吡唑并[3,4－b]吡啶化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途的制作方法

专利名称：吡唑并[3,4－b]吡啶化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡唑并吡啶化合物、它们的制备方法、在制备方法中使用的中间体、以及包含所述化合物的药用中间体。本发明还涉及所述吡唑并吡啶化合物在治疗中的用途，例如作为磷酸二酯酶抑制剂和/或用于治疗和/或预防炎性和/或变应性疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿关节炎或变应性鼻炎。
US 3,979,399、US 3,840,546和US 3,966,746(E.R.Squibb&Sons)公开了吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺的4-氨基衍生物，其中4-氨基(NR3R4)可以为开链氨基，其中R3和R4可以各自为氢、低级烷基(例如丁基)、苯基等；或者，NR3R4可以为3-6元杂环基团，例如吡咯烷基、哌啶子基和哌嗪基。所述化合物作为中枢神经系统抑制剂公开，可用作镇静剂、镇痛剂和降压药。
US 3,925,388、US 3,856,799、US 3,833,594和US 3,755,340(E.R.Squibb&Sons)公开了吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸和甲酯的4-氨基衍生物。4-氨基NR3R4可以为开链氨基，其中R3和R4可以各自为氢、低级烷基(例如丁基)、苯基等；或者，NR3R4可以为另外还存在一个氮的5-6-元杂环基团，例如吡咯烷基、哌啶子基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基或哌嗪基。所述化合物作为中枢神经系统抑制剂公开，由于有抗炎和镇痛特性，所以可用作镇静剂或镇定剂。这些化合物可提高细胞内腺苷-3’，5’-环状单磷酸酯浓度，用于缓解哮喘症状。
H.Hoehn等，J.Heterocycl.Chem.，1972，9(2)，235-253公开了含4-羟基、4-氯基、4-烷氧基、4-肼基和4-氨基取代基的一系列1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸衍生物。
CA 1003419，CH 553 799和T.Denzel，Archiv der Pharmazie，1974，307(3)，177-186公开了4，5-二取代的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，并且在1-位没有被取代。
在2002年1月23日公开的日本早期公开专利申请JP-2002-20386-A(Ono Yakuhin Kogyo KK)公开了下式吡唑并吡啶化合物 JP-2002-20386-A(Ono)其中R1为1)-OR6，2)-SR7，3)C2-8炔基，4)硝基，5)氰基，6)羟基或C1-8烷氧基取代的C1-8烷基，7)苯基，8)-C(O)R8，9)-SO2NR9R10，10)-NR11SO2R12，11)-NR13C(O)R14，或12)-CH＝NR15。R6和R7为i)氢原子，ii)C1-8烷基，iii)C1-8烷氧基取代的C1-8烷基，iv)三卤代甲基，v)C3-7环烷基，vi)苯基取代的C1-8烷基，或vii)含1-4个氮原子、1-3个氧原子和/或1-3个硫原子的3-15元单-、二-或三环杂环。R2为1)氢原子或2)C1-8烷氧基。R3为1)氢原子或2)C1-8烷基。R4为1)氢原子，2)C1-8烷基，3)C3-7环烷基，4)C3-7环烷基取代的C1-8烷基，5)可被1-3个卤素原子取代的苯基，或6)含1-4个氮原子、1-3个氧原子和/或1-3个硫原子的3-15元单-、二-或三环杂环。R5为1)氢原子，2)C1-8烷基，3)C3-7环烷基，4)C3-7环烷基取代的C1-8烷基，或5)可被1-3个取代基取代的苯基。R3优选氢原子。R4优选甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基。JP-2002-20386-A的化合物具有PDE4抑止活性，可用于预防和/或治疗炎性疾病和许多其它疾病。
EP 0 076 035 A1(ICI Americas)公开了中枢神经抑制剂吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物，可用作缓解焦虑和紧张状态的镇静剂或镇定剂。
已知化合物卡他唑酯，4-(正丁基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-5-甲酸乙酯。J.W.Daly等，Med.Chem.Res.，1994，4，293-306和D.Shi等，Drug Development Research，1997，42，41-56公开了一系列4-(氨基)取代的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸衍生物(包括4-环戊基氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯)以及它们在A1-和A2A-腺苷受体的亲和性及拮抗活性，后一文献公开了它们在GABAA-受体通道不同结合位点的亲和性。S.Schenone等，Bioorg Med.Chem.Lett.，2001，11，2529-2531和F.Bondavalli等，J.Med.Chem.，2002，Vol.45(Issue 22，2002年10月24日，声称2002年9月24日在Web上公开)，pp.4875-4887公开了一系列作为A1-腺苷受体配体的4-氨基-1-(2-氯-2-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯。
WO 02/060900 A2似乎公开了用于治疗变应性、炎性或自身免疫性疾病的MCP-1拮抗剂，一系列含-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6取代基的二环杂环化合物，包括异噁唑并[5，4-b]吡啶和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(命名为吡唑并[5，4-b]吡啶)，5-取代基为-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6并且任选在1-、3-、4-和/或6-位被取代。WO 02/060900中提出由取代基-C(O)NH2替代取代基-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6的二环杂环化合物作为合成-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6取代的化合物的中间体。
需要发现结合(优选抑制)IV型磷酸二酯酶(PDE4)的新化合物。
本发明提供式(I)化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐) 其中R1为C1-4烷基、C1-3氟代烷基、-CH2CH2OH或-CH2CH2CO2C1-2烷基；R2为氢原子(H)、甲基或C1氟代烷基；R3为任选取代的C3-8环烷基、任选取代的单不饱和的C5-7环烯基或任选取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基；
或 或 其中n1和n2独立为1或2；其中Y为O、S、SO2或NR10；其中R10为氢原子(H)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)、C1-2氟代烷基、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基、C(O)-C1氟代烷基或-C(O)-CH2O-C1-2烷基；其中R3的C3-8环烷基或者式(aa)、(bb)或(cc)杂环基任选被1-2个独立选自例如以下的取代基取代氧代(＝O)；OH；C1-2烷氧基；C1-2氟代烷氧基(例如三氟甲氧基)；NHR21，其中R21为氢原子(H)或C1-5直链烷基(例如H或C1-4直链烷基)；C1-2烷基；C1-2氟代烷基(例如C1氟代烷基如-CH2F或-CHF2)；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NHR22，其中R22为H或C1-2烷基；-C(O)OR23，其中R23为H或C1-2烷基；-C(O)NHR24，其中R24为H或C1-2烷基；-C(O)R25，其中R25为C1-2烷基；氟基；肟基(＝N-OH)；或(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-4烷基)；其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR21取代基不在连接式(I)中-NH-基团的R3环碳原子上取代，并且不在连接杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团的R3环碳原子上取代；其中当R3为任选取代的单不饱和的C5-7环烯基时，则环烯基任选被1-2个氟基或C1-2烷基取代，前提条件是当环烯基有两个取代基时，则它们不能均为C2烷基，并且连接式(I)中-NH-基团的R3环碳原子不带有环烯基的双键；或者R3为下式(dd)二环基团 或下式(ee)二环基团
其中Y1、Y2和Y3独立为CH2或氧(O)，前提条件是Y1、Y2和Y3中至多一个为氧(O)；X为NR4R5或OR5a，其中R4为氢原子(H)；C1-6烷基；C1-3氟代烷基；或被1个R11取代的C2-6烷基；R5为氢原子(H)；C1-8烷基；C1-8氟代烷基；任选被C1-2烷基取代的C3-8环烷基；或在-(CH2)n4-部分或C3-8环烷基部分任选被C1-2烷基取代的-(CH2)n4-C3-8环烷基，其中n4为1、2或3；或者R5为被1-2个独立的取代基R11取代的C2-6烷基；其中独立于任何其它R11的各个R11为羟基(OH)；C1-6烷氧基；苯氧基；苄氧基；-NR12R13；-NR15C(O)R16；-NR15-C(O)-O-R16；-NR15-C(O)-NH-R15；或-NR15-SO2R16；其中任何为OH、烷氧基或-NR12R13的R11取代基不在任何R4或R5取代烷基中连接NR4R5的氮原子的任何碳原子上取代；或者R5为-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-(CH2)n12-C(O)OH；-CHR19-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OH；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；或-(CH2)n12-CN；其中n11为0、1、2、3或4，n12为1、2、3或4；或者R5为-(CH2)n13-Het，其中n13为0、1、2、3或4，Het为含1-2个独立选自O、S和N的环杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分饱和的杂环；其中当n13为1时，任何环杂原子不能连接-(CH2)n13-部分，并且当n13为0时，不能连接NR4R5的氮原子；其中存在的任何饱和环氮(即不带有双键)为NR17，其中R17同本文定义；其中1-2个环碳原子独立任选被C1-2烷基取代；或者
R5为任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代的苯基卤素原子；C1-6烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基)；C1-2氟代烷基(例如三氟甲基)；C1-4烷氧基(例如C1-2烷氧基)；C1-2氟代烷氧基(例如三氟甲氧基)；C3-6环烷氧基；-C(O)R16a；-C(O)OR30；-S(O)2-R16a(例如C1-2烷基磺酰基或C1-2烷基-SO2-)；R16a-S(O)2-NR15a-(例如C1-2烷基-SO2-NH-)；R7R8N-S(O)2-；C1-2烷基-C(O)-R15aN-S(O)2-；C1-4烷基-S(O)-；Ph-S(O)-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4烷氧基甲基；C1-4烷氧基乙基；C1-2烷基-S(O)2-CH2-；R7R8N-S(O)2-CH2-；C1-2烷基-S(O)2-NR15a-CH2-；-CH2-OH；-CH2CH2-OH；-CH2-NR7R8；-CH2-CH2-NR7R8；-CH2-C(O)OR30；-CH2-C(O)-NR7R8；-CH2-NR15a-C(O)-C1-3烷基；-(CH2)n14-Het1，其中n14为0或1；氰基(CN)；Ar5a；或苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基独立任选被1-2个以下基团取代氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者两个相邻取代基一起构成-O-(CMe2)-O-或-O-(CH2)n14-O-，其中n14为1或2；其中R7和R8独立为氢原子(H)；C1-4烷基(例如C1-2烷基如甲基)；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或R7和R8一起构成-(CH2)n6-、-C(O)-(CH2)n7-、-C(O)-(CH2)n7-C(O)-、-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-或-C(O)-X7-(CH2)n10-，其中n6为3、4、5或6，n7为2、3、4或5(n7优选2、3或4)，n8、n9和n10独立为2或3(独立优选2)，X7为O或NR14，其中R14为H、C1-2烷基或C(O)Me(优选H或C1-2烷基)；或者R5为下式(x)、(y)、(y1)或(z)基团 其中在式(x)中n＝0、1或2；在式(y)和(y1)中m＝1或2；在式(z)中r＝0、1或2；其中在式(x)、(y)和(y1)中，0、1或2个A、B、D、E和F独立为氮或氮-氧化物(N+-O-)，前提条件是A、B、D、E和F中至多一个为氮-氧化物；且其余A、B、D、E和F独立为CH或CR6；前提条件是当式(x)中n为0时，则1-2个A、B、D、E和F独立为氮或氮-氧化物(N+-O-)且A、B、D、E和F中至多一个为氮-氧化物；其中独立于任何其它R6的各个R6为卤素原子；C1-6烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基)；C1-4氟代烷基(例如C1-2氟代烷基)；C1-4烷氧基(例如C1-2烷氧基)；C1-2氟代烷氧基；C3-6环烷氧基；-C(O)R16a；-C(O)OR30；-S(O)2-R16a(例如C1-2烷基磺酰基，即C1-2烷基-SO2-)；R16a-S(O)2-NR15a-(例如C1-2烷基-SO2-NH-)；R7R8N-S(O)2-；C1-2烷基-C(O)-R15aN-S(O)2-；C1-4烷基-S(O)-；Ph-S(O)-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4烷氧基甲基；C1-4烷氧基乙基；C1-2烷基-S(O)2-CH2-；R7R8N-S(O)2-CH2-；C1-2烷基-S(O)2-NR15a-CH2-；-CH2-OH；-CH2CH2-OH；-CH2-NR7R8；-CH2-CH2-NR7R8；-CH2-C(O)OR30；-CH2-C(O)-NR7R8；-CH2-NR15a-C(O)-C1-3烷基；-(CH2)n14-Het1，其中n14为0或1；氰基(CN)；Ar5b；或苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基独立任选被1-2个以下基团取代氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者其中两个相邻R6一起构成-O-(CMe2)-O-或-O-(CH2)n14-O-，n14为1或2；其中R7和R8同本文定义；其中式(y)和(y1)独立任选在与6元芳族环相邻的环碳原子上被氧代(＝O)取代(例如式(y)可以任选为 或者式(y1)可以任选为
其中式(z)中G为O、S或NR9，R9为氢原子(H)、C1-4烷基或C1- 4氟代烷基；0、1、2或3个J、L、M和Q为氮；其余J、L、M和Q独立为CH或CR6，其中R6独立于任何其它存在的R6，同本文定义；或者R4和R5一起构成-(CH2)p1-、-C(O)-(CH2)p2、-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-或-C(O)-X5-(CH2)p5-，其中p1＝3、4、5或6(优选p＝4或5)，p2为2、3、4或5(p2优选2、3或4)，p3、p4和p5独立为2或3(独立优选2)，X5为O或NR17；其中当R4和R5一起构成-(CH2)p1-或-C(O)-(CH2)p2-时，则NR4R5杂环任选被1个R18取代，其中R18为C1-4烷基(例如C1-2烷基；C1-2氟代烷基；C3-6环烷基；C1-2烷氧基(不在连接NR4R5环氮原子的环碳原子上取代)；C1氟代烷氧基(不在连接NR4R5环氮原子的环碳原子上取代)；OH(不在连接NR4R5环氮原子的环碳原子上取代)；-(CH2)p7-C(O)R16，其中p7为0、1、2或3(p7优选0或1)；-(CH2)p7-C(O)OR16；-(CH2)p7-OC(O)R16；-(CH2)p7-C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)R16；-(CH2)p7-NR15C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)OR16；-(CH2)p7-SO2R16；-(CH2)p7-SO2NR12R13；-(CH2)p7-NR15SO2R16；-(CH2)p7-OH；-(CH2)p7-OR16；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R4和R5一起构成本文定义的-(CH2)p1-、-C(O)-(CH2)p2-、-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-或-C(O)-X5-(CH2)p5-，其中NR4R5杂环与苯环稠合，并且任选在苯基被1-2个以下基团取代卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；R5a为C1-8烷基；C1-8氟代烷基；C3-8环烷基；-(CH2)n4a-C3-6环烷基，其中n4a为1或2；任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、三氟甲基、C1-2烷氧基或三氟甲氧基；或R5a为本文定义的式(x)、(y)、(y1)或(z)；其中R12和R13独立为H；C1-5烷基(例如C1-3烷基)；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R12和R13一起构成-(CH2)n6-、-C(O)-(CH2)n7-、-C(O)-(CH2)n7-C(O)-、-(CH2)n8-X12-(CH2)n9-或-C(O)-X12-(CH2)n10-，其中n6为3、4、5或6(n6优选4或5)，n7为2、3、4或5(n7优选2、3或4)，n8、n9和n10独立为2或3(独立优选2)，X12为O或NR14a，其中R14a为H、C1-2烷基或C(O)Me(优选H或C1-2烷基)；R15为氢原子(H)；C1-4烷基(例如tBu或C1-2烷基如甲基)；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；独立于其它R15a的R15a为氢原子(H)或C1-4烷基(例如H、tBu或C1-2烷基如甲基；R15a优选H或C1-2烷基、更优选H)；R16和R16a独立为C1-6烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基)；C3-6环烷基(例如C5-6环烷基)，任选被1个氧代(＝O)、OH或C1-2烷基取代(例如任选在C5-6环烷基的3位或4位取代；和/或优选未取代的C3-6环烷基)；C3-6环烷基-CH2-(例如C5-6环烷基-CH2-)；吡啶基(例如吡啶-2-基)，任选在环碳原子上被1个以下基团取代卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；Ar5c；任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；任选在芳族碳原子上被1-2个以下基团取代的苄基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者在环碳原子连接并且含1-2个独立选自O、S和N的环杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和杂环；其中存在的任何环氮为NR27，R27为H、C1-2烷基或-C(O)Me；并且所述环任选在碳原子上被1个C1-2烷基或氧代(＝O)取代，前提条件是任何氧代(＝O)取代基在连接环氮原子的环碳原子上取代；其中Ar5a、Ar5b和Ar5c独立为含1个O、S或NR15a的5-元芳族杂环，其中所述5元环还可任选包含1-2个氮原子，其中所述杂环任选在环碳原子上被1个以下基团取代卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、-CH2OH、-CH2-OC1-2烷基、OH(包括其酮互变异构体)或-CH2-NR28R29，R28和R29独立为H或甲基；R17为氢原子(H)；C1-4烷基(例如C1-2烷基)；C1-2氟代烷基；C3-6环烷基；-(CH2)p6-C(O)R16，其中p6为0、1、2或3(p6优选0)；-(CH2)p6-C(O)NR12R13；-(CH2)p6-C(O)OR16；-(CH2)p6-C(O)OH；-SO2R16；-C(O)-CH2-NR12R13；-C(O)-CH2-NR15a-C(O)-C1-3烷基；-C(O)-CH2-O-C1-3烷基；或者苯基或苄基，其中所述苯基或苄基任选在芳族碳原子上被1-2个以下基团取代卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；R19为C1-4烷基；-(CH2)n20-OR20，其中n20为1、2、3或4，R20为氢原子(H)或C1-4烷基；-CH(Me)-OH；-CH2-SH；-CH2-CH2-S-Me；苄基；或(4-羟基苯基)甲基(即4-羟基-苄基)；独立于其它R30的R30为氢原子(H)、C1-4烷基或C3-6环烷基；独立于其它Het1的Het1为在环碳原子连接并且含1-2个独立选自O、S和N的环杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和杂环；其中存在的任何环氮为NR31，R31为H、C1-2烷基或-C(O)Me；所述环任选在碳原子被1个C1-2烷基或氧代(＝O)取代，前提条件是任何氧代(＝O)取代基在连接环氮原子的环碳原子上取代；前提条件是当R3为式(bb)杂环基，n1为1，且Y为NR10时，则(a)R10不为C1-4烷基、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2；或(b)R10为甲基且所述化合物为1-乙基-N-(2-乙基丁基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺或1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺。
