甲基苯、苯并环戊二烯(pentalene)等，优选苯、甲苯等。
″杂环″包括，例如芳香杂环、饱和的或不饱和的非芳香杂环(脂肪族杂环)等，包含至少一个(优选1～4个，更优选1～2个)选自氧原子、硫原子和氮原子的1～3种(优选1～2种)杂原子作为成环原子(环原子)，并没有具体的限制，但优选4-至10-员或5-至8-员杂环等。
″芳香杂环″的具体实例包括5-至10-员芳香杂环，例如5-或6-员芳香单环杂环(例如呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等)，以及8-至10-员芳香稠合的杂环(例如1H-吡咯并[1，2-c]咪唑、吡咯并[1，2-a]咪唑-4-鎓、吡咯并[1，2-c]咪唑-4-鎓、吡咯并[2，3-c]吡唑、吡咯并[3，2-c]吡唑、吡咯并[3，4-c]吡唑、1H-吡咯并[3，2-c]吡唑、吡咯并[1，2-b]吡唑-7-鎓、1H-呋喃并[2，3-d]咪唑、1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、1H呋喃并[2，3-c]吡唑、1H-呋喃并[2，3-d]咪唑、1H-呋喃并[3，2-c]吡唑、1H-呋喃并[3，4-c]吡唑、1H-噻吩并[2，3-d]咪唑、噻吩并[2，3-b]呋喃、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑、咪唑并[2，1-b]噻唑、5H-吡咯并[1，2-c]咪唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、苯并噁唑、1，2-苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并吡喃、1，2-苯并异噻唑、1H-苯并三唑、喹啉、异喹啉、肉啉、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、嘌呤、蝶啶、中氮茚、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-b]哒嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪等(优选其中上述5-或6-员芳香单环杂环基与苯环稠合的杂环、或其中相同或不同的上述5-或6-员芳香单环杂环基两个杂环相互稠合的杂环等))。
″非芳香杂环″的具体实例包括，例如氧杂环丁烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、奎宁环、氮杂环丙烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、硫杂环戊烷、哌啶、四氢吡喃、二氧代环戊烷、噻嗪烷(thiazane)、吗啉、硫吗啉、哌嗪、氮杂环庚烷、全氢吲哚、全氢吡咯并[2，3-d]吡啶、全氢吡咯并[3，2-d]吡啶以及7-氮杂二环[2，2，1]庚烷，除了这些以外，4-至10-员或5-至8-员饱和的或不饱和的(优选饱和的)非芳香杂环(脂肪族杂环)如上述芳香杂环部分或全部饱和的化合物等。
这里，当环B为另外任选地被取代的二环的时候，Y1中的CR2或Y2中的CR4或氮原子可构成环B的一部分。
此外，当环Ba为另外任选地被取代的二环的时候，Y1a中的CR2a或Y2a中的CR4a或氮原子可构成环Ba的一部分。
此外，当环B为另外任选地被取代的二环的时候，Y11中的CR2或Y21中的CR4或氮原子可构成环B的一部分。
本发明中的取代基如R2、R2a、R3、R3’、R3a、R4、R4a、R5、R5’和R5a表示的″任选取代的烃基″中的所述的取代基；环A和环Aa表示的″任选取代的5-至8-员环″中的所述的取代基；环B和环Ba表示的″另外任选地被取代的4-至10-员环″中的所述的取代基；环C和环Ca表示的″另外任选地被取代的苯环″中的所述的取代基；环A的″任选取代的苯环″中的所述的取代基；在环B的″任选取代的吡咯烷环″、″任选取代的哌啶环″、″任选取代的哌嗪环″、″任选取代的吗啉环″、″任选取代的硫吗啉环″或″任选取代的全氢氮杂卓环″中的所述的取代基没有具体的限制，但是使用例如(i)任选取代的烷基，(ii)任选取代的链烯基，(iii)任选取代的炔基，(iv)任选取代的芳基，(v)任选取代的芳烷基，(vi)任选取代的环烷基，(vii)任选取代的环烯基，(viii)任选取代的杂环基，(ix)任选取代的氨基，(x)任选取代的亚胺基(imidoyl)(例如式-C(U’)＝N-U表示的基团[其中U和U’分别地表示氢原子或取代基，(U优选地表示氢原子)等]，(xi)任选取代的脒基(例如式-C(NE’E”)＝N-E表示的基团[其中分别地E、E’和E”表示氢原子或取代基(E优选地表示氢原子)]等)，(xii)任选取代的羟基，(xiii)任选取代的巯基，(xiv)任选取代的烷基亚磺酰基，(xv)任选酯化或酰胺化的羧基，(xvi)任选取代的硫代氨基甲酰基，(xvii)任选取代的氨磺酰基，(xviii)卤原子(例如氟、氯、溴、碘等，优选氯、溴等)，(xix)氰基，(xx)异氰基，(xxi)氰酸酯基，(xxii)异氰酸酯基，(xxiii)硫代氰酸酯基，(xxiv)异硫代氰酸酯基，(xxv)硝基，(xxvi)亚硝基，(xxvii)磺酸衍生的酰基，(xxviii)碳酸衍生的酰基，(xxix)氧代基团，(xxx)硫代基团(thioxo group)，(xxxi)C1-4亚烷基二氧基等。在可取代的位置可存在1～5(优选1～3)个这些可选择的取代基。
作为上述取代基的″任选取代的烷基″中的烷基包括，例如C1-6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基等。这里，所述烷基的取代基包括低级烷氧基(例如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基等)、低级链烯基(例如C2-6链烯基如乙烯基、烯丙基等)、低级炔基(例如C2-6炔基如乙炔基、炔丙基等)、任选取代的氨基、任选取代的羟基、氰基、任选取代的脒基、羧基、低级烷氧基羰基(例如C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、任选取代的氨基甲酰基(例如任选被C1-6烷基或任选被5-或6-员单环芳香杂环基(例如吡啶基等)取代的酰基(例如甲酰基、C2-6烷酰基、苯甲酰基、任选卤代的C1-6烷氧基羰基、任选卤代的C1-6烷基磺酰基、苯磺酰基等)、1-氮杂环丁基羰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-哌嗪基羰基等取代的氨基甲酰基)等。在可取代的位置可存在1～3个这些任选的取代基。
作为上述″任选取代的烷基″的取代基的″任选取代的氨基″、″任选取代的羟基″以及″任选取代的脒基″包括那些作为如下述″任选取代的芳香环″等的取代基的″任选取代的氨基″、″任选取代的羟基″和″任选取代的脒基″。
作为上述取代基″任选取代的链烯基″中的链烯基包括，例如C2-6链烯基如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。这里，所述的链烯基的取代基包括相同数目的如上述在″任选取代的烷基″中作为取代基的那些取代基。
作为上述取代基的″任选取代的炔基″中的炔基包括，例如C2-6炔基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。这里，所述的炔基的取代基包括相同数目的如上述在″任选取代的烷基″中作为取代基的那些取代基。
作为上述取代基的″任选取代的芳基″中的芳基包括，例如C6-14芳基如苯基、萘基、蒽基、菲基(phenantholyl)、苊烯基(acenaphthylenyl)等。这里，所述的芳基的取代基包括相同数目的如上述在″任选取代的烷基″中作为取代基的那些取代基。
作为上述取代基的″任选取代的芳烷基″中的芳烷基包括，例如C7-11芳烷基如苄基、苯乙基、萘基甲基等。这里，所述的芳烷基的取代基包括相同数目的如上述在″任选取代的烷基″中作为取代基的那些取代基。
作为上述取代基的″任选取代的环烷基″中的环烷基包括，例如C3-7环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。这里，所述的环烷基的取代基包括相同数目的如上述在″任选取代的烷基″中作为取代基的那些取代基。
作为上述取代基的″任选取代的环烯基″中的环烯基包括，例如C3-7环烯基如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。这里，所述的任选取代的环烯基的取代基包括相同数目的如上述在″任选取代的烷基″中作为取代基的那些取代基。
作为上述取代基的″任选取代的杂环基″中的杂环基包括，例如芳香杂环基、饱和的或不饱和的非芳香杂环基(脂肪族杂环基)等，包含至少一个(优选1～4个，更优选1～2个)选自氧原子、硫原子和氮原子的1～3种(优选1～2种)杂原子作为成环原子(环原子)。
这里，″芳香杂环基″包括，例如5-或6-员单环芳香杂环基如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基，以及例如8至12-员稠合的多环芳香杂环基如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiinyl、硫杂蒽基(thianthrenyl)、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等。
这里，″非芳香杂环基″包括，例如3-至8-员(优选5-或6-员)饱和的或不饱和的(优选饱和的)非芳香杂环基(脂肪族杂环基)如环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊基、哌啶基(piperidyl)、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基等，或非芳香杂环基，其中上述单环芳香杂环基或稠合的多环芳香杂环基的双键是部分或全部饱和的如1，2，3，4-四氢喹啉基和1，2，3，4-四氢异喹啉基等。
作为取代基的″任选取代的杂环基″可具有的取代基，包括低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基等)、低级链烯基(例如C2-6链烯基如乙烯基、烯丙基等)、低级炔基(例如C2-6炔基如乙炔基、炔丙基等)、酰基(例如C1-6烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、苯甲酰基等)、任选取代的氨基、任选取代的羟基、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等，优选氯、溴等)、任选取代的亚胺基(imidoyl)、任选取代的脒基等。在可取代的位置可有1～5个(优选1～3)个这些任选的取代基。
作为取代基的″任选取代的杂环基″可具有的″任选取代的氨基″、″任选取代的羟基″、″任选取代的亚胺基″以及″任选取代的脒基″，包括那些如下面作为″任选取代的芳香环″等的取代基的″任选取代的氨基″、″任选取代的羟基″、″任选取代的亚胺基″和″任选取代的脒基″，如下述的″任选取代的芳香环″的取代基等。
作为上述取代基的″任选取代的氨基″、″任选取代的亚胺基″、″任选取代的脒基″、″任选取代的羟基″或″任选取代的巯基″中的取代基，包括，例如任选被选自任选地卤代的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氯乙氧基等)和C7-11烷基芳基(例如邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲苯基等，优选C1-5烷基-苯基等)取代基取代的低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)、酰基(C1-6烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基和新戊酰基等)、苯甲酰基、C1-6烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基等)、苯磺酰基等)、任选地卤代的C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、三氯甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等)、任选被苯基取代的C1-6烷氧基羰基(例如苄氧基羰基等)、芳基(例如C6-10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基如苄基和苯乙基，优选苯基-C1-4烷基等)、芳基链烯基(例如C8-10芳基链烯基如肉桂基，优选苯基-C2-4链烯基等)、杂环基(如作为上述取代基的″任选取代的杂环基″中的″杂环基″的那些基团，优选吡啶基，还优选4-吡啶基等)等。在可取代的位置可存在1～3个这些任选的取代基。
此外，作为上述取代基的″任选取代的氨基″中的″氨基″可被下述基团取代任选取代的亚胺基(例如C1-6烷酰基亚胺基(例如甲酰基亚胺基、乙酰基亚胺基等)、C1-6烷氧基亚胺基、C1-6烷基硫代亚胺基、脒基等)、任选被1或2个C1-6烷基取代的氨基等。在可取代的位置可具有1或2个这些任选的取代基。此外，两个取代基可与氮原子一起形成环状的氨基，并且在这种情形下，所述的环状氨基包括，例如3-至8-员(优选5-或6-员)环状氨基如1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、哌啶子基、硫吗啉代、吗啉代、1-哌嗪基和任选在4位具有低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基如苄基、苯乙基等)、芳基(例如C6-10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)等的1-哌嗪基，1-吡咯基、1-咪唑基等。
作为上述取代基的″任选取代的烷基亚磺酰基″中的烷基亚磺酰基包括C1-6烷基亚磺酰基如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基和己基亚磺酰基。这里，所述的烷基亚磺酰基的取代基包括相同数目的那些如上述在作为取代基的″任选取代的氨基″中的取代基。
作为上述取代基的″任选地酯化或酰胺化的羧基″包括羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单取代的氨基甲酰基和N，N-二取代的氨基甲酰基。
这里，″烷氧基羰基″包括，例如C1-6烷氧基羰基(低级烷氧基羰基)如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊基氧基羰基等，其中优选C1-3烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基等。″低级烷氧基羰基″可具有取代基，并且所述的取代基包括羟基、任选取代的氨基[例如可具有1或2个取代基的氨基，所述的取代基如任选被1～5个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代基的低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选甲基、乙基等)、酰基(例如C1-6烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基和新戊酰基、苯甲酰基等)、羧基和C1-6烷氧基羰基]、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、任选被1～5个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代基的低级烷氧基(例如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等，优选甲氧基、乙氧基等)等。此外，这些取代基可相同或不同，并且所述的取代基的数目优选地为1、2或3(更优选1或2)。
这里，″芳氧基羰基″优选地为，例如C6-14芳氧基羰基如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基、1-菲氧基羰基等。″芳氧基羰基″可具有取代基，并且所述的取代基包括相同数目的如上述的″烷氧基羰基″中作为取代基的那些取代基。
这里，″芳烷氧基羰基″优选地为，例如C7-14芳烷氧基羰基如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等(优选C6-10芳基-C1-4烷氧基-羰基等)。″芳烷氧基羰基″可具有取代基，并且所述的取代基包括相同数目的如上述的″烷氧基羰基″中作为取代基的那些取代基。
这里，″N-单取代的氨基甲酰基″包括，例如低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)、低级链烯基(例如C2-6链烯基如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)、环烷基(例如C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基等)、芳基(例如C6-10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基如苄基和苯乙基，优选苯基-C1-4烷基等)、芳基链烯基(例如C8-10芳基链烯基如肉桂基，优选苯基-C2-4链烯基等)、杂环基(例如作为上述取代基的″任选取代的杂环基″中的那些″杂环基″等)等。低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基和杂环基可具有取代基，并且所述的取代基包括相同数目的如上述的″烷氧基羰基″中作为取代基的那些取代基。
这里，″N，N-二取代的氨基甲酰基″指在氮原子上具有两个取代基的氨基甲酰基。两个取代基之一的实例包括如上述作为取代基″N-单取代的氨基甲酰基″中的那些取代基，并且其他取代基的实例包括，例如低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C3-7环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、C7-10芳烷基(例如苄基和苯乙基等，优选苯基-C1-4烷基等)等。此外，两个取代基可与氮原子一起形成环状的氨基，并且在这种情形下，环状的氨基氨基甲酰基包括，例如3-至8-员(优选5-或6-员)环状的氨基羰基如1-氮杂环丁基羰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-哌嗪基羰基以及任选在4位具有低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基如苄基、苯乙基等)、芳基(例如C6-10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)等的1-哌嗪基羰基等。
作为上述取代基的″任选取代的硫代氨基甲酰基″以及″任选取代的氨磺酰基″的取代基包括作为上述″任选地酯化或酰胺化羧基″中的″N-单取代的氨基甲酰基″或″N，N-二取代的氨基甲酰基″的取代基的那些取代基。
作为上述取代基的″磺酸衍生的酰基″包括，例如其中上述″N-单取代的氨基甲酰基″的氮原子的一个取代基连接磺酰基的那些基团等，优选酰基如C1-6烷基磺酰基如甲烷磺酰基和乙烷磺酰基。
作为上述取代基的″羧酸衍生的酰基″包括氢原子或其中上述″N-单取代的氨基甲酰基″的氮原子上的一个取代基连接羰基的那些基团，优选酰基如C1-6烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基和新戊酰基和苯甲酰基。
作为取代基的″C1-4亚烷基二氧基″包括亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基、亚丁基二氧基等，其可在同一碳原子或不同的碳原子上被取代。
R6表示的″任选取代的C1-6烷基″中的取代基以及″在环A或环B上除Ra、R2、R3’、R4和R5’以外的取代基″包括同样数目的用于上述″任选取代的烷基″中作为取代基的那些取代基。
″在环A或环B上除Ra、R2、R3’、R4和R5’以外的取代基″表示的″任选取代的C1-6烷氧基″中的取代基包括相同数目的如用于作为″任选取代的烷基″的上述取代基的那些取代基。
Ra表示的″任选取代的烷氧基″的取代基包括相同数目的如用于作为″任选取代的烷基″的上述取代基的那些取代基。
R1、R1a、R2、R2a、R3、R3’、R3a、R4、R4a、R5、R5’、R5a和R7表示的″任选取代的酰基″中的取代基包括相同数目的如用于作为″任选取代的烷基″的上述取代基的那些取代基。
″在环A或环B上除Ra、R2、R3’、R4和R5’以外的取代基″表示的″任选取代的C1-6酰基″中的取代基包括相同数目的如用于作为″任选取代的烷基″的上述取代基的那些取代基。
在Z1和Z2表示的″被任选取代的C1-6烷氧基亚胺基取代的碳原子″中的″任选取代的C1-6烷氧基亚胺基″中的取代基以及″在环A或环B上除Ra、R2、R3’、R4和R5’以外的取代基″表示的″任选取代的C1-6烷氧基亚胺基″中的取代基包括相同数目的如用于作为″任选取代的烷基″的上述取代基的那些取代基。
″在环A或环B上除Ra、R2、R3’、R4和R5’以外的取代基″表示的″任选取代的C1-4亚烷基二氧基″的取代基包括相同数目的如用于作为″任选取代的烷基″的上述取代基的那些取代基。
M表示的″离去基″包括，例如卤素如氟、氯、溴和碘、三氟甲磺酸基(trifluoromethanesulfonate)、对甲苯磺酸基(p-toluenesulfonate)、甲烷磺酰基等。
环A和环Aa，以及环B和环Ba可被取代。
在X1、X2、X1a和X2a表示的″任选取代的碳原子″中的取代基包括1或2个那些如在R2、R2a、R3、R3’、R3a、R4、R4a、R5、R5’和R5a表示的″任选取代的烃基″中作为取代基的上述取代基。这里，当″任选取代的碳原子″没有取代基的时候，碳原子具有1或2个氢原子，并且当″任选取代的碳原子″具有1个取代基的时候，除所述的取代基以外，碳原子具有0或1个氢原子。
在Y2、Y21和Y2a表示的″任选取代的氮原子″中的取代基包括那些如在上述″在环A或环B上除Ra、R2、R3’、R4和R5’以外的取代基″定义中作为取代基的″任选取代的氨基″中的取代基。这里，当″任选取代的氮原子″没有取代基的时候，氮原子具有0或1个氢原子。
W和W1表示氮原子或式CRa表示的基团(其中所述的符号如上定义)，条件是当环A表示任选取代的苯环的时候，W表示式CRa表示的基团(其中所述的符号如上定义)。
分别地，Y1表示式CR2R3表示的基团(其中各符号如上定义)，以及Y2表示式CR4R5表示的基团(其中各符号如上定义)、氮原子、氧原子或式S(O)m表示的基团(其中各符号如上定义)。
分别地，Y11表示式CR2R3’表示的基团(其中各符号如上定义)，且Y21表示1)当W为氮原子的时候，式CR4R5’表示的基团(其中各符号如上定义)、氮原子、氧原子或式S(O)m表示的基团(其中各符号如上定义)，或2)当W为式CRa表示的基团(其中所述的符号如上定义)的时候，式CR4R5’表示的基团(其中各符号如上定义)或氮原子(条件是当Y21为氮原子且W为式CRa表示的基团(其中所述的符号如上定义)，CRa和Y21之间的键为双键)。
Y1a表示式CR2aR3a表示的基团(其中各符号如上定义)，且Y2a分别地表示式CR4aR5a表示的基团(其中各符号如上定义)、氮原子、氧原子或式S(O)ma表示的基团(其中各符号如上定义)。
本发明的化合物为如下通式表示的化合物
[其中各符号如上定义]或其盐，更优选如下通式表示的化合物 [其中各符号如上定义]或其盐，更优选如下通式表示的化合物 [其中各符号如上定义]或其盐，或下述通式表示的化合物 [其中各符号如上定义]或其盐。
环A或环Aa包括，尤其是优选任选取代的苯环、任选取代的呋喃环、任选取代的二氢呋喃环、任选取代的环戊二烯环、环戊烯环、任选取代的环己烯环、任选取代的环己二烯环、任选取代的二氢吡喃环、任选取代的吡喃环、任选取代的噻吩环、任选取代的吡咯环、任选取代的吡啶环、任选取代的吡咯啉环、任选取代的吡咯烷环、任选取代的哌啶环等。
环B或环Ba包括，尤其是优选任选取代的吡咯啉环、任选取代的吡咯烷环、任选取代的哌啶环、任选取代的吗啉环、任选取代的硫吗啉环或任选取代的全氢氮杂卓环等。
R1、R1A和R7包括，尤其是优选氰基、硝基、卤原子、氟甲基、三氟甲基等。
在环B上除R2、R3’、R4和R5’以外的取代基优选是氢原子、卤原子、氰基、硝基、羟基、任选取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、甲氧基甲基等)、氨基甲酰基等。
本发明的化合物优选地为上述通式(I)表示的化合物等，具体地，例如4-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈、4-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈、4-[3-(羟基甲基)-3-甲基-1-哌啶基]-1-萘甲腈、4-(2-甲基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(2-乙基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(2-乙烯基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(2-异丙基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(3-甲氧基-2-甲基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(4-甲氧基-2-甲基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-[3-(羟基甲基)-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈、4-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈、1-(4-氰基-1-萘基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺、1-(4-氰基-1-萘基)-2-甲基吡咯烷-3-腈、4-(2-甲基-1-吡咯烷基)-1-苯并噻吩-7-腈、4-(3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基)-1-苯并噻吩-7-腈、4-(4-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基)-1-苯并噻吩-7-腈或光学活性的物质或其盐可优选地使用。
在下述通式表示的本发明的化合物中 [其中各符号如上定义]，化合物在″当环B为另外任选地被取代的二环，Y11中的CR2或Y21中的CR4或氮原子可构成环B的一部分″的情形下，表示例如如下通式表示的化合物 或者，如下通式表示的化合物 [其中各符号如上定义]或者，如下通式表示的化合物 [其中各符号如上定义]等。
在下述情形下的所述的化合物″当环Ba为另外任选地被取代的二环的时候，Y1A中的CR2a或Y2a中的CR4a或氮原子可构成环B的一部分″以及″当环B为另外任选地被取代的二环的时候，Y11中的CR2或Y21中的CR4或氮原子可构成环B的一部分″，与上述情形类似。
本发明的化合物(下述通式I、Ia、IIa、IIb、I’表示的化合物等，下文中，也分别地指化合物(I)、化合物(Ia)、化合物(IIa)、化合物(IIb)、化合物(I’)等)利用一般的有机合成方法或已知的合成方法，例如利用下述方法进行合成。
其中W或W1为氮原子的化合物(I)或化合物(I’)的化合物，可通过例如下述方法进行制备，例如将下式表示的化合物 [其中各符号如上定义]或其盐，以及下式表示的化合物 [其中各符号如上定义]或其盐进行反应，并且如果其具有保护基，去除保护基。M表示的″离去基″包括，例如卤素如氟、氯、溴和碘、三氟甲磺酸基、对甲苯磺酸基、甲烷磺酰基等。
化合物(IV)或其盐的用量为每1摩尔的化合物(III)通常使用1～3摩尔。必要的时候可加入碱促进反应，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙基胺、二异丙基胺(DIEA)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)。此外，过渡金属催化剂(例如J.O.C.，1997，62，pp1264-1267)合适地用作催化剂。
反应可在惰性溶剂中进行，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、DMF、二甲亚砜(DMSO)等，或其混合溶剂。反应温度范围为约0℃～180℃。反应时间没有具体的限制，通常为0.1小时～100小时，优选0.5小时～72小时。
此外，化合物(I)或化合物(I’)的化合物，其中W或W1为氮原子，可通过下述方法进行制备例如将下式表示的化合物 [其中各符号如上定义]或其盐以及下式表示的化合物 [其中Bb表示与上述式(V)的氨基环化后形成环Ba的链成分，并且L1和L2相同或不同并表示离去基。其他符号如上定义]进行反应，并且如果其具有保护基，去除保护基。L1和L2表示的″离去基″可相同或不同并包括，例如卤素如氟、氯、溴和碘，以及磺酰基如三氟甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、甲烷磺酰基。
化合物(VI)的用量为每1摩尔的化合物(V)或其盐通常使用1～3摩尔。必要的时候，加入碱可促进反应，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙基胺、二异丙基胺(DIEA)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)和1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)以及碘化钠等。
该反应可在惰性溶剂中进行，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、DMF、二甲亚砜(DMSO)等，或其混合溶剂。反应的温度范围为约0℃～180℃。反应时间没有具体的限制，通常0.1小时～100小时，优选0.5小时～24小时。
此外，当化合物(I)或化合物(I’)为下式表示的化合物的时候 [其中各符号如上定义]，其可通过下述方法进行制备，例如将下式表示的化合物 [其中M1表示离去基或腈氧化物并且其他的符号如上定义]或其盐与下式表示的化合物 [其中Qa表示羰基或CM2(M2表示离去基)，并且其他的符号如上定义]或下式表示的化合物RB-＝-RC(X)[其中RB和RC相同或不同并分别地表示氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基]或其盐进行反应，并且如果其具有保护基，去除保护基。
M1或M2表示的″离去基″包括，例如卤素如氟、氯、溴和碘、碱金属、碱土金属或其金属卤化物、卤化锌、卤化锡、三氟甲磺酸基、对甲苯磺酸基、甲烷磺酰基、二羟基硼烷、二烷氧基硼烷等。
RB和RC表示的″任选取代的酰基″、″任选地酯化或酰胺化的羧基″以及″任选取代的烃基″包括那些如在上述R1表示的″任选取代的酰基″、″任选地酯化或酰胺化的羧基″等，以及上述R2表示的″任选取代的烃基″等的定义。
化合物(IX)、(X)或其盐的用量为每1摩尔的化合物(VIII)通常使用1～3摩尔。必要的时候，加入碱促进反应，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙基胺、二异丙基胺(DIEA)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)和1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)。此外，过渡金属催化剂(例如J.O.C.，1997，62，pp1264-1267)合适地用作催化剂。
该反应可在惰性溶剂中进行，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、DMF、二甲亚砜(DMSO)等，或其混合溶剂。反应的温度范围为约-80℃至180℃。反应时间没有具体的限制，通常0.1小时～100小时，优选0.5小时～72小时。
并且，化合物(I)或化合物(I’)的环B上的一个或多个取代基可转化成其他的取代基。例如根据本身已知的方法，羰基可还原产生醇，并且醇可脱水产生烯烃，或醇可被烷基化产生醚。
用作起始物的化合物(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)可利用已知的方法或其改进方法进行合成，例如利用在下述参考例中记载的方法。
此外，上述化合物(Ia)、(IIa)或(IIb)也可利用上述方法或已知方法或其改进方法进行合成。
这里，上述各式中的基团可利用有机合成中常用的保护基进行保护，并且在反应之后，如果需要，利用已知方法去除保护基。
由此得到的下述通式(I)，(Ia)，(IIa)，(IIb)或(I’)表示的化合物等(下文后也称作化合物(I)等)可利用已知的分离以及纯化方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、pH调节、盐析、结晶、重结晶、再溶解(re-dissolution)、层析等当化合物(I)等以游离的形式得到的时候，可根据常规的方法或其改进转化成盐，并且相反地，当化合物(I)等以盐的形式得到的时候，也可根据常规的方法或其改进方法转化成游离形式或另一种盐。
化合物(I)等可为水合的或未水合的。
当得到的化合物(I)等为光学活性物质的混合物的时候，可以利用本身已知的光学拆分方法分离成(S)-异构体或(R)-异构体。
化合物(I)等可用同位素(例如3H、14C等)等进行标记。
本发明中的化合物可形成盐。对所述的化合物的盐没有具体的限制，只要其不干扰反应就可以，包括，例如与无机碱形成的盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与氨基酸形成的盐等。优选的与无机碱形成的盐的实例包括碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐等；铝盐；铵盐；等。与有机碱形成的盐的优选的实例包括与三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、二环己基胺、N，N’-二苄基乙二胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的优选的实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选的实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的优选的实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐等。与酸性氨基酸形成的盐的优选的实例包括与天(门)冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
化合物(I)等或其盐的前药(下文，缩写为化合物(I))指在活体中在生理条件下利用酶、胃酸等的反应转化成化合物(I)的化合物，即由酶利用氧化、还原、水解等转化成化合物(I)的化合物，以及由胃酸等利用水解转化成化合物(I)的化合物。化合物(I)的前药的实例包括其中化合物(I)的氨基被酰基、氨基、磷酸等取代的化合物(例如其中化合物(I)的氨基被二十烷酰基、丙氨酰、戊基氨基羰基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基、四氢呋喃基、吡咯烷基甲基、新戊酰基氧基甲基、叔丁基等取代的化合物)；其中化合物(I)的羟基被酰基、氨基、磷酸、硼酸等取代的化合物(例如其中化合物(I)的羟基被乙酰基、棕榈酰、丙酰基、新戊酰基、琥珀酰基、富马酰基、丙氨酰基、二甲基氨基甲基羰基等取代的化合物)；其中化合物(I)的羧基被酯、酰胺等取代的化合物(例如其中化合物(I)的羧基被乙基酯、苯基酯、羧基甲基酯、二甲基氨基甲基酯、新戊酰基氧基甲基酯、乙氧基羰基氧基乙基酯、酞基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、环己氧基羰基乙基酯、甲基酰胺等取代的化合物)；等。这些前药可利用公众已知的方法从化合物(I)制备得到。
此外，可在生理条件下转化成化合物(I)的化合物(I)的前药如″Pharmaceutical Research and Development″(Vol.7(Molecular Design)，163-198页，1990年由Hirokawa Publishing Co公开)中记载。
化合物(I)本发明的或其前药(下文，可简称为本发明的化合物)具有雄激素受体调节剂作用，尤其是雄激素受体激动剂作用，并可用于预防或治疗哺乳动物中施用雄激素受体激动剂有效的疾病。施用雄激素受体激动剂有效的疾病，包括性腺机能减退、骨质疏松症、激素-抗性癌症(尤其是LHRH激动剂-抗性癌症)、更年期紊乱(尤其是男性更年期紊乱)、贫血、动脉硬化症、阿耳茨海默(氏)病、勃起功能障碍、抑郁或消耗性疾病等。
本发明的化合物可用作预防或治疗乳腺癌症、前列腺癌症、宫体癌、宫颈癌、卵巢癌症、膀胱癌症、甲状腺癌症、骨瘤、阴茎癌症尤其是前列腺癌症的药物，在多种癌症中，所述的癌症具有获得性激素-抗性。
激素-抗性癌症包括，例如LHRH衍生物-抗性癌症，优选LHRH激动剂-抗性癌症。
本发明的化合物具有低毒性，并因此可以以自身形式使用，或以根据本身已知的方法与可药用载体混合得到的药物组合物的形式用作哺乳动物(例如人、马、牛、狗、猫、大鼠、小鼠、兔、猪、猴等)的药物。
药物组合物可包含其他的活性成分，例如下述激素治疗药物、抗癌症剂(例如化疗药物、免疫治疗剂，或细胞生长因子以及受体作用抑制剂等)，与本发明的化合物组合。
作为哺乳动物如人的药物，本发明的化合物可以，例如片剂、胶囊(包括软胶囊以及微胶囊)、散剂，以及颗粒形式经口服给药，或以注射剂、栓剂以及药丸的形式经肠胃外给药。″肠胃外给药途径″的实例包括静脉内、肌肉内、皮下、组织内、鼻内、皮内、输注、颅内、直肠内、阴道内、腹膜内、瘤内的、肿瘤的临近位置(juxtaposition)以及直接对损害部位给药。
本发明的化合物的剂量随给药途径、症状等而变，例如以抗癌剂对患有乳腺癌症或前列腺癌症的病人(40～80kg体重)口服的时候，日剂量为0.1mg～200mg/kg体重，优选地1～100mg/kg体重，更优选地1～50mg/kg体重，并且可以每天一次或两次或三次进行给药。
本发明的化合物可以作为与可药用载体结合的混合物的固体制剂形式如片剂、胶囊、颗粒、散剂等；或液体制剂如糖浆、注射等形式口服或肠胃外给药。
可药用载体的实例包括多种通常用于该领域的有机或无机载体。例如赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于固态制剂，以及溶剂、助溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂等可用于液态制剂。此外，如果需要，合适的添加剂如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等可以使用。
赋形剂的合适的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐等。
合适的润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶体二氧化硅等。
合适的粘合剂的实例包括结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。
合适的崩解剂的实例包括淀粉、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、交联甲羧纤维素钠(croscarmellose sodium)、羧基甲基淀粉钠等。
合适的溶剂的实例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。
合适的助溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苄基苯甲酸酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
合适的助悬剂的实例包括表面活性剂如硬脂(酰)基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵、甘油单硬脂酸酯等；亲水聚合物如聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。
等渗剂的合适的实例包括氯化钠、甘油、D-甘露醇等。
缓冲剂的合适的实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲剂溶液。
抚慰剂的合适的实例包括苄基醇等。
防腐剂的合适的实例包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苄基醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。
抗氧化剂的合适的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸等。
药物组合物可利用常规的方法进行制备，包含本发明的化合物的比例通常为0.1～95％(w/w)制剂总量，尽管所述的比例随剂型、给药方法、载体等而变化。
下述组合(1)给予有效量的本发明的化合物以及(2)1～3项选自(i)给予有效量的另一种抗癌剂，(ii)给予有效量的激素治疗剂以及(iii)非药物疗法，可以更有效地预防和/或治疗癌症。非药物疗法包括，例如手术、放疗、基因疗法、热疗、冷冻疗法、激光烧灼等，并且上述的两种或多种可以组合。
例如本发明的化合物可与下述药物同时对同一对象进行给药激素治疗剂、抗癌症剂(例如化疗剂、免疫治疗剂，或抑制生长因子或生长因子受体活性的药物)、止吐剂(下文中，这些药物简称为组合药物)。
尽管以简单药剂形式使用的时候，本发明的化合物显示优良的抗癌症作用，但是它的效果或病人的QOL可通过将其与一或多种上述组合药物(combination drug)(多种药物共同给药)组合而得到提高。
″激素治疗剂″包括磷雌酚(fosfestrol)、diethylstylbestrol、氯烯雌酚(chlorotrianiserin)、醋酸甲羟孕酮酸酯(medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、醋酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、醋酸环丙氯地孕酮(cyproterone acetate)、达那唑(danazol)、烯丙雌醇(allylestrenol)、孕三烯酮(gestrinone)、美帕曲星(mepartricin)、雷洛昔芬(raloxfene)、奥美昔芬(ormeloxifene)、左美洛昔芬(levormeloxifene)、抗雌激素药(例如枸橼酸他莫昔芬(tamoxifen)、枸橼酸托瑞米芬(toremifene citrate)等)、丸形制剂(pillpreparations)、美雄烷(mepitiostane)、testrolactone、氨鲁米特(aminoglutethimide)、LH-RH激动剂(例如醋酸性瑞林(goserelin acetate)、buserelin、亮丙瑞林等)、屈洛昔芬(droloxifene)、表硫雄醇(epitiostanol)、炔雌醇(ethinylestradiol sulfonate)，芳香酶抑制剂(例如盐酸法罗唑啉(fadrozolehydrochloride)、阿纳托(司)唑(anastrozole)、retrozole、依西美坦(exemestane)、伏氯唑(vorozole)、福美坦(formestane)等)、抗雄激素药(例如氟他胺(flutamide)、bicartamide、尼鲁米特(nilutamide))，5α-还原酶抑制剂(例如非那司提(finasteride)、依立雄胺(epristeride)等)、促肾上腺皮质激素药物(例如地塞米松(dexamethasone)、去氢氢化可的松(prednisolone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龙(triamcinolone)等)、雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙(abiraterone)等)、类维生素A以及阻滞类维生素A代谢的药物(例如利阿唑(liarozole)等)等以及LH-RH衍生物是优选的。
″化疗药物″包括烷化剂、抗代谢剂、抗癌症抗生素、来源于植物的抗癌剂等
″烷化剂″包括氮芥(nitrogen mustard)、氮芥N-氧化物盐酸盐、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异磷酰胺(ifosfamide)、塞替派(thiotepa)、卡波醌(carboquone)、甲苯磺酸英丙舒凡(improsulfan tosylate)、白消安(busulfan)、盐酸尼莫司丁(nimustine hydrochloride)、二溴甘露醇(mitobronitol)、美法仓(melphalan)、氮烯咪胺(dacarbazine)、雷莫司汀(ranimustine)、磷酸雌二醇氮芥(sodium estramustine phosphate)、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、卡氮芥(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链唑霉素(streptozocin)、哌泊溴烷(pipobroman)、依托格鲁(etoglucid)、卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、米铂(miboplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨莫司汀(ambamustine)、dibrospidium hydrochloride、福替目丁(fotemustine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、嘌嘧替派(pumitepa)、威他霉素(ribomustin)、替莫唑胺(temozolomide)、treosulphan、氯乙环磷酰胺(trophosphamide)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、卡波醌(carboquone)、阿多来新(adozelesin)、半胱胺亚硝脲(cystemustine)、比折来新(bizelesin)等。
″抗代谢剂″包括巯嘌呤(mercaptopurine)、6-巯嘌呤苷(6-mercaptopurineriboside)、琉嘌呤苷(thioinosine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、依诺他滨(enocitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)ocfosfate、盐酸安西他滨(ancitabine hydrochloride)、5-FU药物(例如氟尿嘧啶(fluorouracil)、替加氟(tegafur)、UFT、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、嘧福禄(carmofur)、gallocitabine、乙嘧替氟(emitefur)等)、氨蝶呤钠(aminopterine)、亚叶酸钙(leucovorin calcium)、tabloid、甘氨硫嘌呤(butocine)、亚叶酸钙(folinatecalcium)、左亚叶酸钙(levofolinate calcium)、克拉屈滨(cladribine)、乙嘧替氟(emitefur)、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲(hydroxycarbamide)、喷司他丁(pentostatin)、吡曲克辛(piritrexim)、碘苷(idoxuridine)、米托胍腙(mitoguazone)、thiazophrine以及氨莫司汀(ambamustine)等。
″抗癌症抗生素″包括放射菌素-D、放射菌素-C、丝裂霉素-C、色霉素-A3、盐酸博来霉素(bleomycin hydrochloride)、硫酸博来霉素、硫酸培来霉素(peplomycin sulfate)、盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)、盐酸阿霉素(doxorubicin hydrochloride)、盐酸阿柔比星(aclarubicin hydrochloride)、吡喃阿霉素(pirarubicin hydrochloride)、盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、光神霉素(mithramycin)、肉瘤霉素(sarcomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、米托坦(mitotane)、盐酸柔红霉素苯腙(zorubicin hydrochloride)、盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)、盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride)等。
″来源于植物的抗癌剂″包括依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、硫酸长春花碱(vinblastine sulfate)、硫酸长春新碱(vincristine sulfate)、硫酸长春地辛(vindesine sulfate)、鬼臼噻吩甙(teniposide)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他奇(docetaxel)、DJ-927、长春瑞滨(vinorelbine)等。
″免疫治疗剂(BRM)″包括溶链菌(picibanil)、云芝多糖(krestin)、西佐糖(sizofiran)、磨茹多糖(lentinan)、乌苯美司(ubenimex)、干扰素类(interferons)、白细胞介素类(interleukins)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophagecolony-stimulating factor)、粒细胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulating factor)、促红细胞生成素(erythropoietin)、淋巴毒素(lymphotoxin)、卡介苗(BCG vaccine)、短小棒状杆菌(Corynebacteriumparvum)、左旋咪唑(levamisole)、多糖K(polysaccharide K)、丙考达唑(procodazole)等。
″抑制生长因子或生长因子受体活性的药物″中的″生长因子″包括任何能促进细胞增生的物质，通常为分子量不大于20,000的肽类，并且通过与受体结合在低浓度显示其活性，包括(1)EGF(表皮生长因子)或具有与其基本上同样活性的物质[例如EGF、调蛋白(HER2配体)等]，(2)胰岛素或具有与其基本上同样活性的物质[例如胰岛素、IGF(胰岛素样生长因子)-1、IGF-2等]，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或具有与其基本上同样活性的物质[例如酸性FGF、碱性FGF、KGF(角质形成细胞生长因子)、FGF-10等]，(4)其他细胞生长因子[例如CSF(集落刺激因子)、EPO(红细胞生成素)、IL-2(白细胞介素-2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板衍生生长因子)、TGFβ(转化生长因子β)、HGF(肝细胞生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)等]等″生长因子受体″包括任何能结合上述生长因子的受体，包括EGF受体、调蛋白(heregulin)受体(HER2)、胰岛素受体、IGF受体、FGF受体-1或FGF受体-2等。
″抑制细胞生长因子活性的药物″包括多种激酶抑制剂，曲妥单抗(trastuzumab)(Herceptin(商标)(HER2抗体))、imatinib mesilate、ZD 1839、西妥昔单抗(cetuximab)等。
除了上述药物以外，L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、醋葡醛内酯(aceglatone)、盐酸甲基苄肼(procarbazine hydrochloride)、原卟啉-钴配合物盐(protoporphyrin-cobalt complex salt)、汞血卟啉-钠(mercurichematoporphyrin-sodium)、拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康(irinotecan)、nogitecan、依沙替康(exatecan)(DX-8951f、DE-310、卢比替康(rubitecan)、T-0128等)、拓扑异构酶II抑制剂(例如索布佐生(sobuzoxane)等)、分化诱导剂(例如类维生素A、维生素D等)、血管生成抑制剂、α-阻滞剂(例如盐酸坦舒洛辛(tamsulosin hydrochloride))、TZT-1027等，可以使用。
″止吐剂″包括5-HT3拮抗剂如昂丹司琼(ondansetron)、盐酸托烷司琼(troisetron hydrochloride)、阿扎司琼(azasetron)、雷莫司琼(ramosetron)、格拉司琼(granisetron)、dorasetron mesilate和帕洛诺司琼(palonosetron)，胃肠道蠕动促进剂如5-HT4拮抗剂如多潘立酮(domperidone)、莫沙必利(mosapride)和甲氧氯普胺(metoclopramide)；胃肠道蠕动调节剂如曲美布汀(trimebutine)；吩噻嗪药物如马来酸丙氯拉嗪(prochlorperazine maleate)、异丙嗪(promethazine)以及tiethylperazine；抗焦虑剂如haloperidole、phenolphthalate chlorpromazine、安定(diazepam)以及droperidole；甾体类如倍氯米松、泼尼松龙、倍他米松和曲安西龙；其他药物如dimethylhydric acid、苯海拉明、东莨菪碱、溴化东莨菪碱以及丁苯喹嗪等。