优选当X为OR5a时，所述化合物不是R1为甲基、X为OEt且R3为环戊基的化合物。
在本发明的一个任选实施方案中，R1为C1-4烷基或C1-2氟代烷基。
在本发明的一个任选实施方案中，作为替代或附加特征，R2为氢原子(H)。
在本发明的一个任选实施方案中，作为替代或附加特征，R3为C3-8环烷基或杂环基 或 其中Y为O、S、SO2或NR10；其中R10为氢、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-CF3；其中R3的C3-8环烷基或杂环基任选被1-2个OH、C1-2烷氧基、三甲氧基或C1-2烷基取代；其中任何OH、烷氧基或三甲氧基不在连接式(I)中-NH-基团的(R3)环碳原子上取代，并且不在连接杂环基中Y基团的(R3)环碳原子上取代；在本发明的一个任选实施方案中，作为替代或附加特征，R4为氢、C1-2烷基或C1-2氟代烷基。
在本发明的一个任选实施方案中，作为替代或附加特征，R5为氢、C1-8烷基、C1-8氟代烷基或C3-8环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、三氟甲基、C1-2烷氧基或三氟甲氧基；或R5为下式(x)、(y)或(z)基团
其中在式(x)中n＝1或2；在式(y)中m＝1或2；在式(z)中r＝1或2；其中在式(x)和(y)中0、1或2个A、B、D、E和F为氮；其余A、B、D、E和F为CH或CR6，其中R6为卤素原子、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基、C1-2烷基磺酰基(C1-2烷基-SO2-)、C1-2烷基-SO2-NH-、R7R8N-SO2-、R7R8N-CO-、R7R8N、OH、C1-4烷氧基甲基或C1-2烷基-SO2-CH2-，其中R7和R8独立为氢或C1-2烷基；其中在式(z)中G为O、S或NR9，R9为C1-4烷基或C1-4氟代烷基；0、1或2个J、L、M和Q为氮；其余J、L、M和Q为CH或CR6，R6同本文定义。
在本发明的一个任选实施方案中，作为以上R4和/或R5任选实施方案的替代方案，结合在一起的R4和R5可以为-(CH2)p1-，其中p1＝3、4或5(优选p1＝4或5)。
在本发明的一个任选实施方案中，R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的式(aa)、(bb)或(cc)杂环基； 或 或 其中n1和n2独立为1或2；Y为O、S、SO2或NR10；R10为氢原子(H)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)、C1-2氟代烷基、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基；其中R3的C3-8环烷基或式(aa)、(bb)或(cc)杂环基任选被1-2个以下基团取代氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基(例如三氟甲氧基)或C1-2烷基；其中任何OH、烷氧基或氟代烷氧基不在连接式(I)中-NH-基团的R3环碳原子上取代，并且不在连接杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团的R3环碳原子上取代。
在本发明的一个任选实施方案中，作为以上任选R3定义的替代或附加特征，X为NR4R5或OR5a，其中R4为氢原子(H)；C1-6烷基；C1-3氟代烷基；或被1个R11取代的C2-6烷基；R5为氢原子(H)；C1-8烷基；C1-8氟代烷基；任选被C1-2烷基取代的C3-8环烷基；或任选在-(CH2)n4-部分或C3-8环烷基部分被C1-2烷基取代的-(CH2)n4-C3-8环烷基，其中n4为1、2或3；或者R5为被1-2个独立的取代基R11取代的C2-6烷基；其中独立于任何其它R11的各个R11为羟基(OH)；C1-6烷氧基；苯氧基；苄氧基；-NR12R13；-NR15-C(O)R16；-NR15-C(O)-O-R16；-NR15-C(O)-NH-R15；或-NR15-SO2R16；其中任何为OH、烷氧基或-NR12R13的R11取代基不在任何R4或R5取代烷基中连接NR4R5的氮原子的任何碳原子上取代；或者R5为-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OR16；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；或-(CH2)n12-CN；其中n11为0、1、2、3或4，n12为1、2、3或4；或者R5为-(CH2)n13-Het，其中n13为0、1、2、3或4，Het为含1-2个独立选自O、S和N的环杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分饱和的杂环；其中当n13为1时，任何环杂原子不能连接-(CH2)n13-部分，并且当n13为0时，不能连接NR4R5的氮原子；其中存在的任何饱和环氮(即不带有双键)为NR17，其中R17同本文定义；其中1-2个环碳原子独立任选被C1-2烷基取代；或者R5为任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子；C1-4烷基(例如C1-2烷基)；C1-2氟代烷基(例如三氟甲基)；C1-4烷氧基(例如C1-2烷氧基)；C1-2氟代烷氧基(例如三氟甲氧基)；C1-2烷基磺酰基(C1-2烷基-SO2-)；C1-2烷基-SO2-NH-；R7R8N-SO2-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4烷氧基甲基；C1-4烷氧基乙基；C1-2烷基-SO2-CH2-；氰基(CN)；或任选被1-2个以下基团取代的苯基氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；其中R7和R8独立为氢原子(H)；C1-4烷基(例如C1-2烷基如甲基)；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R7和R8一起构成-(CH2)n6、-C(O)-(CH2)n7-、-C(O)-(CH2)n7-C(O)-、-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-或-C(O)-X7-(CH2)n10-，其中n6为3、4、5或6，n7为2、3、4或5(n7优选2、3或4)，n8、n9和n10独立为2或3，X7为O或NR14，其中R14为H或C1-2烷基；或者R5为下式(x)、(y)或(z)基团 其中在式(x)中n＝1或2；在式(y)中m＝1或2；在式(z)中r＝0、1或2；其中在式(x)和(y)中，0、1或2个A、B、D、E和F为氮；其余A、B、D、E和F独立为CH或CR6；其中R6为卤素原子；C1-4烷基(例如C1-2烷基)；C1-4氟代烷基(例如C1-2氟代烷基)；C1-4烷氧基(例如C1-2烷氧基)；C1-2氟代烷氧基；C1-2烷基磺酰基(C1-2烷基-SO2-)；C1-2烷基-SO2-NH-；R7R8N-SO2-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4烷氧基甲基；C1-4烷氧基乙基；C1-2烷基-SO2-CH2-；氰基(CN)；或任选被1-2个以下基团取代的苯基氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；其中R7和R8同本文定义；其中在式(z)中，G为O、S或NR9，其中R9为氢原子(H)、C1-4烷基或C1-4氟代烷基；0、1、2或3个J、L、M和Q为氮；其余J、L、M和Q独立为CH或CR6，其中R6同本文定义；或R4和R5一起构成-(CH2)p1-、-C(O)-(CH2)p2-、-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-或-C(O)-X5-(CH2)p5-，其中p1＝3、4、5或6(优选p＝4或5)，p2为2、3、4或5(p2优选2、3或4)，p3、p4和p5独立为2或3(独立优选2)，X5为O或NR17；其中R17为氢原子(H)；C1-4烷基(例如C1-2烷基)；C1-2氟代烷基；C3-6环烷基；-(CH2)p6-C(O)R16，其中p6为0、1、2或3(p6优选0)；-(CH2)p6-C(O)NR12R13；-(CH2)p6-C(O)OR16；-SO2R16；或者苯基或苄基，其中所述苯基或苄基任选在芳族碳原子被1-2个以下基团取代卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；其中当R4和R5一起构成-(CH2)p1-或-C(O)-(CH2)p2-时，则NR4R5杂环任选被1个R18取代，其中R18为C1-4烷基(例如C1-2烷基)；C1-2氟代烷基；C3-6环烷基；C1-2烷氧基(不在连接NR4R5环氮原子的环碳原子上取代)；C1氟代烷氧基(不在连接NR4R5环氮原子的环碳原子上取代)；OH(不在连接NR4R5环氮原子的环碳原子上取代)；-(CH2)p7-C(O)R16，其中p7为0、1、2或3(p7优选0或1)；-(CH2)p7-C(O)OR16；-(CH2)p7-OC(O)R16；-(CH2)p7-C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)R16；-(CH2)p7-NR15C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)OR16；-(CH2)p7-SO2R16；-(CH2)p7-SO2NR12R13；-(CH2)p7-NR15SO2R16；-(CH2)p7-OH；-(CH2)p7-OR16；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R4和R5一起构成本文定义的-(CH2)p1、-C(O)-(CH2)p2、-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-或-C(O)-X5-(CH2)p5-，其中NR4R5杂环与苯环稠合，并且任选在苯基被1-2个以下基团取代卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；R5a为C1-8烷基；C1-8氟代烷基；C3-8环烷基；任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、三氟甲基、C1-2烷氧基或三氟甲氧基；或者R5a为本文定义的式(x)、(y)或(z)基团，其中R12和R13独立为H；C1-5烷基(例如C1-3烷基)；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者
R12和R13一起构成-(CH2)n6-、-C(O)-(CH2)n7-、-C(O)-(CH2)n7C(O)-、-(CH2)n8-X12-(CH2)n9-或-C(O)-X12-(CH2)n10-，其中n6为3、4、5或6(n6优选4或5)，n7为2、3、4或5(n7优选2、3或4)，n8、n9和n10独立为2或3(独立优选2)，X12为O或NR14，其中R14为H或C1-2烷基；R15为氢原子(H)；C1-4烷基(例如tBu或C1-2烷基如甲基)；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；R16为C1-4烷基(例如C1-2烷基)；C3-6环烷基；吡啶基(例如吡啶-2-基)；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；R19为C1-4烷基；-(CH2)n20-OR20，其中n20为1、2、3或4；R20为氢原子(H)或C1-4烷基；-CH(Me)-OH；-CH2-SH；-CH2-CH2-S-Me；苄基；或(4-羟基苯基)甲基(即4-羟基-苄基)。
在化合物例如式(I)化合物(或式(IA)或式(IB)中，见下文)，“烷基”可以为直链或支链。可以使用的烷基(例如C1-8烷基或C1-6烷基或C1-4烷基或C1-3烷基或C1-2烷基)包括C1-6烷基或C1-4烷基或C1-3烷基或C1-2烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基或其任何支链异构体，例如异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基、3-甲基丁-2-基、2-乙基丁-1-基等。
衍生自烷基的“烷氧基”、“亚烷基”等术语具有相应的含义。例如“烷氧基”(例如C1-6烷氧基或C1-4烷氧基或C1-2烷氧基)包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、以及上述烷基的氧基衍生物。“烷基磺酰基”(例如C1-4烷基磺酰基)包括甲磺酰基、乙磺酰基以及衍生自上述烷基的其它基团。“烷基磺酰氧基”(例如C1-4烷基磺酰氧基)包括甲磺酰氧基(甲基磺酰氧基)、乙磺酰氧基等。
“环烷基”(例如C3-8环烷基)包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。C3-8环烷基优选C3-6环烷基或C5-6环烷基，即3-6元或5-6元碳环。
“氟代烷基”包括含1-5个或更多氟取代基的烷基(例如C1-4氟代烷基、C1-3氟代烷基或C1-2氟代烷基)，例如单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基(CF3CH2-)、2，2-二氟乙基(CHF2CH2-)、2-氟乙基(CH2FCH2-)等。“氟代烷氧基”包括C1-4氟代烷氧基或C1-2氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基等。“氟代烷基磺酰基”(例如C1-4氟代烷基磺酰基)包括三氟甲磺酰基、五氟乙磺酰基等化合物如式(I)化合物的卤素原子(“卤代”)可以为氟、氯、溴或碘原子(“氟代”、“氯代”、“溴代”或“碘代”)。
当说明书中指出A原子或A部分“连接”B原子或B部分时，除非上下文中清楚说明为其它含义，否则是指A原子/部分直接连接B原子/部分，通常为一个或多个共价键连接方式，不包括A经由一个或多个中间原子/部分间接连接B(例如不包括A-C-B)。
优选，R1为C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基)、C1-3氟代烷基或-CH2CH2OH；R1更优选C1-3烷基(例如甲基、乙基或正丙基)、C1-2氟代烷基或-CH2CH2OH；更优选C1-3烷基、C2氟代烷基或-CH2CH2OH，例如甲基、乙基、正丙基或-CH2CH2OH。更优选R1为C2-3烷基(例如乙基或正丙基)、C2氟代烷基(例如C1氟代烷基-CH2-如CF3-CH2-)或-CH2CH2OH；尤其是乙基、正丙基或-CH2CH2OH。R1最优选乙基。
R2优选氢原子(H)或甲基，更优选氢原子(H)。
R3优选含有0-1个取代基。
在一个任选实施方案中，R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的式(aa)、(bb)或(cc)杂环基。在此实施方案中，任选在R3中，C3-8环烷基或式(aa)、(bb)或(cc)杂环基任选被1-2个独立选自例如以下的取代基取代氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基(例如三氟甲氧基)或C1-2烷基；其中任何OH、烷氧基或氟代烷氧基不在连接式(I)中-NH-基团的R3环碳原子上取代，并且不在连接杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团的R3环碳原子上取代。
在一个任选实施方案中，其中R3为任选取代的C3-8环烷基，但不是任选取代的C5环烷基，即不是任选取代的环戊基。在此情况下，R3更优选任选取代的C6-8环烷基。
当R3为任选取代的C3-8环烷基时，更优选任选取代的C6环烷基(即环己基)；例如任选被1-2个独立选自例如以下的基团取代的C6环烷基氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基(例如三氟甲氧基)、或C1-2烷基，其中任何OH、烷氧基或氟代烷氧基不在连接式(I)中-NH-基团的R3环碳原子上取代。
当R3为任选取代的C3-8环烷基时，所述1-2个任选取代基优选包括(例如独立为)氧代(＝O)；OH；C1烷氧基；C1氟代烷氧基(例如三氟甲氧基)；NHR21，其中R21为氢原子(H)或C1-2直链烷基；C1-2烷基，例如甲基；C1氟代烷基，例如-CH2F或-CHF2；-CH2OH；-CH2NHR22，其中R22为H；-C(O)OR23，其中R23为H或甲基；-C(O)NHR24，其中R24为H或甲基；-C(O)R25，其中R25为甲基；氟基；肟基(＝N-OH)；或(C1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-2烷基)；其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR21不在连接式(I)中-NH-基团的R3环碳原子上取代，并且不在连接杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团的R3环碳原子上取代。
更优选，当R3为任选取代的C3-8环烷基时，所述1-2个任选取代基包括(例如独立为)氧代(＝O)；OH；NHR21，其中R21为氢原子(H)；C1-2烷基如甲基；C1氟代烷基如-CH2F或-CHF2；-C(O)OR23，其中R23为H或甲基；-C(O)NHR24，其中R24为H或甲基；氟基；肟基(＝N-OH)；或(C1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-2烷基)。
更优选，当R3为任选取代的C3-8环烷基时，所述1-2个任选取代基包括(例如独立为)氧代(＝O)；OH；NHR21，其中R21为氢原子(H)；甲基；-CH2F；-CHF2；-C(O)OR23，其中R23为H；氟基；肟基(＝N-OH)；或(C1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-2烷基)。更优选，当R3为任选取代的C3-8环烷基时，所述1-2个任选取代基包括(例如独立为)氧代(＝O)；OH；甲基；氟基；肟基(＝N-OH)；或(C1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-2烷基)。
最优选，当R3为任选取代的C3-8环烷基时，所述1-2个任选取代基包括(例如独立为)OH、氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)。例如，所述1-2个任选取代基可以包括(例如为)OH和/或氧代(＝O)。
任选在R3中，C3-8环烷基可以未被取代。
当R3为任选取代的C3-8环烷基(例如任选取代的C5-8环烷基如任选取代的C6环烷基(任选取代的环己基))时，所述1-2个任选取代基优选包括在R3环烷基的3-、4-或5-位的取代基(例如有一个或多个取代基)。(在此连接关系中，R3环烷基的1位是与式(I)中-NH-的连接点)。
当R3为任选取代的C3-8环烷基时，任何OH、烷氧基、氟代烷氧基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NHR22、-C(O)OR23、-C(O)NHR24、-C(O)R25或氟取代基(尤其是任何OH取代基)更优选在R3环烷基(例如C6-8环烷基)的3-、4-或5-位(例如3-或5-位)。例如，任何OH、烷氧基、氟代烷氧基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NHR22、-C(O)OR23、-C(O)NHR24、-C(O)R25或氟取代基(尤其是任何OH取代基)可以在R3C5环烷基(环戊基)的3位或在R3C6环烷基(环己基)的3-、4-或5-位(例如3-或5-位)。(在此连接关系以及以下的连接关系中，R3环烷基的1位是与式(I)中-NH-的连接点)。
当R3为任选取代的C3-8环烷基时，任何NHR21优选在R3环烷基(例如C6-8环烷基如环己基)的2-、3-、4-或5-位、优选2-或3-位、更优选3-位。
当R3为任选取代的C3-8环烷基时，任何烷基或氟代烷基优选在R3环烷基(例如C6-8环烷基如环己基)的1-、2-、3-、4-或5-位、更优选1-、2-、3-或5-位、更优选1-或3-位。
当R3为任选取代的C3-8环烷基时，任何氧代(＝O)、肟基(＝N-OH)；或(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26)优选在R3环烷基(例如C6-8环烷基如环己基)的3-或4-位、优选4-位。
当R3为任选取代的C3-8环烷基时，R3优选环己基(即未取代的)；被1个以下基团取代的环己基氧代(＝O)、OH、NHR21、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-CH2OH、-C(O)OR23、-C(O)NHR24、-C(O)R25、氟基、肟基(＝N-OH)、(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26)；被两个氟基取代的环己基。R3更优选环己基(即未取代的)；被1个以下基团取代的环己基氧代(＝O)、OH、NHR21、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-C(O)OR23、氟基、肟基(＝N-OH)或(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26)；或被两个氟基取代的环己基。R3更优选环己基(即未取代的)或被1个以下基团取代的环己基氧代(＝O)、肟基(＝N-OH)、C1-2烷基或OH。所述任选取代基可以在R3环己基的3-或4-位(例如3-位)；更优选任何OH取代基优选在R3环己基的3-位，和/或任何氧代(＝O)、肟基(＝N-OH)或(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26)取代基优选在R3环己基的4-位。
当R3为任选取代的C6环烷基时，R3可以为例如4-羟基-环己基(即4-羟基环己烷-1-基)，但是R3更优选环己基(即未取代的)、3-羟基-环己基(即3-羟基环己烷-1-基)、4-氧代-环己基(即4-氧代环己烷-1-基)、4-(肟基)环己基(即4-(肟基)环己烷-1-基)、4-(C1-2烷氧基亚氨基)环己基、1-甲基环己基或3-甲基环己基。当R3为任选取代的C6环烷基时，R3最优选环己基(即未取代的)、4-氧代-环己基(即4-氧代环己烷-1-基)或4-(肟基)环己基(即4-(肟基)环己烷-1-基)。
当R3为任选取代的C5环烷基(任选取代的环戊基)时，R3可以为例如环戊基(即未取代的)或3-羟基-环戊基。
当R3为任选取代的单不饱和的C5-7环烯基时，优选为任选取代的单不饱和的-C5-6环烯基，更优选任选取代的单不饱和的-C6环烯基(即任选取代的单不饱和的-环己烯基＝任选取代的环己烯基)。更优选R3环己烯基为任选取代的环己-3-烯-1-基。
当R3为任选取代的单不饱和的-C5-7环烯基时，R3环烯基优选任选被1-2个氟基或甲基取代，前提条件是当有两个取代基时，则它们不都是甲基。优选R3环烯基任选被一个氟基或C1-2烷基(例如甲基)取代；更优选R3环烯基被一个氟取代或者未被取代。对于R3环烯基，所述任选取代基可以在环烯基的1-、2-、3-、4-或5-位。
当R3为式(aa)、(bb)或(cc)杂环时，则Y优选O、S、SO2、NH或N-C(O)甲基，更优选O、NH或N-C(O)甲基，更优选O或N-C(O)甲基，最优选O。(当Y为NH或N-C(O)甲基时，则R10为H或C(O)甲基)。
R10优选氢原子(H)、甲基、乙基、C(O)NH2、C(O)甲基或C(O)-CF3。R10可以任选为氢原子(H)、甲基、乙基、C(O)甲基或C(O)-CF3，更优选H、C(O)甲基或C(O)-CF3，更优选H或C(O)甲基。
当R3为式(aa)、(bb)或(cc)杂环时，则优选R3为式(aa)或(bb)杂环基，更优选式(bb)杂环基。
式(bb)中n1优选1。式(cc)中n2优选1。R3杂环基优选为六元环。
在R3中优选式(aa)、(bb)或(cc)杂环未被取代(在此连接关系中，当Y为NR10时，R10不归为取代基)。
在式(aa)、(bb)或(cc)杂环R3中，所述1-2个任选取代基优选包括(例如独立为)OH；氧代(＝O)；C1-2烷基(例如甲基)或C1-2氟代烷基(例如C1氟代烷基例如-CH2F或-CHF2)。更优选在式(aa)、(bb)或(cc)杂环R3中，所述1-2个任选取代基包括(例如独立为)OH和/或氧代；最优选所述1-2个任选取代基包括氧代(＝O)。在式(aa)、(bb)或(cc)杂环R3中，任何氧代(＝O)取代基优选在连接(邻近)X的碳原子上和/或可以在R3杂环的2-、3-、4-或5-位。(在此连接关系中，R3杂环的1-位是与式(I)中-NH-的连接点)。优选在R3杂环的2位和6位上只允许有C1-2烷基、C1-2氟代烷基、氟基或氧代(＝O)取代基或者没有取代基。
当R3为式(aa)杂环基且Y为NR10时，则优选R10不是C(O)-Me。更优选当R3为式(aa)杂环基且Y为NR10时，则R10优选不是C(O)R，即或例如R10优选不是C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基。
在一个实施方案中，当R3为式(aa)杂环基时，Y为O、S、SO2或NH。
根据本发明一个任选实施方案，NHR3不为 更优选当R3为式(bb)杂环基且Y为NR10时，并且任选n1为1，则优选R10不是甲基。更优选当R3为式(bb)杂环基且Y为NR10时，并且任选n1为1，则R10优选不是烷基或取代烷基，即或例如R10优选不是C1-4烷基(例如甲基或乙基)、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2。在一个实施方案中，当R3为式(bb)杂环基时，Y优选O、S、SO2或NR10，其中R10为H、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基，或者更优选Y为H或C(O)Me。对于式(bb)，更优选Y为O或NR10。
当R3为式(dd)或(ee)二环基团时，优选为式(ee)二环基团。在式(ee)中，优选Y1、Y2和Y3均为CH2。
优选NHR3为下式(a)、(a1)、(b)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g1)、(g2)、(g3)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(L)、(m)、(m1)、(m2)、(m3)、(m4)、(m5)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(o4)、(o5)、(p)、(p1)、(p2)、(p3)、(p4)、(p5)、(p6)、(p7)、(p8)或(q)
在以上式(a)-(q)等基团中，下划线位置是NHR3与式(I)吡唑并吡啶的4-位的-NH-连接点。
优选NHR3为式(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g1)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(L)、(m)、(m1)、(m2)、(m3)、(m5)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(o4)、(o5)、(p)、(p2)、(p3)、(p5)、(p6)、(p7)或(q)。更优选NHR3为式(c)、(c1)、(c4)、(c5)、(h)、(i)、(j)、(k)、(m1)、(m2)、(n)、(o)、(o2)、(o3)、(p2)、(p5)、(p6)或(q)。更优选NHR3为式(c)、(h)、(k)、(n)、(o)或(o2)；例如(c)、(h)、(o)或(o2)。最优选R3为四氢-2H-吡喃-4-基；即NHR3最优选以上所示的式(h)。
根据一个实施方案，NHR3为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g1)、(g2)、(g3)、(h)、(i)、(j)、(k)、(L)、(m)、(m1)、(n)、(o)、(o1)、(p)或(q)。在此实施方案中，NHR3优选式(c)、(d)、(e)、(f)、(g1)、(h)、(i)、(j)、(k)、(m)、(m1)、(n)、(o)、(o1)、(p)或(q)；在此实施方案中，更优选NHR3为式(c)、(h)、(i)、(j)、(k)、(m1)、(n)、(o)或(q)。在此实施方案中，更优选NHR3为式(c)、(h)、(k)、(n)或(o)。最优选R3为四氢-2H-吡喃-4-基；即NHR3最优选以上所示式(h)。
根据另一个实施方案，NHR3为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)或(k)。在此实施方案中，NHR3优选式(c)、(d)、(e)、(f)、(h)、(i)、(j)或(k)；在此实施方案中，更优选NHR3为式(c)、(h)、(i)、(j)或(k)。最优选R3为四氢-2H-吡喃-4-基；即NHR3最优选以上所示式(h)。
当NHR3为式(n)时，则优选为顺-(3-羟基环己-1-基)氨基，例如为任何对映异构体形式或混合物形式，但是优选为外消旋形式。
优选X为NR4R5。
当R4为C1-6烷基时，则优选为C1-4烷基或C1-2烷基。当R4为C1- 3氟代烷基时，则优选为C1-2氟代烷基。
最优选R4为氢原子(H)。
当R4为被一个R11取代的C2-6烷基时，则优选R4为被一个R11取代的C2-4烷基(例如C2-3烷基)。更优选R4为-(CH2)n3-R11，其中n3为2、3或4。更优选n3为2和/或R4为-(CH2)n3-OH。
当R5为被1-2个独立的取代基R11取代的C2-6烷基，则优选R5为被1-2个独立的取代基R11取代的C2-4烷基(例如C2-3烷基)。当R5为被1-2个独立的取代基R11取代的C2-6烷基(例如C2-4烷基或C2-3烷基)时，则优选R5为被1个R11取代的C2-6烷基(例如C2-4烷基或C2-3烷基)。更优选R5为-(CH2)n5-R11，其中n5为2、3或4。优选n5为2或3，更优选2。
优选独立于任何其它R11的R11为羟基(OH)；C1-6烷氧基(例如C1-4烷氧基如叔丁氧基、乙氧基或甲氧基)；苯氧基；苄氧基；-NR12R13；-NR15-C(O)R16；-NR15-C(O)-NH-R15；或-NR15-SO2R16(更优选C1-6烷氧基、-NR15-C(O)-NH-R15或-NR15-SO2R16；最优选-NR15-SO2R16)。在所有情况下，任何为OH、烷氧基或-NR12R13的R11取代基不在任何R4或R5取代烷基的连接NR4R5中氮原子的任何碳原子上取代。
当R5为C1-8烷基时，则优选为C1-5烷基或C1-3烷基。当R5为C1- 8氟代烷基时，则优选为C1-3氟代烷基或C1-2氟代烷基。当R5为任选被C1-2烷基取代的C3-8环烷基时，则优选C3-8环烷基不在连接NR4R5中氮原子的环碳原子上取代。当R5为任选取代的C3-8环烷基时，则更优选C3-8环烷基(即未取代的)。
当R5为任选取代的-(CH2)n4-C3-8环烷基(其中n4为1、2或3)时，则n4优选1或2(或更优选1)，和/或优选R5为任选取代的-(CH2)n4-C5-6环烷基或任选取代的-(CH2)n4-C6环烷基。当R5为任选取代的-(CH2)n4-C3-8环烷基时，优选未被取代。最优选R5为(环己基)甲基-，即为-CH2-环己基。
当R19为C1-4烷基时，则优选为异丁基、仲丁基或C1-3烷基如甲基或异丙基。当R19为-(CH2)n20-OR20时，则优选n20为1和/或优选R20为氢原子(H)。
当R5为-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OR16；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；或-(CH2)n12-CN时；则在本发明一个实施方案中，R5可以为-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；或-(CH2)n12-CN。
当R5为-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；或-(CH2)n12-CN时；则R5可以为例如-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；或-(CH2)n12-CN；优选-(CH2)n11-C(O)R16。
优选n11为1、2、3或4；更优选n11为1或2。优选n12为1或2。
当R5为-(CH2)n13-Het时，优选n13为0、1或2，更优选0或1。
优选Het为5-6元饱和或部分饱和的杂环和/或优选为4-、5-、6-或7-元饱和杂环。优选所述杂环Het包含一个选自O、S和N的环杂原子。优选Het的环碳原子未被取代。Het最优选以下基团之一 或 当R5为任选取代的苯基时，则优选为任选被1-2个本文定义的取代基取代的苯基。
当R5为任选取代的苯基时，则优选R5为任选被独立选自以下的1-3个(优选1个或2个；或者1个)基团取代的苯基卤素原子(优选氟和/或氯)；C1-2烷基；C1-2氟代烷基(例如三氟甲基)；C1-2烷氧基(例如甲氧基)；三氟甲氧基；C1-2烷基磺酰基(C1-2烷基-SO2-)；C1-2烷基-SO2-NH-；R7R8N-SO2-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-2烷氧基甲基；C1-2烷基-SO2-CH2-；氰基(CN)；或任选被1个以下基团取代的苯基氟基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基。更优选R5为任选被1-2个(优选1个)以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、三氟甲基、C1-2烷氧基、三氟甲氧基、R7R8N-SO2-、R7R8N-CO-、或C1-2烷基-SO2-CH2-。当R5为任选取代的苯基时，则优选所述1-2个任选取代基之一或全部在苯环中相对连接NR4R5中氮原子的苯环碳原子的间-(3-和/或5-)和/或对-(4-)位上取代。
优选R7和/或R8独立为氢原子(H)；C1-2烷基例如甲基；C3-6环烷基；或任选被1个以下基团取代的苯基氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或R7和R8一起构成-(CH2)n6-或-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-，其中X7为NR14或优选O。
当R7为环烷基或任选取代的苯基时，则优选R8既不是环烷基，也不是任选取代的苯基。
最优选R7和/或R8独立为氢原子(H)或C1-2烷基。优选R7为氢原子(H)。
优选n6为4或5。优选n7为2、3或4。优选n8、n9和/或n10独立为2。
通常，优选R5具有式(x)、(y)、(y1)或(z)结构。
当R5为式(x)、(y)、(y1)或(z)时，则优选R5为式(x)、(y)或(y1)或为式(x)、(y)或(z)。R5更优选式(x)或(y)，最优选(x)。在一个实施方案中，R5为式(z)。
优选n为1或2。更优选n＝1。优选m＝1。优选r＝1或2、更优选1。
在式(x)、(y)和/或(y1)中，优选0、1或2个A、B、D、E和F为氮；0、1、2或3个A、B、D、E和F为CR6；且其余A、B、D、E和F为CH。更优选0、1或2个A、B、D、E和F为氮；0、1或2个A、B、D、E和F为CR6；且其余A、B、D、E和F为CH。
在式(x)、(y)和/或(y1)中，优选0-1个A、B、D、E和F为氮，和/或优选0、1或2个A、B、D、E和F为CR6。
优选式(x)为苄基；苯乙基(Ph-C2H4-)；在苯环上被1-2个R6取代的苄基；在苯环上被1-2个R6取代的苯乙基(Ph-C2H4-)；或以下基团之一
其中R6a为本文定义的R6或(优选)氢。
最优选式(x)为苄基或吡啶基甲基[例如吡啶-4-基甲基(即 吡啶-3-基甲基或优选吡啶-2-基甲基(即 优选式(y)为 或 或 其中R6a独立为本文定义的R6或优选氢。优选式(y)不在6-元芳族环与连接NR4R5中氮的碳原子之间的碳原子上被氧代(＝O)取代。
优选式(y1)为 或 或 其中R6a独立为本文定义的R6或优选氢。
优选式(z)中0-2个J、L、M和Q为氮。
在式(x)、(y)和/或(z)中，优选独立于任何其它R6的各个R6为氟基、氯基、溴基、碘基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C4烷基、三氟甲基、-CH2OH、甲氧基、乙氧基、C1氟代烷氧基(例如三氟甲氧基或二氟甲氧基)、OH、C1-3烷基S(O)2-(例如甲磺酰基，即MeS(O)2-)、C1-3烷基S(O)2-NH-如甲基-SO2-NH-、Me2N-S(O)2-、H2N-S(O)2-、-CONH2、-CONHMe、-CO2H、氰基(CN)、NMe2、叔丁氧基甲基或C1-3烷基S(O)2-CH2-如甲基-SO2-CH2-。更优选独立于任何其它R6的各个R6为氟基、氯基、溴基、碘基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、三氟甲基、-CH2OH、甲氧基、乙氧基、C1氟代烷氧基(例如三氟甲氧基或二氟甲氧基)、C1-3烷基S(O)2-如甲磺酰基、C1-3烷基S(O)2-NH-如甲基-SO2-NH-、Me2N-S(O)2-、H2N-S(O)2-、-CONH2或C1-3烷基S(O)2-CH2-如甲基-SO2-CH2。更优选独立于任何其它R6的各个R6为氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、-CH2OH、甲氧基、二氟甲氧基、甲磺酰基、甲基-SO2-NH-或甲基-SO2-CH2-。
以上优选的R6取代基也独立为当R5为任选取代的苯基时的优选的苯基任选独立取代基，。
在式(x)和/或(y)中，优选B、D和/或E中存在1-3个R6取代基；这样在例如式(x)中，1-3个R6取代基在相对于-(CH2)n-侧链的间-(3-和/或5-)和/或对-(4-)位。
优选R5为式(x)，n为1，A、B、D、E和F都不为氮或氮-氧化物(N+-O-)；所有A、B、D、E和F独立为CH或CR6；即R5为式(x)，为任选取代的苄基。在此实施方案中，优选R6取代基在相对于-(CH2)n-侧链的4-位(即D为CR6即R6取代基在D中)；和/或优选R6取代基在相对于-(CH2)n-侧链的3-位和/或5-位(即B和/或E为CR6即1-2个R6取代基在B和/或E中)。对于单取代，即一个A、B、D、E和F为CR6时，则该R6取代基优选在相对于-(CH2)n-侧链的4-位(即D为CR6)。为双取代时，即两个A、B、D、E和F独立为CR6时，则优选3，4-二取代(B+D或D+E独立为CR6)、2，4-二取代(A+D或D+F独立为CR6)或2，3-二取代(A+B或E+F独立为CR6)。
在式(x)和/或(y)中，任何任选的R6取代基可以任选仅在B、D和/或E中存在，这样在式(x)中任何任选的R6取代基仅在相对于-(CH2)n-侧链的间-(3-和/或5-)和/或对-(4-)位存在。或者，式(x)中任何任选的R6取代基可以在相对于-(CH2)n-侧链的邻-(2-和/或6-)位存在，可以单独存在，也还可以有一个或多个其它的任选R6取代基。
就R5来讲，优选R5为氢原子(H)；C1-6烷基(例如C 1、2或3烷基或C3-6烷基)；C1-4氟代烷基、C3-6环烷基(例如C5-6环烷基)、(C5-6环烷基)甲基-、任选被1-2个以下基团取代的苯基氟基、氯基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；或R5为例如上述的式(x)、(y)或(z)。
更优选R5为氢原子(H)、甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-乙基丁-1-基、环戊基、环己基、(环己基)甲基-、任选取代的苯基如氟苯基(例如4-氟苯基)、任选取代的苄基或任选取代的吡啶基甲基，或则者R5为式(z)。
R5可以任选为苄基、吡啶基甲基(例如吡啶-4-基甲基、吡啶-3-甲基或优选吡啶-2-基甲基)或4-氟苯基。
在一个优选实施方案中，R5为式(x)以及为苄基、(单烷基-苯基)甲基、[单(氟代烷基)-苯基]甲基、(单卤代苯基)甲基、(单烷氧基-苯基)甲基、[单(氟代烷氧基)-苯基]甲基、[单(N，N-二甲基氨基)-苯基]甲基、[单(甲基-SO2-NH-)-苯基]甲基、[单(甲基-SO2-)-苯基]甲基、(二烷基-苯基)甲基、(单烷基-单卤代-苯基)甲基、[单(氟代烷基)-单卤代-苯基]甲基、(二卤代苯基)甲基、(二卤代-单烷基-苯基)甲基、[二卤代-单(羟基甲基)-苯基]甲基或(二烷氧基-苯基)甲基(例如(3，4-二甲氧基-苯基)甲基)。如同此处的优选实施方案的定义，优选所述取代基被进一步限定。
在一个优选实施方案中，R5为式(x)以及为(单烷基-苯基)甲基、[单(氟代烷基)-苯基]甲基、(单卤代苯基)甲基、(单烷氧基-苯基)甲基、[单(氟代烷氧基)-苯基]甲基、[单(N，N-二甲基氨基)-苯基]甲基、(二烷基-苯基)甲基、(单烷基-单卤代-苯基)甲基、(二卤代苯基)甲基或(二卤代-单烷基-苯基)甲基或[二卤代-单(羟基甲基)-苯基]甲基。在此实施方案中，更优选R5为-(单C1-3烷基-苯基)甲基，例如(4-C1-3烷基-苯基)甲基；-(单C1氟代烷基-苯基)甲基，例如(4-C1氟代烷基-苯基)甲基；-(单C1-2烷氧基-苯基)甲基，例如(4-C1-2烷氧基-苯基)甲基；-[单(C1氟代烷氧基)-苯基]甲基，例如(4-C1氟代烷氧基-苯基)甲基；-(二C1-2烷基-苯基)甲基或(二甲基-苯基)甲基，例如(3，4-二甲基-苯基)甲基、(2，4-二甲基-苯基)甲基、(3，5-二甲基-苯基)甲基、(2，3-二甲基-苯基)甲基或(2，5-二甲基-苯基)甲基；更优选(3，4-二甲基-苯基)甲基或(2，4-二甲基-苯基)甲基；-(单C1-2烷基-单卤代-苯基)甲基或(单C1-2烷基-单氯-苯基)甲基，例如(4-甲基-3-氯-苯基)甲基、(3-甲基-4-氯-苯基)甲基、(2-甲基-4-氯-苯基)甲基；-(二卤代苯基)甲基，例如(2-氯-4-氟苯基)甲基或(2，4-二氟-苯基)甲基或(4-溴-2-氟苯基)甲基或优选(4-氯-2-氟苯基)甲基；例如(二氯-苯基)甲基，例如(3，4-二氯-苯基)甲基或(2，4-二氯-苯基)甲基或(2，6-二氯-苯基)甲基或优选(2，3-二氯-苯基)甲基；-(二卤代-单C1-2烷基-苯基)甲基，例如(2，4-二氯-6-甲基-苯基)甲基；或-[二卤代-单(羟基甲基)-苯基]甲基，例如[2，3-二氯-6-(羟基甲基)-苯基]甲基。