LH-RH衍生物包括对下述疾病有效的LH-RH衍生物或其盐激素-依赖性疾病、尤其是性激素-依赖性疾病如性激素-依赖性癌症(例如前列腺癌症、子宫癌症、乳腺癌症、垂体肿瘤、肝癌症等)、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟、痛经、闭经、月经前期综合征、多腔卵巢综合征等，以及避孕(或停药后反弹作用导致的不孕)。此外，还包括对不依赖性激素以及LH-RH敏感性的良性肿瘤或恶性肿瘤有效的LH-RH衍生物或其盐。
LH-RH衍生物或其盐的具体实例包括在″Treatment with GnRH analogsControversies and perspectives″issued in 1996 by The Parthenon PublishingGroup Ltd.，PCT日文翻译专利公开No.91-503165、J对A91-101695、J对A95-97334和J对A96-259460等中记载的肽类。
LH-RH衍生物包括LH-RH激动剂和LH-RH拮抗剂。LH-RH拮抗剂包括，例如下式表示的生理活性肽X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2[其中X为N(4H2-呋喃甲酰基)Gly或NAc，A为选自NMeTyr、Tyr、Aph(Atz)和NMeAph(Atz)的残基，B为选自DLys(Nic)、DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyFur)、DhArg(Et2)、DAph(Atz)和DhCi的残基，并且C为Lys(Nisp)、Arg或hArg(Et2)]或其盐等，尤其是优选阿巴瑞克、加尼瑞克、西曲瑞克、5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-乙基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-乙基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐等。
LH-RH激动剂包括，例如下式表示的生理活性肽5-氧代-Pro-His-Tr对Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z[其中Y为选自DLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal和DHis(ImBzl)的残基且Z为NH-C2H5或Gly-NH2]或其盐等，尤其是，例如醋酸性瑞林、布舍瑞林等，合适地，为其中Y为DLeu，且Z为NH-C2H5的肽(即5-氧代-Pro-His-Tr对Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5表示的肽A；亮丙瑞林)或其盐(例如乙酸盐)。
这里描述的多肽中的氨基酸、肽、保护基等中的缩写基于IUPAC-IUBCommission on Biochemical Nomenclature或本领域的常规缩写。此外，当氨基酸具有旋光异构体的时候，表示L-构型，除非另有指明。
缩写的实例显示如下Abu氨基丁酸Aibu2-氨基丁酸Ala丙氨酸Arg精氨酸Gly甘氨酸His组氨酸
Ile异亮氨酸Leu亮氨酸Met甲硫氨酸Nle正亮氨酸Nval正缬氨酸Phe苯基丙氨酸Phg苯基甘氨酸Pro脯氨酸(Pyr)Glu焦谷氨酸(Pyroglutamic acid)Ser丝氨酸Thr苏氨酸Trp色氨酸Tyr酪氨酸Val缬氨酸D2NalD-3-(2-萘基)丙氨酸残基DSer(tBu)O-叔丁基-D-丝氨酸DHis(ImBzl)Nim-苄基-D-组氨酸PAM苯基乙酰氨基甲基Boc叔丁氧基羰基Fmoc9-芴基甲氧基羰基Cl-Z2-氯-苄氧基羰基Br-Z2-溴-苄氧基羰基Bzl苄基Cl2-Bzl2，6-二氯苄基Tos对甲苯磺酰基HONbN-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亚胺HOBt1-羟基苯并三唑HOOBt3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪MeBzl4-甲基苄基Bom苄氧基甲基Bum叔丁氧基甲基
Trt三苯甲基DNP二硝基苯基DCCN，N’-二环己基碳二亚胺在上述药物中，尤其是，组合药物优选地为LH-RH激动剂(例如醋酸性瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)等。
在本发明的化合物以及组合药物的组合中，对本发明的化合物以及组合药物的给药时间没有限制，并且本发明的化合物或组合药物可同时地对给药对象给药，或在不同时间进行给药。组合药物的剂量可依据临床上使用的剂量进行确定，并且可根据给药对象、给药途径、疾病、组合等进行适当的选择。
对本发明的化合物以及组合药物的给药方式没有具体的限制，只要所述的给药方式足以将本发明的化合物以及组合药物组合给药即可。所述的给药方式的实例包括下述方法(1)本发明的化合物以及组合药物同时产生得到给药的单一制剂。(2)本发明的化合物以及组合药物分别配制得到两种制剂，利用同样的给药途径同时给药。(3)本发明的化合物以及组合药物分别配制得到两种制剂，利用同样的给药途径以不同的时间进行给药。(4)本发明的化合物以及组合药物分别配制得到两种制剂，同时地以不同的给药途径进行给药。(5)本发明的化合物以及组合药物分别配制得到两种不同的制剂，利用不同的给药途径在不同的时间点给药(例如本发明的化合物以及组合药物以这种顺序，或以相反的顺序进行给药)。下文中，这些给药方式称为本发明的组合制剂。
本发明的组合制剂具有低毒性，并例如本发明的化合物或(和)上述组合药物可根据本身已知的方法与可药用载体进行混合得到药物组合物，例如片剂(包括糖包衣片剂、膜包衣片剂)、散剂、颗粒、胶囊(包括软胶囊)、溶液、注射剂、栓剂、缓释制剂等，其可以安全地以口服或肠胃外(例如局部、直肠、静脉等)进行给药。注射剂可通过静脉内、肌肉内、皮下、组织内、鼻内、皮内、输注、颅内、直肠内、阴道内、腹膜内、瘤内的、肿瘤的临近位置(juxtaposition)以及直接对损害部位给药。
可用于制备组合制剂的可药用载体包括上述本发明的药物组合物中使用的那些。
本发明的化合物与组合药物在本发明的组合制剂中的混合比例可根据给药对象、给药途径、疾病等进行适当的选择。
例如组合制剂中的本发明的化合物的含量随制剂形式的不同而异，通常为从约0.01％重量～100％重量，优选地从约0.1％重量～50％重量，更优选地从约0.5％重量～20％重量的制剂总量。
本发明的组合制剂中的组合药物的含量随制剂的形式而不同，并且通常为从约0.01％重量～100％重量，优选地从约0.1％重量～50％重量，更优选地从约0.5％重量～20％重量的制剂总量。
本发明的组合制剂中的添加剂如载体等的含量随制剂形式不同而异，并且通常从约1％重量～99.99％重量，优选地从约10％重量～90％重量的制剂总量。
当本发明的化合物以及组合药物分别配制的时候，可采用同样的含量。
这些制剂可根据制药工业中公知的方法进行配制。
例如本发明的化合物以及组合药物可与下述成分一起配制成注射剂如水性注射剂分散剂(例如Tween 80(由Atlas Powder，US制造)、HCO 60(由Nikko Chemicals Co.，Ltd.制造)、聚乙二醇、羧基甲基纤维素、藻酸钠、羟基丙基甲基纤维素、糊精等)、稳定剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠等)、表面活性剂(例如聚山梨醇酯80、聚乙二醇等)、助溶剂(例如甘油、乙醇等)、缓冲剂(例如磷酸以及其碱金属盐、柠檬酸以及其碱金属盐等)、等渗剂(例如氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、葡萄糖等)、pH调节剂(例如盐酸，氢氧化钠等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄基醇等)、溶解剂(例如cone.甘油、葡甲胺等)、助溶剂(例如丙二醇、蔗糖等)、抚慰剂(例如葡萄糖、苄基醇等)等，或通过将其溶解、悬浮或乳化在植物油如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等或助溶剂如丙二醇中，并使之成型的油性注射剂。
在配制口服给药的制剂情形下，本发明的化合物以及组合药物可配制成口服制剂，通过根据本身已知的方法向本发明的化合物或组合药物中加入赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉等)、崩解剂(例如淀粉、碳酸钙等)、粘合剂(例如淀粉、阿拉伯树胶、羧基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羟基丙基纤维素等)、润滑剂(例如滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)等，并压制以及成型混合物，然后如果需要，利用本身已知的方法包被成形的产品以掩盖味道、实现肠溶特性或缓释释放。成膜剂包括，例如羟基丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚氧基乙基二醇、Tween 80、Pluronic F68、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟基甲基纤维素、Eudragit(甲基丙烯酸/丙烯酸共聚合物，由Rohm，DE制造)、颜料(例如氧化铁红、二氧化钛等)等。口服给药的制剂或者为快速释放制剂或缓释释放制剂。
例如在为栓剂的情形下，本发明的化合物以及组合药物可根据本身已知的方法配制成油性或水性固体、半固体或液态栓剂。用于上述组合物中的油性基质包括，例如高级脂肪酸甘油酯[例如可可豆油、Witepsols(由Dynamite Nobel，DE制造)等]、中级脂肪酸[例如Miglyols(由Dynamite Nobel，DE制造)等]，或植物油(例如芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。此外，水性基质包括，例如聚乙二醇和丙二醇，并且水性凝胶基质包括，例如天然橡胶、纤维素衍生物、乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物等。
上述缓释剂包括缓释微胶囊等。
为了得到缓释微胶囊，可采用本身已知的方法。例如优选地加工成下述[2]中显示的缓释制剂。
本发明的化合物优选地加工成口服给药制剂如固体制剂(例如散剂、颗粒、片剂、胶囊等)等，或加工成直肠给药制剂如栓剂。特别地，优选口服给药制剂。
取决于药物的种类，组合药物可制备成上述药物形式。
下面，将具体地说明[1]本发明的化合物或组合药物的注射剂以及其配制，[2]本发明的化合物或组合药物的快速释放制剂或缓释制剂及其配制以及[3]本发明的化合物或组合药物的舌下片剂、含服或口腔内快速结合剂(quick integrating agent)或其配制。
注射剂以及其制备优选地注射剂通过将本发明的化合物或组合药物溶解在水中制备得到。所述的注射剂可容许包含苯甲酸盐和/或水杨酸盐。
通过将本发明的化合物或组合药物，并且如果需要，苯甲酸盐和/或水杨酸盐溶解在水中得到注射剂。
上述苯甲酸以及水杨酸的盐包括，例如碱金属盐如钠、钾等，碱土金属盐如钙、镁等、铵盐、葡甲胺盐、有机酸盐如tromethamol等。
本发明的化合物或组合药物在注射剂中的浓度为约从0.5w/v％～50w/v％，优选地从约3w/v％至约20w/v％。苯甲酸盐或/和水杨酸盐的浓度为从0.5w/v％～50w/v％，优选地从3w/v％～20w/v％。
用于注射剂的常规添加剂可适当地加入到本发明的制剂中。添加剂的实例包括稳定剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠等)、表面活性剂(例如聚山梨醇酯80、聚乙二醇等)、助溶剂(例如甘油、乙醇等)、缓冲剂(例如磷酸和其碱金属盐、柠檬酸以及其碱金属盐等)、等渗剂(例如氯化钠、氯化钾等)、分散剂(例如羟基丙基甲基纤维素、糊精)、pH调节剂(例如盐酸、氢氧化钠等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸等)、溶解剂(例如浓缩的甘油、葡甲胺等)、助溶剂(例如丙二醇、蔗糖等)、抚慰剂(例如葡萄糖、苄基醇等)等。这些添加剂可以按照通常用于注射剂中的常规比例进行混合。
有利地通过加入pH调节剂将注射剂的pH控制在2～12，优选地2.5～8.0。
注射剂可通过下述方法得到将本发明的化合物或组合药物并且如果需要，苯甲酸盐和/或水杨酸盐，并且必要的时候，上述添加剂加入到水中。这些成分可以任何顺序溶解，并可如常规的制备注射剂方法同样的方式进行适当地溶解。
注射用的水溶液可有利地进行加热，或者，例如过滤灭菌、高压热灭菌等可按照通常注射剂常用的那些灭菌方式进行，以提供注射剂。
有利地，将注射用水溶液在100℃～121℃进行高压热灭菌5分钟～30分钟。
此外，也可制备有抗菌特性的溶液制剂，以使其可用作可分开的制剂，经多次给药。
缓释制剂或快速释放制剂以及其配制优选通过下述方法得到缓释制剂，根据需要通过用成膜剂如水不溶物质、可溶胀聚合物等包衣包含本发明的化合物或组合药物的片芯。例如优选用于口服一天一次给药的缓释制剂。
用于成膜剂的水不溶物质包括，例如纤维素醚如乙基纤维素、丁基纤维素等；纤维素酯如乙酸纤维素、丙酸纤维素等；聚乙烯基酯如聚乙烯基乙酸酯、聚乙烯基丁酸酯等；丙烯酸聚合物如丙烯酸/甲基丙烯酸共聚合物、甲基丙烯酸甲酯共聚合物、乙氧基乙基甲基丙烯酸酯/肉桂(酰)基乙基甲基丙烯酸酯/氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚合物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚合物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酰胺、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚合物、聚(甲基丙烯酸酐)、缩水甘油基甲基丙烯酸酯共聚合物，尤其是Eudragit(由Rohm Pharma制造)如Eudragit RS-100、RL-100、RS-30D、RL-30D、RL-PO、RS-PO(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲基氯化物甲基丙烯酸酯/铵乙基的共聚物)、EudragitNE-30D(甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯的共聚物)等、氢化油如硬化蓖麻油(例如Lovely wax(Freund Corporation)等)等；蜡如巴西棕榈蜡，脂肪酸甘油酯、石蜡等；聚甘油脂肪酸酯等。
可溶胀聚合物优选地为具有酸解离基团以及pH-依赖性溶胀性能的聚合物，以及具有酸离解基团的聚合物，其在区域如胃中溶涨很少并在中性区域如小肠或大肠溶涨。
具有酸解离基团以及pH-依赖性溶胀性能的聚合物包括，例如交联的聚丙烯酸聚合物如Carbomer 934P、940、941、974P、980、1342等，聚卡波非、聚卡波非钙(都由BF Goodrich.制造)、Hibiswako 103、104、105、304(都由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制造)等。
用于缓释制剂的成膜剂还可包含亲水物质。
亲水物质包括，例如任选地具有磺酸基团的多糖如支链淀粉、糊精、海藻酸碱金属盐等；具有羟基烷基或羧基烷基的多糖如羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠等；甲基纤维素；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯基醇；聚乙二醇；等。
在缓释制剂的成膜剂中的水不溶物质的含量约为30％(w/w)至约90％(w/w)，优选地约35％(w/w)至约80％(w/w)，且更优选地约40％(w/w)至约75％(w/w)。可溶胀聚合物的含量为约3％(w/w)至约30％(w/w)，优选地约3％(w/w)至约15％(w/w)。成膜剂可进一步包含亲水性物质，在这种情形下，成膜剂中亲水性物质的含量为约50％(w/w)或更少，优选地为约5％(w/w)至约40％(w/w)，并更优选地为约5％(w/w)至约35％(w/w)。％(w/w)表示基于成膜剂成分的％重量，其通过从成膜剂液体中去除溶剂(例如水、低级醇如甲醇、乙醇等)而得到。
缓释制剂由下述方法制备如下例示制备含药片芯(core)，然后，用成膜剂液体包衣得到的片芯，所述的成膜剂液体通过加热以及溶解水不溶物质、可溶胀聚合物等或通过溶解或分散在溶剂中制备得到。
I.含药片芯的制备将用成膜剂包衣的含药片芯的形式(下文中，有时候简单地称为片芯)没有具体的限制，并优选片芯加工成微粒如颗粒或细分颗粒的形式。
当片芯由颗粒或细分颗粒组成的时候，其平均粒径优选地为从约150至约2,000μm，更优选从约500μm至约1,400μm。
片芯的制备可通过通常的制备方法进行，例如通过将适当的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂等与药物进行混合，并将混合物进行湿法挤出制粒方法或流化床制粒方法等进行制备。
片芯中药物的含量为约0.5％(w/w)至约95％(w/w)，优选地从约5.0％(w/w)至约80％(w/w)，更优选地从约30％(w/w)至约70％(w/w)。
包含在片芯中的赋形剂包括，例如糖类如蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖等、淀粉、结晶纤维素、磷酸钙、玉米淀粉等。其中，结晶纤维素、玉米淀粉是优选的。
粘合剂包括，例如聚乙烯基醇、羟基丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、Pluronic F68、阿拉伯树胶、明胶、淀粉等。崩解剂包括，例如羧基甲基纤维素钙(ECG505)、交联甲羧纤维素钠(Ac-Di-Sol)、交联的聚乙烯基吡咯烷酮(交聚维酮)、低取代的羟基丙基纤维素(L-HPC)等，其中，羟基丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮以及低取代的羟基丙基纤维素是优选的。润滑剂或聚集抑制剂包括，例如滑石粉、硬脂酸镁以及其无机盐。润滑剂包括聚乙二醇等。稳定剂包括酸如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等。
此外，片芯还可通过例如旋转制粒方法、锅包衣方法、流化床包衣方法或熔化制粒方法进行制备，其中在旋转制粒中药物或药物与赋形剂、润滑剂等的混合物分批加入到惰性载体微粒中，所述的微粒为片芯的核心，同时喷雾溶解在合适的溶剂如水、低级醇(例如甲醇、乙醇等)等中的粘合剂。惰性载体微粒包括，例如由蔗糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素或蜡制备的以及并且其平均粒径优选地为约100μm至约1,500μm的那些微粒。
为了将包含在片芯中的药物与成膜剂分开，片芯的表面可用保护基进行包被。保护剂包括，例如上述亲水物质、水不溶物质等。保护剂包括，优选地聚乙二醇，以及具有羟基烷基或羧基烷基的多糖，更优选羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基纤维素。保护剂可包含稳定剂如酸如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等，以及润滑剂如滑石粉等。当使用保护剂的时候，包被的量为从约1％(w/w)至约15％(w/w)，优选地从约1％(w/w)至约10％(w/w)，更优选地从约2％(w/w)至约8％(w/w)，基于片芯。
保护剂的包被可利用常规的包衣方法进行，并且具体地，利用流化床包衣方法、锅包衣方法等通过喷雾保护剂进行包衣。
II.用成膜剂进行的片芯包衣上述步骤I中得到的片芯利用成膜剂液体包衣得到缓释制剂，所述的液体通过加热并溶解上述水不溶物质和pH-依赖性可溶胀聚合物以及亲水物质，或通过将其溶解或分散在溶剂中而得到。
用成膜剂液体包被片芯的方法包括，例如喷雾包衣方法等。
水不溶物质、可溶胀聚合物以及亲水物质在成膜剂液体中的组成比例进行适当地选择以使这些成分在包衣膜中的含量分别地为上述含量。
成膜剂的包被量为从约1％(w/w)至约90％(w/w)，优选地从约5％(w/w)至约50％(w/w)，更优选地从约5％(w/w)～35％(w/w)，基于片芯(保护剂的包被量除外)。
成膜剂液体中的溶剂包括水或有机溶剂，单用或其混合物形式。在使用混合物的情形下，水与有机溶剂的混合比率(水/有机溶剂重量比)可在1～100％范围内变化，并优选地从％至约30％。有机溶剂没有具体的限制，只要其溶解水不溶性物质即可，并且例如其包括低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，低级烷酮如丙酮等、乙腈、氯仿、二氯甲烷等。其中，低级醇是优选的，并且乙醇和异丙醇是特别优选的。水，以及水与有机溶剂的混合物优选地用作成膜剂的溶剂。在这种情形下，必要的时候，酸如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等也可加入到成膜剂液体中以稳定成膜剂液体。
通过喷雾包衣的操作可利用通常包衣方法进行，并且具体地，通过将成膜剂液体喷雾包衣到片芯上进行，例如利用流化床包衣方法、锅包衣方法等。在这种情形下，必要的时候，滑石粉、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙、轻质无水硅酸等也可加入作为润滑剂，并且甘油脂肪酸酯、氢化蓖麻油、柠檬酸三乙酯、十六烷基醇、十八烷基醇等也可加入作为增塑剂。
用成膜剂包衣后，必要的时候，可以混合抗静电剂如滑石粉等。
快速释放制剂可为液体(溶液、悬浮剂、乳剂等)或固体(颗粒、丸剂、片剂等)。其可为口服制剂或肠胃外制剂如注射剂等，并优选口服剂型。
快速释放制剂，通常，可包含，除活性组分药物外，还有通常用于制剂领域的载体、添加剂和赋形剂下文中，有时候缩写为赋形剂)。所用的配制赋形剂没有具体的限制，只要其为通常用作制剂赋形剂的赋形剂即可。例如用于口服固体制剂的赋形剂包括乳糖、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素(Avicel PH101，由Asahi Kasei Corporation制造等)、食糖粉末、食糖颗粒、甘露醇、轻质无水硅酸、碳酸镁、碳酸钙、L-半胱氨酸等，并优选玉米淀粉和甘露醇等。这些赋形剂可单独使用或以两种或多种组合的方式使用。赋形剂的含量为，例如从约4.5w/w％至约99.4w/w％，优选地从约20w/w％至约98.5w/w％，更优选地从约30w/w％至约97w/w％，基于快速释放制剂的总量。
快速释放制剂中的药物含量可在从约0.5％至约95％，优选地从约1％至约60％的范围内合适地选择，基于快速释放制剂总量。
当快速释放制剂为口服固体制剂的时候，其通常包含除上述组分以外的崩解剂。崩解剂包括，例如羧基甲基纤维素钙(ECG-505，由GOTOKUCHEMICAL COMPANY LTD.制造)、交联甲羧纤维素钠(例如acjizol，由AsahiKasei Corporation制造)、交聚维酮(crospovidone)(例如colidone CL，由BASF制造)、低取代的羟基丙基纤维素(由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)、羧基甲基淀粉(由Matsutani Chemical Industry Co.，Ltd.制造)、羧基甲基淀粉钠(Exprotab，由Kimura Sangyo制造)、部分地α-淀粉(PCS，由Asahi KaseiCorporation制造)等，并且例如包括通过接触水的时候吸收水、引起溶胀，或在片芯的有效成分组成以及赋形剂之间形成通道而崩解颗粒的那些物质。这些崩解剂可单独使用或二种或多种组合使用。崩解剂的用量适当地依据使用药物的种类以及混合量、设计制剂的释放性质等而改变，并例如从约0.05w/w％至约30w/w％，优选地从约0.5w/w％至约15w/w％，基于快速释放制剂的总量。
当快速释放制剂为口服的固体制剂的时候，如果需要还可包含，除上述成分以外固体制剂中的常规添加剂。所述的添加剂包括，例如粘合剂(例如蔗糖、明胶、阿拉伯树胶粉末、甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、支链淀粉、糊精等)、润滑剂(例如聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石粉、轻质无水硅酸(例如aerosil(Nippon Aerosil))、表面活性剂(例如阴离子表面活性剂如烷基硫酸钠等、非离子表面活性剂如聚氧基乙烯脂肪酸酯和聚氧基乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧基乙烯蓖麻油衍生物等)、着色剂(例如焦油着色物质、焦糖、氧化铁红、氧化钛、核黄素)，必要的时候，矫正剂(例如甜味剂、矫味剂等)、吸附剂、防腐剂、湿润剂、抗静电剂等。此外，稳定剂如有机酸如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸等也可加入。
上述粘合剂包括优选地羟基丙基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮等。
快速释放制剂可按照下述方法进行制备混和上述成分，并且必要的时候，进一步捏合混合物，并基于制备制剂的常用技术使之成型。利用常用的方法进行上述混和，例如混合、捏合等。具体地，当快速释放制剂形成的时候，例如形成微粒时，根据上述制备缓释制剂片芯的同样的方法进行制备利用垂直制粒机、通用捏合机(由Hata Iron Works Co.，Ltd.制造)、流化床制粒机FD-5S(由制造Powrex Corporation)等混和上述成分，然后，将混合物进行湿法挤出制粒方法、流化床制粒方法等。
由此得到的快速释放制剂以及缓释制剂可以其自身制备成产品或分别地，利用常规的方法与制剂赋形剂等一起制备成产品，然后，可同时给药或以任何给药时间间隔组合给药，或以其自身制备成一种口服制剂(例如颗粒、细小颗粒、片剂、胶囊等)或与制剂赋形剂等一起制备成口服制剂。也可容许将其制备成颗粒或微粒，并填充在同样的胶囊中以用作口服给药的制剂。
舌下、含服或口腔内快速崩解剂及其制备舌下、含服或口腔内快速崩解剂可为固体制剂如片剂等，或可为口腔粘膜贴片(膜)。
舌下、含服或口腔内快速崩解剂优选地为包含本发明的化合物或组合药物和赋形剂的制剂。其也可包含佐剂如润滑剂、等渗剂、亲水载体、水-可分散聚合物、稳定剂等。此外，为了易于吸收并增加生物利用度，β-环糊精或β-环糊精衍生物(例如羟基丙基-β-环糊精等)等也可包含在内。
上述赋形剂包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶体二氧化硅等，并具体地优选是硬脂酸镁和胶体二氧化硅。等渗剂包括氯化钠、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、甘油、尿素等，并具体地优选是甘露醇。亲水载体包括可溶胀亲水载体如结晶纤维素、乙基纤维素、可交联的聚乙烯基吡咯烷酮、轻质无水硅酸、硅酸、硫酸二钙、碳酸钙等，并具体地优选结晶纤维素(例如细粉结晶纤维素等)。水-可分散聚合物包括树胶(例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、cyamoposis gum)、藻酸盐(例如藻酸钠)、纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素)、明胶、水-溶性淀粉、聚丙烯酸(例如Carbomer)、聚甲基丙烯酸、聚乙烯基醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚卡波非、抗坏血酸盐、棕榈酸盐等，并优选羟基丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、藻酸盐、明胶、羧基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等，尤其优选羟基丙基甲基纤维素。稳定剂包括半胱氨酸、硫代山梨醇、酒石酸、柠檬酸、碳酸钠、抗坏血酸、氨基乙酸、亚硫酸钠等，并且尤其优选柠檬酸和抗坏血酸。
舌下、含服或口腔内快速崩解剂可利用本身已知的方法混合本发明的化合物或组合药物以及赋形剂而制备得到。此外，如果需要，可以混合佐剂如润滑剂、等渗剂、亲水载体、水可分散聚合物、稳定剂、着色剂、甜味剂、防腐剂等。舌下、含服或口腔内快速崩解剂按照下述方法得到通过将上述成分同时或以时间间隔混合，然后在压力下将混合物进行制片成形。为了得到合适的硬度，如果需要在制片过程之前或之后容许物质使用溶剂如水、醇等润湿，并在成型后，将物质干燥，得到产品。
在压模成粘膜贴片(膜)的情形下，本发明的化合物或组合药物以及上述水-可分散聚合物(优选羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素)、赋形剂等溶解在溶剂如水等中，并且将得到的溶液流延(cast)得到膜。此外，添加剂如增塑剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂、甜味剂等也可加入。为了使膜具有合适的弹性、二醇如聚乙二醇、丙二醇等也可包含在内，或为了提高膜对口腔内粘膜膜内层的附着性，生物粘附聚合物(例如聚卡波非、聚羧乙烯)也可包含在内。在流延的时候，将溶液倾倒到非-粘附表面，利用工具如医生刀片等展开得到均匀厚度(优选约10微米至约1,000微米)，然后，干燥溶液形成膜。有利地，如此形成的膜在室温或加热下干燥，并割成特定的面积。
口腔内快速崩解制剂优选地为有网状体构成的固体快速扩散制剂，所述的网状体包括本发明的化合物或组合药物以及对本发明的化合物或组合药物成惰性的水-溶或水-扩散性载体。该网状体按照下述方法得到通过将本发明的化合物或组合药物溶解在合适的溶剂中得到的溶液形成的固体组合物中升华溶剂。
口腔内快速崩解剂组合物优选地除本发明的化合物或组合药物以外，包含基质形成剂以及次要成分。
基质形成剂包括动物蛋白或植物蛋白如明胶、糊精、大豆、小麦以及psyllium seed蛋白等；橡胶物质如阿拉伯树胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶(xanthane gum)等；多糖；褐藻酸；羧基甲基纤维素；角叉(菜)胶；右旋糖苷；果胶；合成的聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮等；衍生自明胶-阿拉伯树胶复合物的物质等。此外，其包括糖类如甘露醇，右旋糖、乳糖、半乳糖、海藻糖等；环状糖类如环糊精等；无机盐如磷酸钠、氯化钠以及硅酸铝等；具有2～12个碳原子的氨基酸如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟基脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-苯基丙氨酸等。
在固化前，一或多种基质形成剂可加入到溶液或悬浮液中。所述的基质形成剂中可包含表面活性剂外，或不包含表面活性剂。基质形成剂除形成基质以外，有助于保持本发明的化合物或组合药物在溶液或悬浮液中的分散。
组合物可包含次要成分如防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、增稠剂、着色剂、pH调节剂、矫味剂、甜味剂、食物味道掩盖剂等。着色剂包括红、黑和黄氧化铁以及由Elis and Eberald制造的FD&C染料如FD&C蓝2、FD&C红40等。合适的矫味剂的实例包括薄荷、红莓、甜甘草、橙、柠檬、葡萄、焦糖、香草、樱桃、葡萄风味及其组合。合适的pH调节剂的实例包括柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸和马来酸。合适的甜味剂的实例包括阿司帕坦(aspartame)、乙酰舒泛K(acesulfame K)和甜蛋白(thaumatine)等。合适的食物味道掩盖剂实例包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精-包含化合物、吸附物质以及微包封的阿扑吗啡(apomorphine)。
制剂包含本发明的化合物或组合药物的量通常为从约0.1％重量至约50％重量，优选地从约0.1％重量至约30％重量，并且优选是制剂，其在约1分钟至约60分钟，优选地约1分钟～15分钟，更优选地约2分钟至约5分钟，的时间范围内溶解90％或更本发明的化合物或组合药物(至水中)(如上述舌下制剂、含服制剂等)，以及口腔内快速崩解制剂，其在口腔内放置1秒～60秒，优选地1～30秒，更优选地1～10秒后快速崩解。
在整个制剂中的上述赋形剂的含量为从约10％重量至约99％重量，优选地从约30％重量至约90％重量。在整个制剂中的β-环糊精或β-环糊精衍生物的含量为从0至约30％重量。在整个制剂中的润滑剂的含量为从约0.01％重量至约10％重量，优选地从约1％重量至约5％重量。在整个制剂中的等渗剂含量为从约0.1％重量至约90％重量，优选从约10％重量至约70％重量。在整个制剂中的亲水载体剂的含量为从约0.1％重量至约50％重量，优选从约10％重量至约30％重量。在整个制剂中的水-可分散聚合物的含量为从约0.1至约30％重量，优选从约10％重量至约25％重量。在整个制剂中的稳定剂含量为从约0.1％重量至约10％重量，优选从约1％重量至约5％重量。必要的时候，上述制剂可还包含添加剂如着色剂、甜味剂、防腐剂等。
本发明的组合制剂的剂量随本发明的化合物(I)的种类、年龄、体重、疾病状况、药物形式、给药方法、给药周期等而不同，并且例如对前列腺癌症病人(成人，体重约60kg)，组合制剂经静脉内给药，剂量分别为约0.01至约1,000mg/千克/天，优选地约0.01至约100mg/千克/天，更优选地约0.1至约100mg/千克/天，具体地约0.1至约50mg/千克/天，尤其是约1.5至约30mg/千克/天的本发明化合物或组合药物，分别地，以分份的形式每天一次或数次。当然，由于上述记载的剂量随多种条件而变，有时候足以施用比上述剂量小的量，并进一步，有时候需要施用比上述剂量多的剂量。
组合药物的量可制定成任何值除非因副作用成为问题。组合药物的日剂量随症状的严重程度、年龄、性别、体重、给药对象敏感性的差异、给药时间以及间隔、性质、处方以及药物制剂的种类、有效成分的种类等而变化，并且没有具体地限制；例如在口服给药的情形下，药物的剂量通常为从约0.001mg～2,000mg，优选地从约0.01mg～500mg，更优选地从约0.1mg～100mg/1kg体重哺乳动物，其通常以分份的形式每天给药1～4次。
在以组合制剂给药的情形下，本发明的化合物可在组合药物给药之后给药或组合药物可在本发明的化合物给药之后给药，尽管它们可以同时给药。当以时间间隔给药的时候，时间间隔随有效成分、药物剂型以及给药方法而不同。例如当组合药物首先给药的时候，本发明的化合物在组合药物给药之后从1分钟～3天的时间范围内给药，优选地从10分钟～1天，更优选地从15分钟～1小时。当本发明的化合物首先给药的时候，组合药物在本发明的化合物给药之后从1分钟～1天的时间范围内给药，优选地从10分钟～6小时，更优选地从15分钟～1小时。
在优选地给药方法中，例如配制成口服给药制剂的组合药物以约0.001mg/kg～200mg/kg的日剂量口服给药，并且15分钟后，配制成口服给药制剂的本发明的化合物以约0.005mg/kg～100mg/kg的日剂量口服给药。
此外，本发明的药物组合物或本发明的组合制剂可与非药物疗法组合，如(1)手术，(2)利用血管紧张素II等的高血压化疗，(3)基因疗法，(4)热疗，(5)冷冻疗法，(6)激光烧灼，(7)放疗等例如当手术之前或之后等使用，或包括2或3种这些治疗的组合治疗时候，本发明的药物组合物或本发明的组合制剂显示抑制抗性表达、延长无病生存、抑制癌症转移或复发、延长生存等的作用。
此外，用本发明的药物组合物或本发明的组合制剂的治疗可组合支持性疗法[例如(i)对多种感染性疾病的组合表达施用抗生素(例如β-内酰胺如头孢替安等，大环内酯类如克拉霉素等)，(ii)施用静脉内静脉输入营养液、氨基酸制剂以及用于改善营养不良的通常的维生素制剂，(iii)施用吗啡缓解疼痛，(iv)施用减轻如下副反应的药物如恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、白血球减少症、血小板减少、血色素浓度降低、脱发、肝病、肾病、DIC、发热等，(v)施用抑制癌症中多药耐药性的药物等]。
用于这种目的的药物，例如″止吐剂″具体地包括5-HT3拮抗剂如昂丹司琼、盐酸托烷司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、格拉司琼、dorasetronmesilate和帕洛诺司琼；NK1受体拮抗剂如sendide、C对99994、C对100263、C对122721-1、C对96345、FK224、RPR100893、NKP608以及aprepitant(EMEND(商标))；胃肠道蠕动促进剂如5-HT4拮抗剂如多潘立酮，莫沙必利和甲氧氯普胺；胃肠道蠕动促进调节剂如曲美布汀；吩噻嗪药物如马来酸丙氯拉嗪、异丙嗪和三乙基培拉嗪(thiethylperazine)；抗焦虑药如haloperidole、phenol phthalate chlorpromazine、地西泮和droperidole；甾体类如地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、曲安西龙等；其他药物如dimethylhydricacid、苯海拉明、东莨菪碱、东莨菪碱溴化物、丁苯那嗪等。
优选本发明的药物组合物或本发明的组合制剂经口服(包括缓释制剂)、静脉内(包括推注、输注和包合物)、皮下和肌肉内(包括推注、输注和缓释制剂)、透皮、瘤内给药或邻近地在进行上述治疗之前或之后给药。
对于手术前给予本发明的药物组合物或本发明的组合制剂的时间，例如可在手术前约30分钟～24小时给药一次，或手术前约3个月～6个月的1～3个周期内等给药。这样，手术等可以容易地进行，因为例如通过在手术等前给予本发明的药物组合物或本发明的组合制剂，癌症组织将减小。
对于手术等后给予本发明的药物组合物或本发明的组合制剂的时间，例如可在手术后数周至3个月的时间内，约30分钟～24小时等反复给药。通过这种方式，通过手术后给予本发明的药物组合物或本发明的组合制剂，可以增加手术等的效果。
本发明者出人意料地发现雄激素受体激动剂抑制激素-抗性癌症的生长，并且发现具有非甾类骨架雄激素受体激动剂如本发明的化合物可用于预防和/或治疗所述的激素-抗性癌症。
此外，本发明的目的在于提供一种预防和/或治疗激素-抗性癌症的方法，包括给予雄激素受体激动剂，以及一种预防和/或治疗激素-抗性癌症的药物，包括雄激素受体激动剂。
雄激素受体激动剂包括甾体雄激素受体激动剂和非甾类雄激素受体激动剂。
甾体雄激素受体激动剂包括内源性雄激素如脱氢表雄酮、睾酮、二氢睾酮(DHT)以及androstendione，合成的雄激素(合成代谢的甾体)如美雄诺龙、羟甲睾酮、美雄酮、氟甲睾酮、乙酸氯睾酮、1-甲基烯醇酮醋酸酯、羟甲烯龙、司坦唑醇、夫拉扎勃、氧雄龙、19-去甲睾酮、诺乙雄龙以及乙雌烯醇、二乙诺酮等。
非甾类雄激素受体激动剂包括LGD-2226等以及本发明的化合物(I)。
雄激素受体激动剂包括上述化合物，单用或两种或多种化合物的组合，尤其优选是非甾类雄激素受体激动剂。
癌症包括前列腺癌症等。
激素-抗性癌症包括，例如LHRH衍生物-抗性癌症等，优选LHRH衍生物-抗性前列腺癌症，更优选LHRH激动剂-抗性癌症，还更优选LHRH激动剂-抗性前列腺癌症。
这里，LHRH衍生物以及LHRH激动剂为如上定义的化合物。
预防和/或治疗激素-抗性癌症的方法包括给予雄激素受体激动剂包括，(a)对具有激素-抗性前列腺癌症细胞的哺乳动物给予有效量的雄激素受体激动剂(尤其是非甾类雄激素受体激动剂)或其盐等，(b)对具有前列腺癌症细胞的哺乳动物给予有效量的LHRH衍生物或其盐等，并且前列腺癌症细胞变成激素-抗性之后，给予有效量的雄激素受体激动剂(尤其是非甾类雄激素受体激动剂)或其盐，(c)对具有前列腺癌症细胞的哺乳动物给予有效量的LHRH衍生物或其盐以及有效量的雄激素受体激动剂(尤其是非甾类雄激素受体激动剂)或其盐的组合，(d)对具有前列腺癌症细胞的哺乳动物给予有效量的LHRH衍生物或其盐和有效量的雄激素受体激动剂(尤其是非甾类雄激素受体激动剂)或其盐的组合以减小前列腺癌症，然后进行外科手术或放疗，(e)1)对激素-抗性前列腺癌症细胞给予雄激素受体激动剂(尤其是非甾类雄激素受体激动剂)或其盐一段时间，2)然后如果癌症细胞变成激素-依赖性的，给予有效量的一或多种选自LHRH衍生物、裂合酶抑制剂、芳香酶抑制剂和抗雄激素或其盐的化合物，或如果癌症细胞称为激素-抗性的，给予有效量的雄激素受体激动剂(尤其是非甾类雄激素受体激动剂)或其盐，并且3)必要的时候，重复过程2)直到治疗癌症的目标实现，(f)或者给予有效量的1)雄激素受体激动剂(尤其是非甾类雄激素受体激动剂)或其盐以及2)一或多种选自下列的化合物LHRH衍生物、裂合酶抑制剂、芳香酶抑制剂和抗雄激素或其盐(例如3月～5年的时间)等。
通过给予有效量的LHRH衍生物、裂合酶抑制剂、芳香酶抑制剂或抗雄激素或其盐一段时间(例如3月～5年)，前列腺癌症细胞的激素-抗性会增加。然后，通过给予有效量的雄激素受体激动剂(尤其是非甾类雄激素受体激动剂)或其盐，前列腺癌症细胞的生长可被抑制或所述的癌症可能减小。通过持续施用雄激素受体激动剂(尤其是非甾类雄激素受体激动剂)，前列腺癌症细胞的激素-抗性可返回到正常细胞水平。或者，如果前列腺癌症生长启动(肿块等增加)，转变为施用一或多种选自LHRH衍生物、裂合酶抑制剂、芳香酶抑制剂以及抗雄激素或其盐的化合物。然后，取决于所述的癌症的激素-抗性水平，选择性地转变为(i)施用一或两种选自LHRH衍生物、裂合酶抑制剂、芳香酶抑制剂以及抗雄激素或其盐的化合物(当所述的癌症的激素-抗性与正常细胞的水平相同[例如LNCaP 104-Scell(Cancer Res，54，p1566-1573)、LNCa对FGC细胞等])，或(ii)施用雄激素受体激动剂(尤其是非甾类雄激素受体激动剂)或其盐(当所述的癌症的激素-抗性高于正常细胞水平[例如LNCaP 104-R2细胞(Cancer Res，54，p1566-1573)、LNCa对hr细胞等])，这种情形下容许进行前列腺癌症的最佳治疗。
所述给药的转变时间可针对每一治疗进行合适地调整，但是例如在3月～5年的范围内，优选6月～4年，更优选1年～3年，还更优选1年～2年。
因此，如果通过给予LHRH衍生物(例如LHRH激动剂等)、裂合酶抑制剂、芳香酶抑制剂或抗雄激素等一段时间进行MAB(最大雄激素阻滞)疗法等，前列腺癌症变得更激素-抗性的机会增加，然后通过本发明的雄激素受体激动剂(尤其是非甾类雄激素受体激动剂)或其盐的组合治疗可发挥作用。在这种情形下，在继续使用LHRH衍生物的同时可施用雄激素受体激动剂(尤其是非甾类雄激素受体激动剂)，或改变为施用所述的雄激素受体激动剂(尤其是非甾类雄激素受体激动剂)而停止施用LHRH衍生物，两种给药方法都包括在本发明中。
通过检查癌症细胞对雄激素的反应的方法测量癌症的激素-抗性，或通过施用处方药后的肿瘤标志物或生理指标或肿瘤块的增大或减小评估癌症的激素-抗性。
实施例本发明将借助下述参考例、实施例、制剂例以及实验例进行详细说明，但不局限于此。
在参考例以及实施例中，柱层析的洗脱在TLC(薄层层析)监控下进行。在TLC检测中，使用的TLC板为Merck Kieselgel 60F254板，使用的展开溶剂为柱层析使用的溶剂，并且使用的检测手段为UV检测器。柱层析的硅胶也为Merck Kieselgel 60F254(70～230目)。NMR谱为质子-NMR，并且以四甲基甲硅烷作为内标进行测量，利用Varian Gemini-200(200MHz型分光计)、Varian Mercury-300(300MHz)或JMTCO400/54(400MHz)型分光计，由JEOL制造；δ值的单位为ppm。
红外光谱(IR)利用由PerkinElmer制造的Paragon 1000进行测量。
具体的旋光([α]D)由HORIBA制造的HIGH SENSITIVEPOLARIMETER或由Jasco制造的DI对370型旋光计进行测量。
参考例以及实施例中使用的缩写如下s单重峰br宽峰d双重峰t三重峰q四重峰dd双二重峰ddd双双二重峰dt双三重峰m多重峰J耦合常数Hz赫兹参考例1室温下向硫酸铜(11.4g)以及水(80ml)的混合物中加入碘化钠(13.9g)，并将混合物在0℃搅拌10分钟。向其中加入硫酸(3.0ml)和硝酸(3.0ml)，并且5分钟之后，将4-硝基-1-萘基胺(5.00g)加入到其中。5分钟之后，在0℃在向其中加入亚硝酸钠(2.57g)以及水(5.0ml)的混合物并反应1小时。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将萃取物用硫代硫酸钠溶液以及盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-碘-4-硝基萘(1.70g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69-7.80(2H，m)，7.87(1H，d，J＝8.1Hz)，8.22(1H，d，J＝8.1Hz)，8.25-8.28(1H，m)，8.46-8.49(1H，m)。
参考例2在氩气气氛下，将1-碘-4-硝基萘(1.70g)、三氟乙酸钠(3.07g)、碘化铜(I)(2.10g)以及1-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)的混合物在160℃搅拌5小时。冷却至室温后，向其中加入盐水和乙酸乙酯，并利用C盐(celite)滤出不溶物。将母液进行分配，并将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-硝基-4-(三氟甲基)萘(897mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74-7.83(2H，m)，7.96(1H，d，J＝7.8Hz)，8.09(1H，d，J＝7.8Hz)，8.28-8.32(1H，m)，8.39-8.45(1H，m)。
参考例3在氢气气氛下，将1-硝基-4-(三氟甲基)萘(813mg)、10％钯碳(50％含水量，717mg)、甲醇(16ml)的混合物在室温搅拌1.5小时。利用C盐滤出钯碳。将母液浓缩并将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(三氟甲基)-1-萘基胺(634mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.46(2H，br.s)，6.71(1H，d，J＝8.1Hz)，7.49-7.62(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82-7.85(1H，m)，8.12-8.16(1H，m)。
参考例4室温下向4-氨基-1-萘甲腈(250mg)和二氯甲烷(10ml)的混合物中加入溴(75μL)。搅拌2.5小时后，将碳酸氢钠溶液加入至其中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用硫代硫酸钠溶液以及盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-氨基-3-溴-1-萘甲腈(301mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.23(2H，br.s)，7.59(1H，ddd，J＝8.4，6.8和1.4Hz)，7.68(1H，ddd，J＝8.4，6.8和1.4Hz)，7.93(1H，s)，8.14-8.18(1H，m)。
IR(KBr)3366，2215，1632cm-1参考例5在0℃，向(S)-3-哌啶甲酸乙酯(1.15g)和四氢呋喃(16ml)的混合物中加入氢化铝锂(278mg)。将混合物搅拌3小时同时将温度升高至室温。向其中依次加入水(0.28ml)、25％氢氧化钾溶液(0.28ml)以及水(0.84ml)，并将混合物搅拌15小时。利用C盐滤出不溶物并将母液浓缩，得到(S)-3-(羟基甲基)哌啶(797mg)。
D＝-11.3°(c＝0.730，MeOH)。
1H-NMR(300Hz，CDCL3)δ1.07-1.20(1H，m)，1.40-1.54(1H，m)，1.61-1.82(3H，m)，2.39(1H，dd，J＝12.0和9.9Hz)，2.54-2.62(3H，m)，2.95-3.01(1H，m)，3.13-3.18(1H，m)，3.40-3.54(2H，m)。
参考例6在0℃，向(R)-3-哌啶甲酸乙酯(1.15g)和四氢呋喃(16ml)的混合物中加入氢化铝锂(278mg)。将混合物搅拌3小时同时将温度升高至室温。依次向其中加入水(0.28ml)、25％氢氧化钾溶液(0.28ml)以及盐水(0.84ml)，并将混合物搅拌15小时。利用C盐滤出不溶物并将母液浓缩，得到(R)-3-(羟基甲基)哌啶(852mg)。
D＝+11.7°(c＝0.730，MeOH)。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.07-1.20(1H，m)，1.40-1.54(1H，m)，1.61-1.82(3H，m)，2.39(1H，dd，J＝12.0和9.9Hz)，2.54-2.62(3H，m)，2.95-3.01(1H，m)，3.13-3.18(1H，m)，3.40-3.54(2H，m)。
参考例7室温下向4-氨基-1-硝基萘(5.00g)和二氯甲烷(120ml)的混合物中加入溴(4.25g)和二氯甲烷(10ml)的混合物。搅拌3小时后，将亚硫酸钠溶液加入至其中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用碳酸钠溶液以及盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-氨基-3-溴-1-硝基萘(1.33g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.55(2H，br.s)，7.61(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.79(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，8.45-8.48(1H，m)，8.56(1H，s)，8.78-8.81(1H，m)。
参考例8在0℃下，向亚硝酸钠(336mg)和硫酸(1.7ml)的混合物中加入4-氨基-3-溴-1-硝基萘(500mg)和乙酸(3.5ml)的混合物。搅拌30分钟后，将乙醚加入到其中。过滤收集产生的沉淀，在0℃下并利用95％乙醇洗涤。在0℃下将得到的固体加入到水中，并将混合物立即加入到氰化钾(792mg)、氯化铜(I)(463mg)以及水(25ml)的混合物中。搅拌30分钟后，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩，并将得到的残留物经柱层析纯化得到2-溴-4-硝基-1-萘甲腈(141mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84-7.92(2H，m)，8.32(1H，s)，8.36-8.47(2H，m)。
IR(KBr)2236，1532cm-1参考例9将2-溴-4-硝基-1-萘甲腈(141mg)、铁(134mg)、氯化铵(12mg)、乙醇(5.0ml)以及水(1.5ml)的混合物在90℃搅拌30分钟。将反应溶液冷却至室温，并倾入到盐水中。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-氨基-2-溴-1-萘甲腈(81mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.79(2H，br.s)，6.93(1H，s)，7.56(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.68(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.77(1H，d，J＝8.4Hz)，8.15(1H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)2215，1572，1514cm-1参考例10在0℃下，向2-(羟基甲基)哌啶(10.0g)、1M碳酸钾溶液(250ml)以及四氢呋喃(150ml)的混合物中加入苄氧基羰基氯(16.3g)。将温度升高至室温，并将混合物搅拌24小时。将混合物用2N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到2-(羟基甲基)-1-哌啶羧酸苄酯(15.2g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40-1.70(6H，m)，2.91-2.99(1H，m)，3.63(1H，dt，J＝11.1和6.0Hz)，3.84(1H，ddd，J＝11.1，9.0和6.0Hz)，4.01-4.05(1H，m)，4.32-4.39(2H，m)，5.13(2H，ABq，J＝12.3Hz)，7.27-7.38(5H，m)。
参考例11在0℃下，向2-(羟基甲基)-1-哌啶羧酸苄酯(3.00g)、二异丙基乙基胺(6.3mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中加入氯甲基甲基醚(80％，2.42g)。将温度升高至室温，并将混合物搅拌14小时。将反应溶液用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到2-(甲氧基甲氧基甲基)-1-哌啶羧酸苄酯(3.43g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41-1.78(6H，m)，2.83-2.92(1H，m)，3.31(3H，s)，3.59(1H，dd，J＝9.9和7.2Hz)，3.67(1H，dd，J＝9.9和7.2Hz)，4.06-4.11(1H，m)，4.46-4.52(1H，m)，5.13(2H，ABq，J＝12.3Hz)，7.27-7.37(5H，m)。
参考例12在氢气气氛下，将苄基2-(甲氧基甲氧基甲基)-1-哌啶羧酸酯(3.23g)、10％钯-碳(50％含水量，1.17g)和甲醇(50mL)的混合物在室温搅拌5小时。利用C盐滤出催化剂并将母液浓缩得到2-(甲氧基甲氧基甲基)哌啶(1.27g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04-1.83(6H，m)，2.23(1H，br.s)，2.58-2.81(2H，m)，3.06-3.12(1H，m)，3.30-3.39(1H，m)，3.36(3H，s)，3.50(1H，dd，J＝9.2和5.2Hz)，4.63(2H，s)。