在一个替代优选实施方案中，R5为式(z)，一个或优选0个J、L、M或Q为CR6，和/或R9为氢原子(H)或甲基。优选r为1。对于(z)，优选R6独立为OH(包括其任何酮互变异构体)或更优选C1-2烷基(例如甲基)或C1氟代烷基。
优选NR4R5不是NH2。优选R5不是氢原子(H)。
当R4和R5一起构成任选取代的-(CH2)p1-或任选取代的-C(O)-(CH2)p2-或-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-或-C(O)-X5-(CH2)p5-或任何前述基团的部分不饱和衍生基团时，优选R4和R5一起构成任选取代的-(CH2)p1-或任选取代的-C(O)-(CH2)p2-或-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-或-C(O)-X5-(CH2)p5-(即不是任何前述基团的部分不饱和衍生基团)。
当R4和R5一起构成任选被R18取代的-(CH2)p1-、任选被R18取代的-C(O)-(CH2)p2-、或-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-，NR4R5可以为例如任选被R18取代的 任选被R18取代的 任选被R18取代的
(即R4和R5一起构成-(CH2)2-N-(R17)-(CH2)2-)、 (即R4和R5一起构成-(CH2)2-O-(CH2)2-)。
优选R17为氢原子(H)；C1-4烷基(例如C1-2烷基)；C3-6环烷基；-(CH2)p6-C(O)R16或任选取代的苯基或苄基。更优选R17为H；C1-2烷基；-(CH2)p6-C(O)R16或任选取代的苯基。
当R4和R5一起构成-(CH2)p1-或-C(O)-(CH2)p2-时，NR4R5杂环优选未被R18取代。
当R4和R5一起构成-(CH2)p1-或-C(O)-(CH2)p2-，并且当NR4R5杂环被R18取代时，则任选R18不在连接NR4R5环氮原子的环碳原子上取代。
当R4和R5一起构成-(CH2)p1-、-C(O)-(CH2)p2-、-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-、-C(O)-X5-(CH2)p5-或任何上述基团的部分不饱和衍生基团，其中NR4R5杂环与苯环稠合(任选在苯基上被1-2个以下基团取代卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基)；则在本发明的一个实施方案中，NR4R5为 或 其中苯基任选被1-2个以下基团取代卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基。
在本发明一个实施方案中，NR7R8和/或NR12R13可以独立为例如 或 或 或 或 (即R12和R13一起或者R7和R8一起构成-(CH2)2-N-(R14)-(CH2)2-)、或 (即R12和R13一起或者R7和R8一起构成-(CH2)2-O-(CH2)2-)、或NMe2。
优选R15为氢原子(H)或C1-4烷基(例如tBu或C1-2烷基如甲基)；更优选R15为氢原子(H)。
但是，优选R4和R5未结合在一起，即没有一起构成所述NR4R5环系。
(类似的优选选择适用于R5的R5a，除了R5a不能为氢原子外。最优选R5a为乙基。)在尤其优选的实施方案中，NR4R5为以下任何实施例定义的NR4R5实施例21-98、100-182、187-188、191-200、201-203、210-353、355-651、653-658、660-664和665-686。
尤其优选以下式(I)化合物或其盐(1)4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(2)4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(3)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(4)4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(5)4-(环戊基氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(不是此化合物本身，对于治疗用途和方法优选不使用此化合物)(6)1-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(7)1-乙基-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(8)1-乙基-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(9)1-乙基-4-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(10)1-乙基-4-(四氢噻吩-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(11)4-(环丙基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，
(12)4-[(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(13)4-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(14)N-苄基-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(15)1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(16)N-环戊基-4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(17)4-(环己基氨基)-N-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(18)N-环戊基-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(19)4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-N-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(20)N-环戊基-1-乙基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，(21)N-环己基-1-乙基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，(22)1-乙基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，(23)4-(环戊基氨基)-1-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(24)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(25)1-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，
(26)4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(27)4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(28)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(29)N-苄基-4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(30)N-苄基-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(31)4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-N-苄基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(32)4-(环戊基氨基)-1-乙基-N-(2-乙基丁基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(33)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(2-乙基丁基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(34)1-乙基-N-(2-乙基丁基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(35)1-乙基-N-(2-乙基丁基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(36)4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-1-乙基-N-(2-乙基丁基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(37)4-(环戊基氨基)-1-乙基-N-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(38)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(39)1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(40)4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-1-乙基-N-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，
(41)4-(环戊基氨基)-1-乙基-N-正丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(42)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-正丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(43)1-乙基-N-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(44)4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-1-乙基-N-正丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(45)4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-1-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(46)N-苄基-4-(环戊基氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(47)N-苄基-4-(环己基氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(48)N-苄基-1-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(49)4-(环戊基氨基)-N-(2-乙基丁基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(50)4-(环己基氨基)-N-(2-乙基丁基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(51)N-(2-乙基丁基)-1-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(52)4-(环戊基氨基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(53)4-(环己基氨基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(54)N-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，
(55)4-(环戊基氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(56)4-(环己基氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(57)4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-N-苄基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(58)1-乙基-N-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(59)1-乙基-N，N-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(60)1-乙基-N-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(61)1-乙基-N-异丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(62)N-苄基-1-乙基-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(63)N-苄基-1-乙基-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(64)N-苄基-1-乙基-4-(四氢噻吩-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(65)N-苄基-4-(环丙基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(66)N-苄基-4-[(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(67)N-苄基-4-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(68)N-苄基-1-乙基-4-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(69)1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，
(70)1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(71)1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(72)1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-(四氢噻吩-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(73)4-(环丙基氨基)-1-乙基-N-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(74)4-[(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基]-1-乙基-N-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，或(75)4-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-N-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，或其盐，例如其药学上可接受的盐。
这些具体化合物的结构在以下实施例1-98中给出。
或者，特别优选以下式(I)化合物或其盐(1)1-乙基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(2)1-乙基-N-[3-(甲磺酰基)苄基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(3)1-乙基-5-{[5-甲氧基-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，(4)N-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(5)N-(4-氯苄基)-1-乙基-N-异丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(6)N-(3-氯苄基)-1-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(7)1-乙基-N-[(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(8)N-(2-叔丁氧基乙基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(9)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(10)1-乙基-N-(嘧啶-4-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(11)1-乙基-N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(12)N-[3-(叔丁氧基甲基)苄基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(13)1-乙基-N-{2-[甲基(甲磺酰基)氨基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(14)1-乙基-N-(吡嗪-2-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(15)1-乙基-5-{[4-(吡啶-2-基羰基)哌嗪-1-基]羰基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，(16)N-(2-氯-6-氟苄基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(17)1-乙基-N-[(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(18)N-[3-(氨基羰基)苄基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(19)1-乙基-N-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(20)1-乙基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(21)N-{2-[(苯氨基羰基)氨基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(22)1-乙基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(23)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(24)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(25)4-({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，(26)1-乙基-N-{3-[(甲磺酰基)氨基]丙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(27)N-[2-(二甲基氨基)苄基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(28)1-乙基-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(29)1-乙基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(30)1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(31)N-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(32)1-乙基-N-{3-[(甲磺酰基)氨基]苄基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(33)1-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(34)1-乙基-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(35)1-乙基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(36)1-乙基-N-(吡啶-3-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(37)1-乙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