参考例13将氢化钠(60％在油中的分散体，5.28g)用己烷洗涤并悬浮在四氢呋喃(150mL)中。室温下加入5-羟基-2-硝基苯甲醛(14.7g)并将混合物搅拌20分钟。加入氯甲基甲基醚(80％，15.9g)并将混合物搅拌1小时。将反应溶液倾入到水中并用乙醚萃取。将萃取物用1N氢氧化钠水溶液以及盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到5-甲氧基甲氧基-2-硝基苯甲醛(16.5g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.49(3H，s)，5.29(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝9.0和3.0Hz)，7.47(1H，d，J＝3.0Hz)，8.15(1H，d，J＝9.0Hz)，10.46(1H，s)。
参考例14室温下，向5-甲氧基甲氧基-2-硝基苯甲醛(17.0g)和甲醇(150mL)的混合物中加入硼氢化钠(910mg)。搅拌20分钟后，将混合物浓缩并将残留物在乙酸乙酯以及水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到5-甲氧基甲氧基-2-硝基苄基醇(15.6g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.73(1H，t，J＝6.6Hz)，3.49(3H，s)，4.98(2H，d，J＝6.6Hz)，5.28(2H，s)，7.05(1H，dd，J＝8.8和3.0Hz)，7.36(1H，d，J＝3.0Hz)，8.17(1H，d，J＝8.8Hz)。
参考例15
在0℃下，向5-甲氧基甲氧基-2-硝基苄基醇(8.65g)、三乙基胺(8.48mL)和四氢呋喃(130mL)的混合物中加入甲磺酰氯(3.77mL)。搅拌30分钟后，将混合物浓缩。向得到的残留物中加入丙酮(150mL)和碘化钠(21.2g)。室温搅拌1小时后，将混合物浓缩并将残留物在乙酸乙酯以及水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物利用硅胶柱层析处理得到浅黄色固体的物质(10.8g)。室温下，向丙二酸二乙酯(8.00g)以及二甲亚砜(80mL)的混合物中加入氢化钠(60％在油中的分散体，2.00g)并将混合物搅拌20分钟。将上述浅黄色固体的物质(10.8g)加入至其中，并将混合物搅拌5分钟。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到2-[5-(甲氧基甲氧基)-2-硝基苄基]丙二酸二乙基酯(10.4g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(6H，t，J＝7.2Hz)，3.47(3H，s)，3.53(2H，d，J＝7.8Hz)，3.88(1H，t，J＝7.8Hz)，4.18(4H，q，J＝7.2Hz)，5.22(2H，s)，6.98(1H，d，J＝2.4Hz)，7.01(1H，dd，J＝9.0和2.4Hz)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)。
参考例16将2-[5-(甲氧基甲氧基)-2-硝基苄基]丙二酸二乙基酯(8.68g)、三氟乙酸(30mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应溶液浓缩，并将得到的残留物利用硅胶柱层析处理得到浅黄色油状的物质(7.44g)。在氩气气氛下，将上述得到的物质(7.28g)、碘甲烷(3.65g)、碳酸钾(3.88g)和N，N-二甲基甲酰胺(80mL)的混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到2-(5-甲氧基-2-硝基苄基)丙二酸二乙基酯(6.30g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(6H，t，J＝7.2Hz)，3.53(2H，d，J＝7.8Hz)，3.86(3H，s)，3.88(1H，t，J＝7.8Hz)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，6.83-6.87(2H，m)，8.10-8.13(1H，m)。
参考例17将2-(5-甲氧基-2-硝基苄基)丙二酸二乙基酯(6.04g)和盐酸(80mL)在的混合物在105℃搅拌21小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到3-(5-甲氧基-2-硝基苯基)丙酸(3.30g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.80(2H，t，J＝7.8Hz)，3.27(2H，t，J＝7.8Hz)，3.88(3H，s)，6.82-6.85(2H，m)，8.07-8.10(1H，m)。
参考例18在80℃下将3-(5-甲氧基-2-硝基苯基)丙酸(3.23g)加入至多磷酸(32g)中，并将混合物搅拌20分钟。冷却至室温后，将混合物用冰水冷却并用乙酸乙酯萃取。利用C盐滤出产生的不溶物，并且然后将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到7-甲氧基-4-硝基-1-茚满酮(indanone)(1.60g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.74-2.78(2H，m)，3.56-3.60(2H，m)，4.08(3H，s)，6.96(1H，d，J＝9.0Hz)，8.47(1H，d，J＝9.0Hz)。
参考例19将7-甲氧基-4-硝基-1-茚满酮(1.60g)和二氯甲烷(50mL)的混合物冷却至-78℃，并用30分钟向其中加入1M三溴化硼-二氯甲烷溶液(10.7mL)。搅拌30分钟后，将温度升高至室温，并将混合物搅拌1.5小时。将反应溶液倾入到冰水中并利用C盐滤出不溶物。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到7-羟基-4-硝基-1-茚满酮(1.26g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.83-2.87(2H，m)，3.63-3.67(2H，m)，6.94(1H，d，J＝9.0Hz)，8.42(1H，d，J＝9.0Hz)，10.03(1H，s)。
参考例20将二异丙基胺(2.83g)溶解在无水醚(40mL)中并冷却至-60℃在搅拌下滴加1.6M的正丁基锂溶液(15mL)。将1-苄基-5-甲基吡咯烷-2-酮(3.78g)溶解在无水醚(15mL)中。将得到的溶液保持在并在-60℃滴加，并且然后温热至5℃并搅拌2小时。撤去冷浴，导入干燥的二硫化碳30分钟。向混合物加入冰水，分离水层。将有机层用2N氢氧化钠萃取两次。合并水层，用醚洗涤，并且然后在冷却下用浓盐酸调节至酸性。将水层用乙酸乙酯萃取两次，将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩得到为浅黄色油状的物质的1-苄基-5-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(3.45g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.21(1.5H，d，J＝6.6Hz)，1.27(1.5H，d，J＝5.2Hz)，1.80-2.20(1H，m)，2.39-2.70(1H，m)，3.40-3.76(2H，m)，4.00-4.20(1H，m)，4.98(1H，dd，J＝4.0和15.0Hz)，7.10-7.50(5H，m)。
参考例21在搅拌下，将溶解在无水四氢呋喃(40mL)中的1-苄基-5-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(3.45g)滴加至氢化铝锂(1.2g)的无水四氢呋喃(80mL)中。将反应溶液加热回流5小时，并且然后在冰冷却下依次加入水(2mL)、4N-氢氧化钠(1.5mL)以及水(5.0mL)。经过滤收集产生的沉淀并用洗涤四氢呋喃。浓缩并干燥滤液后，残留物经碱性硅胶柱层析纯化得到无色油状物质的顺式-(1-苄基-5-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(0.8g)和反式-(1-苄基-5-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(0.75g)。
顺式-异构体1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.24(3H，d，J＝5.8Hz)，1.36-1.52(1H，m)，2.10-2.60(4H，m)，2.80(1H，d，J＝10.0Hz)，3.01(1H，d，J＝12.8Hz)，7.16-7.42(5H，m)。
反式-异构体1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.16(3H，d，J＝6.2Hz)，1.50-1.82(2H，m)，1.95(1H，dd，J＝8.0和8.2Hz)，2.20-2.40(2H，m)，3.03(1H，dd，J＝7.2和7.4Hz)，3.15(1H，d，J＝12.8Hz)，3.40-3.64(2H，m)，4.00(1H，d，J＝12.8Hz)，7.12-7.40(5H，m)。
参考例22将顺式-(1-苄基-5-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(350mg)、甲基醇(10mL)、1N-盐酸(1.5mL)和10％钯碳(含水量300mg)的混合物在氢气气氛下搅拌15小时。滤出催化剂并将滤液浓缩并干燥得到顺式-(5-甲基吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(220mg)。
1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ1.30-1.55(1H，m)1.42(3H，d，J＝6.6Hz)，2.20-2.40(1H，m)，2.48-2.72(1H，m)，3.10-3.22(1H，3.30-3.48(1H，m)，3.48-3.80(3H，m)。
参考例23将反式-(1-苄基-5-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(350mg)、甲基醇(10mL)、1N-盐酸(1.5mL)和10％钯碳(含水量300mg)的混合物在氢气气氛下搅拌15小时。滤出催化剂并将滤液浓缩并干燥得到反式-(5-甲基吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(220mg)。
1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ1.39(3H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.90(1H，m)，1.98-2.16(1H，m)，2.54-2.80(1H，m)，3.02-3.20(1H，m)。
参考例24在0℃下向3-哌啶甲酸(10.0g)和1N氢氧化钠溶液(77mL)的混合物中加入苄氧基羰基氯(13.2g)和1N氢氧化钠溶液(77mL)。将温度升高至室温并将混合物搅拌14小时。将反应溶液用乙醚洗涤并用1N盐酸酸化。将混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩得到1-[(苄氧基)羰基]-3-哌啶羧酸(20.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42-1.76(3H，m)，2.05-2.11(1H，m)，2.48-2.53(1H，m)，2.89-3.44(2H，m)，3.94-4.00(1H，m)，4.05-4.64(1H，m)，5.14(2H，ABq，J＝12.6Hz)，7.27-7.37(5H，m)。
参考例25将1-[(苄氧基)羰基]-3-哌啶羧酸(20.0g)、碘乙烷(14.2g)、碳酸钾(15.7g)和N，N-二甲基甲酰胺(150mL)的混合物在室温搅拌5小时。将反应溶液倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-[(苄氧基)羰基]-3-哌啶羧酸乙酯(20.0g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，1.45-1.74(3H，m)，2.02-2.08(1H，m)，2.42-2.48(1H，m)，2.85-3.13(2H，m)，3.95-4.02(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.5Hz)，4.18-4.30(1H，m)，5.12(2H，s)，7.27-7.36(5H，m)。
参考例26在氩气气氛下，向15％六甲基二甲硅烷基氨基钾-甲苯溶液(31mL)中加入四氢呋喃(5.0mL)，并将混合物冷却至-78℃。加入乙基1-[(苄氧基)羰基]-3-哌啶羧酸酯(4.00g)和四氢呋喃(3.0mL)的混合物并将混合物搅拌20分钟。加入碘甲烷(1.3mL)和四氢呋喃(2.0mL)的混合物并将温度升至室温。搅拌12小时后，将反应溶液倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-[(苄氧基)羰基]-3-甲基-3-哌啶羧酸乙酯(3.76g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-1.26(6H，m)，1.40-1.49(1H，m)，1.52-1.65(2H，m)，2.03-2.10(1H，m)，3.11-3.30(2H，m)，3.52-3.64(1H，m)，3.98-4.13(3H，m)，5.12(2H，s)，7.27-7.37(5H，m)。
参考例27在氢气气氛下，将1-[(苄氧基)羰基]-3-甲基-3-哌啶羧酸乙酯(3.57g)、10％钯-碳(50％含水量，1.24g)和甲醇(50mL)的混合物在室温搅拌2.5小时。利用C盐滤出催化剂，并将母液浓缩得到3-甲基-3-哌啶羧酸乙酯(1.86g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.09(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33-1.82(3H，m)，2.14-2.22(1H，m)，2.40(1H，d，J＝12.9Hz)，2.53-2.62(1H，m)，2.89-2.95(1H，m)，3.31(1H，dd，J＝12.9和1.5Hz)，4.09-4.24(2H，m)。
参考例28在0℃下，向3-甲基-3-哌啶羧酸乙酯(1.68g)和四氢呋喃(21mL)的混合物中加入氢化铝锂(372mg)。将混合物搅拌3小时同时将温度升高至室温。向其中依次加入水(0.37ml)、25％氢氧化钾溶液(0.37ml)以及水(1.10ml)，并将混合物搅拌15小时。利用C盐滤出不溶物然后将母液浓缩得到3-(羟基甲基)-3-甲基哌啶(1.01g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81(3H，s)，1.28-1.37(1H，m)，1.49-1.68(2H，m)，1.80-1.93(1H，m)，2.54(1H，d，J＝11.7Hz)，2.60-2.69(1H，m)，2.85-3.11(3H，m)，3.58(2H，s)。
参考例29将5，6，7，8-四氢-1-萘酚(4.96g)，苄基溴(4.3mL)、碳酸钾(6.94g)和N，N-二甲基甲酰胺(70mL)的混合物在室温搅拌21小时。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到5-(苄氧基)-1，2，3，4-四氢萘(7.85g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.72-1.84(4H，m)，2.72-2.78(4H，m)，5.05(2H，s)，6.68-6.72(2H，m)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)，7.27-7.45(5H，m)。
参考例30在0℃下，用30分钟向5-(苄氧基)-1，2，3，4-四氢萘(6.30g)、二氯甲基甲基醚(4.8mL)以及二氯甲烷(50mL)的混合物中滴加四氯化钛(7.3mL)和二氯甲烷(5.0mL)的混合物。搅拌后15分钟，将反应物倾入到冰水中并剧烈搅拌30分钟。将有机层用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(苄氧基)-5，6，7，8-四氢-1-萘甲醛(4.86g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77-1.81(4H，m)，2.74-2.77(2H，m)，3.18-3.22(2H，m)，5.15(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.45(5H，m)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，10.09(1H，s)。
参考例31在-78℃下用30分钟向4-(苄氧基)-5，6，7，8-四氢-1-萘甲醛(4.64g)和二氯甲烷(50mL)的混合物中滴加0.5M三溴化硼-二氯甲烷溶液(40mL)。搅拌40分钟后，将温度升高至室温。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘甲醛(2.73g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77-1.87(4H，m)，2.65-2.68(2H，m)，3.19-3.22(2H，m)，5.93(1H，s)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，10.08(1H，s)。
参考例32将4-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘甲醛(2.72g)，羟基1胺盐酸盐(1.29g)、乙酸钠(1.90g)、乙醇(60mL)以及水(30mL)的混合物在室温搅拌1小时。将反应液浓缩并将残留物在乙酸乙酯以及水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩得到黄-褐色的固体物质。将得到的固体以及乙酸酐(50mL)的混合物在150℃搅拌12小时。将反应液浓缩，并将得到的残留物用硅胶柱处理得到无色的固体物质。将得到的固体、1N氢氧化钠溶液(28mL)以及四氢呋喃(50mL)的混合物在室温搅拌1.5小时。将混合物用1N盐酸中和并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩得到4-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘腈(2.24g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79-1.88(4H，m)，2.60-2.64(2H，m)，2.90-2.94(2H，m)，5.65(1H，s)，6.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)。IR(KBr)3256，2938，2228，1584cm-1参考例33在-40℃下，向4-羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘腈(300mg)、三乙基胺(0.72mL)以及二氯甲烷(3.0mL)的混合物中滴加三氟甲磺酸酐(0.44mL)和二氯甲烷(1.0mL)的混合物。搅拌15分钟后，将温度升高至室温，并将混合物浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-氰基-5，6，7，8-四氢-1-萘基三氟甲磺酸基(500mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.81-1.93(4H，m)，2.81(2H，t，J＝5.4Hz)，3.01(2H，t，J＝5.4Hz)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)。
参考例34在0℃下，向1-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)苯(5.00g)、N，N，N’，N’，-四甲基乙二胺(5.20mL)以及四氢呋喃(250mL)的混合物中加入1.6M正丁基锂-己烷溶液(21.4mL)并反应20分钟。将温度升高至室温，将混合物搅拌2小时，并且然后冷却至-78℃。向其中加入碘化铜(I)(6.82g)，并将混合物搅拌2小时同时升高温度至-40℃。冷却至-78℃后，加入2-甲基丙烯溴(metallylbromide)(3.81mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物并反应30分钟。将温度升高至室温，并将混合物搅拌12小时。将反应溶液倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用碳酸氢钠溶液以及盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯(4.77g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79(3H，d，J＝0.6Hz)，3.37(2H，s)，3.45(3H，s)，3.79(3H，s)，4.44-4.45(1H，m)，4.65-4.67(1H，m)，5.15(2H，s)，6.58(1H，dd，J＝8.4和0.6Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.4和0.6Hz)，7.12(1H，t，J＝8.4Hz)。
参考例35在0℃下用15分钟，向1-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯(4.50g)，N，N，N’，N’，-四甲基乙二胺(3.36mL)以及己烷(250mL)的混合物中加入1.6M正丁基锂-己烷溶液(13.9mL)。将温度升高至室温，将混合物搅拌3小时并且然后冷却至-78℃。加入N，N-二甲基甲酰胺(3.92mL)，并将混合物搅拌1小时。将温度升高至室温并将混合物搅拌13小时。将反应溶液用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙烯基)苯甲醛(3.20g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.82(3H，s)，3.38(2H，s)，3.58(3H，s)，3.89(3H，s)，4.37(1H，br.s)，4.71-4.74(1H，m)，5.05(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.7Hz)，7.81(1H，d，J＝8.7Hz)，10.19(1H，s)。
参考例36将4-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)-3-(2-甲基-2-丙烯基)苯甲醛(3.20g)、4N盐酸(50mL)以及2-丙醇(2-propanol)(50mL)的混合物在室温搅拌18小时。将反应溶液浓缩，将残留物用盐水饱和并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用碳酸氢钠溶液以及盐水洗涤后，将萃取物干燥并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱处理得到黄色的物质。将得到的物质、Amberlyst 15(3.00g)以及甲苯(30mL)的混合物在室温剧烈搅拌3天。利用C盐过滤混合物并将残留物用用甲苯洗涤。将母液以及洗液合并并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛(1.72g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(6H，s)，2.92(2H，s)，3.88(3H，s)，6.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，10.05(1H，s)。
参考例37在0℃下，向叔十六烷硫醇(2.16g)以及六甲基磷酰三胺(HMPA)(9.0mL)的混合物中加入1.6M正丁基锂-己烷溶液(5.7mL)。搅拌20分钟后，在同样的温度下将混合物加入到4-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛(860mg)和HMPA(20mL)的混合物中。将温度升高至室温，并将混合物搅拌13小时。将反应溶液倾入到1N氢氧化钠溶液中并用洗涤乙醚。将水层用1N盐酸酸化并用乙醚萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛(860mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.55(6H，s)，2.96(2H，s)，6.39(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)，10.01(1H，s)。
参考例38将4-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛(500mg)、羟基胺盐酸盐(217mg)、乙酸钠(320mg)、乙醇(10mL)以及水(5.0mL)的混合物在室温搅拌1小时。将反应液浓缩并将残留物在乙酸乙酯以及水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到褐色的油状的物质。将得到的物质以及乙酸酐(7.5mL)的混合物在150℃搅拌12小时。将反应液浓缩并将得到的残留物用硅胶柱处理，得到浅黄色油状的物质。将得到的物质和1N氢氧化钠溶液(4.7mL)以及四氢呋喃(9.0mL)的混合物在室温搅拌2.5小时。将混合物用1N盐酸中和并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩得到4-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-腈(431mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.54(6H，s)，2.98(2H，s)，5.57(1H，br.s)，6.34(1H，d，J＝8.7Hz)，7.22(1H，d，J＝8.7Hz)。
IR(KBr)2230，1609，1453cm-1参考例39在-40℃下，向4-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-腈(250mg)、三乙基胺(552μL)以及二氯甲烷(5.0mL)的混合物中滴加三氟甲磺酸酐(333μL)和二氯甲烷(2.0mL)的混合物。搅拌15分钟后，将温度升高至室温并将混合物浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到7-氰基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸基(405mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.58(6H，s)，3.17(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.7Hz)，7.42(1H，d，J＝8.7Hz)。
参考例40向4-溴-1-萘甲腈(0.232g)和三异丙基硼酸酯(2.8mL)中加入甲苯(4mL)和四氢呋喃(1mL)并将其溶解，并且然后将混合物搅拌下冷却至-70℃。然后，将1.6M正丁基锂(己烷溶液，0.75mL)加入至其中并将混合物保持在-70℃并搅拌1.5小时。将温度调节至-50℃后，加入3N-盐酸(2mL)，并将温度升至室温。加入乙酸乙酯，并将混合物萃取出来并用水洗涤，干燥并浓缩。向得到的残留物中加入乙腈，并将得到的物质结晶得到4-氰基-1-萘基硼酸(0.102g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.50-8.00(5H，m)，8.20-8.40(1H，m)。
参考例41将3-(2-甲基-2-环氧乙烷基)丙酸乙酯(400mg)、苄基胺(2.76mL)以及乙醇(4.0mL)的混合物在90℃搅拌14小时。冷却至室温后，将混合物浓缩并将得到的残留物在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。将有机层用1N盐酸以及盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-苄基-5-羟基-5-甲基-2-哌啶酮(120mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(3H，s)，1.83-1.89(2H，m)，2.47(1H，ddd，J＝18.0，6.0和4.2Hz)，2.72(1H，ddd，J＝18.0，10.2和7.5Hz)，3.05-3.09(1H，m)，3.20(1H，d，J＝12.6Hz)，4.59(2H，ABq，J＝14.4Hz)，7.23-7.35(5H，m)。
参考例42室温下用30分钟，向甲磺酰胺(1.96g)、三乙基胺(3.2mL)、4-(二甲基氨基)吡啶(252mg)以及二氯甲烷(30mL)的混合物中加入二-叔丁基焦碳酸酯(5.17g)和二氯甲烷(40mL)的混合物。将混合物浓缩搅拌后2小时，并将残留物用乙酸乙酯和1N盐酸分配。将有机层用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到叔丁基甲基磺酰基氨基甲酸酯(2.44g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52(9H，s)，3.28(3H，s)。
参考例43室温下用30分钟，向2-溴-5-甲氧基苯酚(22.0g)、1，8-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(24.3g)和N，N-二甲基甲酰胺(120mL)的混合物中加入N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯(26.8g)。搅拌13小时后，将混合物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。得到的固体用甲醇洗涤得到O-(2-溴-5-甲氧基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯(26.6g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.39(3H，s)，3.47(3H，s)，3.79(3H，s)，6.69-6.72(2H，m)，7.43-7.47(1H，m)。
参考例44将O-(2-溴-5-甲氧基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯(26.4g)以及二乙基苯胺(66mL)的混合物在240℃搅拌4小时。冷却至室温后，在冰冷却下将混合物倾入到1N盐酸中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用洗涤1N盐酸以及盐水后，将萃取物干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到S-(2-溴-5-甲氧基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯(22.2g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.06(3H，br.s)，3.11(3H，br.s)，3.79(3H，s)，6.82(1H，dd，J＝8.7和3.0Hz)，7.19(1H，d，J＝3.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.7Hz)。
参考例45在氩气气氛下，向氢氧化钾(85％，17.1g)和甲醇(70mL)的混合物中加入S-(2-溴-5-甲氧基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯(10.0g)，并将混合物在85℃搅拌2小时。冷却至室温后，冰冷却下加入6N盐酸，将混合物酸化并用己烷萃取。将萃取物用己烷洗涤，干燥并浓缩得到无色的油状的物质。在氩气气氛下将得到的物质、碳酸钾(9.53g)和N，N-二甲基甲酰胺(80mL)的混合物在室温搅拌20分钟。将1-溴-2，2-二甲氧基乙烷(10.5g)加入至其中，将混合物在室温搅拌2小时。将反应物倾入到水中，并用己烷萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-溴-2-[(2，2-二甲氧基乙基)硫基(sulfanyl)]-4-甲氧基苯(9.37g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(2H，d，J＝5.7Hz)，3.39(6H，s)，3.78(3H，s)，4.59(1H，t，J＝5.7Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.7和3.0Hz)，6.90(1H，d，J＝3.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.7Hz)。
参考例46将1-溴-2-[(2，2-二甲氧基乙基)硫基]-4-甲氧基苯(9.37g)、多磷酸(18.7g)以及二甲苯(200mL)的混合物在150℃搅拌1小时。冷却至室温后，倾析去除不溶物并将上清液浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到7-溴-4-甲氧基-1-苯并噻吩(7.07g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.95(3H，s)，6.66(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.41(2H，m)，7.58(1H，d，J＝5.4Hz)。
参考例47在氩气气氛下，将7-溴-4-甲氧基-1-苯并噻吩(3.00g)、氰化锌(1.09g)、四(三苯基膦)钯(0)(1.43g)和N，N-二甲基甲酰胺(75mL)的混合物在100℃搅拌12小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。利用C盐滤出不溶物。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-甲氧基-1-苯并噻吩-7-腈(2.25g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.02(3H，s)，6.79(1H，d，J＝8.1Hz)，7.46(1H，d，J＝5.4Hz)，7.53(1H，d，J＝5.4Hz)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)。
IR(KBr)2215，1561cm-1参考例48在0℃下，向2-甲基-2-十五烷硫醇(6.12g)以及六甲基磷酰三酰胺(25mL)的混合物中加入1.6M正丁基锂-己烷溶液(15.5mL)。搅拌20分钟后，在0℃下将混合物加入至4-甲氧基-1-苯并噻吩-7-腈(2.24g)以及六甲基磷酰三酰胺(50mL)的混合物中。室温搅拌1.5小时后，将反应溶液倾入到1N氢氧化钠中并用乙醚洗涤。将水层用1N盐酸酸化，并且然后用乙醚萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经硅胶柱层析纯化得到4-羟基-1-苯并噻吩-7-腈(1.93g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝5.4Hz)，7.76(1H，d，J＝8.4Hz)，7.78-7.81(1H，m)，11.32(1H，br.s)。
IR(KBr)3326，2220，1566cm-1参考例49在-50℃，向4-羟基-1-苯并噻吩-7-腈(1.43g)、三乙基胺(3.4mL)以及二氯甲烷(25mL)的混合物中滴加三氟甲磺酸酐(2.1mL)和二氯甲烷(13mL)的混合物。将混合物搅拌15分钟并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到7-氛基-1-苯并噻吩-4-基三氟甲磺酸基(2.36g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，d，J＝5.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝5.4和0.6Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.4和0.6Hz)。
IR(KBr)2226，1427，1221，1140cm-1
参考例50在室温用30分钟向2-溴-5-氟苯酚(19.4g)、1，8-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(22.8g)和N，N-二甲基甲酰胺(130mL)的混合物中加入N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯(25.1g)。搅拌4小时后，将混合物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。得到的固体用甲醇洗涤得到O-(2-溴-5-氟苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯(27.1g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.39(3H，s)，3.47(3H，s)，6.86-6.95(2H，m)，7.51-7.56(2H，m)。
参考例51将O-(2-溴-5-氟苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯(21.9g)以及二乙基苯胺(60mL)的混合物在240℃搅拌4小时。冷却至室温后，冰冷却下将混合物倾入到1N盐酸中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用1N盐酸以及盐水洗涤，并且然后干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到S-(2-溴-5-氟苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯(21.2g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.06(3H，br.s)，3.11(3H，br.s)，6.98(1H，ddd，J＝9.0，7.8和3.0Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.4和3.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝9.0和5.4Hz)。
参考例52向氢氧化钾(85％，35.6g)和甲醇(150mL)的混合物中加入S-(2-溴-5-氟苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯(20.0g)，并将混合物在氩气气氛下在85℃搅拌2小时。冷却至室温后，冰冷却下向其中加入6N盐酸，并将混合物酸化并用己烷萃取。将萃取物用己烷洗涤，干燥并浓缩得到浅黄色油状的物质。将得到的物质、碳酸钾(19.9g)和N，N-二甲基甲酰胺(160mL)的混合物在室温氩气气氛下搅拌20分钟。将1-溴-2，2-二甲氧基乙烷(21.9g)加入至其中，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应物倾入到水中并用己烷萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-溴-2-[(2，2-二甲氧基乙基)硫基]-4-氟苯(19.9g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(2H，d，J＝5.4Hz)，3.40(6H，s)，4.60(1H，t，J＝5.4Hz)，6.75(1H，ddd，J＝8.4，7.8和3.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝9.3和3.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.4和5.4Hz)。
参考例53将1-溴-2-[(2，2-二甲氧基乙基)硫基]-4-氟苯(19.9g)、多磷酸(33.0g)和二甲苯(400mL)的混合物在150℃搅拌5小时。冷却至室温后，经倾析去除不溶物并将上清液浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到7-溴-4-氟-1-苯并噻吩(9.52g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.95(1H，dd，J＝9.6和8.4Hz)，7.42(1H，ddd，J＝8.4，4.2和0.3Hz)，7.50(1H，dt，J＝5.4和0.3Hz)，7.54(1H，d，J＝5.4Hz)。
参考例54在氩气气氛下将7-溴-4-氟-1-苯并噻吩(4.50g)、氰化锌(1.37g)、四(三苯基膦)钯(0)(2.25g)和N，N-二甲基甲酰胺(120mL)的混合物在100℃搅拌2.5小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。利用C盐滤出不溶物。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-氟-1-苯并噻吩-7-腈(3.30g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(1H，dd，J＝9.6和8.4Hz)，7.52(1H，dt，J＝5.4Hz)，7.60(1H，d，J＝5.4Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.4和4.8Hz)。
IR(KBr)2224，1568，1464，1366，1248cm-1参考例55将2-溴-5-氟苯酚(14.6g)、1-溴-2，2-二甲氧基乙烷(32.2g)、碳酸钾(21.1g)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)的混合物在100℃搅拌5小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用己烷萃取。将萃取物用1N氢氧化钠以及盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-溴-2-(2，2-二甲氧基乙氧基)-4-氟苯(20.6g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.51(6H，s)，4.02(2H，d，J＝5.1Hz)，4.74(1H，t，J＝5.1Hz)，6.56-6.67(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝8.4和6.0Hz)。
参考例56
将1-溴-2-(2，2-二甲氧基乙氧基)-4-氟苯(20.6g)、多磷酸(45.1g)和二甲苯(500mL)的混合物在150℃搅拌7.5小时。冷却至室温后，经倾析去除不溶物并将上清液浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到7-溴-4-氟-1-苯并呋喃(5.30g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.86(1H，d，J＝8.7Hz)，6.93(1H，d，J＝2.1Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.7和4.5Hz)，7.66(1H，d，J＝2.1Hz)。
参考例57在氩气气氛下将7-溴-4-氟-1-苯并呋喃(5.30g)、氰化锌(1.74g)、四(三苯基膦)钯(0)(2.85g)和N，N-二甲基甲酰胺(160mL)的混合物在100℃搅拌2.5小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。利用C盐滤出不溶物。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-氟-1-苯并呋喃-7-腈(3.63g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.7和5.1Hz)，7.74(1H，d，J＝2.4Hz)。
IR(KBr)2232，1497，1271cm-1参考例58将羟基氨基甲酸叔丁酯(5.00g)、1，4-二溴丁烷(3.18g)、氢氧化钾(85％，2.92g)、乙醇(30mL)的混合物加热回流7小时。滤出不溶物，并且然后用乙醇洗涤。将母液浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1，2-噁嗪(oxazinane)-2-羧酸叔丁酯(2.24g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，1.64-1.82(4H，m)，3.60-3.66(2H，m)，3.92-3.97(2H，m)。
参考例59向1，2-噁嗪-2-羧酸叔丁酯(2.18g)中加入4N氯化氢-乙酸乙酯(7.5mL)，并将混合物在室温搅拌3小时。经过滤收集产生的沉淀并用洗涤乙醚，得到1，2-噁嗪盐酸盐(1.24g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.77(2H，m)，1.83-1.90(2H，m)，3.25-3.29(2H，m)，4.20-4.24(2H，m)。
参考例60在0℃用10分钟向异3-哌啶甲酸(10.0g)和1N氢氧化钠(77mL)的混合物中加入苄氧基羰基氯(13.2g)和1N氢氧化钠(77mL)。搅拌14小时后，将混合物用乙醚洗涤。水层用盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩得到1-[(苄氧基)羰基]-4-哌啶羧酸(18.3g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61-1.72(2H，m)，1.91-1.95(2H，m)，2.46-2.56(1H，m)，2.91-2.99(2H，m)，4.04-4.14(2H，m)，5.12(2H，s)，7.27-7.36(5H，m)。
参考例61将1-[(苄氧基)羰基]-4-哌啶羧酸(18.3g)、碘乙烷(12.9g)、碳酸钾(14.3g)和N，N-二甲基甲酰胺(160mL)的混合物在室温搅拌6小时。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1，4-哌啶二羧酸1-苄酯4-乙酯(16.5g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，1.58-1.71(2H，m)，1.84-1.94(2H，m)，2.46(1H，tt，J＝8.1和3.9Hz)，2.88-2.96(2H，m)，4.04-4.16(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.5Hz)，7.30-7.39(5H，m)。
参考例62在-78℃下，向六甲基二甲硅烷基氨基钾(20％甲苯溶液，23.1mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物中加入1，4-哌啶二羧酸1-苄酯4-乙酯(4.00g)和四氢呋喃(4mL)的混合物，并将混合物搅拌20分钟。将碘甲烷(2.92g)和四氢呋喃(15mL)的混合物加入至其中，将得到的混合物搅拌10分钟，并且然后将温度升高至室温。将混合物搅拌19小时。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1，4-哌啶二羧酸4-甲基-1-苄酯4-乙酯(3.66g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.32-1.41(2H，m)，2.06-2.10(2H，m)，3.01-3.09(2H，m)，3.84-3.88(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，5.11(2H，s)，7.27-7.35(5H，m)。
参考例63在氢气气氛下将1，4-哌啶二羧酸4-甲基-1-苄酯4-乙酯(3.60g)、10％钯碳(50％含水量，1.25g)、甲醇(50mL)的混合物室温搅拌16小时。利用C盐滤出钯碳并用甲醇洗涤。浓缩母液得到4-甲基-4-哌啶二羧酸乙酯(1.76g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.39(2H，ddd，J＝13.5，10.2和3.9Hz)，2.06-2.12(2H，m)，2.65-2.78(3H，m)，2.94(2H，dt，J＝12.9和3.9Hz)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)。
参考例64在0℃下向4-甲基-4-哌啶二羧酸乙酯(1.70g)和四氢呋喃(22mL)的混合物中加入氢化铝锂(376mg)，并将混合物搅拌4小时。依次加入水(0.4mL)、25％氢氧化钾溶液(0.4mL)以及水(1.2mL)，并将混合物搅拌3小时。利用C盐滤出不溶物，并且然后浓缩母液得到(4-甲基-4-哌啶基)甲醇(1.28g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(3H，s)，1.24-1.34(2H，m)，1.35-1.49(2H，m)，1.75(2H，br.s)，2.75-2.90(4H，m)，3.36(2H，s)。
参考例65室温下向异3-哌啶甲酸乙酯(10.0g)、苯甲醛(6.75g)以及乙醇(100mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(4.00g)。搅拌3小时后，将混合物浓缩并在己烷以及水之间分配。将有机层用1N盐酸酸化，水层用碳酸氢钠碱化，并且然后将反应物用己烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-苄基-4-哌啶羧酸乙酯(2.34g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.68-1.91(5H，m)，2.02(2H，td，J＝11.4和2.7Hz)，2.27(2H，tt，J＝10.8和4.2Hz)，2.82-2.88(2H，m)，3.49(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，7.25-7.38(5H，m)。
参考例66在-78℃用1小时向1-苄基-4-哌啶羧酸乙酯和四氢呋喃(50mL)的混合物中加入1M溴化甲基镁-四氢呋喃溶液(1.2mL)。搅拌6小时后，将温度升高至室温，并将混合物搅拌14小时。将反应液倾入到氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到2-(1-苄基-4-哌啶基)-2-丙醇(propanol)(820mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-1.45(4H，m)，1.17(6H，s)，1.68-1.73(2H，m)，1.87-1.95(2H，m)，2.94-2.99(2H，m)，3.49(2H，s)，7.24-7.32(5H，m)。
参考例67在10℃下，向Boc L-脯氨醇(prolinol)(2.10g)以及二甲亚砜(14mL)的混合物中加入三乙基胺(5.1mL)和吡啶-三氧化硫(5.81g)。搅拌2.5小时后，将混合物倾入到冰水中并用二氯甲烷萃取。将萃取物用50％柠檬酸溶液、碳酸氢钠溶液以及水洗涤，干燥并浓缩得到浅黄色油状的物质。将氢化钠(60％在油中的分散体，416mg)以及二甲亚砜(10mL)的混合物在55℃搅拌1小时。加入甲基三苯基膦溴化物(3.72g)以及二甲亚砜(15mL)的混合物，并将混合物搅拌45分钟。冷却至室温后，将混合物加入至得到的油状物质以及二甲亚砜(30mL)的混合物中。将得到的混合物搅拌15小时。将反应物倾入到水中并用二氯甲烷萃取。将萃取物水洗，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到(2S)-2-乙烯基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(490mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.64-2.10(4H，m)，3.34-3.45(2H，m)，4.20-4.38(1H，m)，5.03-5.06(2H，m)，5.66-5.80(1H，m)。
参考例68在氢气气氛下将(2S)-2-乙烯基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(200mg)、10％钯碳(50％含水量，216mg)以及甲醇(3.0mL)的混合物室温搅拌20小时。用C盐滤出钯碳利并用甲醇洗涤。浓缩母液得到(2R)-2-乙基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(170mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25-1.37(1H，m)，1.46(9H，s)，1.59-1.99(5H，m)，3.26-3.74(3H，m)。