(38)1-乙基-N-(1-乙基丙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(39)1-乙基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(40)1-乙基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(41)N-(3-乙氧基丙基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(42)N-(环己基甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(43)N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(44)1-乙基-N-新戊基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(45)1-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(46)1-乙基-N-{2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(47)N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(48)1-乙基-N-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(49)1-乙基-N-{2-[(2-甲氧基苯基)(甲基)氨基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(50)1-乙基-N-(2-氧代-2-苯基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(51)N-(2，5-二氟苄基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(52)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(53)N，1-二乙基-N-丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(54)N-环丙基-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(55)N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(56)1-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(57)N-(3，4-二氟苄基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(58)3-({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)丙酸乙酯，(59)N-(1-苄基哌啶-4-基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(60)N-丁基-4-{[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺，(61)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(62)N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(63)1-乙基-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(64)N-(3，4-二甲氧基苄基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(65)N-(3-氯苄基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(66)1-乙基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，(67)1-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(68)1-乙基-5-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，(69)1-乙基-N-{4-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(70)N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(71)1-乙基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(72)1-乙基-N-{4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(73)N-(2-氰基乙基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(74)1-乙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(75)1-乙基-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(76)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-(2-噻吩-2-基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(77)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(78)1-乙基-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(79)4-(环己基氨基)-1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(80)1-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(81)1-(2-羟基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(82)N-[4-(甲磺酰基)苄基]-1-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(83)N-(4-氟苯基)-1-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(84)1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(85)4-(环己基氨基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(86)4-(环己基氨基)-1-乙基-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(87)N-苄基-4-(环己基氨基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(88)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(89)4-(环己基氨基)-1-乙基-6-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(90)4-(环己基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(91)N-苄基-1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(92)N-苄基-1-乙基-4-[(2-氧代氮杂庚环-3-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(93)N-苄基-1-乙基-4-[(3-羟基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(94)N-苄基-1-乙基-4-[(4-羟基环己基)氨基]1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(95)N-苄基-1-乙基-4-[(3-羟基环戊基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，或(96)N-苄基-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，或其盐，例如其药学上可接受的盐。
这些具体化合物的结构在以下实施例100-201中给出。
或者，式(I)化合物或其盐可以为1-乙基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺或(2S)-2-({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)-3-羟基丙酸甲酯；或其盐，例如其药学上可接受的盐。(参见例如实施例202-203)。
或者，特别优选的式(I)化合物或其盐为实施例204-664之一或实施例665-686之一或者它们的盐(例如它们的药学上可接受的盐)。这些具体化合物的结构在以下实施例204-664和实施例665-686中给出，它们的命名在实施例部分给出。
在一个实施方案中，进一步优选的式(I)化合物或其盐为结构和/或命名在本文中介绍的实施例260、261、263、266、431、493、494、518、528、584、626、643、653、679、680、681、682、683、684、685或686(更优选实施例260、518、653、679、680、681或684)的化合物或其盐，例如其药学上可接受的盐。以上实施例的结构和命名在实施例部分介绍。以上实施例被认为适合吸入给药。
在另一个实施方案中，进一步优选的式(I)化合物或其盐是结构和/或命名在本文中介绍的实施例21、22、83、100、109、167、172、178或600的化合物或其盐，例如其药学上可接受的盐。以上实施例的结构和命名在实施例部分介绍。以上实施例被认为适合口服给药。
本发明第二方面提供式(IA)化合物或其盐(尤其是其药学上可接受的盐) 其中X为NR4R5或OR5a，其中R4为氢、C1-2烷基或C1-2氟代烷基，R5为氢、C1-8烷基、C1-8氟代烷基、C3-8环烷基、任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、三氟甲基、C1-2烷氧基或三氟甲氧基；或R5为下式(x)、(y)或(z)基团 其中在式(x)和(z)中n＝1或2；在式(y)中m＝1或2；其中在式(x)和(y)中，0、1或2个A、B、D、E和F为氮；其余A、B、D、E和F为CH或CR6，其中R6为卤素原子、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基、C1-2烷基磺酰基(C1-2烷基-SO2-)、C1-2烷基-SO2-NH-、R7R8N-SO2-、R7R8N-CO-、R7R8N、OH、C1-4烷氧基甲基或C1-2烷基-SO2-CH2-，其中R7和R8独立为氢或C1-2烷基；其中在式(z)中G为O、S或NR9，其中R9为C1-4烷基或C1-4氟代烷基；0、1或2个J、L、M和Q为氮；其余J、L、M和Q为CH或CR6，其中R6同本文定义；或者R4和R5一起构成-(CH2)p-，p＝3、4或5(优选p＝4)；R5a为C1-8烷基；C1-8氟代烷基；C3-8环烷基；任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、三氟甲基、C1-2烷氧基或三氟甲氧基；或R5a为本文定义的式(x)、(y)或(z)基团；R3为C3-8环烷基或杂环基 或 其中Y为O、S、SO2或NR10；其中R10为氢、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-CF3；其中R3的C3-8环烷基或杂环基任选被1-2个OH、C1-2烷氧基、三甲氧基或C1-2烷基取代；其中任何OH、烷氧基或三甲氧基不在连接式(IA)中-NH-基团的环碳原子上取代，并且不在连接杂环基中Y基团的环碳原子上取代；R1＝C1-4烷基或C1-2氟代烷基。
在式(IA)中，优选当R3为杂环基 且Y为NR10时，则(a)R10为氢、C(O)-C1-2烷基或C(O)-CF3；或(b)R10为甲基并且所述化合物为1-乙基-N-(2-乙基丁基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺或1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺；在式(IA)中，优选当X为OR5a时，则所述化合物不是R1为甲基、X为OEt且R3为环戊基的化合物。
在式(IA)的式(x)和/或(y)中，优选0、1或2个A、B、D、E和F为氮；0、1、2或3个A、B、D、E和F为CR6；其余A、B、D、E和F为CH。更优选0、1或2个A、B、D、E和F为氮；0、1或2个A、B、D、E和F为CR6；其余A、B、D、E和F为CH。在式(IA)的式(x)和/或(y)中，优选0-1个A、B、D、E和F为氮。
在式(IA)中，优选式(x)为苄基；苯乙基(Ph-C2H4-)；在苯环上被一个R6取代的苄基或苯乙基；或以下基团之一 其中R6a为本文定义的R6或(优选)氢。
在式(IA)中，优选式(y)为 其中R6a为本文定义的R6或优选氢。
实施例1-99是本发明第二方面的化合物或盐的例子(式(IA))。
本发明第三方面提供式(IB)化合物或其盐(尤其是其药学上可接受的盐) 其中R1为C1-4烷基、C1-3氟代烷基、-CH2CH2OH或-CH2CH2CO2C1-2烷基；R2为氢原子(H)、甲基或C1氟代烷基；R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的式(aa)、(bb)或(cc)杂环；
或 或 其中n1和n2独立为1或2；Y为O、S、SO2或NR10；R10为氢原子(H)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)、C1-2氟代烷基、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基；其中R3的C3-8环烷基或式(aa)、(bb)或(cc)杂环基任选被1-2个氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基(例如三氟甲氧基)或C1- 2烷基取代；其中任何OH、烷氧基或氟代烷氧基不在连接式(IB)中-NH-基团的R3环碳原子上取代，并且不在连接杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团的R3环碳原子上取代；X为NR4R5或OR5a，其中R4为氢原子(H)；C1-6烷基；C1-3氟代烷基；或被1个R11取代的C2-6烷基；R5为氢原子(H)；C1-8烷基；C1-8氟代烷基；任选被C1-2烷基取代的C3-8环烷基；或任选在-(CH2)n4-部分或C3-8环烷基部分被C1-2烷基取代的-(CH2)n4-C3-8环烷基，其中n4为1、2或3；或者R5为被1-2个独立的取代基R11取代的C2-6烷基；其中独立于任何其它R11的各个R11为羟基(OH)；C1-6烷氧基；苯氧基；苄氧基；-NR12R13；-NR15-C(O)R16；-NR15-C(O)-O-R16；-NR15-C(O)-NH-R15；或-NR15-SO2R16；其中任何为OH、烷氧基或-NR12R13的R11取代基不在任何R4或R5取代烷基中连接NR4R5的氮原子的任何碳原子上取代；或者R5为-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n11-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OR16；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；或-(CH2)n12-CN；其中n11为0、1、2、3或4，n12为1、2、3或4；或者
R5为-(CH2)n13-Het，其中n13为0、1、2、3或4，Het为含1-2个独立选自O、S和N的环杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分饱和的杂环；其中当n13为1时，任何环杂原子不能连接-(CH2)n13-部分，并且当n13为0时，不能连接NR4R5的氮原子；其中存在的任何饱和环氮(即不带有双键)为NR17，其中R17同本文定义；其中1-2个环碳原子独立任选被C1-2烷基取代；或者R5为任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子；C1-4烷基(例如C1-2烷基)；C1-2氟代烷基(例如三氟甲基)；C1-4烷氧基(例如C1-2烷氧基)；C1-2氟代烷氧基(例如三氟甲氧基)；C1-2烷基磺酰基(C1-2烷基-SO2-)；C1-2烷基-SO2-NH-；R7R8N-SO2-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4烷氧基甲基；C1-4烷氧基乙基；C1-2烷基-SO2-CH2-；氰基(CN)；或任选被1-2个以下基团取代的苯基氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；其中R7和R8独立为氢原子(H)；C1-4烷基(例如C1-2烷基如甲基)；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R7和R8一起构成-(CH2)n6-、-C(O)-(CH2)n7-、-C(O)-(CH2)n7-C(O)-、-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-或-C(O)-X7-(CH2)n10-，其中n6为3、4、5或6，n7为2、3、4或5(优选n7为2、3或4)，n8、n9和n10独立为2或3，X7为O或NR14，其中R14为H或C1-2烷基；或者R5为下式(x)、(y)或(z)基团 其中在式(x)中n＝1或2；在式(y)中m＝1或2；在式(z)中r＝0、1或2；其中在式(x)和(y)中，0、1或2个A、B、D、E和F为氮；其余A、B、D、E和F独立为CH或CR6；
其中R6为卤素原子；C1-4烷基(例如C1-2烷基)；C1-4氟代烷基(例如C1-2氟代烷基)；C1-4烷氧基(例如C1-2烷氧基)；C1-2氟代烷氧基；C1-2烷基磺酰基(C1-2烷基-SO2-)；C1-2烷基-SO2-NH-；R7R8N-SO2-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4烷氧基甲基；C1-4烷氧基乙基；C1-2烷基-SO2-CH2-；氰基(CN)；或任选被1-2个以下基团取代的苯基氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；其中R7和R8同本文定义；其中在式(z)中，G为O、S或NR9，R9为氢原子(H)、C1-4烷基或C1-4氟代烷基；0、1、2或3个J、L、M和Q为氮；其余J、L、M和Q独立为CH或CR6，其中R6同本文定义；或R4和R5一起构成-(CH2)p1-、-C(O)-(CH2)p2-、-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-或-C(O)-X5-(CH2)p5-，其中p1＝3、4、5或6(优选p＝4或5)，p2为2、3、4或5(优选p2为2、3或4)，p3、p4和p5独立为2或3(独立优选2)，X5为O或NR17；其中R17为氢原子(H)；C1-4烷基(例如C1-2烷基)；C1-2氟代烷基；C3-6环烷基；-(CH2)p6-C(O)R16，其中p6为0、1、2或3(优选p6为0)；-(CH2)p6-C(O)NR12R13；-(CH2)p6-C(O)OR16；-SO2R16；或者苯基或苄基，其中所述苯基或苄基任选在芳族碳原子被1-2个以下基团取代卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；其中当R4和R5一起构成-(CH2)p1-或-C(O)-(CH2)p2-时，则NR4R5杂环任选被1个R18取代，其中R18为C1-4烷基(例如C1-2烷基)；C1-2氟代烷基；C3-6环烷基；C1-2烷氧基(不在连接NR4R5环氮原子的环碳原子上取代)；C1氟代烷氧基(不在连接NR4R5环氮原子的环碳原子上取代)；OH(不在连接NR4R5环氮原子的环碳原子上取代)；-(CH2)p7-C(O)R16，其中p7为0、1、2或3(优选p7为0或1)；-(CH2)p7-C(O)OR16；-(CH2)p7-OC(O)R16；-(CH2)p7-C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)R16；-(CH2)p7-NR15C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)OR16；-(CH2)p7-SO2R16；-(CH2)p7-SO2NR12R13；-(CH2)p7-NR15SO2R16；-(CH2)p7-OH；-(CH2)p7-OR16；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R4和R5一起构成本文定义的-(CH2)p1-、-C(O)-(CH2)p2-、-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-或-C(O)-X5-(CH2)p5-，其中NR4R5杂环与苯环稠合，并且任选在苯基被1-2个以下基团取代卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；R5a为C1-8烷基；C1-8氟代烷基；C3-8环烷基；任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、三氟甲基、C1-2烷氧基或三氟甲氧基；或者R5a为本文定义的式(x)、(y)或(z)基团，其中R12和R13独立为H；C1-5烷基(例如C1-3烷基)；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R12和R13一起构成-(CH2)n6-、-C(O)-(CH2)n7-、-C(O)-(CH2)n7C(O)-、-(CH2)n8-X12-(CH2)n9-或-C(O)-X12-(CH2)n10-，其中n6为3、4、5或6(优选n6为4或5)，n7为2、3、4或5(优选n7为2、3或4)，n8、n9和n10独立为2或3(独立优选2)，X12为O或NR14，其中R14为H或C1-2烷基；R15为氢原子(H)；C1-4烷基(例如tBu或C1-2烷基如甲基)；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；R16为C1-4烷基(例如C1-2烷基)；C3-6环烷基；吡啶基(例如吡啶-2-基)；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；R19为氢原子(H)；C1-4烷基(例如异丁基、仲丁基、或C1-3烷基如甲基或异丙基)；-(CH2)n20-OR20，其中n20为1、2、3或4(优选1)；R20为氢原子(H)或C1-4烷基(优选R20为H)；-CH(Me)-OH；-CH2-SH；-CH2-CH2-S-Me；苄基；或(4-羟基苯基)甲基(即4-羟基-苄基)；