参考例69向二乙氧基磷酰基乙酸乙酯(2.69g)、氯化锂(509mg)、二异丙基乙基胺(1.74mL)以及乙腈(100mL)的混合物中加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸苄酯(2.47g)，并将混合物在室温搅拌20小时。将反应溶液浓缩并将残留物在乙酸乙酯以及盐水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]哌啶-1-羧酸苄酯(2.45g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.31-1.42(2H，m)，1.73-1.77(2H，m)，2.25-2.37(1H，m)，2.85(2H，t，J＝12.0Hz)，4.16-4.24(4H，m)，5.80(1H，dd，J＝15.9和1.8Hz)，6.88(1H，dd，J＝15.9和6.6Hz)，7.29-7.40(5H，m)。
参考例70在氢气气氛下，将4-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]哌啶-1-羧酸苄酯(2.38g)、10％钯碳(50％含水量，1.60g)以及乙醇(50mL)的混合物在室温搅拌2天。利用C盐滤出钯碳并用乙醇洗涤。浓缩母液得到3-(4-哌啶基)丙酸乙酯(1.09g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.03-1.17(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.23-1.43(2H，m)，1.57(2H，dt，J＝15.0和7.5Hz)，1.65-1.69(2H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.57(1H，td，J＝12.0和2.7Hz)，3.04-3.08(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)。
参考例71在10℃，向Boc D-脯氨醇(5.10g)以及二甲亚砜(35mL)的混合物中加入三乙基胺(12.1mL)以及吡啶-三氧化硫(13.8g)。搅拌2.5小时后，将混合物倾入到冰水中并用二氯甲烷萃取。将萃取物用50％柠檬酸溶液、碳酸氢钠溶液以及水洗涤，干燥并浓缩得到浅黄色油状的物质(2.30g)。将氢化钠(60％在油中的分散体，402mg)以及二甲亚砜(10mL)的混合物在55℃搅拌1小时。将溴化甲基三苯基鏻(3.59g)以及二甲亚砜(15mL)的混合物加入，并将混合物搅拌45分钟。冷却至室温后，将混合物加入至得到的油状的物质(2.00g)以及二甲亚砜(30mL)的混合物中。将得到的混合物搅拌15小时。将反应物倾入到水中并用二氯甲烷萃取。将萃取物水-洗，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到(2R)-2-乙烯基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(191mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.64-2.10(4H，m)，3.34-3.45(2H，m)，4.20-4.38(1H，m)，5.03-5.06(2H，m)，5.66-5.80(1H，m)。
参考例72将(2R)-2-乙烯基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(110mg)、10％钯碳(50％含水量，119mg)和甲醇(3.0mL)的混合物，并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌20小时。利用C盐钯碳滤出并用甲醇洗涤。浓缩母液得到(2S)-2-乙基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(80mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25-1.37(1H，m)，1.46(9H，s)，1.59-1.99(5H，m)，3.26-3.74(3H，m)。
参考例73在-78℃，向1-溴-4-氟萘(1.57g)和四氢呋喃(30mL)的混合物中加入1.6M正丁基锂-己烷溶液(4.8mL)。将混合物搅拌20分钟，并且然后在同样的温度下加入至三氟乙酸乙酯(1.7mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中。搅拌20分钟后，将混合物搅拌30分钟并升温至室温。将反应液倾入到盐水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到2，2，2-三氟-1-(4-氟-1-萘基)乙酮(865mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(1H，dd，J＝9.6和8.4Hz)，7.69(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.79(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.8Hz)，8.21-8.27(2H，m)，8.95-8.99(1H，m)。
参考例74在0℃用15分钟，向1-氟萘(2.50g)、氯化铝(2.74g)和二氯甲烷(13mL)的混合物中加入乙酰氯(1.22mL)和二氯甲烷(2.0mL)的混合物。将温度升高至室温并将混合物搅拌4小时。将反应物倾入到水中并用己烷萃取。将萃取物用碳酸钠溶液以及盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-(4-氟-1-萘基)乙酮(1.20g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.73(3H，s)，7.15(1H，dd，J＝9.9和8.1Hz)，7.56-7.69(2H，m)，7.96(1H，dd，J＝8.1和5.4Hz)，8.13-8.16(1H，m)，8.86-8.90(1H，m)。
参考例75向4-氟-1-萘甲腈(865mg)和N，N-二甲基乙酰胺(5.0mL)的混合物中加入一水合肼(0.45mL)，并将混合物在30℃搅拌40分钟。将水加入至反应物中并经过滤收集产生的沉淀。用水洗涤后，将沉淀溶解在乙酸乙酯中，干燥并浓缩得到4-肼基-1-萘甲腈(530mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.47(2H，br.s)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.5Hz)，7.66(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.5Hz)，7.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.89-7.92(1H，m)，8.23-8.26(1H，m)，8.59(1H，br.s)。
IR(KBr)3312，2205，1578cm-1参考例76在室温下用10分钟，向2-溴-5-氟苯酚(10.3g)、碳酸钾(11.2g)和N，N-二甲基甲酰胺(60mL)的混合物中加入炔丙基溴(8.64g)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物。搅拌2小时后，将混合物倾入到水中并用己烷萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-溴-4-氟-2-(2-丙炔氧基)苯(9.27g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.58(1H，t，J＝2.4Hz)，4.77(2H，d，J＝2.4Hz)，6.64(1H，ddd，J＝8.7，7.8和2.7Hz)，6.84(1H，dd，J＝10.5和2.7Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.7和6.3Hz)。
参考例77将1-溴-4-氟-2-(2-丙炔氧基)苯(9.00g)、碳酸铯(8.36g)以及二乙基苯胺(60mL)的混合物在240℃搅拌2.5小时。将混合物冷却至室温，用乙醚稀释，用1N盐酸以及盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到7-溴-4-氟-2-甲基-1-苯并呋喃(7.06g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50(3H，d，J＝0.9Hz)，6.52(1H，q，J＝0.9Hz)，6.79(1H，t，J＝8.7Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.7和4.8Hz)。
参考例78在氩气气氛下，将7-溴-4-氟-2-甲基-1-苯并呋喃(4.50g)、氰化锌(1.38g)、四(三苯基膦)钯(0)(2.27g)和N，N-二甲基甲酰胺(120mL)的混合物在100℃搅拌2.5小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。利用C盐滤出不溶物。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-氟-2-甲基-1-苯并呋喃-7-腈(3.34g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.53(3H，d，J＝0.9Hz)，6.55(1H，q，J＝0.9Hz)，6.97(1H，t，J＝8.7Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.7和4.8Hz)。
IR(KBr)2234，1605，1505cm-1参考例79在0℃下，向3-羟基-1-吡咯烷羧酸苄酯(5.00g)和吡啶(50mL)的混合物中加入对甲苯磺酰氯(4.74g)。将混合物在室温搅拌20小时后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用1N盐酸、碳酸氢钠溶液以及盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-1-吡咯烷羧酸苄酯(4.98g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.95-2.24(2H，m)，2.45(3H，d，J＝2.7Hz)，3.45-3.64(4H，m)，5.05-5.12(3H，m)，7.33-7.36(7H，m)，7.77-7.80(2H，m)。
参考例80在氩气气氛下，将3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-1-吡咯烷羧酸苄酯(3.92g)、氟化钾(3.64g)以及乙二醇(16mL)的混合物在85℃搅拌24小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到3-氟-1-吡咯烷羧酸苄酯(1.32g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.88-2.32(2H，m)，3.44-3.85(4H，m)，5.12-5.32(1H，m)，5.14(2H，s)，7.29-7.37(5H，m)。
参考例81在氢气气氛下，将3-氟-1-吡咯烷羧酸苄酯(1.32g)、10％钯碳(50％含水量，503mg)和乙酸(13mL)的混合物在室温搅拌2天。利用C盐滤出钯碳并用甲醇洗涤。将4N氯化氢-乙酸乙酯(4.5mL)加入至母液中，并浓缩。将得到的残留物用乙醚洗涤得到3-氟吡咯烷盐酸盐(711mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.95-2.28(2H，m)，3.15-3.50(4H，m)，5.43(1H，dt，J＝52.5和3.6Hz)，9.58(2H，br.s)。
参考例82将3-羟基-1-吡咯烷羧酸苄酯(10.0g)、镍酸吡啶盐(pyridiniumnichromate)(14.6g)以及二氯甲烷(150mL)的混合物在室温搅拌3天。利用C盐滤出不溶物并用洗涤二氯甲烷。浓缩母液并将得到的残留物经柱层析纯化得到3-氧代-1-吡咯烷羧酸苄酯(4.39g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.61(2H，t，J＝7.5Hz)，3.83-3.89(4H，m)，5.18(2H，s)，7.33-7.39(5H，m)。
参考例83将3-氧代-1-吡咯烷羧酸苄酯(4.00g)、二乙基氨基硫三氟化物(90％，10.0g)以及甲苯(50mL)的混合物在室温搅拌4天。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到3，3-二氟-1-吡咯烷羧酸苄酯(3.23g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.27-2.41(2H，m)，3.62-3.80(4H，m)，5.15(2H，s)，7.32-7.38(5H，m)。
参考例84在氢气气氛下，将3，3-二氟-1-吡咯烷羧酸苄酯(3.00g)、10％钯碳(50％含水量，1.06g)以及乙酸(30mL)的混合物室温搅拌2天。利用C盐滤出钯碳并用甲醇洗涤。将4N氯化氢-乙酸乙酯(5.0mL)加入至母液中并浓缩。将得到的残留物用乙酸乙酯洗涤得到3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(1.65g)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.37-2.59(2H，m)，3.42(2H，t，J＝7.6Hz)，3.63(2H，t，J＝12.4Hz)。
参考例85将[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙酸(500mg)、碘乙烷(385mg)、碳酸钾(926mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的混合物在室温搅拌3小时。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯(558mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08-1.22(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(9H，s)，1.66-1.71(2H，m)，1.86-2.00(1H，m)，2.23(2H，d，J＝7.2Hz)，2.67-2.76(2H，m)，4.00-4.16(4H，m)。
参考例86将4-溴-1-萘甲醛(1.00g)、羟基胺盐酸盐(355mg)、乙酸钠(523mg)、乙醇(16mL)以及水(8.0mL)的混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液浓缩并将残留物在乙酸乙酯以及水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-溴-1-萘甲醛肟(1.05g)。将4N氯化氢-乙酸乙酯(0.96mL)以及OXONE(2.36g)加入至得到的物质(800mg)和N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)的混合物中，并将混合物在室温搅拌20小时。将反应溶液倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物依次用0.5N盐酸以及水洗涤，干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化得到4-溴-N-羟基萘-1-(亚胺)羧基氯(carboxyimidoyl chloride)(660mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.60-7.68(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.12(1H，s)，8.21-8.24(1H，m)，8.30-8.33(1H，m)。
参考例87室温下向乙酰乙酸甲酯(10.0g)、碳酸钾(29.8g)以及丙酮(145mL)的混合物中加入1，2-二溴乙烷(21.0g)，并将混合物加热回流8小时。将反应液浓缩冷却至室温后。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-乙酰基环丙烷羧酸甲酯(1.90g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(4H，s)，2.47(3H，s)，3.75(3H，s)。
参考例88将1-乙酰基环丙烷羧酸甲酯(1.40g)、[(1S)-1-苯基乙基]胺(1.26mL)以及甲苯(18mL)的混合物加热回流12小时。将反应液浓缩冷却至室温后，将得到的残留物经柱层析纯化得到2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-4，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.29g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.54(3H，d，J＝7.2Hz)，2.33(3H，s)，2.64-2.72(2H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.37-3.48(1H，m)，3.63(3H，s)，4.88(1H，q，J＝7.2Hz)，7.21-7.38(5H，m)。
参考例89在0℃下，向三乙酰氧基硼氢化钠(2.02g)、乙酸(4.7mL)以及乙腈(4.7mL)的混合物中加入2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-4，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(780mg)和乙腈(1.7mL)的混合物，并将混合物搅拌3小时。将反应液倾入到碳酸钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物依次用碳酸钠溶液以及盐水洗涤，干燥并浓缩得到(2S，3S)-2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸甲酯(778mg)。
D＝-28.4°(c＝2.08，EtOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79(3H，d，J＝6.3Hz)，1.35(3H，d，J＝6.9Hz)，1.82-1.93(1H，m)，2.11-2.24(1H，m)，2.54(1H，t，J＝7.2Hz)，2.70(1H，td，J＝9.3和3.9Hz)，3.02-3.15(1H，m)，3.44-3.62(2H，m)，3.67(3H，s)，7.21-7.36(5H，m)。
参考例90在0℃下，向(2S，3S)-2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸酯(1.04g)和四氢呋喃(11mL)的混合物中加入氢化铝锂(160mg)并将混合物搅拌3小时。依次用水(0.16mL)、25％氢氧化钾溶液(0.16mL)以及水(0.48mL)洗涤并将得到的混合物在室温搅拌16小时。利用C盐滤出不溶物并将母液浓缩得到[(2S，3S)-2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基]甲醇(920mg)。不经进一步的纯化将得到的化合物用于下一反应。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.3Hz)，1.29(3H，d，J＝6.9Hz)，1.67-1.79(1H，m)，1.85-1.97(1H，m)，2.04-2.09(1H，m)，2.36-2.46(1H，m)，2.62(1H，td，J＝9.9和3.6Hz)，2.87-2.95(1H，m)，3.47(1H，dd，J＝9.9和3.3Hz)，3.86-3.99(2H，m)，7.22-7.33(5H，m)。
参考例91将10％钯碳(50％含水量，895mg)用甲醇洗涤并悬浮在甲醇(15mL)中。将[(2S，3S)-2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基]甲醇(920mg)加入至其中，并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌24小时。利用C盐滤出钯碳并用甲醇洗涤。浓缩母液得到(2S，3S)-3-羟基甲基-2-甲基吡咯烷(483mg)。不经进一步的纯化将得到的化合物用于下一反应。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，1.76-1.87(1H，m)，1.96-2.10(2H，m)，2.82-2.90(1H，m)，3.06-3.23(2H，m)，3.56(1H，dd，J＝10.2和4.2Hz)，3.81(1H，dd，J＝10.2和4.2Hz)。
参考例92在-5℃用1小时，向Boc-L-丙氨酸(20.0g)、麦尔酮酸(16.0g)、4-二甲基氨基吡啶(29.7g)以及二氯甲烷(460mL)的混合物中加入异丙烯基氯甲酸酯(12.5mL)和二氯甲烷(40mL)的混合物，并将混合物搅拌3小时。在0℃加入5％硫酸氢钾溶液(500mL)，并将混合物分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩得到黄色油状的物质。将得到的物质和乙酸乙酯(500mL)的混合物加热回流30分钟。冷却至室温后，将混合物用5％碳酸氢钠溶液(500mL)萃取。用柠檬酸将萃取物调节至约pH3并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物用乙酸乙酯洗涤得到(2S)-3-羟基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(15.2g)。
D＝+86.8°(c＝0.515，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(3H，d，J＝6.9Hz)，1.56(9H，s)，3.15-3.31(2H，m)，4.42(1H，qd，J＝6.9和0.9Hz)。
参考例93在0℃用1小时，向(2S)-3-羟基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(15.0g)、乙酸(35mL)以及二氯甲烷(70mL)的混合物中加入硼氢化钠(985mg)，并将混合物搅拌20小时。将水加入至其中，将混合物在0℃搅拌10分钟并将有机层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩得到浅黄色油状的物质。在0℃用1小时，向得到的油状物质、乙酸(4.7mL)以及二氯甲烷(70mL)的混合物中加入硼氢化钠(985mg)并将混合物搅拌20小时。水加入至其中，将混合物在0℃搅拌10分钟并将有机层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物用二异丙基醚以及己烷的混合溶液洗涤得到(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.25g)。
D＝-24.6°(c＝0.735，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d，J＝6.6Hz)，1.53(9H，s)，2.58(1H，dd，J＝17.1和9.0Hz)，2.72(1H，dd，J＝17.1和7.8Hz)，4.26(1H，qui，J＝6.6Hz)，4.47-4.54(1H，m)。
参考例94在0℃，向三氟乙酸(4.0mL)中加入(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.00g)，并将混合物在室温搅拌15分钟。将反应液浓缩并将四氢呋喃(5.0mL)加入到残留物中。将得到的混合物用碳酸钾中和并利用C盐滤出不溶物。将混合物浓缩得到无色的固体物质(1.56g)。室温下用15分钟将固体物质以及四氢呋喃(13mL)的混合物加入到氢化铝锂(1.29g)和四氢呋喃(35mL)的混合物中并将混合物在70℃搅拌24小时。冷却至0℃后，将水(1.3mL)、25％氢氧化钾溶液(1.3mL)以及水(4.0mL)依次加入并将混合物在室温搅拌1.5小时。利用C盐滤出不溶物。浓缩母液。向得到的残留物中加入四氢呋喃(13mL)，并且然后在室温下用15分钟将得到的混合物加入至氢化铝锂(1.03g)和四氢呋喃(35mL)混合物中，并将混合物在70℃搅拌18小时。冷却至0℃后，将水(1.0mL)、25％氢氧化钾溶液(1.0mL)以及水(3.0mL)依次加入，并将混合物在室温搅拌1.5小时。利用C盐滤出不溶物。浓缩母液得到(2S，3S)-3-羟基-2-甲基吡咯烷(1.19g)。不经进一步的纯化将得到的化合物用于下一反应。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，1.50-1.60(1H，m)，1.78-1.89(1H，m)，2.49-2.66(2H，m)，2.89-2.97(1H，m)，3.83-3.87(1H，m)。
参考例95在-5℃用1小时，向Boc-D-丙氨酸(4.78g)、麦尔酮酸(3.78g)、4-二甲基氨基吡啶(7.02g)以及二氯甲烷(120mL)的混合物中加入异丙烯基氯甲酸酯(2.95mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物，并将混合物搅拌3小时。在0℃将5％硫酸氢钾溶液(100mL)加入至其中，并将混合物分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩得到黄色油状的物质，将得到的物质和乙酸乙酯(120mL)的混合物加热回流30分钟。冷却至室温后，将混合物用5％碳酸氢钠溶液(100mL)萃取。将萃取物用柠檬酸调节至约pH3，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩，并且然后得到的残留物用乙酸乙酯洗涤得到(2R)-3-羟基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.11g)。
D＝-86.5°(c＝0.204，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(3H，d，J＝6.9Hz)，1.56(9H，s)，3.15-3.31(2H，m)，4.42(1H，qd，J＝6.9和0.9Hz)。
参考例96在0℃用1小时向(2R)-3-羟基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.00g)、乙酸(4.7mL)以及二氯甲烷(70mL)的混合物中加入硼氢化钠(985mg)，并将混合物搅拌20小时。将水加入至其中，将混合物在0℃搅拌10分钟并将有机层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩得到浅黄色油状的物质。在0℃用1小时向得到的油状物质、乙酸(4.7mL)以及二氯甲烷(70mL)的混合物中加入硼氢化钠(985mg)，并将混合物搅拌20小时。将水加入至其中，将混合物在0℃搅拌10分钟并将有机层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物用二异丙基醚和己烷的混合溶液洗涤得到(2R，3R)-3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.25g)。
D＝+24.0°(c＝0.515，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，d，J＝6.6Hz)，1.53(9H，s)，2.58(1H，dd，J＝17.1和9.0Hz)，2.72(1H，dd，J＝17.1和7.8Hz)，4.26(1H，qui，J＝6.6Hz)，4.47-4.54(1H，m)。
参考例97向(2R，3R)-3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.20g)和乙酸乙酯(18mL)的混合物中加入4N氯化氢-乙酸乙酯(6.0mL)，并将混合物在室温搅拌1小时。将反应液浓缩得到黄色油状的物质，在室温下用15分钟将得到的物质和四氢呋喃(50mL)的混合物加入至氢化铝锂(1.15g)，并将混合物在70℃搅拌12小时。冷却至0℃后，将水(1.0mL)、25％氢氧化钾溶液(1.0mL)以及水(3.0mL)依次加入，并将混合物在室温搅拌1.5小时。利用C盐滤出不溶物。浓缩母液得到(2R，3R)-3-羟基-2-甲基吡咯烷(1.00g)。不经进一步的纯化将得到的化合物用于下一反应。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，1.50-1.60(1H，m)，1.78-1.89(1H，m)，2.49-2.66(2H，m)，2.89-2.97(1H，m)，3.83-3.87(1H，m)。
参考例98
将(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-D-脯氨酸(0.94g)溶解在无水四氢呋喃(6mL)中。在冰冷却搅拌下，滴加1M四氢呋喃-硼烷四氢呋喃溶液(20mL)，并将混合物搅拌1小时。然后，将温度恢复至室温，并将混合物再搅拌1小时。向反应溶液中加入冰水，将其分解。然后，将饱和的盐水加入至其中，并将得到的溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩得到无色油状的(2R，4R)-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.99g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.20-2.50(2H，m)，3.30-4.40(6H，m)。
参考例99将1-苄基-5-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(2.34g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(40.0mL)中，冰冷却下并将氢化钠(60％在油中的分散体，0.99g)加入其中，并将混合物在室温搅拌1小时。在冰冷却以及搅拌下加入碘甲烷(3mL)，并将混合物在室温搅拌16小时。将水倾入到反应物中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯)并从己烷∶乙酸乙酯＝8∶1中结晶，得到1-苄基-3，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(1.40g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝6.4Hz)，1.44(3H，s)，1.95-2.25(2H，m)，3.36-3.55(1H，m)，3.78(3H，s)，4.00(1H，d，J＝15.0Hz)，5.00(1H，d，J＝15.0Hz)，7.22-7.40(5H，m)。
C15H19N2O3计算值C，68.94；H，7.33；N，5.36.
实测值C，68.80；H，7.08；N，5.24.
参考例100在搅拌冰冷却下，将氢化铝锂(0.784g)悬浮在四氢呋喃(60mL)中，将甲基1-苄基-3，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸酯(2.7g)溶解在四氢呋喃(50mL)中并以小量加入。然后将温度恢复至室温，将混合物搅拌1小时并加热回流20小时。将反应溶液进行冰冷却，加入4N-氢氧化钠(20mL)以及水(20mL)并分解。将四氢呋喃加入至其中，并倾析三次。将四氢呋喃层合并，浓缩并干燥。向残留物中加入饱和的盐水，用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥并浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析(Chromatorex NH Fuji buttocks Shea制造的产品)纯化得到1-苄基-4-羟基甲基-2，4-二甲基吡咯烷(1.88g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.92(3H，s)，1.24(3H，d，J＝6.2Hz)，1.64-1.95(2H，m)，2.05(1H，dd，J＝2.2Hz和9.2Hz)，2.46-2.68(1H，m)，2.79(1H，d，J＝9.2Hz)，2.95(1H，d，J＝12.8Hz)，3.26(1H，dd，J＝2.2Hz和9.4Hz)，3.43(1H，d，J＝9.4Hz)，4.05(1H，d，J＝12.8Hz)，7.20-7.40(5H，m)。
参考例101将(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-D-脯氨酸(0.93g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(12.0mL)中，将氢化钠(60％在油中的分散体，400mg)加入至其中，冰冷却并将混合物在室温下再搅拌0.5小时。将碘甲烷(1mL)加入至其中后，在冰冷却搅拌下，将混合物在室温搅拌16小时。将水倾入到反应物中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。向得到的残留物中加入甲基醇(30mL)，并溶解。将4N氢氧化钠(4mL)加入至其中，并将混合物室温搅拌3小时。将反应溶液浓缩，水层用醚洗涤，用硫酸氢钾水溶液调节至pH＝2，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥并浓缩得到(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-D-脯氨酸(0.85g)。将得到的物质溶解在无水四氢呋喃(6mL)中。在搅拌冰冷却下，将1M四氢呋喃-硼烷四氢呋喃溶液(10mL)滴加至其中，并将混合物搅拌1小时。然后，将温度恢复至室温，并将混合物搅拌2小时。将冰水加入至其中并分配。将饱和的盐水加入并将反应溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩得到(2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.7g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.00-2.40(2H，m)，3.33(3H，s)，3.40-4.20(6H，m)，4.30-4.60(1H，m)。
参考例102向2-苯基琥珀酸(3.88g)中加入乙酰氯(10.0mL)，并将混合物加热回流2小时。将甲苯加入至反应溶液后，浓缩并干燥。将得到的混合物溶解在甲苯(10mL)中，加入苄基胺(2.2g)，并且然后将混合物在室温搅拌15分钟。然后，加入乙酰氯(10mL)并将混合物加热回流2小时。将反应溶液浓缩。将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-苄基-3-苯基吡咯烷-2，5-二酮(4.1g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.82(1H，dd，J＝4.8Hz和J＝18.2Hz)，3.21(1H，dd，J＝9.6Hz和18.2Hz)，4.02(1H，dd，J＝4.8Hz和9.6Hz)，4.60-4.85(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)。
参考例103在冰冷却搅拌下，将氢化铝锂(1.15g)悬浮在四氢呋喃(50mL)中，将1-基-3-苯基吡咯烷-2，5-二酮(4.1g)溶解在四氢呋喃(30mL)中，并进行滴加。然后，将温度恢复至室温，将混合物搅拌1小时并再加热回流12小时。将反应溶液用冰冷却后，将4N-氢氧化钠(10mL)以及水(10mL)加至其中，并将混合物分配加入四氢呋喃，并将混合物倾析3次。将四氢呋喃层合并，干燥并浓缩。将饱和的盐水加入到残留物中，用二氯甲烷萃取。将萃取物干燥并浓缩。残留物经碱性硅胶柱层析纯化得到1-苄基-3-苯基吡咯烷(2.35g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.80-2.00(1H，m)，2.22-2.45(1H，m)，2.87(1H，dd，J＝1.4Hz和7.8Hz)，2.60-2.92(2H，m)，3.04(1H，dd，J＝1.4Hz和7.8Hz)，3.28-3.47(1H，m)，3.62(2H，s)，7.12-7.40(10H，m)。
参考例104向D-苹果酸(8g)中加入乙酰氯(25mL)，将混合物加热回流2.5小时，并且然后浓缩并干燥。将甲苯加入至其中，将混合物浓缩两次并干燥。将甲苯(25ml)加入到残留物中，并在冰冷却搅拌下滴加苄基胺(6.7g)。将温度恢复至室温，并将混合物搅拌30分钟。然后，将乙酰氯(25mL)加入至其中，将混合物加热回流2.5小时并且然后浓缩并干燥。将甲苯加入至其中，将混合物浓缩两次并干燥。将残留物经硅胶柱层析纯化得到(3R)-3-乙酰氧基-1-苄基-2，5-二氧代吡咯烷(14.9g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.16(1H，s)，2.67(1H，dd，J＝4.6Hz和18.4Hz)，3.17(1H，d，J＝8.8，18.4Hz)，4.70(2H，s)，5.45(1H，dd，J＝4.4Hz和8.8Hz)，7.28-7.45(5H，m)。
参考例105将(3R)-3-乙酰氧基-1-苄基-2，5-二氧代吡咯烷(14.9g)溶解在乙基醇(150mL)中，并在室温下滴加乙酰氯(8mL)。将混合物温热至50℃并搅拌4小时。冰冷却后，将混合物浓缩并干燥。将甲苯加入至其中，再浓缩并干燥。将残留物从甲苯中结晶得到(3R)-1-苄基-3-羟基吡咯烷-2，5-二酮(7.85g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.68(1H，dd，J＝4.8Hz和18.2Hz)，3.06(1H，dd，J＝8.4Hz，和18.2Hz)，3.5(1H，d，J＝2.8Hz)，4.52-4.70(1H，m)，4.65(2H，s)，5.45(1H，dd，J＝4.4Hz和8.8Hz)，7.20-7.50(5H，m)。
参考例106将(3R)-1-苄基-3-羟基吡咯烷-2，5-二酮(19.7g)溶解在乙醚(600mL)中。在避光下将苄基溴(49.3g)以及氧化银(I)(66.8g)加至其中，将混合物室温搅动3天。滤出不溶物并用乙醚洗涤。将滤液合并，浓缩并干燥。将残留物经硅胶柱层析纯化得到(3R)-1-苄基-3-苄氧基吡咯烷-2，5-二酮(25.5g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.66(1H，dd，J＝4.4Hz和18.4Hz)，2.96(1H，dd，J＝8.0Hz和8.6Hz)，4.36(1H，dd，J＝8.0Hz和8.6Hz)，4.66(2H，s)，4.78(1H，d，J＝11.8Hz)，4.99(1H，d，J＝11.8Hz)，7.20-7.40(10H，m)。
参考例107在氮气气氛下，将(3R)-1-苄基-3-苄氧基吡咯烷-2，5-二酮(12g)溶解在四氢呋喃(200mL)中，将其冷却至-70℃。将1M-溴化甲基镁(THF溶液，100mL)滴加至其中，将混合物保持在-70℃并搅动3小时。向反应溶液加入饱和的氯化铵水溶液(200mL)，将得到的混合物用乙酸乙酯萃取两次并用饱和的盐水洗涤。将萃取物用无水硫酸钠干燥，浓缩并且然后干燥。向残留物中加入己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，得到(4R)-1-苄基-4-(苄氧基)-5-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮(9.5g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.29(3H，s)，2.50-2.80(2H，m)，3.72(1H，s)，3.87(1H，dd，J＝4.2Hz和5.4Hz)，4.42(1H，d，15.4Hz)，4.57(1H，d，J＝11.8Hz)，4.59(1H，d，15.4Hz)，4.70(1H，d，11.8Hz)，7.20-7.45(10H，m)。
参考例108将(4R)-1-苄基-4-(苄氧基)-5-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮(12.43g)溶解在二氯甲烷(200mL)中，将三乙基硅烷(13.93g)加入至其中，并在氮气气氛下将混合物冷却至-70℃。将三氟化硼乙醚复合物(6mL)加入至其中，并将得到的混合物搅动10分钟。然后，将混合物再搅动1小时。将饱和的碳酸氢钠溶液加入，用二氯甲烷萃取。将萃取物用无水硫酸钠干燥，浓缩并干燥。将残留物经硅胶柱层析纯化得到(4R，5S)-1-苄基-4-(苄氧基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(11.3g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.6Hz)，2.53(1H，dd，J＝3.2Hz和17.2Hz)，2.77(1H，ddd，J＝0.8Hz和6.6Hz和17.2Hz)，3.56(1H，dq，J＝2.6Hz和6.6Hz)，3.79(1H，ddd，J＝2.6Hz和3.2Hz和6.6Hz)，3.98(1H，d，J＝15.4Hz)，4.42(1H，d，J＝11.8Hz)，4.50(1H，d，J＝11.8Hz)，5.03(1H，d，J＝15.4Hz)，7.10-7.501(10H，m)。
参考例109将(4R，5S)-1-苄基-4-(苄氧基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(11.7g)溶解在甲基醇(300mL)中，将10％钯碳(50％含水量，8g)加入至其中，并将混合物在氢气气氛下搅动18小时。滤出催化剂并将滤液浓缩并干燥。将残留物经硅胶柱层析纯化得到(4R，5S)-1-苄基-4-(羟基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(7.48g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.6)，2.11(1H，d，J＝4.4Hz)，2.40(1H，dd，J＝3.2Hz和17.2Hz)，2.81(1H，ddd，J＝1.0Hz和6.6Hz和17.2Hz)，3.38(1H，m)，3.98(1H，d，J＝15.0Hz)，4.00-4.15(1H，m)，4.99(1H，d，J＝15.0Hz)，7.15-7.40(5H，m)。
参考例110将氢化铝锂(6.9g)悬浮在四氢呋喃(含稳定剂，100mL)中，并将(4R，5S)-1-苄基-4-(羟基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(12.4g)溶解在四氢呋喃(100mL)中。室温下滴加得到的溶液并加热回流4.5小时。搅拌的时候将反应溶液用冰冷却，滴加4N-氢氧化钠水溶液(75mL)(剧烈反应)，再加入水(50mL)，并将混合物搅动30分钟。倾析分离出四氢呋喃层并将四氢呋喃(含稳定剂)加入至残留物中，重复倾析三次。将四氢呋喃溶液合并并浓缩。将二氯甲烷加入至残留物中，并将混合物萃取两次并用饱和的盐水洗涤。将萃取物用无水硫酸钠干燥，浓缩并干燥。残留物经碱性硅胶柱层析纯化得到(2S，3R)-1-苄基-2-甲基吡咯烷-3-醇(10.1g)。
D+68.61°(C＝3.0，CHCl3)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.6Hz)，2.11(1H，d，J＝4.4Hz)，2.40(1H，dd，J＝3.2Hz和17.2Hz)，2.81(1H，ddd，J＝1.0Hz和6.6Hz和17.2Hz)，3.38(1H，m)，3.98(1H，d，J＝15.0Hz)，4.00-4.15(1H，m)，4.99(1H，d，J＝15.0Hz)，7.15-7.40(5H，m)。
参考例111将(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(3.54g)溶解在无水四氢呋喃(20mL)中，并在冰冷却搅拌下将氢化钠(60％在油中的分散体，0.63g)加入。将温度恢复至室温，并将混合物搅拌10分钟。然后，将3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.47g)溶解在无水四氢呋喃(6mL)中并在冰冷却搅拌下加入，将混合物在室温搅拌1.5小时。将水倾入到反应物中，并用硫酸氢钾水溶液调节至pH＝2，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化(己烷∶乙基＝2∶1)得到3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以及3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯的混合物(1.78g)。将所有的混合物溶解在甲醇(50mL)中，将10％钯碳(含水)(0.9g)加入至其中，并将混合物在氢气气氛下搅拌11小时。滤出催化剂并将滤液浓缩并干燥得到3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.75g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38-1.68(1H，m)，1.46(9H，s)，1.96-2.18(1H，m)，2.34-2.43(2H，m)，2.44-2.68(1H，m)，2.84-3.04(1H，m)，3.16-3.68(3H，m)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)。
参考例112室温下，向二甲亚砜(20mL)中加入氢化钠(60％在油中的分散体，0.6g)，将混合物保持在55℃并搅拌1小时。将溴化乙基(三苯基)鏻(5.57g)加入，并将混合物在55℃搅拌45分钟。将反应溶液恢复至室温，并加入溶解在二甲基亚砜(4mL)中叔丁基(2R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸酯(2g)，并将混合物搅拌16小时。将冰水倾入到反应物中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到2-[(1E)-丙-1-烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.6g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.50-2.20(7H，m)，3.30-3.50(2H，m)，4.10-4.65(1H，m)，5.20-5.60(2H，m)。
参考例113将(2S，3S)-2-甲基-1-[(1S)1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸甲酯(1.0g)溶解在脱水的四氢呋喃(10mL)中。在氮气气氛下，将得到的溶液冷却至-50℃，滴加1M-溴化甲基镁(THF溶液，12mL)。将温度恢复至室温并将混合物搅动3小时。将饱和的氯化铵水溶液(8mL)加入至反应溶液后，用乙酸乙酯萃取两次，并用饱和的盐水洗涤。将萃取物经无水硫酸钠干燥后，将得到的物质浓缩并干燥。将残留物经碱性硅胶柱层析纯化得到2-[(2S，3S)-2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基]丙-2-醇(0.9g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，1.21(3H，s)，1.32(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.6Hz)，1.60-1.90(3H，m)，2.05-2.25(1H，m)，2.40-2.64(2H，m)，3.30-3.70(2H，m)，7.15-7.40(5H，m)。
参考例114将1-乙酰基环丙烷羧酸苄酯(13g)和(1R)-1-苯基乙基胺(7.6g)溶解在甲苯(100mL)中并在脱水的条件下将得到的溶液加热回流22小时。冷却后，将混合物浓缩并将残留物经硅胶柱层析纯化得到2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-4，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸苄酯(13.2g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.55(3H，d，J＝6.8Hz)，2.34(3H，s)，2.65-2.85(2H，m)，3.05-3.55(2H，m)，4.89(1H，q，J＝6.8Hz)，5.15(2H，s)，7.20-7.50(10H，m)。
参考例115将乙酸(70mL)保持在15～20℃，滴加硼氢化钠(4.66g)并将混合物在同样的温度下搅拌30分钟。加入乙腈(35mL)，并在冷却至5℃搅拌的条件下滴加溶解在乙腈(35mL)中的2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-4，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸苄酯(13.2g)。将反应液保持在0～8℃，并搅拌3小时。将反应溶液浓缩并干燥后，将残留物用饱和的碳酸钠水溶液调节碱性。将得到的残留物用乙酸乙酯萃取两次并用饱和的盐水洗涤。将萃取物用无水硫酸钠干燥，浓缩并干燥。将残留物经碱性硅胶柱层析纯化得到(2S，3S)-2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸苄酯(11.7g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.78(3H，d，J＝6.6Hz)，1.33(3H，d，J＝6.6Hz)，1.80-2.35(2H，m)，2.45-2.85(2H，m)，3.00-3.22(1H，m)，3.40-3.70(2H，m)，5.00-5.20(2H，m)，7.20-7.40(10H，m)。
参考例116将(2S，3S)-2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸苄酯(11.7g)溶解在甲基醇(100mL)中，将10％钯碳(含水)(3.0g)加入至其中，并将混合物在氢气气氛下搅拌16小时。滤出催化剂并将滤液浓缩并干燥。将残留物从丙酮中结晶得到(2S，3S)-2-甲基吡咯烷-3-羧酸(4.77g)。将得到的化合物(2.0g)溶解在水(40mL)中，将碳酸钠(2.65g)以及丙酮(10mL)加至其中，并且然后将二叔丁基焦碳酸酯(5.07g)加入，并将混合物在室温搅拌16小时。蒸除丙酮后，加入水，并用硫酸氢钾调节至pH＝2，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物从己烷中结晶得到(2S，3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-3-羧酸(3.19g)。
D＝+13.3°(c＝0.328，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝6.6Hz)，1.47(9H，s)，1.95-2.40(2H，m)，3.00-3.60(3H，m)，4.05-4.40(1H，m)。
参考例117将(2S，3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-3-羧酸(0.917g)溶解在二噁烷(20mL)中，加入吡啶(0.2mL)并且然后加入二叔丁基焦碳酸酯(1.14g)。将混合物搅拌10分钟。将碳酸铵(0.4g)加入至其中，并将反应物在室温搅拌20小时。蒸除二噁烷后，加入水，并用硫酸氢钾调节至pH＝2，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩得到(2S，3S)-3-(氨基羰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.76g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝6.6Hz)，1.46(9H，s)，1.90-2.45(2H，m)，2.85-3.10(1H，m)，3.20-3.60(2H，m)，4.10-4.30(1H，m)，4.45(1H，br.s)，5.10(1H，br.s)。
实施例1(化合物1的制备)室温下向4-氨基-1-萘甲腈(1.75g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物中加入氢化钠(60％在油中的分散体，1.25g)，并将混合物搅拌20分钟。加入1，4-二溴丁烷(2.24g)后，将混合物在50℃搅拌15小时。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(1.76g)(化合物1)。
mp 109-110℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.01-2.08(4H，m)，3.59-3.66(4H，m)，6.69(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.48(1H，m)，7.55-7.62(1H，m)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，8.13-8.17(1H，m)，8.26(1H，d，J＝8.2Hz)。
IR(KBr)2203，1563，1518cm-1C15H14N2计算值C，81.05；H，6.35；N，12.60.