在式(IB)中，优选当R3为式(bb)杂环基、n1为1且Y为NR10时，则(a)R10不为C1-4烷基、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2；或(b)R10为甲基，并且所述化合物为1-乙基-N-(2-乙基丁基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺或1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺；在式(IB)中，优选当X为OR5a时，则所述化合物不是R1为甲基、X为OEt且R3为环戊基的化合物。
在式(IB)中，当R3为任选取代的C3-8环烷基时，所述1-2个任选取代基优选包括(例如为)OH和/或氧代(＝O)。在式(IB)的式(aa)、(bb)或(cc)杂环基R3中，所述1-2个任选取代基优选包括(例如为)OH和/或氧代。
实施例1-203是本发明第三方面的化合物或盐的例子(式(IB))。
经过所有必要变化后(例如针对化学式、R基团和/或取代基的变化)，式(IA)化合物或盐以及式(IB)化合物或盐的优选或任选特征与式(I)化合物或盐的优选或任选特征相同或类似。通常，每当提到式(I)，在经过所有必要变化后，替代实施方案中涉及式(I)的说明也适用于式(IA)或式(IB)。
盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、分子量等因为式(I)化合物的盐的潜在医学用途，所以优选它们的药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐包括酸或碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐可以如下制备任选在合适的溶剂(例如有机溶剂)中，使式(I)化合物与合适的无机酸或有机酸(例如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、醋酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)反应得到盐，一般通过例如结晶和过滤分离。式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可以为例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或萘磺酸盐。药学上可接受的碱加成盐可以如下制备任选在合适的溶剂(例如有机溶剂)中，使式(I)化合物与合适的无机或有机碱反应得到碱加成盐，一般通过例如结晶和过滤分离。其它合适的药学上可接受的盐包括药学上可接受的金属盐，例如药学上可接受的碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐；尤其是式(I)化合物中可能存在的一个或多个羧酸部分的药学上可接受的金属盐。
其它非药学上可接受的盐(例如草酸盐)可以用于例如分离本发明化合物，并且包括在本发明范围内。
本发明包括其范围内的所有可能的式(I)化合物的盐的化学计量形式和非化学计量形式。
包括在本发明范围的还有本发明化合物及盐的所有溶剂化物、水合物以及络合物。
本发明的某些基团、取代基、化合物或盐可能存在异构体。本发明范围包括所有这样的异构体，包括外消旋体、对映异构体及其混合物。
式(I)化合物或其盐的某些基团(例如杂芳族环系)可能存在一种或多种互变异构体形式。本发明范围包括所有这样的互变异构体形式，包括混合物。
尤其是用于口服医学用途时，式(I)化合物可以任选具有1000或1000以下的分子量，例如800或800以下，特别是650或650以下，或者600或600以下。本文的分子量是指非溶剂化的“游离碱”化合物，即不包括任何加成盐、溶剂(例如水)分子等的分子量。
合成途径以下方法可用于制备本发明化合物
以下大部分合成方法都用R2为氢原子(H)的式(I)化合物示例说明。但是，部分或所有这些方法也可在适当改进(例如改变初始原料和试剂)后用于制备R2不是氢原子(H)的式(I)化合物。
方法AX＝OR5a的式(I)化合物可以根据例如Yu等，J.Med Chem.，2001，44，1025-1027的方法使式(II)化合物与式R3NH2胺反应而制备。该反应优选在碱例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下和/或在有机溶剂例如乙醇、二噁烷或乙腈中进行。反应需要加热至例如约60-100℃，例如约80-90℃ 式(II)化合物也在以上参考文献中介绍，可以如下制备；使式(III)化合物与例如乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(R5a＝Et)在加热下反应，然后与三氯氧化磷在加热下反应 式III 式II所需的式(III)氨基吡唑不是商业产品，可以使用Dorgan等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，(4)，938-42；1980介绍的方法制备使氰基乙基肼与合适的式R40CHO醛在溶剂(例如乙醇)中于加热下反应，然后用例如钠在溶剂(例如叔丁醇)中还原。R40应该选择比R1少一个碳原子的基团，例如由R40＝甲基得到R1＝乙基。
式III在方法A的替代实施方案中，式(II)化合物的4-氯取代基可以用以下定义的式(IIA)化合物的卤素原子(例如溴原子或优选氯原子)替代。在方法A的此实施方案中，式(IIA)化合物与式R3NH2胺反应。
方法BX＝NR4R5的式(I)化合物可以通过式(IV)化合物与式R3NH2胺反应而制备。此反应优选在碱(例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)存在下和/或在有机溶剂(例如乙醇、THF、二噁烷或乙腈)中进行。反应需要加热至约60-100℃或约80-90℃，反应进行例如8-48h或12-24h 式IV式I式(IV)化合物可以按照Bare等，J.Med.Chem.1989，32，2561-2573的介绍分为两步制备。此方法首先涉及使式(V)化合物与亚硫酰氯(或者其它适合与羧酸形成酰氯的合适试剂)在有机溶剂(例如氯仿或THF)中或者以净溶液反应。此反应需要加热，由此生成的中间体可以分离或不分离。步骤二涉及与式R4R5NH胺在有机溶剂(例如THF或氯仿)中反应，也可能涉及使用碱例如三乙胺或二异丙基乙胺
式V 式IV式(V)化合物可以按照Yu等，J.Med Chem.，2001，44，1025-1027的方法水解式(II)酯而制备。此方法优选与碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)在溶剂(例如水性溶剂例如乙醇水溶液或二噁烷水溶液)中反应 式II式V在方法B的替代实施方案中，式(IV)化合物的4-氯取代基可以由以下定义的式(IVA)化合物的卤素原子(例如溴原子或优选氯原子)替代。在方法B的此实施方案中，式(IVA)化合物与式R3NH2胺反应。
方法C式(I)化合物还可以根据例如Bare等，J.Med.Chem.1989，32，2561-2573的方法制备使式(VI)化合物(-O-R35为可被胺置换的离去基团)与式R3NH2胺反应。-O-R35离去基团可以为-O-C1-4烷基(尤其是-O-Et)或-O-S(O)2-R37，其中R37为C1-8烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基例如甲基)、C1-6氟代烷基(例如C1-4氟代烷基或C1-2氟代烷基如CF3或C4F9)或苯基，其中所述苯基任选被1-2个独立选自以下的基团取代C1-2烷基、卤素或C1-2烷氧基(例如苯基或4-甲基-苯基)。反应可以在使用或不使用溶剂下进行，可能需要加热
式VI 式I式(VI)化合物(以上参考文献也作了介绍)可以如下制备使式(VII)化合物与合适的R1-X烷基化剂(X为离去基团例如卤素)反应。此反应优选在碱(例如碳酸钾)存在下，在无水溶剂(例如DMF)中进行 式VII 式VI通过Bare等，J.Med.Chem.1989，32，2561-2573(进一步参考Zuleski等，J.Drug.Metab.Dispos.，1985，13，139)的方法氧化裂解式VIII化合物而制备式VII化合物(例如OR35为OEt)。
式VIII 式VII在方法C的另一个实施方案中，式(VI)化合物可以用本文定义的式(VIA)化合物(其中X为NR4R5或OR5a)替代 (VIA)。
在方法C的此实施方案中，式(VIA)化合物与式R3NH2胺反应。
方法D为了制备X＝NR4R5的式(I)化合物，可以将X＝OH的式(I)化合物(羧酸，以下定义的式(IX)化合物)可以转化为X＝可被胺取代的离去基团X1的活性式(I)化合物(以下定义的式(X)化合物，其中X1为可被胺取代的离去基团)；随后活性化合物可以与式R4R5NH胺反应 例如所述活性化合物(式(X)化合物)可以为酰氯即离去基团X1＝Cl的活性式(I)化合物。该化合物可以用羧酸(X＝OH，式(IX)化合物)通过例如与亚硫酰氯反应制备，可以使用有机溶剂例如氯仿或者不使用溶剂。参见例如实施例81-85。或者，所述活性化合物(式(X)化合物)可以为活性酯，其中离去基团X1为 X2＝CH或N可以用羧酸(X＝OH，式(IX)化合物)通过以下任一方法制备后一活性式(X)化合物(a)使羧酸与碳二亚胺例如EDC(1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，也称为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，或其盐如盐酸盐)反应，优选使所得产物与1-羟基苯并三唑(HOBT)反应；反应(a)通常使用溶剂(优选无水溶剂)例如二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈，和/或优选采用无水条件，和/或通常在室温(例如约20至约25℃)进行；或
(b)与2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)在碱例如二异丙基乙胺(iPr2NEt＝DIPEA)存在下反应，通常使用溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈，和/或优选采用无水条件，和/或通常在室温(例如约20至约25℃)进行。
X＝OH的羧酸(以下式(IX)化合物)通常通过水解相应的X为OR5a的式(I)酯而制备。所述酯可以通过本文介绍的任意方法A、C、E或F制备。
方法D1此方法与方法D相同，但是涉及X1＝可被胺取代的离去基团(例如本文定义的离去基团)的活性式(X)化合物与式R4R5NH胺反应。
方法E式(I)化合物可以如下制备使式(XI)化合物与烷基化剂式R1-X3反应，X3为可被式(XI)化合物的1-位吡唑并吡啶氮原子置换的离去基团 可以使用合适的式R1-X3烷基化剂。例如X3可以为卤素原子(例如氯原子或更优选溴或碘原子)或X3可以为-O-S(O)2-R36，其中R36为C1-8烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基如甲基)、C1-6氟代烷基(例如C1-4氟代烷基或C1-2氟代烷基如CF3或C4F9)或苯基，其中所述苯基任选被1-2个独立选自以下的基团取代C1-2烷基、卤素或C1-2烷氧基(例如苯基或4-甲基-苯基)。此反应优选在碱存在下进行；碱可以包括或为例如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾或碱性树脂或聚合物例如结合聚合物的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯。此反应优选在溶剂例如有机溶剂如DMF存在下进行；优选无水溶剂。烷基化方法E的例子包括实施例183、185、186和354。
有关制备式(XI)化合物的优选方法参见例如(参考)实施例19-20和中间体48和54A。
方法F将一种式(I)化合物或其盐转化为另一种式(I)化合物或其盐的方法一种式(I)化合物或其盐可以转化为另一种式(I)化合物或其盐。这种转化优选包括或为一种或多种以下方法F1-F10F1.氧化反应。例如氧化方法可以将醇氧化为酮(例如使用Jones试剂，例如参见实施例205)或者将醇或酮氧化为羧酸。氧化方法包括例如将含氮式(I)化合物或其盐转化为相应的N-氧化物(例如用间氯过苯甲酸)，例如将含吡啶的化合物转化为相应的吡啶N-氧化物(例如实施例210-212)。
F2.还原方法，例如将酮或羧酸还原为醇。
F3.酰化反应，例如酰化胺(例如实施例329-349，实施例353)或羟基。
F4.烷基化反应，例如烷基化胺或羟基。
F5.水解，例如将酯水解为相应的羧酸或其盐(例如实施例351、488、489、650、651)。
F6.脱保护反应，例如脱去(例如脱酰反应或脱去叔丁氧基羰基(BOC))胺的保护(例如实施例320、(321)和(352))。
F7.生成酯或酰胺，例如利用相应的羧酸。
F8.将酮转化为相应的肟(例如实施例652、653、654和680-686)。
F9.磺酰化反应，例如通过胺与磺酰卤(例如磺酰氯)反应生氨磺酰(例如实施例322-328)。和/或F10.一种式(I)化合物Beckmann重排为另一种式(I)化合物，优选使用氰尿酰氯(2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪)以及甲酰胺例如DMF，例如在室温反应(参见L.D.Luca，J.Org.Chem.，2002，67，6272-6274)。Beckmann重排反应可以包括例如将NHR3为式(o2)( )的式(I)化合物转化为NHR3为式(m3)( )的式(I)化合物，例如按照实施例658和659的描述进行。
因此，本发明还提供一种制备式(I)化合物或其盐的方法 其中R1、R2和R3同本文定义，X为本文定义的NR4R5或OR5a，所述方法包括(a)对于X＝OR5a的式(I)化合物，使下式(IIA)化合物 (IIA)，其中Hal为卤素原子(例如溴原子或优选氯原子)，与式R3NH2胺反应，或者(b)对于X＝NR4R5的式(I)化合物，使下式(IVA)化合物
其中Hal为卤素原子(例如溴原子或优选氯原子)，与式R3NH2胺反应，或者(c)使式(VIA)化合物 其中-O-R35为可被胺置换的离去基团(例如-O-C1-4烷基或-S(O)2-R37)，与式R3NH2胺反应；或者(d)为了制备X＝NR4R5的式(I)化合物，将式(IX)化合物转化为活性式(X)化合物，其中X1＝可被胺置换的离去基团 随后活性式(X)化合物与式R4R5NH胺反应；或者(d1)为了制备X＝NR4R5的式(I)化合物，使以上定义的活性式(X)化合物与式R4R5NH胺反应；或者(e)使式(XI)化合物
与式R1-X2烷基化剂反应，其中X2为可被式(XI)化合物的1-位吡唑并吡啶氮原子置换的离去基团；或者(f)将一种式(I)化合物或其盐转化为另一种式(I)化合物或其盐；任选将式(I)化合物转化为其盐，例如其药学上可接受的盐。
在方法(d)和/或(d1)中，活性式(X)化合物(X1＝可被胺置换的离去基团)可以为酰氯，即X1＝Cl的活性式(X)化合物。或者，所述活性式(X)化合物可以为活性酯，其中离去基团X1为 X2＝CH或N。
经过必要变化后，独立于各个其它特征的方法(a)、(b)、(c)、(d)、(d1)和(e)的优选特征是方法A、B、C、D、D1和E介绍的优选特征。
本发明还提供(g)一种制备式(I)化合物的药学上可接受的盐方法，该方法包括将式(I)化合物或其盐转化为所需的药学上可接受的其盐。(参见例如实施例490、491、518A、593)。
本发明还提供本文限定的方法制备的式(I)化合物或其盐。
医学用途本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐用作哺乳动物(例如人)的活性治疗物质。所述化合物或盐可以用于治疗和/或预防本文介绍的任何疾病/病症(例如用于治疗和/或预防哺乳动物的炎性和/或变应性疾病)和/或用作磷酸二酯酶抑制剂(例如用作磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂)。“治疗”可以包括治疗和/或预防。
还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物(例如药用组合物)中的用途，所述药物用于治疗和/或预防任何本文介绍的哺乳动物(例如人)疾病，例如用于治疗和/或预防哺乳动物(例如人)的炎性和/或变应性疾病。
还提供一种治疗和/或预防需要这种治疗和/或预防的哺乳动物(例如人)的本文介绍的任何疾病的方法，例如一种治疗和/或预防需要这种治疗和/或预防的哺乳动物(例如人)的炎性和/或变应性疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物(例如人)治疗有效量的本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
磷酸二酯酶4抑制剂被认为可用于治疗和/或预防哺乳动物(例如人)的多种疾病/病症，尤其是炎性和/或变应性疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)(例如慢性支气管炎和/或肺气肿)、特应性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、嗜曙红细胞肉芽肿、牛皮癣、类风湿关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、心肌和大脑的再灌注损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、多发性硬化、认知障碍(例如神经病例如阿耳茨海默氏病的认知障碍)、抑郁症或疼痛。溃疡性结肠炎和/或克罗恩氏病是集合性名词，通常称为炎性肠病。
在治疗和/或预防中，所述炎性和/或变应性疾病优选哺乳动物(例如人)的慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿关节炎或变应性鼻炎。更优选治疗和/或预防哺乳动物(例如人)的COPD或哮喘。
PDE4抑制剂被认为可有效治疗哮喘(例如参见M.A.Giembycz，Drugs，2000年2月，59(2)，193-212；Z.Huang等，Current Opinionin Chemical Biology，2001，5432-438；H.J.Dyke等，Expert Opinionon Investigational Drugs，2002年1月，11(1)，1-13；C.Burnouf等，Current Pharmaceutical Design，2002，8(14)，1255-1296；A.M.Doherty，Current Opinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473；以及其中引用的参考文献)。
PDE4抑制剂被认为可有效治疗COPD(例如参见S.L.Wolda，Emerging Drugs，2000，5(3)，309-319；Z.Huang等，Current Opinionin Chemical Biology，2001，5432-438；H.J.Dyke等，Expert Opinionon Investigational Drugs，2002年1月，11(1)，1-13；C.Burnouf等，Current Pharmaceutical Design，2002，8(14)，1255-1296；A.M.Doherty，Current Opinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473；以及其中引用的参考文献)。COPD的通常特征是由于慢性支气管炎和/或肺气肿而存在气流阻塞(S.L.Wolda，Emerging Drugs，2000，5(3)，309-319)。
PDE4抑制剂被认为可有效治疗变应性鼻炎(例如参见B.M.Schmidt等，J.Allergy&Clinical Immunology，108(4)，2001，530-536)。
PDE4抑制剂被认为可有效治疗类风湿关节炎和多发性硬化(例如参见H.J.Dyke等，Expert Opinion on Investigational Drugs，2002年1月，11(1)，1-13；C.Burnouf等，Current Pharmaceutical Design，2002，8(14)，1255-1296；A.M.Doherty，Current Opinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473；以及其中引用的参考文献)。对特应性皮炎的应用参见例如A.M.Doherty，Current Opinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473以及其中引用的参考文献。
PDE4抑制剂被认为具有止痛特性，由此可有效治疗疼痛(A.Kumar等，Indian J.Exp.Biol.，2000，38(1)，26-30)。
在本发明中，可以治疗和/或预防认知障碍，例如神经病(例如阿耳茨海默氏病)的认知障碍。例如所述治疗和/或预防可以包括提高神经病患者的认知能力。参见例如H.T.Zhang等Psychopharmacology，2000年6月，150(3)，311-316，Neuropsychopharmacology，2000，23(2)，198-204；T.Egawa等，Japanese J.Pharmacol.，1997，75(3)，275-81。
PDE4抑制剂例如咯利普兰被认为具有抗抑郁特性(例如J.Zhu等，CNS Drug Reviews，2001，7(4)，387-398；O’Donnell，Expert Opinionon Investigational Drugs，2000，9(3)，621-625；H.T.Zhang等，Neuropsychopharmacology，2002年10月，27(4)，587-595)。
药用组合物和给药对于医学用途，本发明化合物通常以药用组合物给药。
因此，本发明另一方面提供一种药用组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
药用组合物可用于治疗和/或预防本文介绍的任何疾病。
本发明还提供一种制备药用组合物的方法，所述组合物包含本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂，所述方法包括将所述化合物或其盐与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明还提供通过所述方法制备的药用组合物。
式(I)化合物和/或药用组合物可以通过例如口服、胃肠外(例如静脉内、皮下或肌内)、吸入或鼻内给药。因此，所述药用组合物优选适合口服、胃肠外(例如静脉内、皮下或肌内)、吸入或鼻内给药。更优选，所述药用组合物适合吸入或口服给予哺乳动物例如人。吸入给药涉及通过例如气雾剂或干粉组合物局部给予肺。最优选口服给予人。
适合口服给药的药用组合物可以为液体或固体；例如它可以为糖浆剂、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊剂或锭剂。
液体制剂通常由所述化合物或其药学上可接受的盐在合适的药学上可接受的载体中的悬浮液或溶液构成，所述载体为例如水性溶剂(例如水、乙醇或甘油)或非水性溶剂(例如聚乙二醇或油)。所述制剂还可包含悬浮剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
适合口服给药的药用组合物片剂可以包括一种或多种药学上可接受的适合制备片剂的载体和/或赋形剂。这样的载体的例子包括乳糖和纤维素。所述片剂还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如粘合剂、润滑剂(例如硬脂酸镁)和/或片剂崩解剂。
适合口服给药的药用组合物胶囊剂可以用胶囊封装方法制备。例如可以用合适的药学上可接受的载体制备包含活性成分的颗粒，然后填充到硬质明胶胶囊。或者，可以用任何合适的药学上可接受的载体(例如水性树胶或油)制备分散体或悬浮液，然后将分散体或悬浮液填充到软质明胶胶囊。
优选所述组合物为单位剂型(例如片剂或胶囊剂)用于口服给药，例如口服给予人。
胃肠外组合物可以包括所述化合物或药学上可接受的盐在无菌水性载体或胃肠外可接受的油中的溶液剂或混悬剂。或者，可以冷冻干燥所述溶液剂；冷冻干燥的胃肠外药用组合物可以在给药前用合适的溶剂再生。
鼻内或吸入给药的组合物可以方便地配制为气雾剂、滴剂、凝胶剂或干燥散剂。
气雾剂(例如用于吸入给药的气雾剂)可以包括活性物质在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或微悬浮液。气雾剂可以单次剂量或多次剂量的无菌形式装于封闭容器，所述容器可以为药筒或再填装形式，配备雾化装置或吸入器使用。或者，所述封闭容器可以为单一分配装置，例如一次性鼻内吸入器或配备计量阀的气雾喷射器(定量吸入器)，一旦容器内含物耗尽就丢弃该装置。
当所述剂型包括气雾喷射器，优选包含合适的压力喷射剂例如压缩空气、二氧化碳或有机喷射剂如氯氟烃(CFC)或氢氟烃(HFC)。合适的CFC喷射剂包括二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷和二氯四氟乙烷。合适的HFC喷射剂包括1，1，1，2，3，3，3-五氟丙烷和1，1，1，2-四氟乙烷。气雾剂也可采用泵雾化器形式。
适合和/或适应吸入给药的药用组合物优选式(I)化合物或其盐为微粒形式，更优选微粒形式由微粉化处理获得，或者可由微粉化处理获得。微粉化处理通常是将化合物/盐通过快速流动的循环或螺旋/涡旋形气流碰撞及粉碎，通常包括旋风分离装置。微粒(例如微粉化的)化合物或盐的优选粒径(例如D50值)为约0.5至约10微米，例如约1至约5微米(例如用激光衍射测得的)。例如优选式(I)化合物或盐具有以下定义的粒径D10，约0.3至约3微米(例如约1微米)和/或D50，约1至约5微米(例如约2-5或约2-3微米)和/或D90，约2至约20微米或约3至约10微米(例如约5-8或约5-6微米)；例如用激光衍射测定。激光衍射检测可采用湿法(悬浮于气流的化合物/盐穿过激光束)或湿法[悬浮于液体分散介质例如异辛烷或(例如当化合物可溶于异辛烷时)0.1％吐温80/水的化合物/盐穿过激光束]。用激光衍射检测时，优选采用Fraunhofer算法计算粒径；和/或优选使用MalvernMastersizer或Sympatec装置检测。
以下给出小规模微粉化处理的非限制性实施例微粉化实施例微粉化实施例518或518A●目的使用Jetpharma MC1超微粉粉碎机微粉化600-1000mg实施例518或518A(见下文)。
●通过激光衍射分析原原料(未微粉化的)和已微粉化的原料的粒径，用PXRD分析结晶度。
设备和材料设备/原料说明和规格Jetpharma MC1超微粉粉碎机氮源带275psi管的气罐分析天平 Sartorius Analytical顶部上料天平 Mettler PM400数显卡尺 VWR电子卡尺振动匙 自动分配器微粉化原料 实施例518或518AJetpharma MC1超微粉粉碎机包括水平盘状粉碎机体，粉碎机具有用于输入悬浮于气流的未微粉化的式(I)化合物或盐的管状化合物入口(例如与水平面呈约30度)、输入气体的独立气体入口、排出气体的气体出口以及收集微粉化原料的收集容器。粉碎机体有两个室一个与气体入口相通的外部环形室，用于接收压缩气体(例如空气或氮气)；一个圆盘形内部粉碎室，与外室同轴，用于微粉化所输入的化合物/盐，两个室通过环形壁分隔开。环形壁(环R)有许多小孔径孔连接内外室，沿环形壁圆周间隔分布。各个孔以一定角度(开孔角度在沿半径方向和切线方向之间)开向内部室，用作喷嘴，引导压缩气体以高速从外室进入内室，并且沿内室(旋风器)向中心螺旋运动(涡旋)。化合物入口经过喷嘴与内室以气流传输，喷嘴朝向内室的正切方向，在环形壁里面并靠近环形壁。内部粉碎室中心轴的上部和下部大直径出口连接至(a)(下部出口)收集容器，它没有空气出口，(b)(上部出口)气体出口，它通向收集袋、过滤器和排气装置。在管状化合物入口内部放置了用于气体输入的文丘里管(V)，并且可以在纵向移动。化合物入口还有一个分支连接朝上的原料入口，用于输入原料。
在使用中，文丘里管(V)的窄端优选放置在下面，并在原料入口端前面一点，这样在文丘里管(V)输送压缩气体(例如空气或氮)时，加入的原料通过化合物入口被吸进气流，加速使原料以亚音速在切线方向进入内部粉碎室。在粉碎室中，原料被粉碎室环形壁(R)的小孔/喷嘴系统进一步加速达到超音速。略微调整喷嘴角度，使得加速的原料以中心涡旋或气旋形式运动。粉碎室的原料迅速旋转，在此过程中粒子相互碰撞，使得较大粒子破碎为较小粒子。涡旋的“离心”加速作用使得较大粒子位于内室的外周部分，而较小粒子逐渐移向中心直到排出粉碎室，通常通过下部出口以低压、低速排出。排出粉碎室的粒子比气体重，沉降后通过下部出口进入收集容器，而废气上升(包括少数粉碎原料的微细颗粒)，以低压、低速排放到空气中。
操作步骤装配超微粉粉碎机。将文丘里管从进料端口突出的距离分别调整到1.0cm(例如文丘里管窄端就位于下面，在原料入口端前面一点)，用微卡尺测量以确保正确插入。将所述环(R)和文丘里管(V)的压力调整到实验设计部分(指以下实验部分)指出的值，通过超微粉粉碎机压力计上的阀门来调节。观察压力计读数是否有任何波动，以检查装置是否泄漏。
注意保持文丘里管(V)压力比环形壁(R)压力大至少2巴，从而防止原料回流，例如从原料入口冒出。
用标准重量检查天平性能。原料具体用量(参见实验操作部分)用塑料船形称重器皿称重。用振动药匙(例如V-形交叉部分)以指定喂料速率将原料加入超微粉粉碎机。在微粉化过程中监测喂料时间和设备压力。
完成微粉化操作后，关闭氮源，轻拍收集袋使粒子沉降到超微粉粉碎机底部的回收/收集容器。撤除收集袋，放置一边。将回收容器(收集容器)以及旋风器(在回收容器上面)的微粉化粉末分别收集到已称重并标记的不同收集小瓶中。记录微粉化原料的重量。分拆超微粉粉碎机，用70/30异丙醇/水冲洗超微粉粉碎机内表面的残余PDE4化合物，收集到烧瓶中。然后用合适的溶剂冲洗并擦拭超微粉粉碎机，以彻底清洁，在干燥后再进行以后的操作。
优选的实验参数原料(未微粉化的)(操作1)实施例518或518A原料(未微粉化的)(操作2)实施例518天平Sartorius分析天平文丘里管出口插入深度10.0mm
操 加入的原 文丘里管(V)/ 设定喂料速率 需要的喂料时 实际喂料速率作 料量 环(R) 间(g/min)(g) 压力(巴)(min+sec)1 0.8795g V＝10巴 200mg/min 4min 51s 181mg/minR＝6巴2 0.9075g V＝8巴200mg/min 4min 43s 192mg/minR＝5.5巴运用熟练技术人员的知识可以变动以上参数。
结果和/或观测数据收率％＝[(容器中的原料+旋风器中的原料)/加入的原料]×100通常，使用此方法收率可达约50-75％。
操作1未完成。
操作2中，获得的微粉化实施例518的收率为70.8％(0.6427g)，包括收集容器以及旋风器侧壁的产物。
操作2获得的实施例518微粉化产物的粒径采用激光衍射检测法分析，使用Malvern Mastersizer longbed型，分散介质0.1％吐温80/水，搅拌速率1500rpm，先进行3min超声处理，最后分散并分析，300RF(反傅立叶)透镜，用Malvern软件进行Fraunhofer计算-收集容器的产物D10＝0.97微米，D50＝3.86微米，D90＝12.64微米。
-旋风器内壁的产物D10＝0.95微米，D50＝3.42微米，D90＝9.42微米。
替代实施方案可以微粉化实施例518或518A以外的本发明化合物/盐实施例。
对于适合和/或适用吸入给药的药用组合物，优选药用组合物为干燥粉末状吸入组合物。这样的组合物可以包括粉末基底例如乳糖或淀粉、式(I)化合物或其盐(优选微粒形式，例如微粉化形式)以及任选性能改性剂如L-亮氨酸、甘露醇、海藻糖和/或硬脂酸镁。优选，干粉吸入组合物包括乳糖和式(I)化合物或其盐的干燥粉状混合物。乳糖优选乳糖水合物(例如乳糖单水合物)和/或优选吸入级和/或精制级乳糖。优选的乳糖粒径定义如下90％或90％以上(以重量或体积计)的乳糖粒径小于1000微米(例如10-1000微米如30-1000微米)，和/或50％或50％以上的乳糖粒径小于500微米(例如10-500微米)。更优选的乳糖粒径定义如下90％或90％以上的乳糖粒径小于300微米(例如10-300微米如50-300微米)，和/或50％或50％以上的乳糖粒径小于100微米。任选乳糖粒径的定义如下90％或90％以上的乳糖粒径小于100-200微米，和/或50％或50％以上的乳糖粒径小于40-70微米。最重要的是，优选约3至约30％(例如约10％)(以重量或体积计)粒径小于50微米或小于20微米。举例来讲，合适的吸入级乳糖有E9334乳糖(10％微细粉末)(Borculo Domo Ingredients，Hanzeplein25，8017 JD Zwolle，Netherlands)。
在干粉吸入组合物中，优选式(I)化合物或其盐为组合物重量的约0.1％至约70％(例如约1％至约50％，例如约5％至约40％，例如约20至约30％)。
以下是干粉吸入组合物的非限制性例子干粉制剂实施例-干粉乳糖混合制剂使用微粒例如微粉化形式的式(I)化合物或其盐(例如以上微粉化实施例制备的)，如下制备干粉混合物将所需用量的化合物/盐(例如10mg，1％w/w)与含10％微细粉末的吸入级乳糖(例如990mg，99％w/w)的各个浓度混合物在Mikro-dismembrator球磨机(但是没有滚珠轴承)的TeflonTM(聚四氟乙烯)罐中以3/4速度(约2000-2500rpm)混合约4h。Mikro-dismembrator(B.Braun Biotech International，Schwarzenberger Weg 73-79，D-34212 Melsungen，Germany；www.bbraunbiotech.com)包括带有向上突出的侧向振动臂的基座，振动臂连接在TeflonTM罐上。通过振动臂实现混合操作。
其它混合物10％ w/w化合物/盐(50mg)+90％ w/w乳糖(450mg，含10％微细粉末的吸入级乳糖)。
将1％ w/w混合物连续稀释可获得例如0.1％和0.3％ w/w的混合物。
尤其对于干粉吸入组合物，可以任选将吸入给药的药用组合物加入许多密封的剂量容器(例如包含干粉组合物)，密封容器以条状或带状纵向装在合适吸入装置内。所述容器可以根据需要破裂或剥离打开，例如所述剂量的干粉组合物可以通过诸如DISKUSTM(GlaxoSmithKline)装置吸入给药。通常，DISKUSTM吸入装置基本上是GB 2,242,134 A介绍的装置。在这样的装置中，至少一个用于粉末形式药用组合物的容器(所述至少一个容器优选为许多密封剂量容器，这些容器纵向条状或带状安装)限定在两个单元之间，两个单元以可剥离形式彼此固定；所述装置包括限定所述至少一个容器的开启位置的工具；在开启位置剥离各单元以打开容器的工具；以及连通打开容器的出口，使用者可以通过出口从打开的容器吸入粉末形式的药用组合物。
在所述药用组合物中，口服或胃肠外给药的一个或所有剂量单元优选包含0.01-3000mg、更优选0.5-1000mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以游离碱计算。鼻内或吸入给药的一个或所有剂量单元优选包含0.001-50mg、更优选0.01-5mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以游离碱计算。
药学上可接受的本发明化合物或盐优选每天以口服或胃肠外给予哺乳动物(例如人)，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量为0.001mg-50mg/kg体重/天(mg/kg/天)，例如0.01-20mg/kg/天或0.03-10mg/kg/天或0.1-2mg/kg/天，以游离碱计算。
药学上可接受的本发明化合物或盐优选每天以鼻内或吸入方式给予哺乳动物(例如人)，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量为0.0001-5mg/kg/天或0.0001-1mg/kg/天，例如0.001-1mg/kg/天或0.001-0.3mg/kg/天或0.001-0.1mg/kg/天或0.005-0.3mg/kg/天，以游离碱计算。
药学上可接受的本发明化合物或盐优选每天给予的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量(对于成年患者)如下例如口服或胃肠外给予0.01mg-3000mg/天或0.5-1000mg/天，例如2-500mg/天；或鼻内或吸入给予0.001-300mg/天或0.001-50mg/天或0.01-30mg/天或0.01-5mg/天或0.02-2mg/天，以游离碱计算。
联合药物本发明化合物、盐和/或药用组合物还可用于联合另一种治疗活性药物，例如β2肾上腺素受体激动剂、抗组胺药、抗变态反应或抗炎药。
由此，本发明另一方面提供联合药物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及另一种治疗活性药物，例如β2-肾上腺素受体激动剂、抗组胺药、抗变态反应、抗炎药或抗感染药。
优选β2-肾上腺素受体激动剂为沙美特罗(例如外消旋体或单一的对映异构体例如R-对映异构体)、沙丁胺醇、福莫特罗、沙甲胺醇、非诺特罗或特布他林、或它们的盐(例如药学上可接受的其盐)，例如沙美特罗昔萘酸盐、沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱、或者福莫特罗富马酸盐。优选长效β2-肾上腺素受体激动剂，尤其是疗效在12-24h的药物，例如沙美特罗或福莫特罗。优选，β2-肾上腺素受体激动剂用于吸入给药，例如每天一次，和/或用于同时吸入给药；更优选β2-肾上腺素受体激动剂为例如本文定义的微粒形式。优选，β2-肾上腺素受体激动剂联合药物用于治疗和/或预防COPD或哮喘。沙美特罗或其药学上可接受的盐(例如沙美特罗昔萘酸盐)优选以吸入方式给予人，剂量为25-50mg，每天两次(以游离碱为标准)。与β2-肾上腺素受体激动剂的联合药物可以如同WO 00/12078所介绍的联合药物。
优选的长效β2-肾上腺素受体激动剂包括WO 02/066422A、WO03/024439、WO 02/070490和WO 02/076933所介绍的β2-肾上腺素受体激动剂。
尤其优选的长效β2-肾上腺素受体激动剂包括式(XX)化合物(参见WO 02/066422) 或其盐或溶剂合物，其中在式(XX)中mx为整数2-8；nx为整数3-11，前提条件是mx+nx为5-19，R11x为-XSO2NR16xR17x，其中X为-(CH2)px-或C2-6亚烯基；R16x和R17x独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C(O)NR18xR19x、苯基和苯基(C1-4烷基)-，或者R16x和R17x与它们所连接的氮一起构成5-、6-或7-元含氮环，R16x和R17x各自任选被1-2个以下基团取代卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷氧基、-CO2R18x、-SO2NR18xR19x、-CONR18xR19x、-NR18xC(O)R19x或者5-、6-或7-元杂环；R18x和R19x独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和苯基(C1-4烷基)-；Px为整数0-6，优选0-4；R12x和R13x独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代、苯基、和C1-6卤代烷基；R14x和R15x独立选自氢和C1-4烷基，前提条件是R14x和R15x的总碳原子数不超过4。
WO 02/066422公开的优选β2-肾上腺素受体激动剂包括3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)-苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺，3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-羟基甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺。
WO 03/024439公开的优选β2-肾上腺素受体激动剂包括4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚。
式(I)化合物或其盐以及抗组胺药的联合药物优选口服给药-(例如作为联合组合物例如联合片剂)，并且可用于治疗和/或预防变应性鼻炎。抗组胺药的例子包括麦沙吡立，或者H1拮抗剂例如西替利嗪、氯雷他定(例如ClaritynTM)、地氯雷他定(例如ClarinexTM)或非索非那定(例如AllegraTM)。
本发明另一方面还提供联合药物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及抗胆碱能化合物，例如毒蕈碱(M)受体拮抗剂，尤其是M1、M2、M1/M2或M3受体拮抗剂，更优选M3受体拮抗剂，更优选这样的M3受体拮抗剂相对M1和/或M2受体，它选择性拮抗(例如具有10倍或10倍以上的拮抗作用)M3受体。对于抗胆碱能化合物/毒蕈碱(M)受体拮抗剂与PDE4抑制剂的联合药物，参见例如WO03/011274 A2、WO 02/069945 A2/US 2002/0193393 A1和US2002/052312 A1，以及部分或全部有关出版物，所述出版物给出了可与式(I)化合物或其盐和/或合适的药用组合物联合使用的抗胆碱能化合物/毒蕈碱(M)受体拮抗剂的例子。例如毒蕈碱受体拮抗剂可以包括或为异丙托品盐(例如异丙托溴铵)、氧托品盐(例如氧托溴铵)或更优选噻托品盐(例如噻托溴铵)；有关噻托品参见例如EP 418 716 A1。
抗胆碱能化合物或毒蕈碱(M)受体拮抗剂，例如M3受体拮抗剂优选吸入给药，更优选为例如本文定义的微粒形式。更优选毒蕈碱(M)受体拮抗剂和式(I)化合物或其药学上可接受的盐均为吸入给药。优选同时给予抗胆碱能化合物或毒蕈碱受体拮抗剂和式(I)化合物或其盐。毒蕈碱受体拮抗剂联合药物优选用于治疗和/或预防COPD。