实测值C，80.99；H，6.33；N，12.47.
实施例2(化合物2的制备)将4-(1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(1.76g)、2N氢氧化钾溶液(2.7mL)以及乙醇(2.7mL)的混合物在100℃搅拌2天。滤出不溶物并将滤液用水洗涤。将洗液以及母液合并，并用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩得到4-(1-吡咯烷基)-1-萘甲酸(17mg)(化合物2)。
mp 194℃(分解)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.94-2.00(4H，m)，3.48-3.54(4H，m)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，7.38-7.47(1H，m)，7.50-7.58(1H，m)，8.09(1H，d，J＝8.4Hz)，8.22-8.26(1H，m)，9.05-9.09(1H，m)，12.27(1H，br.s)。
实施例3(化合物3的制备)室温下，向4-氨基-1-萘甲腈(500mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5.5mL)的混合物中加入氢化钠(60％在油中的分散体，346mg)，并将混合物搅拌20分钟。加入1，5-二溴戊烷(663mg)后，将混合物在50℃搅拌15小时。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(1-哌啶基)-1-萘甲腈(597mg)(化合物3)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-1.73(2H，m)，1.82-1.90(4H，m)，3.11-3.14(4H，m)，6.98(1H，d，J＝8.1Hz)，7.52-7.58(1H，m)，7.60-7.66(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，8.14-8.19(2H，m)。
IR(KBr)2938，2215，1572cm-1实施例4(化合物4的制备)向4-(1-哌啶基)-1-萘甲腈(130mg)中加入4N氯化氢-乙酸乙酯(1.5mL)，并将混合物在室温搅拌1小时。滤出沉淀的化合物并将滤液用乙醚洗涤，得到4-(1-哌啶基)-1-萘甲腈盐酸盐(120mg)(化合物4)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.67(2H，m)，1.76-1.84(4H，m)，3.08-3.11(2H，m)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.67(1H，ddd，J＝8.4，6.6和1.2Hz)，7.75(1H，ddd，J＝8.4，6.6和1.2Hz)，8.02-8.06(2H，m)，8.13-8.16(1H，m)。
实施例5(化合物5的制备)室温下，向4-溴-1-萘基胺(500mg)和N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％在油中的分散体，262mg)，并将混合物搅拌20分钟。加入1，5-二溴戊烷(502mg)后，将混合物在50℃搅拌15小时。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-(4-溴-1-萘基)哌啶(120mg)(化合物5)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.68(2H，br.s)，1.84(4H，qui，J＝5.4Hz)，3.03(4H，br.s)，6.91(1H，d，J＝8.2Hz)，7.48-7.68(3H，m)，8.17-8.24(2H，m)。
实施例6(化合物6的制备)将4-(三氟甲基)-1-萘基胺(200mg)、1，5-二溴戊烷(544mg)、碳酸钾(654mg)、碘化钠(710mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)的混合物在90℃搅拌13小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-[4-(三氟甲基)-1-萘基]哌啶(108mg)(化合物6)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.68(2H，br.s)，1.85(4H，qui，J＝5.4Hz)，3.08(4H，br.s)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz)，7.50-7.60(2H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.1和0.9Hz)，8.10-8.15(1H，m)，8.22-8.25(1H，m)。
IR(KBr)2938，1582，1516cm-1
实施例7(化合物7的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)、吗啉(0.10mL)、碳酸钾(162mg)以及二甲亚砜(1.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(4-吗啉基)-1-萘甲腈(113mg)(化合物7)。
mp 128-129℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.17-3.20(4H，m)，3.99-4.02(4H，m)，7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57-7.70(2H，m)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，8.19-8.24(2H，m)。
IR(KBr)2216，1574cm-1C15H14N2O计算值C，75.61；H，5.92；N，11.76.
实测值C，75.69；H，6.15；N，11.65.
实施例8(化合物8的制备)将4-氟-1-萘甲腈(500mg)、硫吗啉(0.57mL)、碳酸钾(808mg)以及二甲亚砜(5.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(4-硫吗啉基)-1-萘甲腈(560mg)(化合物8)。
mp 130-131℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.94-2.97(4H，m)，3.41-3.45(4H，m)，7.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.60(1H，ddd，J＝8.4，6.6和1.2Hz)，7.68(1H，ddd，J＝8.4，6.6和1.2Hz)，7.85(1H，d，J＝8.1Hz)，8.13-8.17(1H，m)，8.20-8.23(1H，m)。
IR(KBr)2216，1574cm-1C15H14N2S计算值C，70.83；H，5.55；N，11.01.
实测值C，70.84；H，5.60；N，10.87.
实施例9(化合物9的制备)在-78℃下，向4-(4-硫吗啉基)-1-萘甲腈(500mg)以及二氯甲烷(3.0mL)的混合物中加入间氯过苯甲酸(70％，242mg)以及二氯甲烷(3.0mL)混合物，并将混合物搅拌1小时。加入亚硫酸钠溶液后，将温度升高至室温，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用碳酸钠溶液、盐水洗涤干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(1-氧化物-4-硫吗啉基)-1-萘甲腈(239mg)(化合物9)。
mp 183-184℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.11-3.14(4H，m)，3.34-3.40(2H，m)，3.85-3.93(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.1Hz)，7.62(1H，ddd，J＝8.1，6.6和1.2Hz)，7.70(1H，ddd，J＝8.1，6.6和1.2Hz)，7.87(1H，d，J＝8.1Hz)，8.10-8.13(1H，m)，8.22-8.25(1H，m)。
IR(KBr)2218，1574cm-1C15H14N2OS计算值C，66.64；H，5.22；N，10.36.
实测值C，66.63；H，4.98；N，10.21.
实施例10(化合物10的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)、氮杂环庚烷(116mg)、碳酸钾(161mg)以及二甲亚砜(1.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(1-氮杂环庚基(azepaneyl))-1-萘甲腈(116mg)(化合物10)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77-1.92(8H，m)，3.40-3.44(4H，m)，7.02(1H，d，J＝8.1Hz)，7.52(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.62(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15-8.18(1H，m)，8.19-8.23(1H，m)。
IR(KBr)2930，2213，1568cm-1实施例11(化合物11的制备)将4-氟-1-萘甲腈(300mg)、4-羟基哌啶(355mg)、碳酸钾(485mg)以及二甲亚砜(3.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(4-羟基-1-哌啶基)-1-萘甲腈(380mg)(化合物11)。
mp 126-127℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.85-1.96(2H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.94-3.02(2H，m)，3.40-3.47(2H，m)，3.95-4.03(1H，m)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.58(1H，ddd，J＝8.1，6.6和1.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝8.1，6.6和1.5Hz)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)，8.13-8.21(2H，m)。
IR(KBr)2216，1574cm-1C16H16N2O计算值C，76.16；H，6.39；N，11.10.
实测值C，76.01；H，6.29；N，10.92.
实施例12(化合物12的制备)在-78℃，向4-(4-硫吗啉基)-1-萘甲腈(150mg)和二氯甲烷(2.0mL)的混合物中加入m-氯过苯甲酸(70％，291mg)和二氯甲烷(2.0mL)的混合物，并将混合物搅拌5小时同时升高温度至0℃。加入亚硫酸钠溶液后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用碳酸钠溶液以及盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(1，1-二氧化物-4-硫吗啉基)-1-萘甲腈(112mg)(化合物12)。
mp 265℃(分解)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.36-3.39(4H，m)，3.68-3.71(4H，m)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.65-7.77(2H，m)，7.89(1H，d，J＝7.8Hz)，8.11-8.14(1H，m)，8.25-8.29(1H，m)。
IR(KBr)2218，1574cm-1C15H14N2O2S计算值C，62.92；H，4.93；N，9.78.
实测值C，62.83；H，5.05；N，9.71.
实施例13(化合物的制备13)将4-氟-1-萘甲腈(1.00g)、1，4-二噁烷-8-氮杂螺[4，5]癸烷(1.67g)、碳酸钾(1.62g)以及二甲亚砜(10mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(1，4-二噁烷-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)-1-萘甲腈(1.42g)(化合物13)。
mp 142-143℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.02(4H，t，J＝5.7Hz)，3.26-3.29(4H，m)，4.04(4H，s)，7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.59(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16-8.22(2H，m)。
IR(KBr)2216，1574cm-1C18H18N2O2计算值C，73.45；H，6.16；N，9.52.
实测值C，73.34；H，6.19；N，9.40.
实施例14(化合物14的制备)将4-(1，4-二噁烷-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)-1-萘甲腈(423mg)、对甲苯磺酸一水合物(410mg)、丙酮(17mL)以及水(2.5mL)的混合物在75℃搅拌3.5小时。将反应溶液浓缩并将碳酸钠溶液加入至其中，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(4-氧代-1-哌啶基)-1-萘甲腈(105mg)(化合物14)。
mp 143-144℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.77(4H，t，J＝6.0Hz)，3.49(4H，t，J＝6.0Hz)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62-7.73(2H，m)，7.85(1H，d，J＝7.8Hz)，8.22-8.26(2H，m)。
IR(KBr)2216，1717，1574cm-1C16H14N2O计算值C，76.78；H，5.64；N，11.19.
实测值C，76.63；H，5.87；N，10.98.
实施例15(化合物15的制备)将4-氟-1-萘甲腈(500mg)、异3-哌啶甲酰胺(749mg)、碳酸钾(808mg)以及二甲亚砜(5.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-(4-氰基-1-萘基)-4-哌啶甲酰胺(651mg)(化合物15)。
mp 249-250℃.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.88-1.94(4H，m)，2.29-2.40(1H，m)，2.78-2.87(2H，m)，3.45-3.49(2H，m)，6.85(1H，br.s)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz)，7.35(1H，br.s)，7.68(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.76(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，8.02-8.06(2H，m)，8.13-8.16(1H，m)。
IR(KBr)2211，1663cm-1
C17H17N3O计算值C，73.10；H，6.13；N，15.04.
实测值C，72.92；H，6.22；N，14.87.
实施例16(化合物16的制备)室温下，向4-氨基-3-溴-1-萘甲腈(250mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％在油中的分散体，121mg)，并将混合物搅拌20分钟。加入1，5-二溴戊烷(233mg)后，将得到的混合物在50℃搅拌15小时。将反应物倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到3-溴-4-(1-哌啶基)-1-萘甲腈(198mg)(化合物16)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48-1.90(6H，m)，3.14(2H，br)，3.49(2H，br)，7.59-7.70(2H，m)，7.80(1H，s)，8.14-8.17(1H，m)，8.38-8.43(1H，m)。
IR(KBr)2934，2222，1551cm-1实施例17(化合物17的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)、1-甲基哌嗪(117mg)、碳酸钾(161mg)以及二甲亚砜(1.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-萘甲腈(100mg)(化合物17)。
mp 128-129℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.43(3H，s)，2.73(4H，br.s)，3.22(4H，br.s)，7.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，ddd，J＝8.4，6.6和1.2Hz)，7.65(1H，ddd，J＝8.4，6.6和1.2Hz)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16-8.21(2H，m)。
IR(KBr)2795，2215，1574cm-1C16H17N3计算值C，76.46；H，6.82；N，16.72.
实测值C，76.29；H,6.62；N，16.48实施例18(化合物18的制备)将4-氟-1-萘甲腈(400mg)、3-羟基吡咯烷(467mg)、碳酸钾(646mg)以及二甲亚砜(4.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(447mg)(化合物18)。
mp 138-139℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.93(1H，d，J＝6.6Hz)，2.08-2.29(2H，m)，3.49-3.56(2H，m)，3.84-3.98(2H，m)，4.62-4.68(1H，m)，6.73(1H，d，J＝8.1Hz)，7.46(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.60(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.72(1H，d，J＝8.1Hz)，8.13-8.16(1H，m)，8.22-8.25(1H，m)。
IR(KBr)3434，2205，1561cm-1C15H14N2O计算值C，75.61；H，5.92；N，11.76.
实测值C，75.37；H，5.90；N，11.57.
实施例19(化合物19的制备)将4-氟-1-萘甲腈(400mg)、3-(羟基甲基)哌啶(539mg)、碳酸钾(646mg)以及二甲亚砜(4.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(560mg)(化合物19)。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.20-1.32(1H，m)，1.59(1H，br.s)，1.86-1.96(3H，m)，2.09-2.20(1H，m)，2.66(1H，t，J＝10.5Hz)，2.77-2.86(1H，m)，3.38-3.42(1H，m)，3.54-3.68(3H，m)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.2Hz)，7.62(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.2Hz)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，8.13-8.18(2H，m)。
IR(KBr)2932，2216，1572cm-1实施例20(化合物20的制备)向4-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(560mg)中加入4N氯化氢-乙酸乙酯(2.0mL)，并将混合物在室温搅拌5分钟并浓缩。将得到的残留物用乙醚处理得到4-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈盐酸盐(631mg)(化合物20)。
1H-NMR(300Hz，DMSO-d6)δ1.10-1.24(1H，m)，1.74-2.04(4H，m)，2.54(1H，t，J＝10.8Hz)，2.76-2.84(1H，m)，3.29-3.52(4H，m)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，7.67(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.5Hz)，7.75(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.5Hz)，8.02-8.06(2H，m)，8.14-8.17(1H，m)。
实施例21(化合物21的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)、(S)-3-(羟基甲基)哌啶(135mg)、碳酸钾(161mg)以及二甲亚砜(1.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(3S)-3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(133mg)(化合物21)。
D＝+4.9°(c＝0.460，MeOH)。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.20-1.32(1H，m)，1.59(1H，br.s)，1.86-1.96(3H，m)，2.09-2.20(1H，m)，2.66(1H，t，J＝10.5Hz)，2.77-2.86(1H，m)，3.38-3.42(1H，m)，3.54-3.68(3H，m)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.2Hz)，7.62(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.2Hz)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，8.13-8.18(2H，m)。
利用另一种方法如实施例23中所示的光学拆分得到化合物21。
实施例22(化合物22的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)，(R)-3-(羟基甲基)哌啶(135mg)、碳酸钾(161mg)以及二甲亚砜(1.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(3R)-3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(139mg)(化合物22)。
D＝-4.4°(c＝0.460，MeOH)。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.20-1.32(1H，m)，1.59(1H，br.s)，1.86-1.96(3H，m)，2.09-2.20(1H，m)，2.66(1H，t，J＝10.5Hz)，2.77-2.86(1H，m)，3.38-3.42(1H，m)，3.54-3.68(3H，m)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.2Hz)，7.62(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.2Hz)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，8.13-8.18(2H，m)。
利用另一种方法如实施例23中所示的光学拆分得到化合物22。
实施例23(化合物21和22的制备)将4-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(3.53g)利用CHILALCEL OD(50×500mm)进行光学拆分，得到4-[(3S)-3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(化合物21，1.77g)和4-[(3R)-3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(化合物22，1.77g)。
实施例24(化合物23的制备)向4-[(3S)-3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(1.66g)中加入4N氯化氢-乙酸乙酯(2.0mL)，并将混合物在室温搅拌5分钟。滤出沉淀的化合物，将其用乙酸乙酯洗涤得到4-[(3S)-3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈盐酸盐(1.71g)(化合物23)。
mp 179-180℃。
D＝+1.3°(c＝0.535，MeOH)。
1H-NMR(300Hz，DMSO-d6)δ1.10-1.24(1H，m)，1.74-2.04(4H，m)，2.54(1H，t，J＝10.8Hz)，2.76-2.84(1H，m)，3.29-3.52(4H，m)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，7.67(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.5Hz)，7.75(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.5Hz)，8.02-8.06(2H，m)，8.14-8.17(1H，m)。
C17H18N2O·HCl计算值C，67.43；H，6.32；N，9.25.
实测值C，67.21；H，6.40；N，9.07.
实施例25(化合物24的制备)向4-(3R)-3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(1.66g)中加入4N氯化氢-乙酸乙酯(2.0mL)，并将混合物在室温搅拌5分钟。滤出沉淀的化合物，将其用乙酸乙酯洗涤得到4-[(3R)-3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈盐酸盐(1.72g)(化合物24)。
mp 178-179℃. D＝-0.45°(c＝0.520，MeOH)。
1H-NMR(300Hz，DMSO-d6)δ1.10-1.24(1H，m)，1.74-2.04(4H，m)，2.54(1H，t，J＝10.8Hz)，2.76-2.84(1H，m)，3.29-3.52(4H，m)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，7.67(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.5Hz)，7.75(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.5Hz)，8.02-8.06(2H，m)，8.14-8.17(1H，m)。
C17H18N2O·HCl计算值C，67.43；H，6.32；N，9.25.
实测值C，67.32；H，6.30；N，9.01.
实施例26(化合物25的制备)
将4-氟-1-萘甲腈(500mg)、3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(1.09g)、碳酸钾(808mg)以及二甲亚砜(10mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-(4-氰基-1-萘基)-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(765mg)(化合物25)。
mp 157-158℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.92-2.08(1H，m)，2.26-2.43(1H，m)，3.41-3.61(2H，m)，3.72-3.87(2H，m)，4.35-4.45(1H，m)，4.78(1H，br.s)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，ddd，J＝8.8，6.8和1.2Hz)，7.62(1H，ddd，J＝8.8，6.8和1.2Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，8.15-8.22(2H，m)。
IR(KBr)2978，2209，1694cm-1C20H23N3O2计算值C，71.19；H，6.87；N，12.45.
实测值C，70.56；H，6.93；N，12.20.
实施例27(化合物26的制备)室温下，向4-氨基-2-溴-1-萘甲腈(70mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)的混合物中加入氢化钠(60％在油中的分散体，134mg)，将混合物搅拌20分钟。加入1，5-二溴戊烷(93mg)后，将混合物搅拌30分钟。将反应物倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到2-溴-4-(1-哌啶基)-1-萘甲腈(58mg)(化合物26)。
mp 179-180℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67-1.74(2H，m)，1.82-1.90(4H，m)，3.12-3.16(4H，m)，7.13(1H，s)，7.55(1H，ddd，J＝8.4，7.2和1.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝8.4，7.2和1.5Hz)，8.07-8.10(1H，m)，8.12-8.16(2H，m)。
IR(KBr)2938，2218，1570cm-1C16H15BrN2计算值C，60.97；H，4.80；N，8.89.
实测值C，60.89；H，4.70；N，8.90.
实施例28(化合物27的制备)在-78℃下，向二甲亚砜(0.10mL)以及二氯甲烷(3.0mL)的混合物中加入草酰氯(60μL)。5分钟后，加入4-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(150mg)、二氯甲烷(3.0mL)以及二甲亚砜(0.20mL)的混合物，并将混合物搅拌15分钟。将三乙基胺(0.44mL)加入至其中，并将得到的混合物搅拌30分钟同时将温度升高至室温。将反应溶液倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用1N盐酸、碳酸钠溶液以及盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(3-氧代-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(83mg)(化合物27)。
mp 153-154℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.76(2H，t，J＝7.2Hz)，3.73(2H，t，J＝7.2Hz)，3.77(2H，s)，7.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.61(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.69(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.85(1H，d，J＝8.1Hz)，8.16-8.18(1H，m)，8.22-8.25(1H，m)。
IR(KBr)2215，1759，1572cm-1C15H12N2O计算值C，76.25；H，5.12；N，11.86.
实测值C，75.89；H，5.13；N，11.69.
实施例29(化合物28的制备)室温下，向1-(4-氰基-1-萘基)-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(600mg)中加入4N氯化氢-乙酸乙酯(3.0mL)，并将混合物搅拌30分钟。过滤出产生的沉淀，将其用乙酸乙酯洗涤得到4-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈二盐酸盐(558mg)(化合物28)。
mp 161-163℃.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.11-2.21(1H，m)，2.29-2.40(1H，m)，3.48-3.55(1H，m)，3.67(1H，dd，J＝10.8和3.6Hz)，3.82-3.96(3H，m)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57-7.62(1H，m)，7.71-7.76(1H，m)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.01-8.04(1H，m)，8.38(1H，d，J＝8.4Hz)，8.58(3H，br.s)。
IR(KBr)2209，1518cm-1实施例30(化合物29的制备)将氢化钠(60％在油中的分散体，40mg)用己烷洗涤，并悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中。将4-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(100mg)加入，并将混合物搅拌10分钟。加入碘甲烷(78μL)后，将混合物搅拌40分钟。将反应物倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(3-甲氧基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(102mg)(化合物29)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.10-2.24(2H，m)，3.37(3H，s)，3.52(1H，ddd，J＝12.0，7.5和4.5Hz)，3.57-3.62(1H，m)，3.76-3.85(2H，m)，4.09-4.14(1H，m)，6.72(1H，d，J＝8.1Hz)，7.46(1H，ddd，J＝8.7，6.9和1.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝8.7，6.9和1.5Hz)，7.73(1H，d，J＝8.1Hz)，8.14-8.18(1H，m)，8.22-8.25(1H，m)。
IR(KBr)2205，1563，1518cm-1实施例31(化合物30的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)、4-(羟基甲基)哌啶(135mg)、碳酸钾(161mg)以及二甲亚砜(1.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(150mg)(化合物30)。
mp 135-136℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(1H，叔like)，1.58-1.80(3H，m)，1.93-1.98(2H，m)，2.79-2.87(2H，m)，3.55(1H，d.叔like，J＝12.3Hz)，3.65(2H，t，J＝5.4Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)，8.13-8.20(2H，m)。
IR(KBr)2915，2216，1572cm-1C17H18N2O计算值C，76.66；H，6.81；N，10.52.
实测值C，76.35；H，6.88；N，10.42.
实施例32(化合物31的制备)将4-氟-1-萘甲腈(300mg)、(S)-乙基3-哌啶甲酸酯(551mg)、碳酸钾(485mg)以及二甲亚砜(3.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到(3S)-1-(4-氰基-1-萘基)-3-哌啶羧酸乙酯(508mg)(化合物31)。
D＝+49.6°(c＝0.580，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-2.03(3H，m)，2.14-2.20(1H，m)，2.79-2.95(2H，m)，3.07(1H，t，J＝10.6Hz)，3.35-3.41(1H，m)，3.57-3.62(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，7.06(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54-7.70(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.2Hz)，8.13-8.23(2H，m)。
IR(KBr)2216，1730，1574cm-1实施例33(化合物32的制备)将4-氟-1-萘甲腈(300mg)、(R)-乙基3-哌啶甲酸酯(551mg)、碳酸钾(485mg)以及二甲亚砜(3.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到(3R)-1-(4-氰基-1-萘基)-3-哌啶羧酸乙酯(451mg)(化合物32)。
D＝-56.4°(c＝0.475，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-2.03(3H，m)，2.14-2.20(1H，m)，2.79-2.95(2H，m)，3.07(1H，t，J＝10.6Hz)，3.35-3.41(1H，m)，3.57-3.62(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，7.06(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54-7.70(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.2Hz)，8.13-8.23(2H，m)。
IR(KBr)2216，1730，1574cm-1实施例34(化合物33的制备)将(3S)-1-(4-氰基-1-萘基)-3-哌啶羧酸乙酯(396mg)、1N氢氧化钠溶液(2.6mL)以及四氢呋喃(4.4mL)的混合物在室温搅拌20小时。将混合物用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩得到(3S)-1-(4-氰基-1-萘基)-3-哌啶羧酸酯(351mg)(化合物33)。
D＝+60.9°(c＝0.495，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74-2.24(4H，m)，2.86-3.00(2H，m)，3.04-3.14(1H，m)，3.29-3.36(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55-7.68(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.12-8.15(1H，m)，8.18-8.21(1H，m)。
IR(KBr)2947，2216，1705，1474cm-1实施例35(化合物34的制备)将(3S)-1-(4-氰基-1-萘基)-3-哌啶羧酸乙酯(340mg)、1N氢氧化钠溶液(2.2mL)以及四氢呋喃(4.0mL)的混合物在室温搅拌20小时。将混合物用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩得到(3R)-1-(4-氰基-1-萘基)-3-哌啶羧酸酯(287mg)(化合物34)。
D＝-63.9°(c＝0.500，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74-2.24(4H，m)，2.86-3.00(2H，m)，3.04-3.14(1H，m)，3.29-3.36(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55-7.68(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.12-8.15(1H，m)，8.18-8.21(1H，m)。
IR(KBr)2947，2216，1705，1474cm-1实施例36(化合物35的制备)将4-氟-1-萘甲腈(400mg)、2-(甲氧基甲氧基甲基)哌啶(744mg)、碳酸钾(646mg)以及二甲亚砜(4.0mL)的混合物在100℃搅拌60小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩，得到黄褐色油状物。将得到的物质和三氟乙酸(2.0mL)的混合物在室温搅拌10小时。将反应溶液用1N氢氧化钠溶液调节碱性，并用乙醚萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[2-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(37mg)(化合物35)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42-1.92(6H，m)，1.96-2.06(1H，m)，2.88-2.96(1H，m)，3.30-3.37(1H，m)，3.52-3.62(3H，m)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.55-7.67(2H，m)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，8.17(1H，d，J＝8.1Hz)，8.29(1H，d，J＝8.1Hz)。
IR(KBr)2935，2216，1570，1508cm-1实施例37(化合物36的制备)将7-羟基-4-硝基-1-茚满酮(1.02g)、三乙基胺(2.21mL)以及二氯甲烷(20mL)的混合物冷却至-25℃，并用15分钟加入三氟甲磺酸酐(1.33mL)和二氯甲烷(5.0mL)的混合物。在同样的温度下搅拌10分钟后，将温度升高至室温。将反应溶液浓缩。将得到的残留物利用硅胶柱层析处理得到褐色的固体物质(1.42g)。将得到的固体(140mg)、3-(羟基甲基)哌啶(99mg)、碳酸钾(119mg)以及二甲亚砜(1.5mL)的混合物在室温搅拌30分钟。将反应物倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到7-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-4-硝基-1-茚满酮(95mg)(化合物36)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13-1.18(1H，m)，1.76-1.91(4H，m)，2.03-2.18(1H，m)，2.69-2.73(2H，m)，2.94(1H，dd，J＝12.6和9.6Hz)，3.11(1H，ddd，J＝12.6，9.6和3.3Hz)，3.52-3.70(5H，m)，3.77-3.83(1H，m)，6.85(1H，d，J＝9.0Hz)，8.28(1H，d，J＝9.0Hz)。
IR(KBr)1699，1586，1319cm-1实施例38(化合物37的制备)室温下向7-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-4-硝基-1-茚满酮(91mg)和甲醇(2.0mL)的混合物中加入硼氢化钠(5.9mg)。搅拌30分钟后，将反应溶液浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化得到7-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-4-硝基-1-茚满醇(indanol)(92mg)(化合物37)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19-1.31(1H，m)，1.64-2.18(6H，m)，2.49-2.81(2H，m)，2.93-3.04(1H，m)，3.16-3.67(6H，m)，4.28(1H，br.s)，5.51(1H，t，J＝6.6Hz)，6.94(1H，d，J＝9.0Hz)，8.09(1H，d，J＝9.0Hz)。
实施例39(化合物38和39的制备)将7-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-4-硝基-1-茚满醇(79mg)、0.5N盐酸(9.0mL)以及乙醇(4.0mL)的混合物在100℃搅拌6小时。冷却至室温后，将反应溶液浓缩。将残留物用碳酸氢钠溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到[1-(7-硝基-1H-茚-4-基)-3-哌啶基]甲醇(37mg)(化合物38)以及[1-(4-硝基-1H-茚-7-基)-3-哌啶基]甲醇(20mg)(化合物39)。
化合物381H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21-1.33(1H，m)，1.71-2.07(5H，m)，2.77(1H，dd，J＝12.0和9.6Hz)，2.87-2.96(1H，m)，3.49-3.70(4H，m)，3.89(2H，t，J＝1.8Hz)，6.64(1H，dt，J＝5.7和1.8Hz)，6.86(1H，d，J＝8.7Hz)，6.97(1H，dt，J＝5.7和1.8Hz)，8.02(1H，d，J＝8.7Hz)。
IR(KBr)2928，1582，1327cm-1化合物39
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24-1.35(1H，m)，1.68-2.04(5H，m)，2.81(1H，dd，J＝12.3和9.6Hz)，2.93-3.01(1H，m)，3.49(2H，t，J＝1.8Hz)，3.56-3.71(3H，m)，3.75-3.80(1H，m)，6.78(1H，d，J＝9.0Hz)，6.81(1H，dt，J＝5.7和1.8Hz)，7.68(1H，dt，J＝5.7和1.8Hz)，8.09(1H，d，J＝9.0Hz)。
IR(KBr)2936，1584，1318cm-1实施例40(化合物40的制备)将4-氟-1-萘甲腈(200mg)、3-羟基哌啶(236mg)、碳酸钾(322mg)以及二甲亚砜(2.5mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(3-羟基-1-哌啶基)-1-萘甲腈(259mg)(化合物40)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-2.28(5H，m)，3.02-3.16(3H，m)，3.22-3.36(1H，m)，4.08-4.15(1H，m)，7.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.59(1H，ddd，J＝8.1，6.6和1.5Hz)，7.66(1H，ddd，J＝8.1，6.6和1.5Hz)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，8.18-8.21(2H，m)。
IR(KBr)2216，1572cm-1实施例41(化合物41的制备)将氢化钠(60％在油中的分散体，84mg)用己烷洗涤并悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中。将4-(3-羟基-1-哌啶基)-1-萘甲腈(220mg)加入至其中，并将混合物搅拌10分钟。加入碘甲烷(160μl)后，将得到的混合物搅拌40分钟。将反应物倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(3-甲氧基-1-哌啶基)-1-萘甲腈(220mg)(化合物41)。
mp 92-93℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48-1.60(1H，m)，1.79-2.03(2H，m)，2.14-2.27(1H，m)，2.82-2.90(2H，m)，3.28-3.34(1H，m)，3.44(3H，s)，3.51-3.64(2H，m)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57(1H，ddd，J＝8.4，6.6和1.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝8.4，6.6和1.5Hz)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，8.17-8.20(2H，m)。
IR(KBr)2215，1574cm-1
C17H18N2O计算值C，76.66；H，6.81；N，10.52.
实测值C，76.44；H，6.73；N，10.44.
实施例42(化合物42的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)、N-吡咯烷-3-基乙酰胺(240mg)、碳酸钾(87mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯)并从中结晶己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，得到N-[1-(4-氰基-1-萘基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(136mg)(化合物42)。
mp 154-155℃.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.90-2.15(1H，m)，2.02(3H，s)，2.35-2.48(1H，m)，3.40-3.60(2H，m)，3.70-3.92(2H，m)，4.55-4.78(1H，m)，5.90(1H，d，J＝5.0Hz)，6.72(1H，d，J＝5.0Hz)，7.42-7.68(2H，m)。
IR(KBr)2203，1649，1563，1518cm-1C17H17N3O计算值C，73.10；H，6.13；N，15.04.
实测值C，72.92；H，6.04；N，14.85.
实施例43(化合物43的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)、(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(177mg)、碳酸钾(87mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。将残留物溶解在乙酸乙酯中。将4N-氢氯酸/乙酸乙酯溶液(0.3mL)加入，并将得到的混合物结晶得到4-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-1-萘甲腈盐酸盐(148mg)(化合物43)。
mp 123-125℃. D＝+119.7°(c＝0.870，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.60-2.05(3H，m)，2.15-2.32(1H，m)，3.25-3.57(3H，m)，3.90-4.20(2H，m)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48-7.55(2H，m)，7.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)，8.26(1H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)2225，1522，772cm-1C16H16N2O·HCl计算值C，66.55；H，5.93；N，9.70.
实测值C，66.27；H，5.88；N，9.58.
实施例44(化合物44的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)、(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(117mg)、碳酸钾(87mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。将残留物溶解在乙酸乙酯中并将4N-氢氯酸/乙酸乙酯溶液(0.3mL)加入到其中。将形成的溶液浓缩并干燥。将得到的残留物从己烷∶乙酸乙酯＝1∶2中结晶，得到4-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-1-萘甲腈盐酸盐(148mg)(化合物44)。
mp 125-127℃. D＝-117.5°(c＝0.922，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.60-2.09(3H，m)，2.14-2.34(1H，m)，3.25-3.55(3H，m)，3.85-4.20(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48-7.74(2H，m)，7.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.98(1H，dd，J＝1.2和8.4Hz)，8.26(1H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)2225，1522，772cm-1C16H16N2O·HCl·0.2H2O分析值C，65.73；H，6.00；N，9.58.
实测值C，65.96；H，5.93；N，9.52.
实施例45(化合物45的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)、(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(200mg)、碳酸钾(87mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。将残留物溶解在乙酸乙酯中并将4N-氢氯酸/乙酸乙酯溶液(0.3mL)加入到其中。将形成的溶液浓缩并干燥。将得到的残留物从己烷∶乙酸乙酯＝1∶1中结晶，得到4-(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-萘甲腈盐酸盐(63mg)(化合物45)。
mp 88-89℃. D＝-136.6°(c＝0.696，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.65-2.05(3H，m)，2.12-2.34(1H，m)，3.15(3H，s)，3.20-3.46(2H，m)，3.93-4.05(1H，m)，4.15-4.36(1H，m)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.76(2H，m)，7.90(1H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，dd，J＝1.0和8.4Hz)，8.23(1H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)2218，1598，1519，1386，773cm-1C17H18N2O·HCl·0.1H2O计算值C，67.03；H，6.35；N，9.20.
实测值C，66.97；H，6.35；N，9.05.
实施例46(化合物46的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)、L-脯氨酰胺(prolinamide)(200mg)、碳酸钾(87mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌15小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)并从中结晶己烷∶乙酸乙酯＝1∶2，得到1-(4-氰基-1-萘基)-L-脯氨酰胺(101mg)(化合物46)。
mp 177-178℃. D＝+218.7°(c＝0.608，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.80-2.30(3H，m)，2.30-2.72(1H，m)，3.28-3.46(1H，m)，4.10-4.30(1H，m)，4.38(1H，t，J＝8.0Hz)，5.32(1H，brs)，6.39(1H，brs)，6.97(1H，d，J＝8.0Hz)，7.52-7.75(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，8.18-8.32(2H，m)。
IR(KBr)2210，1691，1323cm-1C16H15N3O计算值C，72.43；H，5.70；N，15.84.
实测值C，72.25；H，5.52；N，15.68.
实施例47(化合物47的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)/2-甲基吡咯烷(150mg)、碳酸钾(87mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌15小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)。将残留物溶解在乙酸乙酯中并将4N-氢氯酸/乙酸乙酯溶液(0.3mL)加入到其中。将形成的溶液浓缩并干燥，得到为吸湿的无定型物的4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈盐酸盐(150mg)(化合物47)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，d，J＝5.8Hz)，1.58-2.10(3H，m)，2.20-2.40(1H，m)，3.20-3.60(1H，m)，3.95-4.20(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49-7.76(2H，m)，7.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.99(1H，d，J＝8.4Hz)，8.25(1H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)2209，1566，1515，1328，764cm-1实施例48(化合物48的制备)将4-氟-1-萘甲腈(400mg)、2-甲基吡咯烷(410mg)、碳酸钾(350mg)以及二甲亚砜(8.0mL)的混合物在100℃搅拌5小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈(516mg)(化合物48)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.18(3H，d，J＝5.8Hz)，1.60-2.15(3H，m)，2.20-2.40(1H，m)，3.25-3.40(1H，m)，3.90-4.15(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.70(2H，m)7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，8.15-8.25(2H，m)。
IR(KBr)2209，1565，1514，1327，763cm-1实施例49(化合物49的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)、N-甲基-N-吡咯烷-3-基乙酰胺(249mg)、碳酸钾(87mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌15小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)并从己烷∶乙酸乙酯＝1∶1中结晶，得到N-[1-(4-氰基-1-萘基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺(130mg)(化合物49)。
mp 144-145℃.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.00-2.40(2H，m)，2.15(2.1H，s)，2.20(0.9H，s)，3.03(0.9H，s)，3.08(2.1H，s)，3.40-3.78(4H，m)，4.52-4.62(0.3H，m)，5.28-5.50(0.7H，m)，6.80(0.7H，d，J＝8.4Hz)，6.84(0.3H，d，J＝8.4Hz)，7.45-7.70(2H，m)，7.77(0.7H，J＝8.4Hz)，7.79(0.3H，d，J＝8.4Hz)，8.12(2H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)2199，1655，1565cm-1C18H19N3O计算值C，73.69；H，6.53；N，14.32.
实测值C，73.48；H，6.56；N，14.12.
实施例50(化合物50的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)、吡咯烷-3-基甲醇盐酸盐(240mg)、碳酸钾(330mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。将残留物溶解在乙酸乙酯中并将4N-氢氯酸/乙酸乙酯溶液(0.3mL)加入到其中。将形成的溶液浓缩并干燥得到为吸湿的无定型物的4-[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-1-萘甲腈盐酸盐(153mg)(化合物50)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3+CD3OD+D2O)δ1.75-2.00(1H，m)，2.05-2.38(1H，m)，2.45-2.80(1H，m)，3.40-3.90(6H，m)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.80(3H，m)，8.14(1H，d，J＝8.4Hz)，8.29(1H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)2205，1561cm-1实施例51(化合物51的制备)将4-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈盐酸盐(85mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，室温下加入氢化钠(60％在油中的分散体，28mg)，并将混合物搅拌1小时。加入碘甲烷(0.1mL)后，将混合物在室温搅拌2小时。将反应物倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)得到4-[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1-萘甲腈(77mg)(化合物51)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.70-1.96(1H，m)，2.06-2.30(1H，m)，3.39(3H，s)，3.42-3.78(6H，m)，6.72(1H，d，J＝8.2Hz)，7.40-7.68(2H，m)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz)，8.12-8.30(2H，m)。
IR(KBr)2206，1569cm-1
实施例52(化合物52的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)、顺式-(5-甲基吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(220mg)、碳酸钾(330mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到顺式-4-[4-(羟基甲基)-2-甲基吡咯烷-1-基]-1-萘甲腈(139mg)(化合物52)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝6.2Hz)，1.40-1.70(1H，m)，2.28-2.58(2H，m)，3.30-3.45(1H，m)，3.62-4.20(4H，m)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44-7.68(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.4Hz)，8.18(2H，t，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)2209，1566，1514，1327cm-1实施例53(化合物53的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)、反式-(5-甲基吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(220mg)、碳酸钾(330mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到反式-4-[4-(羟基甲基)-2-甲基吡咯烷-1-基]-1-萘甲腈(148mg)(化合物53)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.10(3H，d，J＝5.8Hz)，1.18-1.99(1H，m)，2.10-2.30(1H，m)，2.40-2.70(1H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.40-3.70(2H，m)，4.00-4.20(2H，m)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48-7.70(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12-8.24(2H，m)。
IR(KBr)2210，1566，1514，1327cm-1实施例54(化合物54的制备)将顺式-4-[4-(羟基甲基)-2-甲基吡咯烷-1-基]-1-萘甲腈(120mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，室温下加入氢化钠(60％在油中的分散体，35mg)，并将混合物搅拌1小时。加入碘甲烷(0.2mL)后，将混合物在室温搅拌15小时。将反应物倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到顺式-4-[4-(甲氧基甲基)-2-甲基吡咯烷-1-基]-1-萘甲腈(78mg)(化合物54)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d，J＝6.2Hz)，1.60-1.82(1H，m)，2.44-2.76(2H，m)，3.44-3.78(3H，m)，3.56(3H，s)，4.01(1H，t，J＝8.8Hz)，4.10-4.34(1H，m)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7.86(2H，m)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，8.28-8.42(2H，m)。
IR(KBr)2210，1567，1514，1330cm-1实施例55(化合物55的制备)将反式-4-[4-(羟基甲基)-2-甲基吡咯烷-1-基]-1-萘甲腈(129mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，室温下加入氢化钠(60％在油中的分散体，32mg)，并将混合物搅拌1小时。加入碘甲烷(0.2mL)后，将混合物在室温搅拌15小时。将反应物倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到反式-4-[4-(甲氧基甲基)-2-甲基吡咯烷-1-基]-1-萘甲腈(100mg)(化合物55)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝5.8Hz)，1.80-1.97(1H，m)，2.08-2.22(1H，m)，2.55-2.75(1H，m)，3.03-3.40(3H，m)，3.29(3H，s)，4.00-4.20(2H，m)，6.86(1H，d，J＝8.6Hz)，7.42-7.64(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12-8.24(2H，m)。
IR(KBr)2211，1566，1515，1332cm-1实施例56(化合物56的制备)将4-氟-1-萘甲腈(200mg)、3-(羟基甲基)-3-甲基哌啶(301mg)、碳酸钾(322mg)以及二甲亚砜(2.5mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[3-(羟基甲基)-3-甲基-1-哌啶基]-1-萘甲腈(264mg)(化合物56)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(3H，s)，1.40-1.48(1H，m)，1.63-2.04(4H，m)，2.86-3.20(4H，m)，3.63-3.76(2H，m)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.54-7.67(2H，m)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，8.17-8.22(2H，m)。
IR(KBr)2216，1572cm-1实施例57(化合物57的制备)
将氢化钠(60％在油中的分散体，34mg)用己烷洗涤，并悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中。将4-[3-(羟基甲基)-3-甲基-1-哌啶基]-1-萘甲腈(100mg)加入至其中，并将混合物搅拌10分钟。加入碘甲烷(66μl)后，将得到的混合物搅拌40分钟。将反应物倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[3-(甲氧基甲基)-3-甲基-1-哌啶基]-1-萘甲腈(100mg)(化合物57)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(3H，s)，1.37-1.45(1H，m)，1.62-1.70(1H，m)，1.84-1.94(2H，m)，2.78-2.82(1H，m)，3.04-3.14(3H，m)，3.31(1H，d，J＝9.0Hz)，3.37(3H，s)，3.48(1H，d，J＝9.0Hz)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16-8.19(1H，m)，8.21-8.24(1H，m)。
IR(KBr)2934，2216，1574cm-1实施例58(化合物58的制备)将4-氟-1-萘甲腈(150mg)、3，5-二甲基哌啶(198mg)、碳酸钾(362mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-1-萘甲腈(223mg)(化合物58)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.72-0.84(1H，m)，0.95(6H，d，J＝6.6Hz)，1.91-2.12(3H，m)，2.32(2H，t，J＝11.4Hz)，3.39-3.44(2H，m)，6.98(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55(1H，ddd，J＝8.4，6.6和1.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝8.4，6.6和1.5Hz)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，8.11-8.14(1H，m)，8.16-8.19(1H，m)。
IR(KBr)2953，2216，1574cm-1实施例59(化合物59的制备)在80℃用50分钟，向吡咯烷(16μL)、乙酸钯(1.9mg)、rac-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(15mg)、叔丁醇钠(22mg)以及甲苯(1.5mL)的混合物中加入4-氰基-5，6，7，8-四氢-1-萘基三氟甲磺酸基(50mg)和甲苯(0.5mL)的混合物。搅拌1小时后，将混合物冷却至室温并倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(1-吡咯烷基)-5，6，7，8-四氢-1-萘腈(12mg)(化合物59)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-1.75(2H，m)，1.78-1.87(2H，m)，1.92-1.96(4H，m)，2.61(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，3.25-3.29(4H，m)，6.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)2938，2209，1588cm-1实施例60(化合物60的制备)在80℃下用50分钟，向哌啶(39μL)、乙酸钯(3.7mg)、rac-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(33mg)、叔丁醇钠(44mg)以及甲苯(3.0mL)的混合物中加入4-氰基，5，6，7，8-四氢-1-萘基三氟甲磺酸基(100mg)和甲苯(1.0mL)的混合物。搅拌2小时后，将混合物冷却至室温，倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(1-哌啶基)-5，6，7，8-四氢-1-萘腈(5.0mg)(化合物60)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.56-1.63(2H，m)，1.67-1.77(6H，m)，1.81-1.89(2H，m)，2.67(2H，t，J＝6.0Hz)，2.84-2.87(4H，m)，2.96(2H，t，J＝6.0Hz)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41(1H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)2934，2220，1587cm-1实施例61(化合物61和62的制备)将4-(3-氧代-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(159mg)、羟基胺盐酸盐(70.1mg)、乙酸钠(99.4mg)、乙醇(4.0mL)以及水(2.0mL)的混合物在室温搅拌1.5小时。将反应液浓缩并将残留物在乙酸乙酯以及水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到提供较高Rf值的4-[3-(羟基亚胺基)-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(76.5mg)(化合物61)以及提供较低Rf值的4-[3-(羟基亚胺基)-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(20.4mg)(化合物62)。
化合物611H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.94(2H，t，J＝6.9Hz)，3.57(2H，t，J＝6.9Hz)，4.03(2H，s)，7.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，br.s)，7.58(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.67(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，8.17-8.23(2H，m)。
IR(KBr)2216，1572cm-1
化合物621H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.86-2.90(2H，m)，3.57(2H，t，J＝6.9Hz)，4.22(2H，s)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.23(1H，br.s)，7.58(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.67(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，8.17-8.23(2H，m)。
IR(KBr)2215，1572cm-1实施例62(化合物63的制备)在80℃用30分钟，向吡咯烷(31μL)，乙酸钯(3.5mg)、rac-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(29mg)、叔丁醇钠(42mg)以及甲苯(1.5mL)的混合物中加入7-氰基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸基(100mg)和甲苯(0.8mL)的混合物。搅拌1.5小时后，将混合物冷却至室温，倾入到水中，并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到2，2-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-腈(30mg)(化合物63)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(6H，s)，1.93-1.98(4H，m)，3.27(2H，s)，3.45-3.49(4H，m)，6.03(1H，d，J＝8.7Hz)，7.13(1H，d，J＝8.7Hz)。
IR(KBr)2201，1613cm-1实施例63(化合物64的制备)在氮气气氛下，将4-氰基-1-萘基硼酸(760mg)、2-甲基-3-氧代环戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸基(940mg)和四(三苯基膦)(90mg)、二噁烷(24mL)以及2N-氢氧化钠溶液(3.5mL)加热回流2.5小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(2-甲基-3-氧代环戊-1-烯-1-基)-1-萘甲腈(622mg)(化合物64)。
mp 163-165℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.59(3H，dd，J＝1.8Hz和2.2Hz)，2.65-2.75(2H，m)，2.90-3.01(2H，m)，7.40(1H，d，J＝7.4Hz)，7.60-7.95(3H，m)，7.99(1H，d，J＝7.4Hz)，8.30-8.40(1H，m)。
IR(KBr)2223，1689，1644cm-1
C17H13NO·0.1H2O计算值C，81.97；H，5.33；N，5.62.
实测值C，81.99；H，5.33；N，5.49.
实施例64(化合物65的制备)将4-(2-甲基-3-氧代环戊-1-烯-1-基)-1-萘甲腈(125mg)溶解在甲基醇(5mL)中，将硼氢化钠(50mg)加入至其中，并将混合物在室温搅拌15分钟。将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经硅胶柱层析纯化得到4-(3-羟基-2-甲基环戊-1-烯-1-基)-1-萘甲腈(63mg)(化合物65)。
mp 113-114℃.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.53-1.65(3H，m)，1.80-2.05(2H，m)，2.45-2.98(3H，m)，4.85-5.05(1H，m)，7.33(1H，d，J＝7.6Hz)，7.55-7.76(2H，m)，7.85-7.96(2H，m)，8.22-8.35(1H，m)。
IR(KBr)3505，2222cm-1C17H15NO计算值C，81.90；H，6.06；N，5.62.
实测值C，81.84；H，6.25；N，5.40.
实施例65(化合物66的制备)将4-(3-羟基-2-甲基环戊-1-烯-1-基)-1-萘甲腈(50mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并将混合物在冰冷却下搅拌。将氢化钠(60％在油中的分散体，15mg)加入至其中，并将混合物再在室温下搅拌0.5小时。加入碘甲烷(0.1mL)后，将反应溶液在室温搅拌16小时。将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经硅胶柱层析纯化得到4-(3-甲氧基-2-甲基环戊-1-烯-1-基)-1-萘甲腈(19mg)(化合物66)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50-1.60(3H，s)，1.19-2.10(1H，m)，2.30-2.50(2H，m)，3.46(3H，m)，4.40-4.60(1H，m)，7.32(1H，d，J＝7.2Hz)，7.50-7.80(2H，m)，7.90(2H，d，J＝7.2Hz)，8.20-8.35(1H，m)。
IR(KBr)2222，1102cm-1实施例66(化合物67的制备)
室温下，向4-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(80mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的混合物中，加入氢化钠(60％在油中的分散体，28mg)。搅拌20分钟后，加入碘甲烷(60μL)，将混合物搅拌1小时。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(79mg)(化合物67)。
mp 96-97℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61-1.70(2H，m)，1.78-1.95(3H，m)，2.82(2H，td，J＝12.0和2.1Hz)，3.37(2H，d，J＝6.0Hz)，3.40(3H，s)，3.51-3.55(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1H，ddd，J＝8.4，6.6和1.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝8.4，6.6和1.5Hz)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，8.17-8.21(2H，m)。
IR(KBr)2213，1570cm-1C18H20N2O计算值C，77.11；H，7.19；N，9.99.
实测值C，77.00；H，7.11；N，9.77.
实施例67(化合物68的制备)室温下，向1-苄基-5-羟基-5-甲基-2-哌啶酮(95mg)和四氢呋喃(2.5mL)的混合物中加入氢化铝锂(16mg)，并将混合物在75℃搅拌5小时。冷却至室温后，将水(16μl)、25％氢氧化钾溶液(16μl)以及水(48μl)依次加入，并将混合物搅拌1小时。利用C盐滤出不溶物，并将母液浓缩得到黄色油状的物质。将得到的物质、10％钯碳(50％含水量，92mg)、4N盐酸(0.12mL)和甲醇(1.4mL)的混合物在室温氢气气氛下搅拌12小时。利用C盐滤出钯碳。浓缩母液得到浅橙色油状的物质。将得到的物质、4-氟-1-萘甲腈(50mg)、碳酸钾(120mg)以及二甲亚砜(1.0mL)的混合物在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(3-羟基-3-甲基-1-哌啶基)-1-萘甲腈(15mg)(化合物68)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，s)，1.49-1.59(1H，m)，1.78-1.89(2H，m)，2.05-2.22(1H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.02(1H，br.s)，3.22-3.26(1H，m)，3.40-3.53(1H，m)，7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.60-7.70(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20-8.29(2H，m)。
IR(KBr)2216，1574cm-1实施例68(化合物69的制备)室温下，向4-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(120mg)、三乙基胺(0.22mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)的混合物中加入甲烷磺酰氯(45μL)，并将混合物搅拌2小时。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到N-[1-(4-氰基-1-萘基)-3-吡咯烷基]甲磺酰胺(93mg)(化合物69)。
mp 128-129℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05-2.16(1H，m)，2.39-2.50(1H，m)，3.03(3H，s)，3.47-3.57(2H，m)，3.74-3.84(2H，m)，4.17-4.29(1H，m)，4.80(1H，d，J＝7.8Hz)，6.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.64(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，8.15-8.19(2H，m)。
IR(KBr)2207，1564，1329，1152cm-1C16H17N3O2S计算值C，60.93；H，5.43；N，13.32.
实测值C，60.98；H，5.57；N，13.15.
实施例69(化合物70的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)，1，2，3，4-四氢异喹啉(150mg)、碳酸钾(161mg)以及二甲亚砜(1.5mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-1-萘甲腈(140mg)(化合物70)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.15(2H，t，J＝6.0Hz)，3.55(2H，t，J＝6.0Hz)，4.39(2H，s)，7.10-7.14(2H，m)，7.18-7.26(3H，m)，7.57(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.2Hz)，7.66(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.2Hz)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20-8.24(2H，m)。
IR(KBr)2216，1572cm-1实施例70(化合物71的制备)在0℃，向4-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(120mg)、叔丁基甲基磺酰基氨基甲酸酯(106mg)、三苯基膦(142mg)和四氢呋喃(2.0mL)的混合物中加入二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，0.25mL)。将混合物搅拌1.5小时，并且然后浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到[[1-(4-氰基-1-萘基)-3-哌啶基]甲基](甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(195mg)(化合物71)。
mp 139-140℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.36(1H，m)，1.51(9H，s)，1.87-1.98(3H，m)，2.30-2.42(1H，m)，2.59(1H，t，J＝10.8Hz)，2.77-2.84(1H，m)，3.28(3H，s)，3.39-3.50(2H，m)，3.60-3.75(2H，m)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)，8.10-8.19(2H，m)。
IR(KBr)2215，1726，1352cm-1C23H29N3O4S计算值C，62.28；H，6.59；N，9.47.
实测值C，62.06；H，6.50；N，9.33.
实施例71(化合物72的制备)将叔丁基1-(4-氰基-1-萘基)-3-哌啶基]甲基(甲基磺酰基)氨基甲酸酯(127mg)、三氟乙酸(0.4mL)以及二氯甲烷(1.0mL)的混合物在室温搅拌1.5小时。将反应溶液用乙醚稀释，将其用1N氢氧化钠以及盐水洗涤，干燥并浓缩得到N-[[1-(4-氰基-1-萘基)-3-哌啶基]甲基]甲磺酰胺(86mg)(化合物72)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.35(1H，m)，1.83-2.04(3H，m)，2.09-2.21(1H，m)，2.64(1H，t，J＝10.2Hz)，2.81-2.88(1H，m)，2.95(3H，s)，3.10-3.24(2H，m)，3.35-3.39(1H，m)，3.44-3.52(1H，m)，4.45(1H，t，J＝6.6Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)，8.10-8.13(1H，m)，8.17-8.19(1H，m)。
IR(KBr)2215，1572，1316，1154cm-1实施例72(化合物73的制备)将7-氰基-1-苯并噻吩-4-基三氟甲磺酸基(150mg)和哌啶(0.45mL)的混合物在室温搅拌2小时。将反应液在乙酸乙酯以及水之间分配。将有机层干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(1-哌啶基)-1-苯并噻吩-7-腈(35mg)(化合物73)。
mp 99-100℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63-1.71(2H，m)，1.77-1.84(4H，m)，3.20-3.24(4H，m)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40(1H，d，J＝5.4Hz)，7.48(1H，d，J＝5.4Hz)，7.59(1H，d，J＝8.1Hz)。
IR(KBr)2938，2213，1568cm-1C14H14N2S计算值C，69.39；H，5.82；N，11.56.
实测值C，69.27；H，5.71；N，11.40.
实施例73(化合物74的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)、3-哌啶甲酰胺(150mg)、碳酸钾(161mg)以及二甲亚砜(1.5mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-(4-氰基-1-萘基)-3-哌啶羧酸酰胺(140mg)(化合物74)。
mp 187-18℃.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.64(1H，m)，1.76-1.87(2H，m)，1.96-2.02(1H，m)，2.65-2.81(2H，m)，2.90(1H，t，J＝11.1Hz)，3.38-3.48(2H，m)，6.90(1H，br.s)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40(1H，br.s)，7.68(1H，ddd，J＝8.1，6.6和1.2Hz)，7.76(1H，ddd，J＝8.1，6.6和1.2Hz)，8.02-8.07(1H，m)，8.15-8.17(1H，m)。
IR(KBr)3422，2216，1661cm-1C17H17N3O·0.1H2O计算值C，72.63；H，6.17；N，14.95.
实测值C，72.56；H，6.16；N，14.64.
实施例74(化合物75的制备)将1，2-噁嗪盐酸盐(300mg)、2-叔丁基亚胺基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂乙磷硫胆碱(聚苯乙烯结合的，约2.2mmol/g)(1.20g)和二氯甲烷(6.0mL)的混合物在室温搅拌3小时。滤出树脂，用二氯甲烷洗涤，并且然后浓缩得到无色的油状物。将得到的物质、4-氟-1-萘甲腈(225mg)、碳酸钾(336mg)以及二甲亚砜(3.0mL)的混合物在100℃搅拌27小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(1，2-噁嗪-2-基)-1-萘甲腈(34mg)(化合物75)。
mp 111-112℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77-1.85(2H，m)，2.03-2.10(2H，m)，3.32-3.36(2H，m)，4.28(2H，t，J＝5.4Hz)，7.44(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，8.09-8.12(1H，m)，8.17-8.20(1H，m)。
IR(KBr)2220，1576cm-1C15H14N2O·0.2H2O计算值C，74.48；H，6.00；N，11.58.
实测值C，74.69；H，5.87；N，11.45.
实施例75(化合物76的制备)将4-氟-1-苯并噻吩-7-腈(349mg)、2-甲基吡咯烷(252mg)、碳酸钾(544mg)以及二甲亚砜(4.0mL)的混合物在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(2-甲基-1-吡咯烷基)-1-苯并噻吩-7-腈(466mg)(化合物76)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(3H，d，J＝6.0Hz)，1.70-1.81(1H，m)，1.86-2.30(3H，m)，3.64-3.71(1H，m)，3.86-3.94(1H，m)，4.14-4.23(1H，m)，6.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，d，J＝6.0Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝6.0Hz)。
IR(KBr)2205，1566cm-1实施例76(化合物77的制备)将4-氟-1-萘甲腈(200mg)(4-甲基-4-哌啶基)甲醇(242mg)、碳酸钾(332mg)以及二甲亚砜(3.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[4-(羟基甲基)-4-甲基-1-哌啶基]-1-萘甲腈(256mg)(化合物77)。
mp 136-137℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(3H，s)，1.48(1H，t，J＝6.0Hz)，1.55-1.61(2H，m)，1.90(2H，ddd，J＝13.2，10.2和4.2Hz)，3.04-3.12(2H，m)，3.24-3.31(2H，m)，3.53(2H，d，J＝6.0Hz)，7.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.57(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.5Hz)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15-8.21(2H，m)。
IR(KBr)2216，1574cm-1C18H20N2O计算值C，77.11；H，7.19；N，9.99.
实测值C，76.88；H，7.12；N，9.72.
实施例77(化合物78的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)、4-哌啶乙醇(151mg)、碳酸钾(161mg)以及二甲亚砜(1.5mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(149mg)(化合物78)。
mp 128-129℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(1H，t，J＝5.1Hz)，1.59-1.73(5H，m)，1.90-1.94(2H，m)，2.78-2.86(2H，m)，3.49-3.53(2H，m)，3.77-3.83(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，8.14-8.20(2H，m)。
IR(KBr)2924，2216，1572cm-1C18H20N2O计算值C，77.11；H，7.19；N，9.99.
实测值C，76.89；H，7.03；N，9.71实施例78(化合物79的制备)室温下，向4-[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(80mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％在油中的分散体，34.1mg)，并将混合物搅拌20分钟。加入碘甲烷(66μl)后，将混合物搅拌40分钟。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(79mg)(化合物79)。
mp 95-96℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.54-1.69(5H，m)，1.88-1.92(2H，m)，2.77-2.85(2H，m)，3.37(3H，s)，3.48-3.52(4H，m)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝8.1，6.9和1.5Hz)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14-8.20(2H，m)。
IR(KBr)2216，1574cm-1C19H22N2O计算值C，77.52；H，7.53；N，9.52.
实测值C，77.37；H，7.31；N，9.40.
实施例79(化合物80的制备)将2-(1-苄基-4-哌啶基)-2-丙醇(790mg)、10％钯碳(50％含水量，720mg)和甲醇(20mL)的混合物在氢气气氛下室温搅拌16小时。利用C盐滤出钯碳并用甲醇洗涤。浓缩母液得到无色的固体物质(485mg)。将得到的固体(151mg)、4-氟-1-萘甲腈(100mg)、碳酸钾(161mg)以及二甲亚砜(1.5mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(150mg)(化合物80)。
mp 133-134℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(6H，s)，1.48-1.59(1H，m)，1.66-1.80(2H，m)，1.94-1.98(2H，m)，2.74-2.82(2H，m)，3.58-3.62(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，8.14-8.20(2H，m)。
IR(KBr)2216，1574cm-1C19H22N2O计算值C，77.52；H，7.53；N，9.52.
实测值C，77.31；H，7.28；N，9.24.
实施例80(化合物81和82的制备)将叔丁基(2R)-2-乙烯基-1-吡咯烷羧酸酯(70mg)和4N氯化氢-乙酸乙酯(1.0mL)的混合物在室温搅拌1.5小时。将反应液浓缩并用乙醚处理得到无色的固体物质。将得到的固体、4-氟-1-萘甲腈(50mg)、碳酸钾(104mg)以及二甲亚砜(1.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(2R)-2-乙烯基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(36mg)。得到的化合物的对映体过量为24.8％e.e。
将(2S)-2-乙烯基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(185mg)和4N氯化氢-乙酸乙酯(1.0mL)的混合物在室温搅拌1.5小时。将反应液浓缩并用乙醚处理得到无色的固体物质。将得到的固体、4-氟-1-萘甲腈(100mg)、碳酸钾(242mg)以及二甲亚砜(1.5mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2S)-2-乙烯基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(90mg)。得到的化合物的对映体过量为22.7％e.e.
将4-[(2R)-2-乙烯基吡咯烷基]-1-萘甲腈(25mg)和4-[(2S)-2-乙烯基吡咯烷基]-1-萘甲腈(70mg)合并并将合并物利用CHIRALPA AS(50×500mm)进行光学拆分，得到4-[(2R)-2-乙烯基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(化合物81)(43mg)和4-[(2S)-2-乙烯基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(化合物82)(50mg)。
化合物81[α]D＝-267.0°(c＝0.295，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)δ1.80-1.98(2H，m)，2.02-2.10(1H，m)，2.27-2.35(1H，m)，3.37-3.43(1H，m)，4.05-4.13(1H，m)，4.32-4.40(1H，m)，5.08(1H，dt，J＝10.2和1.2Hz)，5.23(1H，dt，J＝17.1和1.2Hz)，5.70(1H，ddd，J＝17.1，10.2和7.2Hz)，6.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.59(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，8.13-8.16(1H，m)，8.21-8.24(1H，m)。
IR(KBr)2209，1566cm-1化合物82[α]D＝+267.9°(c＝0.345，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80-1.98(2H，m)，2.02-2.10(1H，m)，2.27-2.35(1H，m)，3.37-3.43(1H，m)，4.05-4.13(1H，m)，4.32-4.40(1H，m)，5.08(1H，dt，J＝10.2和1.2Hz)，5.23(1H，dt，J＝17.1和1.2Hz)，5.70(1H，ddd，J＝17.1，10.2和7.2Hz)，6.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.59(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，8.13-8.16(1H，m)，8.21-8.24(1H，m)。
IR(KBr)2209，1566cm-1实施例81(化合物83和84的制备)将(2S)-2-乙基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(70mg)和4N氯化氢-乙酸乙酯(1.0mL)的混合物在室温搅拌1.5小时。将反应液浓缩并用乙醚处理得到无色的固体物质。将得到的物质、4-氟-1-萘甲腈(50mg)、碳酸钾(104mg)以及二甲亚砜(1.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2S)-2-乙基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(33mg)。得到的化合物的对映体过量为24.4％e.e.。
将(2R)-2-乙基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(130mg)和4N氯化氢-乙酸乙酯(1.5mL)的混合物在室温搅拌1.5小时。将反应液浓缩并用乙醚处理得到无色的固体物质。将得到的物质、4-氟-1-萘甲腈(75mg)、碳酸钾(182mg)以及二甲亚砜(1.5mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2R)-2-乙基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(85mg)。得到的化合物的对映体过量为21.0％e.e.。
将4-[(2S)-2-乙基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(80mg)和4-[(2R)-2-乙基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(19mg)合并并敬爱你跟合并物利用CHIRALPAK AS(50×500mm)进行光学拆分，得到4-[(2S)-2-乙基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(化合物83)(44mg)和4-[(2R)-2-乙基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(化合物84(51mg)。
化合物83[α]D＝-294.6°(c＝0.330，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.8Hz)，1.30-1.45(1H，m)，1.68-1.86(3H，m)，1.95-2.05(1H，m)，2.26-2.34(1H，m)，3.32-3.38(1H，m)，3.83-3.92(1H，m)，3.95-4.03(1H，m)，6.79(1H，d，J＝8.1Hz)，7.45(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.59(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.73(1H，d，J＝8.1Hz)，8.13-8.18(2H，m)。
IR(KBr)2963，2209，1564cm-1化合物84[α]D＝+294.9°(c＝0.380，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.8Hz)，1.30-1.45(1H，m)，1.68-1.86(3H，m)，1.95-2.05(1H，m)，2.26-2.34(1H，m)，3.32-3.38(1H，m)，3.83-3.92(1H，m)，3.95-4.03(1H，m)，6.79(1H，d，J＝8.1Hz)，7.45(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.59(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.73(1H，d，J＝8.1Hz)，8.13-8.18(2H，m)。
IR(KBr)2963，2209，1564cm-1实施例82(化合物85的制备)将(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯([α]D＝+32.7°(c＝2.17，CHCl3))(1250mg)，其利用已知的方法进行合成，溶解在甲苯(2.0mL)中，加入三氟乙酸(4.0mL)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液浓缩并干燥。向残留物中加入4-氟-1-萘甲腈(855mg)、碳酸钾(2800mg)以及二甲亚砜(10.0mL)，并将混合物在100℃搅拌5.5小时。冷却至室温后，将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2S)-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(780mg)(化合物85)。
D＝-244.4°(c＝0.448，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.18(3H，d，J＝5.8Hz)，1.60-2.15(3H，m)，2.20-2.40(1H，m)，3.25-3.40(1H，m)，3.90-4.15(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.70(2H，m)7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，8.15-8.25(2H，m)。
实施例83(化合物85和86的制备)将4-(2-甲基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(1.68g)利用CHIRALPAK AS(50×500mm)进行光学拆分得到4-[(2S)-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(化合物85)(804mg)和4-[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(化合物86)(805mg)。
化合物85mp 73-74℃. D＝-251.5°(c＝0.470，MeOH)。
NMR值与实施例81中的化合物85的数值一致。
IR(KBr)2209，1565，1514，1327，763cm-1C16H16N2计算值C，81.32；H，6.82；N，11.85.
实测值C，81.35；H，6.87；N，11.84.
化合物86[α]D＝+257.7°(c＝0.410，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.18(3H，d，J＝5.8Hz)，1.60-2.15(3H，m)，2.20-2.40(1H，m)，3.25-3.40(1H，m)，3.90-4.15(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.70(2H，m)7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，8.15-8.25(2H，m)。
IR(KBr)2209，1565，1514，1327，763cm-1实施例84(化合物87的制备)将4-氟-1-萘甲腈(70mg)、3-(4-哌啶基)丙酸乙酯(91mg)、碳酸钾(78mg)以及二甲亚砜(1.0mL)的混合物在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到3-[1-(4-氰基-1-萘基)-4-哌啶基]丙酸乙酯(110mg)(化合物87)。
mp 106-107℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.54-1.62(2H，m)，1.69-1.77(2H，m)，1.88-1.91(2H，m)，2.41(2H，t，J＝7.5Hz)，2.79(2H，t，J＝11.1Hz)，3.46-3.52(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，8.12-8.19(2H，m)。
IR(KBr)2216，1732，1574cm-1C21H24N2O2计算值C，74.97；H，7.19；N，8.33.
实测值C，74.71；H，7.08；N，7.99.
实施例85(化合物88的制备)在0℃下，向3-(4-哌啶基)丁酸乙酯(870mg)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入氢化铝锂(178mg)，并将混合物搅拌6小时。将水(0.18mL)、25％氢氧化钾溶液(0.18mL)以及水(0.54mL)依次加入，并将混合物搅拌14小时。利用C盐滤出不溶物，并将母液浓缩得到浅黄色油状的物质(590mg)。将得到的物质(167mg)、4-氟-1-萘甲腈(100mg)、碳酸钾(202mg)以及二甲亚砜(1.0mL)的混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[4-(3-羟基丙基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈(105mg)(化合物88)。
mp 114-115℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(1H，t，J＝5.4Hz)，1.43-1.54(4H，m)，1.57-1.72(3H，m)，1.90-1.92(2H，m)，2.80(2H，t，J＝11.7Hz)，3.49-3.54(2H，m)，3.70(2H，td，J＝6.6和5.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，8.14-8.20(2H，m)。
IR(KBr)2932，2216，1572cm-1C19H22N2O计算值C，75.92；H，7.65；N，8.85.
实测值C，75.79；H，7.71；N，8.69.
实施例86(化合物89的制备)将2，2，2-三氟-1-(4-氟-1-萘基)乙酮(100mg)、2-甲基吡咯烷(85mg)、碳酸钾(138mg)以及二甲亚砜(1.0mL)的混合物在100℃搅拌30分钟。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲基-1-吡咯烷基)-1-萘基]乙酮(86mg)(化合物89)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(3H，d，J＝6.0Hz)，1.66-1.84(2H，m)，1.97-2.04(1H，m)，2.29-2.42(1H，m)，3.54-3.60(1H，m)，4.05-4.16(2H，m)，6.75(1H，d，J＝9.0Hz)，7.44(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，8.09-8.16(2H，m)，9.24(1H，d，J＝9.0Hz)。
IR(KBr)1669，1559，1518cm-1实施例87(化合物90的制备)将1-(4-氟-1-萘基)乙酮(141mg)、2-甲基吡咯烷(96mg)、碳酸钾(207mg)以及二甲亚砜(1.5mL)的混合物在100℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-[4-(2-甲基-1-吡咯烷基)-1-萘基]乙酮(50mg)(化合物90)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.17(3H，d，J＝6.0Hz)，1.67-1.88(2H，m)，1.97-2.05(1H，m)，2.26-2.34(1H，m)，2.70(3H，s)，3.20-3.26(1H，m)，3.95-4.04(2H，m)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，7.43(1H，ddd，J＝8.7，6.9和1.5Hz)，7.56(1H，ddd，J＝8.7，6.9和1.5Hz)，7.97(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15-8.19(1H，m)，9.06-9.09(1H，m)。
IR(KBr)1653，1566，1512cm-1实施例88(化合物91的制备)将4-肼基-1-萘甲腈(560mg)、丙烯酰胺(304mg)、乙醇钠(20％，1.5mL)、乙醇(15mL)和甲苯(15mL)的混合物在1000℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温并且然后浓缩。向残留物中加入硫酸氢钾溶液，酸化并且然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(3-氧代-1-吡唑烷基)-1-萘甲腈(102mg)(化合物91)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.43(2H，t，J＝8.1Hz)，4.02(2H，t，J＝8.1Hz)，7.30(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.81(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，8.07-8.10(2H，m)，8.18-8.21(1H，m)，10.22(1H，s)。
IR(KBr)2218，1707cm-1实施例89(化合物92和93的制备)室温下，向4-(3-氧代-1-吡唑烷基)-1-萘甲腈(72mg)和N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％在油中的分散体，17mg)，并将混合物搅拌15分钟。加入碘甲烷(26μl)后，将混合物搅拌40分钟。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(3-甲氧基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-1-萘甲腈(化合物92)(18mg)和4-(2-甲基-3-氧代-1-吡唑烷基)-1-萘甲腈(化合物93)(43mg)。
化合物921H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.95(2H，t，J＝9.3Hz)，3.94(2H，t，J＝9.3Hz)，3.99(3H，s)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.52(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.63(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，8.16-8.19(1H，m)，8.55-8.58(1H，m)。
IR(KBr)2205，1640，1568，1518cm-1化合物93mp 192-193℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.4-2.8(2H，br)，3.09(3H，s)，3.7-4.3(2H，br)，6.98(1H，d，J＝7.8Hz)，7.67(1H，ddd，J＝8.4，6.6和1.2Hz)，7.74(1H，ddd，J＝8.4，6.6和1.2Hz)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16-8.19(1H，m)，8.25-8.28(1H，m)。
IR(KBr)2218，1698cm-1C15H13N3O计算值C，71.70；H，5.21；N，16.72.
实测值C，71.55；H，5.31；N，16.59.
实施例90(化合物94的制备)将4-氟-1-苯并噻吩-7-腈(100mg)、4-(2-羟基乙基)哌啶(109mg)、碳酸钾(156mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[4-(2-羟基乙基)]-1-哌啶基]-1-苯并噻吩-7-腈(145mg)(化合物94)。
mp 134-135℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(1H，t，J＝5.1Hz)，1.46-1.76(5H，m)，1.88-1.92(2H，m)，2.85(2H，td，J＝12.0和1.8Hz)，3.63-3.67(2H，m)，3.77(2H，td，J＝6.3和5.1Hz)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，d，J＝5.4Hz)，7.48(1H，d，J＝5.4Hz)，7.59(1H，d，J＝8.1Hz)。
IR(KBr)2928，2215，1566，1462cm-1C16H18N2OS计算值C，67.10；H，6.33；N，9.78.
实测值C，67.01；H，6.28；N，9.76.
实施例91(化合物95的制备)将4-氟-1-苯并呋喃-7-腈(400mg)、2-甲基吡咯烷(317mg)、碳酸钾(686mg)以及二甲亚砜(4.0mL)的混合物在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(2-甲基-1-吡咯烷基)-1-苯并呋喃-7-腈(542mg)(化合物95)。
mp 82-83℃。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ1.26(3H，d，J＝6.3Hz)，1.76-1.83(1H，m)，2.01-2.20(3H，m)，3.54-3.63(1H，m)，3.74-3.81(1H，m)，4.20-4.29(1H，m)，6.27(1H，d，J＝8.7Hz)，6.95(1H，d，J＝2.1Hz)，7.38(1H，d，J＝8.7Hz)，7.54(1H，d，J＝2.1Hz)。
IR(KBr)2211，1607，1508cm-1C14H14N2O计算值C，74.31；H，6.24；N，12.38.
实测值C，74.10；H，6.34；N，12.20.
实施例92(化合物96的制备)将4-氟-1-苯并呋喃-7-腈(100mg)、4-(2-羟基乙基)哌啶(120mg)、碳酸钾(172mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]-1-苯并呋喃-7-腈(135mg)(化合物96)。
mp 103-104℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(1H，t，J＝5.4Hz)，1.39-1.80(5H，m)，1.86-1.91(2H，m)，2.94(2H，td，J＝12.3和2.4Hz)，3.74-3.84(4H，m)，6.63(1H，d，J＝8.4Hz)，6.82(1H，d，J＝2.4Hz)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，d，J＝2.4Hz)。
IR(KBr)2926，2218，1607，1503cm-1C16H18N2O2计算值C，71.09；H，6.71；N，10.36.
实测值C，71.13；H，6.67；N，10.38.
实施例93(化合物97的制备)将4-氟-2-甲基-1-苯并呋喃-7-腈(100mg)、2-甲基吡咯烷(73mg)、碳酸钾(158mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到2-甲基-4-(2-甲基-1-吡咯烷基)-1-苯并呋喃-7-腈(88mg)(化合物97)。
mp 78-80℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，1.75-1.80(1H，m)，1.96-2.22(3H，m)，2.45(3H，d，J＝0.9Hz)，3.51-3.59(1H，m)，3.71-3.78(1H，m)，4.18-4.27(1H，m)，6.24(1H，d，J＝8.4Hz)，6.54-6.55(1H，m)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)2209，1605，1512cm-1C15H16N2O计算值C，74.97；H，6.71；N，11.66.
实测值C，74.85；H，6.67；N，11.82.
实施例94(化合物98的制备)将4-氟-2-甲基-1-苯并呋喃-7-腈(100mg)、4-(2-羟基乙基)哌啶(111mg)、碳酸钾(158mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]-2-甲基-1-苯并呋喃-7-腈(149mg)(化合物98)。
mp 106-107℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(1H，t，J＝4.8Hz)，1.37-1.50(2H，m)，1.57-1.74(3H，m)，1.84-1.89(2H，m)，2.48(3H，d，J＝1.2Hz)，2.88(2H，td，J＝12.0和2.4Hz)，3.73-3.79(4H，m)，6.40-6.41(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)2924，2220，1607cm-1C17H20N2O2计算值C，71.81；H，7.09；N，9.85.
实测值C，71.62；H，7.29；N，9.99.
实施例95(化合物99的制备)将4-氟-1-萘甲腈(40mg)、3-氟吡咯烷盐酸盐(29mg)、碳酸钾(81mg)以及二甲亚砜(1.0mL)的混合物在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(3-氟-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(32mg)(化合物99)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.11-2.46(2H，m)，3.48-3.55(1H，m)，3.66-4.00(3H，m)，5.39(1H，dt，J＝53.7和3.9Hz)，6.78(1H，d，J＝8.1Hz)，7.49(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，8.16-8.22(2H，m)。
IR(KBr)2207，1566cm-1实施例96(化合物100的制备)将4-氟-1-苯并噻吩-7-腈(40mg)、3-氟吡咯烷盐酸盐(28mg)、碳酸钾(78mg)以及二甲亚砜(1.0mL)的混合物在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(3-氟-1-吡咯烷基)-1-苯并噻吩-7-腈(39mg)(化合物100)。
mp 151-152℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05-2.34(1H，m)，2.41-2.54(1H，m)，3.77-4.08(4H，m)，5.43(1H，dt，J＝52.8和3.3Hz)，6.46(1H，d，J＝8.7Hz)，7.37(1H，d，J＝5.7Hz)，7.53(1H，d，J＝5.7Hz)，7.68(1H，d，J＝8.7Hz)。
IR(KBr)2201，1570cm-1C13H11FN2S计算值C，63.39；H，4.50；N，11.37.
实测值C，63.30；H，4.64；N，11.39.
实施例97(化合物101的制备)将4-氟-1-苯并噻吩-7-腈(100mg)、3-(2-羟基乙基)吡咯烷盐酸盐(163mg)、碳酸钾(275mg)以及二甲亚砜(1.0mL)的混合物在100℃搅拌30分钟。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[3-(2-羟基乙基)-1-吡咯烷基]-1-苯并噻吩-7-腈(49mg)(化合物101)。
mp 109-111℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(1H，t，J＝4.8Hz)，1.68-1.83(3H，m)，2.22-2.31(1H，m)，2.41-2.48(1H，m)，3.39(1H，t，J＝9.0Hz)，3.67-3.88(5H，m)，6.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，d，J＝5.7Hz)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，d，J＝5.7Hz)。
IR(KBr)2199，1570，1476cm-1C15H16N2OS计算值C，66.15；H，5.92；N，10.29。
实测值C，66.10；H，5.92；N，10.30.
实施例98(化合物102的制备)室温下，向4-[3-(2-羟基乙基)-1-吡咯烷基]-1-苯并噻吩-7-腈(43mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％在油中的分散体，30.0mg)，并将混合物搅拌20分钟。加入碘甲烷(60μl)后，将混合物搅拌40分钟。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[3-(2-甲氧基乙基)-1-吡咯烷基]-1-苯并噻吩-7-腈(43mg)(化合物102)。
mp 88-89℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.68-1.82(3H，m)，2.18-2.26(1H，m)，2.39-2.49(1H，m)，3.32-3.39(1H，m)，3.36(3H s)，3.48(2H，t，J＝6.3Hz)，3.69-3.84(3H，m)，6.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，d，J＝6.0Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.69(1H，d，J＝6.0Hz)。
IR(KBr)2201，1570，1474cm-1C16H18N2OS计算值C，67.10；H，6.33；N，9.78.
实测值C，66.91；H，6.29；N，9.79.
实施例99(化合物103的制备)将4-氟-1-萘甲腈(100mg)、3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(92mg)、碳酸钾(202mg)以及二甲亚砜(1.0mL)的混合物在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(3，3-二氟-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(39mg)(化合物103)。
mp 68-69℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50-2.64(2H，m)，3.64(2H，t，J＝7.2Hz)，3.81(2H，t，J＝12.6Hz)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.68(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，8.14-8.17(1H，m)，8.21-8.24(1H，m)。
IR(KBr)2213，1574cm-1C15H12F2N2计算值C，69.76；H，4.68；N，10.85.
实测值C，69.95；H，4.95；N，10.91.
实施例100(化合物104的制备)将4-氟-1-苯并噻吩-7-腈(100mg)、3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(134mg)、碳酸钾(240mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(3，3-二氟-1-吡咯烷基)-1-苯并噻吩-7-腈(51mg)(化合物104)。
mp 169-170℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.48-2.62(2H，m)，3.86(2H，t，J＝7.2Hz)，4.06(2H，t，J＝12.6Hz)，6.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，d，J＝5.4Hz)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，d，J＝5.4Hz)。
IR(KBr)2203，1570cm-1C13H10F2N2S计算值C，59.08；H，3.81；N，10.60.
实测值C，59.09；H，4.11；N，10.68.
实施例101(化合物105的制备)将4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯(450mg)和4N氯化氢-乙酸乙酯(1.5mL)的混合物在室温搅拌1小时。将反应液浓缩得到无色的固体物质(330mg)。将得到的物质(146mg)，4-氟-1-萘甲腈(100mg)、碳酸钾(218mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌30分钟。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到[1-(4-氰基-1-萘基)-4-哌啶基]乙酸乙酯(113mg)(化合物105)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.72(2H，m)，1.92-2.12(3H，m)，2.38(2H，d，J＝6.9Hz)，2.84(2H，td，J＝12.0 amd 1.8Hz)，3.48-3.52(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，7.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.55(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，8.11-8.20(2H，m)。
IR(KBr)2216，1732，1574cm-1实施例102(化合物106的制备)将乙基[1-(4-氰基-1-萘基)-4-哌啶基]乙酸酯(80mg)、0.67M碳酸钠溶液(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物在70℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中，用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物用二氯甲烷洗涤得到[1-(4-氰基-1-萘基)-4-哌啶基]乙酸(30mg)(化合物106)。
mp 195-196℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62-1.75(2H，m)，1.97-2.12(3H，m)，2.46(2H，d，J＝6.6Hz)，2.82-2.89(2H，m)，3.47-3.54(2H，m)，7.02(1H，d，J＝8.1Hz)，7.57(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)，8.13-8.21(2H，m)。
IR(KBr)2216，1705，1574cm-1C18H18N2O2·0.5H2O计算值C，71.27；H，6.31；N，9.23.
实测值C，70.91；H，6.24；N，8.86.
实施例103(化合物107的制备)在0℃下，向三乙酰氧基硼氢化钠(2.02g)、乙酸(4.7mL)和乙腈(3.0mL)的混合物中加入2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-4，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(780mg)和乙腈(1.7mL)的混合物，并将混合物搅拌3小时。将反应液倾入到碳酸钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用碳酸钠溶液以及盐水洗涤，干燥并浓缩得到无色的油状物质(778mg)。在0℃，向得到的油状物质(740mg)和四氢呋喃(8.0mL)的混合物中加入氢化铝锂(114mg)，并将混合物搅拌3小时。将水(0.11mL)、25％氢氧化钾溶液(0.11mL)以及水(0.33mL)依次加入，并将得到的混合物在室温搅拌15小时。利用C盐滤出不溶物并将母液浓缩得到浅黄色油状的物质(656mg)。将得到的物质(581mg)、10％钯碳(50％含水量，564mg)和甲醇(9.0mL)的混合物在氢气气氛下室温搅拌20小时。利用C盐滤出钯碳并用甲醇洗涤。浓缩母液，并且然后将乙酸乙酯加入到残留物中。将混合物干燥并浓缩得到浅黄色油状的物质(260mg)。将得到的油状物质(117mg)、4-氟-1-萘甲腈(171mg)、碳酸钾(207mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌30分钟。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物用洗涤二氯甲烷得到4-[(2S，3S)-3-(羟基甲基)-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(80mg)(化合物107)。
mp 158-159℃. D＝-258.9°(c＝0.320，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(3H，d，J＝6.3Hz)，1.99-2.20(3H，m)，2.55-2.66(1H，m)，3.01-3.09(1H，m)，3.79-4.02(3H，m)，4.11(1H，qui，J＝6.3Hz)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，8.14-8.21(2H，m)。
IR(KBr)2211，1568，1323cm-1C17H18N2O·0.2H2O计算值C，75.64；H，6.87；N，10.38.
实测值C，75.77；H，6.83；N，10.46.
实施例104(化合物的制备108)在0℃，向三乙酰氧基硼氢化钠(2.02g)、乙酸(4.7mL)和乙腈(3.0mL)的混合物中加入2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-4，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(780mg)和乙腈(1.7mL)的混合物，并将混合物搅拌3小时。将反应液倾入到碳酸钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用碳酸钠溶液以及盐水洗涤，干燥并浓缩得到无色的油状物质(778mg)。在0℃，向得到的油状物质(740mg)和四氢呋喃(8.0mL)的混合物中加入氢化铝锂(114mg)，并将混合物搅拌3小时。将水(0.11mL)、25％氢氧化钾溶液(0.11mL)以及水(0.33mL)依次加入，并将得到的混合物在室温搅拌15小时。利用C盐滤出不溶物并将母液浓缩得到浅黄色油状的物质(656mg)。将得到的油状物质(581mg)、10％钯碳(50％含水量，564mg)和甲醇(9.0mL)的混合物在氢气气氛下室温搅拌20小时。利用C盐滤出钯碳并用甲醇洗涤。浓缩母液并且然后，将乙酸乙酯加入至残留物中。将混合物干燥并浓缩得到浅黄色油状的物质(260mg)。将得到的物质(100mg)、4-氟-1-苯并噻吩-7-腈(154mg)、碳酸钾(180mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌30分钟。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物用乙醚洗涤得到4-[(2S，3S)-3-(羟基甲基)-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-苯并噻吩-7-腈(109mg)(化合物108)。
mp 109-111℃. D＝+17.8°(c＝0.320，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝6.6Hz)，1.84-1.98(1H，m)，2.11-2.20(1H，m)，2.52-2.66(1H，m)，3.64-3.98(4H，m)，4.51(1H，qui，J＝6.6Hz)，6.47(1H，d，J＝8.7Hz)，7.33(1H，d，J＝5.7Hz)，7.49(1H，d，J＝8.7Hz)，7.71(1H，d，J＝5.7Hz)。
IR(KBr)2205，1568，1472cm-1C15H16N2OS计算值C，66.15；H，5.92；N，10.29.
实测值C，65.83；H，5.98；N，10.05.
实施例105(化合物109的制备)室温下，向(2S，4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg)和二氯甲烷(1.5mL)的混合物中加入三氟乙酸(1.5mL)，并将混合物搅拌30分钟。将反应液浓缩得到无色的油状物质。将得到的油状物质、4-氟-1-苯并噻吩-7-腈(159mg)、碳酸钾(622mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌30分钟。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2S，4R)-4-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-苯并噻吩-7-腈(184mg)(化合物109)。
mp 102-103℃. D＝-78.4°(c＝0.305，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝6.0Hz)，1.81-2.00(2H，m)，2.49-2.58(1H，m)，3.82-3.92(1H，m)，4.17-4.28(2H，m)，4.53(1H，qui，J＝6.3Hz)，6.53(1H，d，J＝8.7Hz)，7.38(1H，d，J＝5.7Hz)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，d，J＝5.7Hz)。
IR(KBr)2207，1568，1470cm-1C14H14N2OS计算值C，65.09；H，5.46；N，10.84.
实测值C，64.82；H，5.47；N，10.54.
实施例106(化合物110的制备)室温下，向4-[(2S，4R)-3-(羟基甲基)-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(40mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％在油中的分散体，29mg)。搅拌20分钟后，加入碘甲烷(60μl)并将混合物搅拌1小时。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2S，4R)-3-(甲氧基甲基)-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(36mg)(化合物110)。
D＝-144.6°(c＝0.280，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，1.84-1.94(1H，m)，2.01-2.13(1H，m)，2.69-2.81(1H，m)，3.15-3.23(1H，m)，3.41(3H，s)，3.51-3.54(2H，m)，3.89-3.98(1H，m)，4.24(1H，qui，J＝6.3Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.5Hz)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，8.16-8.19(2H，m)。
IR(KBr)2211，1568cm-1实施例107(化合物111的制备)在0℃，向4-[(2S，4R)-4-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-苯并噻吩-7-腈(184mg)、对硝基苯甲酸(286mg)、三苯基膦(449mg)和四氢呋喃(3.5mL)的混合物中加入二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，0.75mL)，并将混合物搅拌2小时。将混合物室温下再搅拌18小时并且然后反应物浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化得到橙色的油状物质。向得到的油状物质和甲醇(2.5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠(0.5mL)，并将混合物在室温搅拌40分钟。将反应液倾入到盐水中并用乙醚萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2S，4R)-4-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-苯并噻吩-7-腈(68mg)(化合物111)。
D＝-65.7°(c＝0.235，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(3H，d，J＝6.0Hz)，1.63(1H，d，J＝3.9Hz)，1.90(1H，ddd，J＝13.2，9.0和3.9Hz)，2.30-2.38(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，4.15(1H，dd，J＝10.8和3.6Hz)，4.32-4.43(1H，m)，4.55-4.60(1H，m)，6.62(1H，d，J＝8.7Hz)，7.38(1H，d，J＝6.0Hz)，7.51-7.53(2H，m)。
IR(KBr)2209，1566cm-1实施例108(化合物112的制备)在-78℃，向二甲亚砜(0.22mL)和二氯甲烷(4.0mL)的混合物中加入草酰氯(0.14mL)，并将混合物搅拌10分钟。将4-[(2S，3R)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(207mg)和二氯甲烷(2.0mL)的混合物加入至其中，并将混合物搅拌15分钟。将三乙基胺(0.57mL)加入，并将混合物搅拌10分钟并且然后再在室温下搅拌30分钟。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(2S)-2-甲基-3-氧代-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(150mg)(化合物112)。
mp 113-114℃. D＝-253.9°(c＝0.270，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(3H，d，J＝6.6Hz)，2.69(1H，ddd，J＝18.0，7.5和4.2Hz)，2.79(1H，dt，J＝18.0和7.8Hz)，3.15(1H，ddd，J＝9.9，7.8和7.5Hz)，3.89(1H，q，J＝6.6Hz)，4.07(1H，ddd，J＝9.9，7.8和4.2Hz)，7.09(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.71(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.89(1H，d，J＝8.1Hz)，8.24-8.28(2H，m)。
IR(KBr)2216，1759，1574cm-1C16H14N2O计算值C，76.78；H，5.64；N，11.19.
实测值C，76.52；H，5.63；N，11.30.
实施例109(化合物113的制备)将(2S，3R)-1-苄基-2-甲基吡咯烷-3-醇(820mg)溶解在甲醇(30mL)中，加入1N-盐酸(4.3mL)和10％钯碳(含水)(500mg)，并将混合物在氢气气氛下搅拌15小时。滤出催化剂，并将滤液浓缩并干燥。向残留物中加入4-氟-1-萘甲腈(582mg)、碳酸钾(890mg)以及二甲亚砜(12.0mL)，并将混合物在100℃搅拌15小时。冷却至室温后，将水倾入到反应物中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析以及碱性硅胶柱层析(Chromatorex NH，Fuji Silysia Chemical Ltd.的产品)纯化得到4-[(2S，3R)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(540mg)(化合物113)。
D＝-268.6°(c＝0.515，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.15(3H，d，J＝6.2Hz)，1.80-2.20(2H，m)，2.30-2.50(1H，m)，3.20-3.38(1H，m)，3.77-4.00(2H，m)，4.10-4.30(1H，m)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46-7.68(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，8.14-8.26(2H，m)。
IR(KBr)2211，1567，1514cm-1.
实施例110(化合物114的制备)
室温下，向4-[(2S，3R)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(280mg)和四氢呋喃(约1mL)的混合物中加入甲磺酸(72μL)。加入乙醚，并将混合物结晶得到4-[(2S，3R)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈甲磺酸盐(205mg)(化合物114)。
mp 107-108℃. D＝-174.5°(c＝0.350，MeOH)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(3H，d，J＝6.3Hz)，2.40-2.50(1H，m)，2.80-2.90(1H，m)，2.89(3H，s)，3.98-4.36(3H，m)，4.58-4.64(1H，m)，7.83-7.94(3H，m)，8.02(1H，d，J＝7.8Hz)，8.37-8.40(1H，m)，8.68-8.71(1H，m)。
IR(KBr)3320，2228，1194cm-1C16H16N2O·CH3SO3H·0.1H2O计算值C，58.30；H，5.81；N，8.00.
实测值C，58.13；H，5.77；N，7.97.
实施例111(化合物115的制备)将4-氟-1-苯并噻吩-7-腈(100mg)，(2S，3R)-2-甲基-3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)盐酸盐(93mg)、碳酸钾(195mg)以及二甲亚砜(1.5mL)的混合物在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(2S，3R)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-苯并噻吩-7-腈(108mg)(化合物115)。
mp 145-146℃. D＝+30.6°(c＝0.345，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，1.80(1H，d，J＝4.5Hz)，2.01-2.14(1H，m)，2.31-2.43(1H，m)，3.82-3.98(2H，m)，4.11-4.19(1H，m)，4.23-4.28(1H，m)，6.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，d，J＝5.7Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝5.7Hz)。
IR(KBr)2207，1568cm-1C14H14N2OS计算值C，65.09；H，5.46；N，10.84.
实测值C，65.03；H，5.58；N，10.90.
实施例112(化合物的制备116)
在氮气气氛下，将4-[(2S，3R)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(254mg)、乙酸(175mg)和三苯基膦(510mg)溶解在甲苯(12mL)中并加入二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，0.8mL)，并将混合物在室温搅拌16小时。滤出得到的不溶物并用甲苯洗涤。然后，将水倾入到滤液中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物依次用碳酸氢钠水以及水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化以浓缩含分离的目标物质的溶液。将残留物溶解在甲醇(10mL)中，将碳酸钾(280mg)加入至其中并将混合物在室温搅拌1.0小时。将反应溶液浓缩，将残留物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化得到4-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(105mg)(化合物116)。
D＝-270.2°(c＝0.618，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝6.2Hz)，1.93(1H，d-like)，2.00-2.20(2H，m)，3.18-4.02(1H，m)，4.20-4.40(1H，m)，4.40-4.58(1H，m)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46-7.70(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12-8.28(2H，m)。
IR(KBr)2211，1565，1515cm-1实施例113(化合物116的制备)将4-氟-1-萘甲腈(166mg)，(2S，3S)-2-甲基-3-pyrrolidinol(98mg)、碳酸钾(202mg)以及二甲亚砜(1.5mL)的混合物在100℃搅拌40分钟。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(160mg)(化合物116)。
NMR值与实施例111中的化合物116的数值一致。
实施例114(化合物117的制备)室温下，向4-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(20mg)和乙酸乙酯(约1mL)的混合物中加入(0.3mL)的硫酸(0.5mL)和乙酸乙酯(35.5mL)的混合物，并将混合物结晶得到4-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈硫酸盐(18mg)(化合物117)。
mp 111-112℃. D＝-144.0°(c＝0.270，MeOH)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(3H，d，J＝6.3Hz)，1.86-1.93(2H，m)，3.25-3.31(1H，m)，3.96-4.04(1H，m)，4.21-4.32(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.70(1H，ddd，J＝8.4，6.9和1.2Hz)，7.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.97-8.00(1H，m)，8.23-8.26(1H，m)。
IR(KBr)2228，1223cm-1C16H16N2O·H2SO4·1.2H2O计算值C，51.66；H，5.53；N，7.53.
实测值C，51.60；H，5.52；N，7.62.
实施例115(化合物118的制备)在0℃下，向4-[(2S，3R)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-苯并噻吩-7-腈(600mg)、对硝基苯甲酸(1.55g)、三苯基膦(2.44g)和四氢呋喃(18mL)的混合物中加入二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，4.0mL)，并将混合物在室温搅拌12小时。将反应液浓缩并将残留物经硅胶柱层析纯化得到橙色油状物质。向得到的油状物质和甲醇(15mL)的混合物中加入1N氢氧化钠(3.0mL)并将混合物在室温搅拌40分钟。将反应液倾入到盐水中并用乙醚萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-苯并噻吩-7-腈(228mg)(化合物118)。
D＝-52.0°(c＝0.450，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，2.07-2.11(3H，m)，3.61-3.68(1H，m)，4.09-4.18(2H，m)，4.49-4.53(1H，m)，6.54(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，d，J＝5.7Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝5.7Hz)。
IR(KBr)2207，1568cm-1实施例116(化合物118的制备)将4-氟-1-苯并噻吩-7-腈(100mg)、(2S，3S)-2-甲基-3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)(86mg)、碳酸钾(156mg)以及二甲亚砜(1.5mL)的混合物在100℃搅拌40分钟。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-苯并噻吩-7-腈(113mg)(化合物118)。
NMR值与实施例114中的化合物118的数值一致。
实施例117(化合物119的制备)室温下，向4-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-苯并噻吩-7-腈(175mg)和乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入(1.3mL)的硫酸(1.0mL)和乙酸乙酯(3.5mL)的混合物。搅拌数分钟后，去除上清液并将残留物从乙醚-乙醇(9∶1)结晶得到4-[(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-苯并噻吩-7-腈硫酸盐(53mg)(化合物119)。
mp 128-129℃. D＝-37.4°(c＝0.200，MeOH)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(3H，d，J＝6.3Hz)，1.87-2.06(2H，m)，3.53-3.61(1H，m)，3.96-4.16(2H，m)，4.29(1H，q，J＝5.1Hz)，6.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝5.4Hz)，7.75(1H，d，J＝5.4Hz)。
IR(KBr)2226，1221cm-1C14H14N2OS·H2SO4·H2O计算值C，44.91；H，4.85；N，7.48.
实测值C，44.92；H，5.01；N，7.52.
实施例118(化合物120的制备)向(2R，3R)-3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.20g)和乙酸乙酯(18mL)的混合物中加入4N氯化氢-乙酸乙酯(6.0mL)，并将混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液浓缩得到浅黄色油状的物质。室温下，向得到的物质和四氢呋喃(50mL)的混合物中加入氢化铝锂(1.15g)，并将混合物加热回流18小时。冷却至0℃后，将水(1.0mL)、25％氢氧化钾溶液(1.0mL)以及水(3.0mL)依次加入，并将混合物搅拌1小时。利用C盐滤出不溶物并将母液浓缩得到浅褐色的油状物质(1.0g)。将得到的物质(107mg)、4-氟-1-苯并噻吩-7-腈(170mg)、碳酸钾(199mg)以及二甲亚砜(2.0mL)的混合物在100℃搅拌30分钟。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2R，3R)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-苯并噻吩-7-腈(172mg)(化合物120)。
D＝+51.8°(c＝0.265，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，2.07-2.11(3H，m)，3.61-3.68(1H，m)，4.09-4.18(2H，m)，4.49-4.53(1H，m)，6.54(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，d，J＝5.7Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝5.7Hz)。
IR(KBr)2207，1568cm-1实施例119(化合物121的制备)在0℃下，向4-[(2R，3R)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-苯并噻吩-7-腈(125mg)、对硝基苯甲酸(323mg)、三苯基膦(508mg)和四氢呋喃(4.5mL)的混合物中加入二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，0.84mL)，并将混合物在室温搅拌12小时。将反应液浓缩并将残留物经硅胶柱层析纯化得到橙色油状物质。向得到的油状物质和甲醇(15mL)的混合物中加入1N氢氧化钠(3.0mL)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应液倾入到盐水中并用萃取乙醚。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2R，3S)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-苯并噻吩-7-腈(61mg)(化合物121)。
mp 145-146℃. D＝-29.2°(c＝0.353，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，1.80(1H，d，J＝4.5Hz)，2.01-2.14(1H，m)，2.31-2.43(1H，m)，3.82-3.98(2H，m)，4.11-4.19(1H，m)，4.23-4.28(1H，m)，6.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，d，J＝5.7Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝5.7Hz)。
IR(KBr)2207，1568cm-1实施例120(化合物122的制备)向(2R，3R)-3-羟基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.20g)和乙酸乙酯(18mL)的混合物中加入4N氯化氢-乙酸乙酯(6.0mL)，并将混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液浓缩得到浅黄色油状的物质。室温下，向得到的物质和四氢呋喃(50mL)的混合物中加入氢化铝锂(1.15g)，并将混合物加热回流18小时。冷却至0℃后，将水(1.0mL)、25％氢氧化钾溶液(1.0mL)以及水(3.0mL)依次加入，并将混合物搅拌1小时。利用C盐滤出不溶物，并将母液浓缩得到亮褐色油状物质(1.0g)。将得到的物质(330mg)、4-氟-1-萘甲腈(500mg)、碳酸钾(606mg)以及二甲亚砜(5.0mL)的混合物在100℃搅拌30分钟。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2R，3R)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(473mg)(化合物122)。
D＝+271.5°(c＝0.555，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝6.2Hz)，1.93(1H，d-like)，2.00-2.20(2H，m)，3.18-4.02(1H，m)，4.20-4.40(1H，m)，4.40-4.58(1H，m)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46-7.70(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12-8.28(2H，m)。
IR(KBr)2211，1565，1515cm-1实施例121(化合物123的制备)在0℃，向4-[(2R，3R)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(272mg)、对硝基苯甲酸(719mg)、三苯基膦(1.13mg)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，1.9mL)，并将混合物在室温搅拌12小时。将反应液浓缩并将残留物经硅胶柱层析纯化得到橙色油状物质。向得到的油状物质和甲醇(15mL)的混合物中加入1N氢氧化钠(3.0mL)，并将混合物在室温搅拌40分钟。将反应液倾入到盐水中并用乙醚萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2R，3S)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(102mg)(化合物123)。
D＝+269.8°(c＝0.590，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.15(3H，d，J＝6.2Hz)，1.80-2.20(2H，m)，2.30-2.50(1H，m)，3.20-3.38(1H，m)，3.77-4.00(2H，m)，4.10-4.30(1H，m)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46-7.68(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，8.14-8.26(2H，m)。
IR(KBr)2211，1567，1514cm-1实施例122(化合物的制备124)室温下，向4-溴-N-羟基萘-1-(亚胺)甲基氯(carboxyimidoyl chloride)(200mg)、烯丙醇(48μl)和乙醚(20mL)的混合物中加入三乙基胺(0.10mL)，并将混合物搅拌3天。滤出不溶物并将母液浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到[3-(4-溴-1-萘基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(188mg)(化合物124)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.01(1H，t，J＝6.6Hz)，3.41-3.64(2H，m)，3.69-3.81(1H，m)，3.91-4.02(1H，m)，4.84-4.97(1H，m)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.60-7.69(2H，m)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，8.31-8.35(1H，m)，8.91-8.97(1H，m)。
实施例123(化合物125的制备)将[3-(4-溴-1-萘基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(70mg)、氰化锌(16mg)、四(三苯基膦)钯(0)(26mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)的混合物在氩气气氛下在100℃搅拌15小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。利用C盐滤出不溶物并将有机层用盐水洗涤。将反应溶液干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1-萘甲腈(46mg)(化合物125)。
mp 138-139℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.93(1H，dd，J＝8.1和5.4Hz)，3.49-3.65(2H，m)，3.74-3.80(1H，m)，3.97-4.03(1H，m)，4.93-4.97(1H，m)，7.59(1H，d，J＝7.5Hz)，7.70-7.80(2H，m)，7.93(1H，d，J＝7.5Hz)，8.30-8.33(1H，m)，9.01-9.04(1H，m)。
IR(KBr)2924，2224cm-1C15H12N2O2计算值C，71.42；H，4.79；N，11.10.
实测值C，71.22；H，4.86；N，11.06.
实施例124(化合物126的制备)室温下向4-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基萘甲腈(46mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％在油中的分散体，35mg)。搅拌20分钟后，加入碘甲烷(70μl)，并将混合物搅拌1小时。将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[5-(甲氧基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基萘甲腈(38mg)(化合物126)。
mp 110-111℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.47(3H，s)，3.47(1H，dd，J＝16.5和7.8Hz)，3.59(1H，dd，J＝16.5和10.8Hz)，3.66(2H，d，J＝4.5Hz)，4.94-5.03(1H，m)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.70-7.79(2H，m)，7.93(1H，d，J＝7.8Hz)，8.30-8.33(1H，m)，9.06-9.09(1H，m)。
IR(KBr)2222，1514cm-1C16H14N2O2计算值C，72.16；H，5.30；N，10.52.
实测值C，71.91；H，5.19；N，10.65.
实施例125(化合物127的制备)将4-[4-(羟基甲基)-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(1.12g)溶解在乙酸乙酯(10.0mL)中。室温下加入4N-氯化氢-乙酸乙酯(2mL)并结晶得到4-[4-(羟基甲基)-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈盐酸盐(1.06g)(化合物127)。
mp 114-116℃.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，d，J＝5.8Hz)，1.30-1.60(1H，m)，2.10-2.40(2H，m)，3.25-4.20(6H，m)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.80(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，8.24(1H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)2225，1521，1389cm-1.
C17H18N2O·HCl·0.1AcOEt计算值C，67.07；H，6.40；N，8.99.
实测值C，67.00；H，6.30；N，9.20.
实施例126(化合物128的制备)将(2R，4R)-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(700mg)溶解在甲苯(2.0mL)中，加入三氟乙酸(4.0mL)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液浓缩并干燥。向残留物中加入4-氟-1-萘甲腈(440mg)、碳酸钾(1.34g)以及二甲亚砜(10.0mL)，并将混合物在100℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2R，4R)-4-羟基-2-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(119mg)(化合物128)。
mp 146-147℃. D＝-284.7°(c＝0.364，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.05-2.40(2H，m)，2.46-2.70(1H，m)，3.10-3.24(1H，m)，3.35-3.80(3H，m)，3.96-4.10(1H，m)，4.16-4.30(1H，m)，4.35-4.55(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.2Hz)，7.50-7.75(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，8.12-8.40(2H，m)。
IR(KBr)2214，1570cm-1C16H16N2O2·0.1AcOEt计算值C，70.08；H，6.11；N，10.11.
实测值C，70.00；H，6.14；N，9.96.
实施例127(化合物129的制备)将(2R，4R)-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(700mg)溶解在甲苯(2.0mL)中，加入三氟乙酸(4.0mL)并将混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液浓缩并干燥。向残留物中加入4-氟-1-萘甲腈(440mg)、碳酸钾(1340mg)以及二甲亚砜(10.0mL)，并将混合物在100℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-{[(2R，4R)-1-(4-氰基-1-萘基)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲氧基}-1-萘甲腈(50mg)(化合物129)。
mp 123-126℃.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.12-2.30(2H，m)，2.76-2.94(1H，m)，3.48-3.52(1H，m)，3.88-4.00(1H，m)，4.15-4.38(2H，m)，4.60-4.76(2H，m)，6.64(1H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.85(7H，m)，8.04-8.30(3H，m)。
IR(KBr)2214，1570cm-1.
C27H21N3O2·0.2AcOEt计算值C，76.39；H，5.21；N，9.61.
实测值C，76.25；H，5.18；N，9.87.
实施例128(化合物的制备130)将(1-苄基-3，5-二甲基吡咯烷-3-基)甲醇(1.88g)、甲醇(60mL)、1N-盐酸(8.6mL)和10％钯碳(含水)(1.10g)的混合物在氢气气氛下搅拌16小时。滤出催化剂，将滤液浓缩并干燥。向残留物中加入4-氟-1-萘甲腈(1.10g)、碳酸钾(3.55g)以及二甲亚砜(30.0mL)，并将混合物在100℃搅拌4小时。冷却至室温后，将水倾入到反应物中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[4-(羟基甲基)-2，4-二甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(480mg)(化合物130)。
mp 100-101℃.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.02(3H，s)，1.20(3H，d，J＝5.8Hz)，1.65-2.04(3H，m)，2.98(1H，dd，J＝1.0Hz和9.8Hz)，3.66(2H，d，J＝5.4Hz)，4.00-4.26(2H，m)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42-7.70(2H，m)，7.23(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12-8.26(2H，m)。
IR(KBr)2211，1564，1515cm-1C18H20N2O计算值C，77.11；H，7.19；N，9.99.
实测值C，77.09；H，7.25；N，9.90.
实施例129(化合物131的制备)将4-氟-1-萘甲腈(300mg)、异二氢吲哚(250mg)、碳酸钾(270mg)以及二甲亚砜(6.0mL)的混合物在100℃搅拌5小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-萘甲腈(195mg)(化合物131)。
mp 156-158℃.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ5.00(4H，s)，6.94(1H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.41(4H，m)，7.48-7.72(2H，m)，7.82(1H，d，J＝8.2Hz)，8.22(1H，d，J＝8.0Hz)，8.48(1H，d，J＝8.0Hz)。
IR(KBr)2201，1561，1413cm-1实施例130(化合物132的制备)将(2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(700mg)溶解在甲苯(2.0mL)中，加入三氟乙酸(4.0mL)并将混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液浓缩并干燥。向残留物中加入4-氟-1-萘甲腈(300mg)、碳酸钾(730mg)以及二甲亚砜(6.0mL)，并将混合物在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，将水倾入到反应物中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(334mg)(化合物132)。
D＝-212°(c＝0.316，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.00-2.30(2H，m)，2.40-2.60(1H，m)，3.20-3.40(1H，m)，3.44(3H，s)，3.50-3.76(2H，m)，3.92-4.26(3H，m)，7.09(1H，d，J＝8.6Hz)，7.50-7.74(2H，m)7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，8.16-8.30(2H，m)。
IR(KBr)3437，2212，1568cm-1实施例131(化合物133的制备)将4-[(2R，4R)-4-羟基-2-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(310mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中，在冰冷却下将氢化钠(60％在油中的分散体，100mg)加入，并将混合物在室温搅拌1小时。然后，加入碘甲烷(0.3mL)，并将混合物在室温搅拌2小时。将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(303mg)(化合物133)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.90-2.50(1H，m)，2.50-2.70(1H，m)，3.25(3H，s)，3.25-3.55(3H，m)，3.41(3H，s)，3.80-4.27(3H，m)，7.00(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48-7.70(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，8.14-8.26(2H，m)。
IR(KBr)2212，1568cm-1实施例132(化合物134的制备)将1-苄基-2，2-二甲基吡咯烷(1.00g)溶解在甲醇(30mL)中，加入1N-盐酸(5.5mL)和10％钯碳(含水)(500mg)，并将混合物在氢气气氛下搅拌15小时。滤出催化剂，将滤液浓缩并干燥。向残留物中加入4-氟-1-萘甲腈(256mg)、碳酸钾(825mg)以及二甲亚砜(6.0mL)，并将混合物在100℃搅拌20小时。然后，加入咪唑(210mg)和碳酸钾(280mg)，并将混合物在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(2，2-二甲基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(46mg)(化合物134)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.17(6H，s)，1.90-2.15(4H，m)，7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48-7.70(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8.0Hz)，8.14-8.22(1H，m)，8.42-8.49(1H，m)。
IR(KBr)2218，1570cm-1
实施例133(化合物135的制备)将D-脯氨酰胺(800mg)、4-氟-1-萘甲腈(1000mg)和碳酸钾(1000mg)加入二甲亚砜(15.0mL)中，并将混合物在100℃搅拌23小时。冷却至室温后，将水倾入到反应物中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。向得到的残留物中加入己烷∶乙酸乙酯＝1∶2并结晶得到1-(4-氰基-1-萘基)-D-脯氨酰胺(570mg)(化合物135)。
mp 176-177℃. D＝-194.6°(c＝0.380，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.82-2.30(3H，m)，2.50-2.72(1H，m)，3.30-3.42(1H，m)，4.10-4.48(2H，m)，5.29(1H，br.s)，6.38(1H，b r.s)，6.97(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.75(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，8.20-8.32(2H，m)。
IR(KBr)2210，1690，1568cm-1实施例134(化合物136的制备)将1-(4-氰基-1-萘基)-D-脯氨酰胺(160mg)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入无水三氟乙酸(0.25mL)和三乙基胺(0.56mL)，并将混合物在室温搅拌0.5小时。将反应溶液用碳酸氢钠水溶液调节碱性并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到(2R)-1-(4-氰基-1-萘基)吡咯烷-2-腈(113mg)(化合物136)。
D＝+92.3°(c＝0.39，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.00-2.72(4H，m)，3.35-3.50(1H，m)，3.65-3.82(1H，m)，4.70-4.80(1H，m)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，8.04-8.15(1H，m)，8.20-8.32(1H，m)。
IR(KBr)2216，1573cm-1实施例135(化合物137的制备)将1-苄基-3-苯基吡咯烷(2.35g)溶解在甲醇(30mL)中，加入1N-盐酸(10mL)和10％钯碳(含水)(1200mg)，并将混合物在氢气气氛下搅拌15小时。滤出催化剂，将滤液浓缩并干燥。向残留物中加入4-氟-1-萘甲腈(600mg)、碳酸钾(1500mg)以及二甲亚砜(15.0mL)并将混合物在100℃搅拌15小时。冷却至室温后，将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(3-苯基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(628mg)(化合物137)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.01-2.57(2H，m)，3.40-4.02(5H，m)，6.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.50(5H，m)，7.57-7.70(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，8.12-8.32(2H，m)。
IR(KBr)2205，1563，1518cm-1实施例136(化合物138的制备)将4-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(220mg)、苯酚(175mg)和三苯基膦(290mg)溶解在甲苯(6mL)和四氢呋喃(2mL)中，在氮气气氛下加入二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，1.2mL)，并将混合物在室温搅拌15小时。将反应溶液浓缩并将残留物经硅胶柱层析纯化得到4-(3-苯氧基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(180mg)(化合物138)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.20-2.50(2H，m)，3.50-4.10(4H，m)，5.00-5.15(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.82-7.06(3H，m)，7.22-7.38(2H，m)，7.42-7.70(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12-8.30(2H，m)。
IR(KBr)2213，1568，cm-1实施例137(化合物139的制备)将4-[(2S，3R)-3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(110mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并将得到的溶液在冰冷却下搅拌。加入氢化钠(60％在油中的分散体，35mg)，将混合物再在室温下搅拌0.5小时。加入碘甲烷(0.10mL)后，将混合物在室温搅拌15小时。将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经硅胶柱层析纯化得到4-[(2S，3R)-3-甲氧基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(110mg)(化合物139)。
D＝-221°(c＝0.45，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.2Hz)，1.80-2.20(1H，m)，2.28-2.46(1H，m)，3.20-3.38(1H，m)，3.47(3H，s)，3.50-3.98(3H，m)，6.90(1H，d，J＝8.2Hz)，7.46-7.68(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8.2Hz)，8.14-8.24(2H，m)。
IR(KBr)2211，1568，1514cm-1
实施例138(化合物140的制备)将3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(510mg)溶解在甲苯(2.0mL)中，加入三氟乙酸(2.0mL)，并将混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液浓缩并干燥。向残留物中加入4-氟-1-萘甲腈(171mg)、碳酸钾(410mg)以及二甲亚砜(4.0mL)，并将混合物在100℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到[1-(4-氰基-1-萘基)吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(300mg)(化合物140)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.28(3H，d，J＝7.2Hz)，1.64-1.88(1H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.53(2H，d，J＝7.8Hz)，2.62-2.70(1H，m)，3.40(1H，dd，J＝7.6Hz和7.7Hz)，3.55-3.84(3H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，6.70(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.68(2H，m)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)，8.12-8.28(2H，m)。
IR(KBr)2199，1732，1556，1522cm-1实施例139(化合物141的制备)将3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1200mg)溶解在4N-盐酸(乙酸乙酯溶液)(10mL)中，并将混合物搅拌1.5小时。加入甲苯，并将得到的溶液浓缩并干燥。向残留物中加入四氢呋喃(35mL)，并将混合物在冰冷却下搅拌。滴加氢化铝锂(530mg)，将温度恢复至室温，并将得到的混合物搅拌3小时。用冰冷却反应溶液后，加入4N-氢氧化钠(6mL)以及水(6mL)，使之溶解。加入四氢呋喃，并倾析三次。将四氢呋喃层合并，浓缩并干燥。向残留物中加入饱和的盐水(5mL)并将反应溶液用二氯甲烷萃取。向残留物中加入4-氟-1-萘甲腈(340mg)、碳酸钾(410mg)以及二甲亚砜(6.0mL)，并将混合物在100℃搅拌3.0小时。冷却至室温后，将反应物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[3-(2-羟基乙基)-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(223mg)(化合物141)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝5.0Hz)，1.62-1.90(3H，m)，2.10-2.60(2H，m)，3.41(1H，J＝9.2Hz)，3.52-3.90(5H，m)，6.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36-7.68(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10-8.30(2H，m)。
IR(KBr)2204，1562cm-1实施例140(化合物142的制备)将2-[(1E)-丙-1-烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1600mg)溶解在甲醇(50mL)中，加入乙酸(2mL)和10％钯碳(含水)(1600mg)，并将混合物在氢气气氛下搅拌19小时。滤出催化剂，并将滤液浓缩并干燥。向溶解在甲苯(2.0mL)中的残留物中，加入三氟乙酸(4.0mL)，并将混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液浓缩并干燥。向残留物中加入4-氟-1-萘甲腈(520mg)、碳酸钾(1450mg)以及二甲亚砜(10.0mL)，并将混合物在100℃搅拌3.5小时。冷却至室温后，将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(2-丙基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(310mg)(化合物142)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.0Hz)，1.20-1.45(3H，m)，1.60-2.10(4H，m)，2.20-2.40(2H，m)，3.28-3.40(1H，m)，3.80-4.10(2H，m)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.70(2H，m)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10-8.30(2H，m)。
IR(KBr)2209，1560cm-1实施例141(化合物143的制备)将(2R)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1200mg)溶解在甲醇(30mL)中，加入乙酸(2.0mL)和10％钯碳(含水)(600mg)，并将混合物在氢气气氛下搅拌2.5小时。滤出催化剂，并将滤液浓缩并干燥。向残留物中加入4-氟-1-萘甲腈(390mg)、碳酸钾(940mg)以及二甲亚砜(10.0mL)，并将混合物在100℃搅拌17小时。冷却至室温后，将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析以及碱性硅胶柱层析(Chromatorex NH，由Fuji Silysia Chemical Ltd.制备)纯化得到4-[(2R)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(120mg)(化合物143)。
D＝-337.2°(c＝0.776，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.10(3H，s)，1.60-2.30(5H，m)，3.10-3.22(1H，m)，3.70-3.90(1H，m)，4.23(1H，t，J＝7.6Hz)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.26(2H，m)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14-8.28(2H，m)。
IR(KBr)2212，1568cm-1实施例142(化合物144的制备)将(2R)-2-异丙基吡咯烷-1-羧酸苄酯(1700mg)溶解在甲醇(30mL)中，加入乙酸(2.0mL)和10％钯碳(含水)(1700mg)，并将混合物在氢气气氛下搅拌17小时。滤出催化剂，并将滤液浓缩并干燥。向残留物中加入4-氟-1-萘甲腈(510mg)、碳酸钾(1380mg)以及二甲亚砜(15.0mL)，并将混合物在100℃搅拌9小时。冷却至室温后，将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2R)-2-异丙基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(220mg)(化合物144)。
D＝-337.2°(c＝0.776，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.81(3H，d，J＝7.0Hz)，0.94(3H，d，J＝7.0Hz)，1.60-2.20(5H，m)，3.30-3.46(1H，m)，3.88-4.08(2H，m)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.68(2H，m)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10-8.22(2H，m)。
IR(KBr)2210，1560cm-1实施例143(化合物145的制备)将4-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈(240mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并将得到的溶液在冰冷却下搅拌。加入氢化钠(60％在油中的分散体，100mg)，将混合物再在室温下搅拌0.5小时。加入后苄基溴(0.17mL)，将混合物在室温搅拌16小时。将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化并从醚中结晶，得到4-[3-(苄氧基)-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(311mg)(化合物145)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.10-2.35(2H，m)，3.50-3.95(4H，m)，4.26-4.40(1H，m)，4.57(2H，q，J＝11.8Hz)，6.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.68(7H，m)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12-8.28(2H，m)。
IR(KBr)2201，1562cm-1实施例144(化合物146的制备)将4-[3-(2-羟基乙基)-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(130mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并将得到的溶液在冰冷却下搅拌，加入氢化钠(60％在油中的分散体，30mg)，将混合物再在室温下搅拌0.5小时。加入碘甲烷(0.05mL)后，将混合物在室温搅拌15小时。将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化，得到浅黄色油状物质的4-[3-(2-甲氧基乙基)-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(85mg)(化合物146)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.60(3H，m)，2.10-2.55(2H，m)，3.35(3H，s)，3.38-3.85(6H，m)，6.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.63(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10-8.30(2H，m)。
IR(KBr)2207，1563cm-1实施例145(化合物147的制备)将1，4-二溴萘(2.86g)溶解在无水四氢呋喃(100mL)中，并将混合物在-78℃冷却搅拌。加入1.6M正丁基锂(己烷溶液，6.25mL)，并将混合物搅拌15分钟。加入2-甲基环戊酮(1.07mL)，并将混合物搅拌15分钟。加入饱和的氯化铵后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-(4-溴-1-萘基)-2-甲基环戊醇(1.35g)(化合物147)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.26(3H，d，J＝6.6Hz)，1.80-2.50(6H，m)，2.60-3.00(2H，m)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60-7.81(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，8.45-8.56(2H，m)，8.85-8.90(1H，m)。
实施例146(化合物148的制备)将1-(4-溴-1-萘基)-2-甲基环戊醇(310mg)、氰化锌(72mg)和四(三苯基膦)(120mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中，将混合物在氮气气氛下温热至100℃并搅拌2小时。将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化并从己烷中结晶，得到4-(1-羟基-2-甲基环戊基)-1-萘甲腈(174mg)(化合物148)。
mp 121-122℃.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝6.6Hz)，1.60-2.15(5H，m)，2.15-2.38(1H，m)，2.42-2.85(2H，m)，7.56-7.72(3H，m)，7.86(1H，d，J＝7.6Hz)，8.24-8.34(1H，m)，8.72-8.80(1H，m)。
IR(KBr)3493，2965，2217，764cm-1计算值C17H17NOC，81.24；H，6.82；N，5.57.
实测值C，81.89；H，6.92；N，5.48.
实施例147(化合物149的制备)将1-溴-4-(5-甲基环戊-1-烯-1-基)-萘和1-溴-4-(2-甲基环戊-1-烯-1-基)-萘(约6∶4的混合物)、(290mg)、氰化锌(71mg)和四三苯基膦(120mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中，将混合物在氮气气氛下温热至100℃并搅拌1小时。将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(5-甲基环戊-1-烯-1-基)-1-萘甲腈和4-(2-甲基环戊-1-烯-1-基)-1-萘甲腈(约6∶4的混合物)(224mg)(化合物149)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.93(1.8H，d，J＝7.0Hz)，1.48-1.55(1.2H，m)，1.60-2.85(4.8H，m)，3.20-3.40(0.6H，m)，5.85-5.95(0.6H，m)，7.25-8.50(6H，m)。
IR(KBr)2220，766cm-1实施例148(化合物150的制备)将4-氟-1-萘甲腈(514mg)、[1，4]氧杂环庚烷(506mg)、碳酸钾(420mg)以及二甲亚砜(5.0mL)的混合物在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(1，4-氧杂环庚(oxepan)-4-基)-1-萘甲腈(281mg)(化合物150)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.10-2.30(2H，m)，3.40-3.60(4H，m)，3.90-4.10(4H，m)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.75(2H，m)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，8.18-8.28(2H，m)。
IR(KBr)2215，1571，1512cm-1实施例149(化合物151和152的制备)将4-(5-甲基环戊-1-烯-1-基)-1-萘甲腈和4-(2-甲基环戊-1-烯-1-基)-1-萘甲腈(约6∶4的混合物，250mg)溶解在甲醇(20mL)中，加入10％钯碳(含水)(100mg)，并将混合物在氢气气氛下搅拌2小时。滤出催化剂，将滤液浓缩并干燥。将残留物溶解在二氯甲烷(6mL)中，室温下加入间氯过苯甲酸(170mg)，并将混合物搅拌1小时。将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物依次用碳酸氢钠水以及水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(2-甲基环戊基)-1-萘甲腈(化合物151)(38mg)和4-(5-甲基-6-氧杂二环[3，1，0]己-1-基)-1-萘甲腈(化合物152)(62mg)。
化合物1511H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.39(3H，d，J＝7.4Hz)，1.35-1.58(1H，m)，1.60-2.40(5H，m)，2.52-2.80(1H，m)，3.80-4.00(1H，m)，7.43(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58-7.74(2H，m)，7.87(1H，d，J＝7.6Hz)，8.20-8.32(2H，m)。
IR(KBr)2221，1579，1514cm-1化合物1521H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.20(3H，s)，1.60-2.40(6H，m)，7.50-7.90(4H，m)，7.93(1H，d，J＝7.4Hz)，8.22-8.35(1H，m)。
IR(KBr)2223，1514，1390cm-1实施例150(化合物153的制备)将(2S，4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.01g)溶解在甲苯(4.0mL)中，加入三氟乙酸(4.0mL)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液浓缩并干燥。向残留物中加入4-氟-1-萘甲腈(1.71g)、碳酸钾(2.77g)以及二甲亚砜(15.0mL)，并将混合物在100℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，将水倾入到反应物中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-(2S，4R)-4-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(119mg)(化合物153)。
D＝-263.9°(c＝0.462，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.23(3H，d，J＝6.4Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.04(1H，d，J＝6.0Hz)，2.56-2.74(1H，m)，3.25-3.39(1H，m)，3.85-4.10(2H，m)，4.35-4.55(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48-7.69(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，8.16-8.30(2H，m)。
IR(KBr)2212，1567cm-1
实施例151(化合物154的制备)将4-[(2S，4R)-4-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(310mg)、乙酸(210mg)和三苯基膦(645mg)溶解在甲苯(8mL)中，在氮气气氛下加入二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，1mL)，并将混合物在室温搅拌15小时。将己烷(20mL)加入至反应溶液中并滤出沉淀的不溶物。向滤液中倾入水并用乙酸乙酯萃取。将萃取物依次用碳酸氢钠水以及水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化以浓缩含分离的目标物质的溶液。将残留物溶解在甲醇(15mL)中，加入碳酸钾(680mg)，并将混合物在室温搅拌1.5小时。将反应溶液浓缩。将残留物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水洗涤，干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化得到4-[(2S，4S)-4-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(119mg)(化合物154)。
mp 149-151℃. D＝-211.8°(c＝0.51，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝5.8Hz)，1.66(1H，d，J＝3.6Hz)，1.80-2.00(1H，m)，2.20-2.40(1H，m)，3.28(1H，dd，J＝1.8Hz和11.0Hz)，4.18-4.60(3H，m)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.68(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.4Hz)，8.08-8.20(2H，m)。
IR(KBr)3480，2214，1564cm-1实施例152(化合物155的制备)将4-[(2S，4R)-4-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(73mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并将混合物在冰冷却下搅拌。加入氢化钠(60％在油中的分散体，17mg)，并将混合物再在室温下搅拌0.5小时。加入碘甲烷(0.1mL)后，将混合物在室温搅拌15小时。将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2S，4R)-4-甲氧基-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(72mg)(化合物155)。
mp 88-89℃. D＝-225.1°(c＝0.386，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝6.2Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.50-2.70(1H，m)，3.28-3.44(1H，m)，3.40(3H，s)，3.84-4.08(3H，m)，6.88(1H，d，J＝8.2Hz)，7.48-7.70(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8.2Hz)，8.14-8.30(2H，m)。
IR(KBr)2210，1569cm-1实施例153(化合物156的制备)将(2S，3S)-2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸甲酯(1.00g)、甲醇(20mL)、乙酸(1.0mL)和10％钯碳(含水)(350mg)的混合物在氢气气氛下搅拌4小时。滤出催化剂，将滤液浓缩并干燥。向残留物中加入4-氟-1-萘甲腈(680mg)、碳酸钾(1.66g)以及二甲亚砜(10.0mL)，并将混合物在100℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到(2S，3S)-1-(4-氰基-1-萘基)-2-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(262mg)(化合物156)。
D＝-236.3°(c＝0.408，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝6.4Hz)，2.00-2.52(2H，m)，3.10-3.48(2H，m)，3.76(1H，s)，4.05-4.45(2H，m)，6.93(1H，d，J＝8.6Hz)，7.50-7.70(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，8.14-8.28(2H，m)。
IR(KBr)2213，1737，1570cm-1实施例154(化合物157的制备)将(2S，3S)-1-(4-氰基-1-萘基)-2-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(62mg)溶解在甲醇(2mL)中，加入1N-氢氧化钠(0.63mL)，并将混合物在室温搅拌5小时。将得到的混合物用乙酸调节至pH＝2，浓缩并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到(2S，3S)-1-(4-氰基-1-萘基)-2-甲基吡咯烷-3-羧酸(8.8mg)(化合物157)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.15(3H，d，J＝6.2Hz)，2.08-2.55(2H，m)，3.08-3.24(1H，m)，3.35-3.50(1H，m)，4.05-4.40(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.76(2H，m)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，8.16-8.30(2H，m)。
IR(KBr)2213，1708，1570cm-1实施例155(化合物158的制备)将2-{(2S，3S)-2-甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-基}丙-2-醇(1.08g)溶解在甲醇(20mL)中，加入乙酸(1.0mL)和10％钯碳(含水)(500mg)，并将混合物在氢气气氛下搅拌3小时。滤出催化剂，将滤液浓缩并干燥。向残留物中加入4-氟-1-萘甲腈(750mg)、碳酸钾(1.81g)以及二甲亚砜(20.0mL)，并将混合物在100℃搅拌3.0小时。冷却至室温后，将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到4-[(2S，3S)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(543mg)(化合物158)。
D＝-225.5°(c＝0.20，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.98(3H，d，J＝6.6Hz)，1.34(3H，s)，1.39(3H，s)，1.57(1H，s)，2.05-2.16(2H，m)，2.45-2.65(1H，m)，3.20-3.40(1H，m)，3.70-3.92(1H，s)，4.35-4.55(1H，m)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45-7.70(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06-8.24(2H，m)。
IR(KBr)2211，1569cm-1实施例156(化合物159的制备)将4-[(2S，3S)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈(130mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中。在冷却至-40℃搅拌下，加入氯磺酰基异氰酸酯(0.10mL)并将混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入水(10mL)和二氯甲烷(2mL)，并将混合物加热回流30分钟。将反应溶液用碳酸钠水溶液调节碱性并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到1-[(2S，3S)-1-(4-氰基-1-萘基)-2-甲基吡咯烷-3-基]-1-甲基乙基氨基甲酸酯(19mg)(化合物159)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，1.63(3H，s)，1.68(3H，s)，2.10-2.30(2H，m)，2.68-2.85(1H，m)，3.70-3.90(1H，m)，4.35-4.60(3H，m)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46-7.70(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06-8.24(2H，m)。
IR(KBr)2212，1715，1568cm-1实施例157(化合物160的制备)将(2S，3S)-3-(氨基羰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(760mg)溶解在甲苯(4.0mL)中，加入三氟乙酸(4.0mL)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液浓缩并干燥。向残留物中加入4-氟-1-萘甲腈(570mg)、碳酸钾(1370mg)以及二甲亚砜(12mL)，并将混合物在100℃搅拌5小时。冷却至室温后，将水倾入到反应物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。向残留物中加入己烷∶乙酸乙酯＝1∶2并结晶得到(2S，3S)-1-(4-氰基-1-萘基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(158mg)。母液经硅胶柱层析纯化，得到同样的化合物(289mg)(化合物160)。
mp 204-206℃. D＝-276.7°(c＝0.388，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)δ1.17(3H，d，J＝6.2Hz)，2.00-2.50(2H，m)，3.06-3.30(2H，m)，4.05-4.30(2H，m)，5.84(1H，br.s)，6.51(1H，br.s)，6.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.71(2H，m)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12-8.30(2H，m)。
IR(KBr)2210，1664，1567cm-1C17H17N3O计算值C，73.10；H，6.13；N，15.04.
实测值C，72.82；H，6.03；N，15.09.
实施例158(化合物161的制备)将(2S，3S)-1-(4-氰基-1-萘基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(160mg)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入无水三氟乙酸(0.2mL)，并将混合物在室温搅拌5小时。将反应溶液用碳酸氢钠水溶液调节碱性，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。将得到的残留物经柱层析纯化得到(2S，3S)-1-(4-氰基-1-萘基)-2-甲基吡咯烷-3-腈(124mg)(化合物161)。
mp 143-145℃. D＝-192.6°(c＝0.34，MeOH)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d，J＝5.8Hz)，2.20-2.50(2H，m)，3.08-3.25(1H，m)，3.38-3.50(1H，m)，4.00-4.22(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.78(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8.0Hz)，8.18-8.30(2H，m)。
IR(KBr)2249，2213，1567cm-1实施例中得到的化合物的结构式显示在下表1～12中。表中的″Ex.″分别地表示实施例编号。此外，在表中，涉及B环栏中的″HCl″、″H2SO4″、″MsOH″等表示″氯化氢″、″硫酸盐″、″甲磺酸盐″等。











实验例1AR-结合抑制测试(野生型和LNCaP型)向野生型或LNCaP型突变的雄激素受体(AR)溶液中加入3nM放射标记米勃酮(Mibolerone)和100nM的化合物。将混合物在4℃温育3小时，并利用右旋糖苷/焦炭方法分离B(结合的)和F(游离的)米勃酮。测量B的放射活性并计算化合物的抑制率。结果显示在表13中。



实验例2利用Cos-7细胞在报告分子分析系统中评价化合物将Cos-7细胞以5,000,000细胞接种在150cm2培养瓶中并在培养溶液(DMEM培养基，含10％葡聚糖炭(Dextran Charcoal)(DCC)-胎牛血清(FBS)和2mM谷氨酸)中培养24小时。含AR基因的载体DNA以及响应雄激素启动子下游连接荧光素酶基因的载体DNA(后者经串连连接2个PSA启动子区域而构建)，利用脂质体方法共转染。2小时后，替换培养基并继续培养3小时。加入1μM的5α-二氢睾酮或100nM的化合物，并再培养24小时。通过测定荧光素酶活性，计算出化合物的诱导率(％)，基于当加入1μM的5α-二氢睾酮的时候，诱导的荧光素酶活性为100。结果显示在表14中。


实验例3人前列腺癌症细胞株中的PSA产生测试将人前列腺癌症细胞株LNCa对FGC以5,000细胞/100μL/孔接种在96孔板中。第二天，将测试化合物(100nM的终浓度)，或作为对照的溶媒或睾酮(0.35～350nM的终浓度)加入到其中。加药后3天，收集培养上清液。利用ELISA测定培养上清液中的雄激素-依赖性产生的PSA的浓度(前列腺特异性抗原)。计算测试化合物对PSA产生的促进率，基于加溶媒组为0并且350nM睾酮-加入组为100。结果显示在表15中。


实验例4雄激素受体激动剂对激素-抗性癌症细胞生长率的影响1)激素-抗性细胞株(LNCa对hr和MDA PCa 2b-hr细胞株)的建立将LNCa对FGC和MDA PCa 2b细胞株在无雄激素的培养溶液中培养(对LNCa对FGC为RPMI1640+10％葡聚糖炭(DCC)-胎牛血清(FBS)，对MDA PCa 2b为Ham’s F-12K+25ng/ml霍乱毒素+10ng/ml EGF+0.005mM磷酸乙醇胺+100pg/ml氢化可的松+45nM硒酸(selenious acid)+0.005mg/ml胰岛素+20％DCC-FBS)。开始的时候，没有观察到生长，但是3～8月的持续培养导致生长。细胞分别命名为LNCa对hr和MDA PCa 2b-hr。
2)雄激素受体激动剂对激素-抗性癌症细胞生长速率的影响(方法)将LNCa对hr(在无雄激素培养溶液中培养60周)细胞以40,000细胞/ml/孔接种在24孔板中。第二天，将0.01～10nmol/L的测试化合物加入至其中。加入3天后，对细胞数目计数。此外，将MDA PCa 2b-hr(在无雄激素培养溶液中培养61周)细胞以40,000细胞/ml/孔接种在24孔板中。第二天，将0.01～10μmol/L的测试化合物加入至其中。加入4天后，对细胞数目计数。
(结果)本发明的化合物抑制LNCa对hr和MDA PCa 2b-hr细胞的生长。
制剂实施例1包含醋酸亮丙瑞林的微胶囊将5.8g的乙酸亮丙瑞林溶解在6.7ml蒸馏水中。向其中加入138g的含聚乳酸(重均分子量15000)(51.6g)的二氯甲烷溶液，所述的溶液已经溶液并经过滤，并将混合物用自动袖珍型混合器搅拌9分钟(转速约6000rpm)，并调节至15℃。将该混合物加入至13.5L的0.1％聚乙烯基醇(PVA)的水溶液中进行乳化，所述的聚乙烯基醇水溶液预先溶解、过滤并调节至同样的温度。为了进行乳化，使用HOMOMIC LINE FLOW(Tokushu KikaKogyo Co.，Ltd.)，并且混合器的转速为约7,000rpm。利用轻微搅拌约3小时从该W/O/W乳液中去除溶剂(水中的干燥方法)。
得到的微囊体过74μm筛以去除粗微粒，并经过滤或离心分离。将其用蒸馏水洗涤，去除游离药物和PVA，并用少量的水再分散。将8.7g的D-甘露醇溶解在其中，并将混合物过筛并冻干。在干燥过程中逐渐提升支架温度，并将微囊体最后在52℃干燥69小时。将微囊体过筛并粉碎得到微囊体粉末。结果该过程，得到58g含15％D-甘露醇的微囊体粉末。
制剂实施例2含实施例1化合物的注射剂(1)实施例化合物15.0mg(2)氯化钠 20.0mg(3)加蒸馏水使总体积为2ml将实施例1的化合物(5.0mg)以及氯化钠(20.0mg)溶解在蒸馏水中，并向溶液中加入水使总体积至2ml。过滤溶液，并在无菌条件下填充至安瓿(容量2ml)中。将安瓿灭菌并密封得到注射溶液。
制剂实施例3含睾酮的片剂(1)睾酮 50mg(2)乳糖 34mg(3)玉米淀粉 10.6mg(4)玉米淀粉(糊状) 5mg(5)硬脂酸镁 0.4mg(6)羧基甲基纤维素钙 20mg总共120mg按照上述方法，将上述(1)～6)混合并利用压片剂制片得到片剂。
制剂实施例4将制剂实施例1中得到的制剂以及在制剂实施例2中得到的制剂合并。
制剂实施例5将制剂实施例1中得到的制剂以及在制剂实施例3中得到的制剂合并。
制剂实施例6将制剂实施例1中得到制剂、在制剂实施例2中得到的制剂以及在制剂实施例3中得到的制剂合并。
工业实用性本发明的化合物具有优良的作为雄激素受体调节剂(尤其是激动剂)的作用，并可用于预防和/或治疗性腺机能减退症、男性更年期紊乱、骨质疏松症或其中给予雄激素有效的激素-抗性癌症(尤其是LHRH衍生物-抗性前列腺癌症)。
权利要求
1.如下通式表示的化合物 [其中分别地环A表示任选取代的5-至8-员环，环B表示另外被任选取代的4-至10-员环，环C表示另外被任选取代的苯环，X1表示任选取代的碳原子，且X2表示任选取代的碳原子、氧原子或式S(O)k表示的基团(其中k表示0、1或2)，W表示氮原子，或当环A为任选取代的苯环的时候，为式CRa表示的基团(其中Ra表示化学键、氢原子、羟基或任选取代的烷氧基)，Y11表示式CR2R3’表示的基团(其中分别地R2表示氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基，且R3’表示化学键、氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基)，且Y21表示1]当W为氮原子，式CR4R5’表示的基团(其中分别地R4表示氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基，以及R5’表示化学键、氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基)、任选取代的氮原子、氧原子或式S(O)m表示的基团(其中m表示0、1或2)时，以及2)当W为式CRa表示的基团(其中所述的符号如上定义)，式CR4R5’表示的基团(其中各符号如上定义)或氮原子(条件是当Y21为氮原子且W为式CRa表示的基团(其中所述的符号如上定义))的时候，CRa和Y21之间的键为双键)，并且当环B为另外任选地被取代的二环的时候，Y11中的CR2或Y21中的CR4或氮原子可构成环B的一部分，R1表示吸电子基团，式 表示单键或双键]或其盐，下列情形除外1)W为氮原子且环B为任选取代的哌嗪环，2)环A为任选取代的苯环，R1为硝基或任选取代的氨磺酰基，W为氮原子，环B为八氢[1，2-a]吡嗪环、高哌嗪环其中氮原子任选被烷基取代，或2，5-二氮杂二环[2，2，1]庚烷环其中氮原子任选被烷基取代，3)环A为任选取代的、任选饱和的呋喃环或吡喃环，R1为卤原子，W为氮原子，且环B为在3位被任选取代的氨基取代的吡咯烷环，4)W为式CRa表示的基团(其中所述的符号如上定义)，且环B为任选取代的哌啶环，在4位与环C相连；或任选取代的1，2，5，6-四氢吡啶环，在4位与环C相连，并且5)所述的化合物为1-[4-(1-哌啶基)-1-萘基]乙酮、4-(1-哌啶基)-1-硝基萘、4-(1-哌啶基)-1-萘甲腈和4-(1-吡咯烷基)-1-硝基萘。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物为下述通式表示的化合物 [其中分别地环A表示任选取代的5-至8-员环，环B表示另外被任选取代的4-至10-员环，环C表示另外被任选取代的苯环，X1表示任选取代的碳原子，且X2表示任选取代的碳原子、氧原子或式S(O)k表示的基团(其中k表示0、1或2)，Y1表示式CR2R3表示的基团(其中R2和R3相同或不同并分别地表示氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基)，且Y2表示式CR4R5表示的基团(其中R4和R5相同或不同并分别地表示氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基)、任选取代的氮原子、氧原子或式S(O)m表示的基团(其中m表示0、1或2)，并且当环B为另外任选地被取代的二环的时候，Y1中的CR2或Y2中的CR4或氮原子可构成环B的一部分，R1表示吸电子基团]，下列情形除外1)环B为任选取代的哌嗪环，2)环A为任选取代的苯环，R1为硝基或任选取代的氨磺酰基，环B为八氢[1，2-a]吡嗪环、高哌嗪环其中氮原子任选被烷基取代，或2，5-二氮杂二环[2，2，1]庚烷环其中氮原子任选被烷基取代，3)环A为任选取代的、任选饱和的呋喃环或吡喃环，R1为卤原子，且环B为在3位被任选取代的氨基取代的吡咯烷环，以及4)所述的化合物为1-[4-(1-哌啶基)-1-萘基]乙酮、4-(1-哌啶基)-1-硝基萘、4-(1-哌啶基)-1-萘甲腈以及4-(1-吡咯烷基)-1-硝基萘。
3.根据权利要求1的化合物，其中环A为任选取代的苯环、任选取代的噻吩环或任选取代的呋喃环。
4.根据权利要求1的化合物，其中环B为任选取代的吡咯烷环、任选取代的哌啶环、任选取代的吗啉环、任选取代的硫吗啉环、任选取代的吡唑啉环、任选取代的吡唑烷环、任选取代的异噁唑啉环、任选取代的环戊烷环、任选取代的环戊烯环或任选取代的全氢氮杂卓环。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1为氰基、硝基、卤原子、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或被1至5个卤原子取代的C1-6烷基。
6.根据权利要求1的化合物，其中环A或环B上除Ra、R2、R3’、R4和R5’以外的取代基为1～6个选自下列基团中的基团(1)氢原子，(2)卤原子，(3)氰基，(4)硝基，(5)羟基，(6)任选取代的氨基，(7)任选酯化或酰胺化的羧基，(8)任选取代的C1-6烷基，(9)任选取代的C1-6酰基，(10)任选取代的C1-6烷氧基，(11)式R6S(O)p表示的基团(其中分别地R6表示任选取代的C1-6烷基，且p表示0、1或2)，(12)氧代基团，(13)羟基亚胺基，(14)任选取代的C1-6烷氧基亚胺基以及(15)任选取代的C1-4亚烷基二氧基。
7.如下通式表示的化合物 [其中R7表示氰基、硝基、卤原子、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或被1至5个卤原子取代的C1-6烷基，R8和R9相同或不同并表示(1)氢原子，(2)氰基，(3)硝基，(4)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，(5)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6酰基，(6)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基或(7)任选酯化或酰胺化的羧基，q表示0、1或2，Z1表示羰基、被羟基亚胺基或任选取代的C1-6烷氧基亚胺基取代的碳原子、被C1-4亚烷基二氧基取代的碳原子或下式表示的基团 (其中R10和R11相同或不同并分别地表示(1)氢原子，(2)卤原子，(3)氰基，(4)硝基，(5)羟基，(6)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，(7)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6酰基，(8)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，(9)任选被C1-6烷基和/或C1-6酰基取代的氨基或(10)任选酯化或酰胺化的羧基)，且Z2表示氧原子、硫原子、SO、SO2、羰基、被羟基亚胺基或任选取代的C1-6烷氧基亚胺基取代的碳原子、任选被C1-6烷基或C1-6酰基取代的氨基、被C1-4亚烷基二氧基取代的碳原子或下式表示的基团 (其中R12和R13相同或不同并分别地表示(1)氢原子，(2)卤原子，(3)氰基，(4)硝基，(5)羟基，(6)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，(7)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6酰基，(8)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，(9)任选被C1-6烷基和/或C1-6酰基取代的氨基或(10)任选酯化或酰胺化的羧基)]或其盐，下列情形除外所述的化合物为1-[4-(1-哌啶基)-1-萘基]乙酮、4-(1-哌啶基)-1-硝基萘、4-(1-哌啶基)-1-萘甲腈和4-(1-吡咯烷基)-1-硝基萘。
8.如下通式表示的化合物 [其中分别地X3表示硫原子或氧原子，R7表示氰基、硝基、卤原子、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或被1至5个卤原子取代的C1-6烷基，R8和R9相同或不同并表示(1)氢原子，(2)氰基，(3)硝基，(4)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，(5)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6酰基，(6)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基或(7)任选酯化或酰胺化的羧基，q表示0、1或2，Z1表示羰基、被羟基亚胺基或任选取代的C1-6烷氧基亚胺基取代的碳原子、被C1-4亚烷基二氧基取代的碳原子或下式表示的基团 (其中R10和R11相同或不同并分别地表示(1)氢原子，(2)卤原子，(3)氰基，(4)硝基，(5)羟基，(6)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，(7)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6酰基，(8)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，(9)任选被C1-6烷基和/或C1-6酰基取代的氨基或(10)任选酯化或酰胺化的羧基)，以及Z2表示氧原子、硫原子、SO、SO2、羰基、被羟基亚胺基或任选取代的C1-6烷氧基亚胺基取代的碳原子、任选被C1-6烷基或C1-6酰基取代的氨基、被C1-4亚烷基二氧基取代的碳原子或下式表示的基团 (其中R12和R13相同或不同并分别地表示(1)氢原子，(2)卤原子，(3)氰基，(4)硝基，(5)羟基，(6)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，(7)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6酰基，(8)任选被卤原子、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，(9)任选被C1-6烷基和/或C1-6酰基取代的氨基或(10)任选酯化或酰胺化的羧基)]或其盐，下列情形除外X3为氧原子，R7为卤原子，q为0，R8和R9为氢原子，Z1为下式表示的基团 (其中R10和R11中之一表示氢原子且另一个表示任选被C1-6烷基和/或C1-6酰基取代的氨基)，且Z2为亚甲基。
9.4-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈、4-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-萘甲腈、4-[3-(羟基甲基)-3-甲基-1-哌啶基]-1-萘甲腈、4-(2-甲基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(2-乙基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(2-乙烯基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(2-异丙基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(3-甲氧基-2-甲基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-(4-甲氧基-2-甲基-1-吡咯烷基)-1-萘甲腈、4-[3-(羟基甲基)-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈、4-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基-1-吡咯烷基]-1-萘甲腈、1-(4-氰基-1-萘基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺、1-(4-氰基-1-萘基)-2-甲基吡咯烷-3-腈、4-(2-甲基-1-吡咯烷基)-1-苯并噻吩-7-腈、4-(3-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基)-1-苯并噻吩-7-腈、4-(4-羟基-2-甲基-1-吡咯烷基)-1-苯并噻吩-7-腈或光学活性的物质或其盐。
10.制备根据权利要求2的化合物或其盐的方法，包括将如下通式表示的化合物或其盐 [其中分别地环Aa表示任选取代的5-至8-员环，环Ca表示另外被任选取代的苯环，X1a表示任选取代的碳原子，X2a表示任选取代的碳原子、氧原子或式S(O)ka表示的基团(其中ka表示0、1或2)，R1a表示吸电子基团，且M表示离去基]，和如下通式表示的化合物或其盐 [其中环Ba表示另外被任选取代的4-至10-员环，Y1a表示式CR2aR3a表示的基团(其中R2a和R3a相同或不同并分别地表示氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基)，且Y2a表示式CR4aR5a表示的基团(其中R4a和R5a相同或不同并分别地表示氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基)、任选取代的氮原子、氧原子或式S(O)ma表示的基团(其中ma表示0、1或2)，分别地，或当环Ba为另外被任选取代的二环时，Y1a中的CR2a或Y2a中的CR4a或氮原子可构成环B的一部分]进行反应，并且如果需要，去除保护基。
11.权利要求1、7或8的化合物的前药。
12.包括权利要求1、7或8的化合物或其盐或前药的药物。
13.根据权利要求12的药物，其为雄激素受体调节剂。
14.根据权利要求12的药物，其为雄激素受体激动剂。
15.雄激素受体调节剂，包括如下通式表示的化合物 [其中分别地环A表示任选取代的5-至8-员环，环B表示另外被任选取代的4-至10-员环，环C表示另外被任选取代的苯环，X1表示任选取代的碳原子，且X2表示任选取代的碳原子、氧原子或式S(O)k表示的基团(其中k表示0、1或2)，W1表示氮原子或式CRa表示的基团(其中Ra表示化学键、氢原子、羟基或任选取代的烷氧基)，Y11表示式CR2R3’表示的基团(其中分别地R2表示氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基，且R3’表示化学键、氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基)，且Y21表示式CR4R5’表示的基团(其中分别地R4表示氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基，且R5’表示化学键、氢原子、氰基、硝基、任选取代的酰基、任选酯化或酰胺化的羧基或任选取代的烃基)、任选取代的氮原子、氧原子或式S(O)m表示的基团(其中m表示0、1或2)，并且当环B为另外任选地被取代的二环的时候，Y11中的CR2或Y21中的CR4或氮原子可构成环B的一部分，R1表示吸电子基团，式 表示单键或双键]或其盐或前药。
16.根据权利要求15的调节剂，其为雄激素受体激动剂。
17.用于预防和/或治疗性腺机能减退或男性更年期紊乱的药剂，包括根据权利要求15的调节剂。
18.用于预防和/或治疗骨质疏松症的药剂，包括根据权利要求15的调节剂。
19.用于预防和/或治疗激素-抗性癌症的药剂，包括根据权利要求15的调节剂。
20.根据权利要求19的药剂，其中所述的激素-抗性癌症为LHRH激动剂-抗性癌症。
21.根据权利要求19或20的药剂，其中所述的癌症为前列腺癌症。
22.预防和/或治疗激素-抗性癌症的方法，包括对哺乳动物给予有效量的雄激素受体激动剂。
23.用于预防和/或治疗激素-抗性癌症的药剂，包括雄激素受体激动剂。
24.根据权利要求23的药剂，其中所述的雄激素受体激动剂为非甾类化合物。
25.根据权利要求1的化合物或其盐或前药在制备雄激素受体激动剂中的用途。
26.根据权利要求1的化合物或其盐或前药在制备用于预防和/或治疗癌症的药剂中的用途。
全文摘要
通式(I)表示的化合物或其盐[其中环A表示任选取代的5－至8－员环；环B表示另外被任选取代的4－至10－员环；环C表示另外被任选取代的苯环；X
文档编号C07D207/16GK1688527SQ0382413
公开日2005年10月26日 申请日期2003年8月11日 优先权日2002年8月12日
发明者白石充, 原隆人, 日下雅美, 神崎直之, 山本哲史, 官胁敏雄 申请人:武田药品工业株式会社