其它合适的联合药物包括例如这样联合药物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及另一种抗炎药物例如抗炎性皮质类固醇；或非甾族抗炎药物(NSAID)例如白三烯拮抗剂(例如孟鲁司特)、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、弹性硬蛋白酶抑制剂、β2整合素拮抗剂、腺苷2a激动剂、CCR3拮抗剂或5-脂氧合酶抑制剂)；或抗感染药(例如抗生素或抗病毒素)。iNOS抑制剂优选口服给药。合适的iNOS抑制剂(诱导型一氧化氮合酶抑制剂)包括WO 93/13055、WO98/30537、WO 02/50021、WO 95/34534和WO 99/62875公开的iNOS抑制剂。合适的CCR3抑制剂包括WO 02/26722公开的CCR3抑制剂。
联合药物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及抗炎性皮质类固醇(它优选用于治疗和/或预防哮喘、COPD或变应性鼻炎)时，优选抗炎性皮质类固醇为氟替卡松、氟替卡松丙酸盐(例如参见美国专利4,335,121)、倍氯米松、倍氯米松17-丙酸酯、倍氯米松17，21-二丙酸酯、地塞米松或其酯、莫美他松或其酯、环索奈德、布地奈德、9-去氟肤轻松、或WO 02/12266 A1介绍的化合物(例如其权利要求1-22要求保护的化合物)或者以上任何化合物的药学上可接受的盐。当所述抗炎性皮质类固醇为WO 02/12266 A1介绍的化合物时，优选其中的实施例1{6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯)或实施例41{6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄烷-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯}或其药学上可接受的盐。抗炎性皮质类固醇优选鼻内或吸入给药。优选氟替卡松丙酸盐，并且优选吸入给予人，给予剂量为(a)250mg，每天一次，或(b)50-250mg，每天两次。
还提供一种这样的联合物药物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及β2-肾上腺素受体激动剂和抗炎性皮质类固醇，例如WO 03/030939 A1介绍的药物。优选这种联合药物用于治疗和/或预防哮喘、COPD或变应性鼻炎。β2-肾上腺素受体激动剂和/或抗炎性皮质类固醇可以为上述药物和/或WO 03/030939 A1介绍的药物。在该“三联”联合药物中，最优选β2-肾上腺素受体激动剂为沙美特罗或其药学上可接受的盐(例如沙美特罗昔萘酸盐)且抗炎性皮质类固醇为氟替卡松丙酸盐。
上述联合药物可方便地以药用组合物形式应用，由此本发明另一方面提供一种药用组合物，其包含以上定义的联合药物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
这样的联合药物的各种化合物可以序贯给药，或者以单独或混合的药用组合物形式同时给药。
在一个实施方案中，本文定义的联合药物可以同时吸入给药，放置在联合吸入装置。本发明的另一方面是这样的联合吸入装置。联合吸入装置可以包括用于同时吸入给药的混合药用组合物(例如干粉组合物)，所述组合物包含联合药物的所有化合物个体，将所述组合物加入许多密封的剂量容器，密封容器纵向条状或带状装在吸入装置内，所述容器可以根据需要破裂或剥离而打开；例如这样的吸入装置可以基本上是GB 2,242,134 A(DISKUSTM)和/或上文介绍的装置。或者，所述联合药物吸入装置可以为这样的装置联合药物的各种化合物可以同时给药，但是以例如单独药用组合物形式单独贮存(或者全部或部分单独贮存三联联合药物)，例如参见2003年1月22日申请的PCT/EP03/00598(例如其权利要求(例如权利要求1)描述的形式)。
本发明还提供一种制备本文定义的联合药物的方法，所述方法包括(a)制备独立的药用组合物，用于序贯或同时给予联合药物的各种化合物，或者(b)制备混合型药用组合物，用于同时给予联合药物的各种化合物，其中所述药用组合物包含联合药物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供一种通过本文定义的方法制备的本发明联合药物。
生物学测试方法PDE3，PDE4B，PDE4D，PDE5，PDE6主要分析方法化合物活性可以利用以下分析方法检测。优选的本发明化合物是选择性PDE4抑制剂，即它们抑制PDE4(例如PDE4B和/或PDE4D，优选PDE4B)的效能比抑制PDE3的效能高和/或比抑制PDE5的效能高和/或比抑制PDE6的效能高。
PDE酶源和参考文献人重组体PDE4B(尤其是其2B剪接变异体(HSPDE4B2B))在以下文献中公开WO 94/20079和M.M.McLaughlin等，“A low Km，rolipram-sensitive，cAMP-specific phosphodiesterase from human braincloning and expression of cDNA，biochemical characterisation ofrecombinant protein，and tissue distribution of mRNA”，J.Biol.Chem.，1993，268，6470-6476。例如在WO 94/20079实施例1中，通过加入150uM CuSO4诱导，PDE-缺陷酵母菌酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)菌株GL62表达出人重组PDE4B，将酵母菌细胞溶解产物的100,000xg上清液部分用于收获PDE4B酶。
P.A.Baecker等，“Isolation of a cDNA encoding a humanrolipram-sensitive cyclic AMP phoshodiesterase(PDE IVD)”，Gene，1994，138，253-256公开了人重组PDE4D(HSPDE4D3A)。
K.Loughney等，“Isolation and characterisation of cDNAs encodingPDE5A，a human cGMP-binding，cGMP-specific 3’，5’-cyclic nucleotidephosphodiesterase”，Gene，1998，216，139-147公开了人重组PDE5。
按照H.Coste和P.Grondin，“Characterisation of a novel potent andspecific inhibitor of type V phosphodiesterase”，BioChem.Pharmacol.，1995，50，1577-1585介绍的方法用牛主动脉提纯PDE3。
按照以下文献介绍的方法用牛视网膜提纯PDE6P.Catty和P.Deterre，“Activation and solubilization of the retinal cGMP-specificphosphodiesterase by limited proteolysis”，Eur.J.Biochem.，1991，199，263-269；A.Tar等，“Purification of bovine retinal cGMPphosphodiesterase”，Methods in Enzymology，1994，238，3-12；和/或D.Srivastava等，“Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis bythe bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase”，BioChem.J.，1995，308，653-658。
抑制PDE3，PDE4B，PDE4D，PDE5或PDE6活性放射性接近闪烁分析法(SPA)化合物对PDE4B或4D(人重组体)、PDE3(源自牛主动脉)、PDE5(人重组体)或PDE6(源自牛视网膜)催化活性的抑制能力通过96-孔接近闪烁分析法(SPA)检测。将受试化合物(优选为DMSO溶液，例如0.5-1微升(ul))在Wallac Isoplates(代码1450-514)中于室温(例如19-23℃)预温育，使用含PDE酶的50mM Tris-HCl缓冲溶液(pH7.5)、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.05％(w/v)牛血清白蛋白温育10-30min(通常30min)。调节酶的浓度，使得在没有化合物的对照孔中，以下定义的底物在温育期间的水解不超过20％。对于PDE3、PDE4B和PDE4D分析，加入[5’，8-3H]腺苷3’，5’-环磷酸酯(AmershamPharmacia Biotech，代码TRK.559；或Amersham Biosciences UK Ltd，Pollards Wood，Chalfont St Giles，Buckinghamshire HP8 4SP，UK)得到0.05uCi/孔以及～10nM终浓度。对于PDE5和PDE6分析，加入[8-3H]鸟苷3’，5’-环磷酸酯(Amersham Pharmacia Biotech，代码TRK.392)得到0.05uCi/孔以及～36nM终浓度。将板(例如包含约100ul分析混合物)用轨道振荡器混合5min，在室温温育1h。加入磷酸二酯酶SPA珠(Amersham Pharmacia Biotech，代码RPNQ 0150)(～1mg/孔)终止分析。将板密封、振荡，然后让其在室温静置35min至1h(优选35min)，让所述珠子沉降。使用WALLAC TRILUX 1450 Microbeta闪烁计数器检测结合的放射性产物。各化合物分析10个浓度(1.5nM-30uM)得到抑制曲线。用ActivityBase和XLfit(ID Business Solutions Limited，2Ocean Court，Surrey Research Park，Guildford，Surrey GU2 7QB，United Kindgom)分析曲线，结果表示为pIC50值。
在一种上述放射性SPA分析的替代分析方法中，PDE4B或PDE4D抑制作用可以使用以下荧光偏振(FP)分析法检测抑制PDE4B或PDE4D活性荧光偏振(FP)分析法化合物抑制PDE4B(人重组体)或PDE4D(人重组体)催化活性的能力通过384孔IMAP荧光偏振(FP)分析法(IMAP Explorer试剂盒，Molecular Devices Corporation，Sunnydale，CA，USA；Molecular Devices代码R8062)检测。IMAP FP分析法能够以同质、非放射性分析方式检测PDE活性。FP分析利用固定的三价金属阳离子(包被在纳米粒子(极小的珠)上)结合F1-ANT磷酸酯基团的能力，所述酯基团通过荧光素标记的(F1)环腺苷单磷酸酯(F1-cAMP)水解为非环状F1-AMP形式而产生。不会结合F1-cAMP。F1-cAMP产物结合所述珠(用固定的三价阳离子包被)减缓了结合的F1-AMP的旋转，导致平行于垂直光线的荧光偏振率增加。PDE抑制作用减少/抑制此类信号的增加将受试化合物(少量，例如0.5-1ul DMSO溶液)在黑色384-孔微量滴定板(供应商NUNC，代码262260)中于室温预温育(例如19-23℃)，使用含PDE酶的10mM Tris-HCl缓冲液(pH7.2)、10mM MgCl2、0.1％(w/v)牛血清白蛋白和0.05％NaN3温育10-30min。通过实验确定酶浓度，使得在整个温育过程反应是线性的。加入荧光素腺苷3’，5’-环磷酸酯(Molecular Devices Corporation，Molecular Devices代码R7091)得到约40nM终浓度(最终分析体积通常为约25-40ul)。将各板用轨道振荡器混合10s，然后在室温温育40min。加入IMAP结合试剂(同上，购自Molecular Devices Corporation，Molecular Devices代码R7207)(60ul，1/400稀释试剂盒母液的结合缓冲液)终止分析。让各板在室温静置1h。平行于垂直光线的荧光偏振(FP)率用AhalystTM板阅读器(Molecular Devices Corporation)检测。各化合物分析10个浓度(1.5nM-30uM)得到抑制曲线。用ActivityBase和XLfit(ID BusinesssSolutions Limited，2 Ocean Court，Surrey Research Park，Guildford，Surrey GU2 7QB，United Kindgom)分析曲线。结果表示为pIC50值。
在FP分析中，所有试剂用MultidropTM(Thermo Labsystems Oy，Ratastie 2，PO Box 100，Vantaa 01620，Finland)分配。
对于特定的PDE4抑制剂，用SPA和FP分析方法测得的PDE4B(或PDE4D)抑制作用值差别很小。但是在回归分析100个受试化合物中，发现对于PDE4B和PDE4D，用SPA和FP分析方法测得的pIC50抑制作用值一般在0.5log单位内一致(PDE4B和PDE4D的线性回归系数分别为0.966和0.971；David R.Mobbs等，“Comparison of the IMAP Fluorescence Polarisation Assay with theScintillation Proximity Assay for Phosphodiesterase Activity”，在2003年10月2日的2003 Molecular Devices UK&Europe User Meeting上公开，Down Hall，Harlow，Essex，United Kingdom)。
仅仅基于目前的检测方法得到的部分实施例的生物学数据(PDE4B抑制活性，一个读数或约2-6个读数的平均值)如下。在所有SPA和FP分析中，绝对精确地检测是不可能的，给出的读数仅精确至最多约±0.5个log单位，这取决于得到的读数数量以及平均读数的数量
一般用放射性SPA分析法检测实施例1-201的PDE4B抑制作用。测试了所有或几乎所有实施例207-665及677-686(大概除了实施例451，631-632，635，652以外)的PDE4B抑制作用；其中一部分用放射性SPA分析法检测，一部分用FP分析法检测。实施例1-201、207-450、452-630、633-634、636-651、653-665和677-686(除了参考实施例19-20)具有PDE4B抑制活性，pIC50范围＝约6(±约0.5)至约10.0(±约0.5)。预测实施例666-676具有PDE4B抑制活性，pIC50范围＝约6(±约0.5)至约10.0(±约0.5)。
在上述酶抑制作用分析法的检测中，R3＝环己基(NHR3＝式(c))、四氢-2H-吡喃-4-基(NHR3＝基团(h))、4-氧代环己基(NHR3＝式(o))或某些其它类型的取代环己基或某些杂环的实施例通常(尤其是R1＝乙基的化合物)与类似实施例(其中R3＝环丙基(NHR3＝式(b)))相比，对PDE4B(相对PDE5)具有更高的选择性。例如仅仅基于目前的检测方法，进行不精确的累积分析-实施例21、40、90、198和201(其中NHR3分别＝式(h)、(c)、(j)、(n)和(o)，R1＝乙基)对PDE4B(相对PDE5)的选择性比等价实施例39(其中R3＝环丙基(NHR3＝式(b))的选择性高约3-20倍或更高倍数；-实施例43和44(其中NHR3分别＝式(c)和(h))对PDE4B(相对PDE5)的选择性比R3＝环丙基的等价实施例42的选择性高约4-8倍或更高倍数；-实施例22和48(其中NHR3分别＝式(h)和(c))对PDE4B(相对PDE5)的选择性比R3＝环丙基的等价实施例47的选择性高约2.5-10倍或更高倍数；-实施例2和3(其中NHR3分别＝式(c)和(h))对PDE4B(相对PDE5)的选择性比R3＝环丙基的等价实施例1的选择性高约2-5倍或更高倍数。
呕吐一些已知的PDE4抑制剂会引起呕吐和/或恶心，只是引起的程度或高或低(例如参见Z.Huang等，Current Opinion in ChemicalBiology，2001，5432-438，尤其参见p433-434以及其中引用的参考文献)。因此，优选(但非必需的)的本发明PDE4抑制化合物或盐引起的催吐副作用是有限的或易控制的。所述化合物或盐的催吐副作用可以通过例如给予白鼬后的潜在致呕性检测；例如可以检测白鼬在口服或胃肠外给予本发明化合物或盐后，呕吐、干呕和/或扭曲的发作时间、程度、频率和/或持续时间。参见例如下文的体内分析4，用于在白鼬上测试抗炎效力、催吐副作用和治疗指数(TI)的检测方法。另见例如A.Robichaud等，“Emesis induced by inhibitors of[PDEIV]in the ferret”，Neuropharmacology，1999，38，289-297，勘误表，Neuropharmacology，2001，40，465-465。但是，任选在大鼠的催吐副作用和治疗指数(TI)可以如下方便地检测给予本发明化合物或盐后，监测大鼠的异食行为(参见以下体内分析2)。
其它副作用一些已知的PDE4抑制剂可能引起其它副作用，例如头痛和其它中枢神经系统(CNS-)介导性副作用；和/或胃肠(GI)道障碍。因此，优选(但非必需的)的本发明PDE4抑制化合物或盐引起的一种或多种上述副作用是有限的或容易控制的。
体内生物学分析上述体外酶的PDE4B抑制分析应该被认为是生物活性的主要测试方法。尽管如此，下面还是介绍一些附加的体内生物学测试，这些测试是可选的并且对于检测药效或副作用并非是必需的。
体内分析1.大鼠的LPS-诱导性肺部中性白细胞增多口服给予PDE4抑制剂的效力已经证实肺部嗜中性白细胞流入是肺病如慢性阻塞性肺病(COPD)的重要特征，COPD包括慢性支气管炎和/或肺气肿(G.F.Filley，Chest.2000；117(5)；251s-260s)。此中性白细胞增多模型的用途是研究口服给予PDE4抑制剂对吸入烟雾化脂多糖(LPS)诱发的中性白细胞增多(模拟COPD的嗜中性白细胞炎性特征)的潜在体内抗炎效能。参见以下有关技术背景的文献部分。
将重约300-400g的Lewis雄性大鼠(Charles River，Raleigh，NC，USA)用以下方式预处理(a)悬浮于0.5％甲基纤维素(Sigma-Aldrich，St Louis，MO，USA)水溶液的受试化合物，或(b)只有溶媒，以10ml/kg的剂量口服给予。通常，用以下剂量的PDE4抑制剂产生剂量反应曲线10.0、2.0、0.4、0.08和0.016mg/kg。预处理30min后，使大鼠与烟雾化LPS接触(血清型大肠杆菌(E.Coli)026B6通过三氯醋酸萃取制备，可从Sigma-Aldrich，St Louis，MO，USA获得)，烟雾化LPS用含100μg/ml LPS溶液的喷雾器产生。以4L/min的速率使大鼠接触LPS气雾剂20min。LPS接触在封闭室内进行，其内部尺寸为45cm长×24cm宽×20cm高。喷雾器和接触室装在合格的通风橱中。LPS接触4h后，以90mg/kg剂量的腹膜内给予戊巴比妥使大鼠安乐死。用14号钝针伸入接触LPS的气官进行支气管肺泡灌洗(BAL)。洗涤5次(每次5ml)后收集到总共25ml BAL液。将BAL液进行总的细胞计数和白细胞鉴别以计算进入肺部的嗜中性白细胞注入量。计算各个剂量嗜中性白细胞抑制百分数(与溶媒比较)，通常用Prism Graph-Pad制作斜率变化的S形剂量反应曲线。该剂量反应曲线用于计算PDE4抑制剂抑制LPS-诱发性中性白细胞增多的ED50值(mg/kg体重)。
结果基于当前的测试方法，按照上述步骤给予实施例22、83和155的化合物，中性白细胞增多抑制作用ED50值的范围为约0.5mg/kg至约2mg/kg。
替代方法和结果在所述方法的替代实施方案中，给予大鼠单一口服剂量10mg/kg或1.0mg/kg的PDE4抑制剂(或溶媒)，计算并报告该特定剂量的嗜中性白细胞抑制百分数。在此实施方案中，基于当前的测试方法，以1.0mg/kg的单一剂量按照上述步骤口服给予实施例21、100、109、167、172和600的化合物，这些化合物的中性白细胞增多抑制百分数的范围为约19％至约69％(实施例21、100、109、167和600的范围为约32％至约69％)。
参考文献Filley G.F.Comparison of the structural和inflammatory features ofCOPD and asthma.Chest.2000；117(5)251s-260s。
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体内分析2.呕吐的大鼠异食模型技术背景已经证实选择性PDE4抑制剂在多种体外和体内模型通过提高许多免疫细胞(例如淋巴细胞、单核细胞)细胞内cAMP浓度而抑制炎症。但是，某些PDE4抑制剂在很多物种的副作用是呕吐。因为许多大鼠炎症模型被充分描述，它们已经在用于证实PDE4抑制剂的有益抗炎效能的方法中使用(参见例如以上体内分析1)。但是，大鼠没有催吐反应(它们没有呕吐反射)，因此PDE4抑制剂的有益抗炎效能与呕吐间的关系难于直接通过大鼠研究。
然而，在1991年，Takeda等(参见以下文献部分)证明大鼠的异食反应类似于呕吐。异嗜性进食是大鼠疾病行为反应，大鼠食用非营养性物质，例如泥土或尤其是粘土(例如高岭土)，这些物质可能帮助吸收毒素。异嗜性进食可以通过运动和化学品(尤其是对人有催吐作用的化学品)诱发，并且能够用抑制人呕吐的药物抑制。在体内分析2中，大鼠异食模型可以检测大鼠对PDE4抑制作用的异食反应水平，相应药学剂量与(单独一组)大鼠的体内抗炎分析(例如以上体内分析1)的剂量相同。结合在相同物种的抗炎分析和异食分析可以提供本发明化合物/盐在大鼠的“治疗指数”(TI)。大鼠TI可以计算为例如a)分析2的有效催吐性异食反应ED50剂量与b)大鼠抗炎作用ED50剂量(通过例如体内分析1中的大鼠中性白细胞增多抑制作用检测)的比值，TI比值越大可能表明在许多抗炎剂量下呕吐反应越小。这样就可以选择本发明化合物或盐的没有催吐作用或产生最小的催吐作用的药学剂量，但是该剂量具有抗炎效能。但是，PDE4抑制化合物实现低催吐作用并不是必需的。
方法在实验第一天，将大鼠分别在笼中单独饲养，没有草垫或“强化食品”。用金属网使大鼠脱离笼的地板。将装有标准大鼠固型食物丸和粘土丸的饲料杯预先称重，放置到笼中。粘土丸从Languna Clay Co，City of Industry，CA，USA获得，其大小和形状与食物丸相同。让大鼠适应粘土72h，在此期间每天将笼中的饲料杯以及食物和粘土碎屑用电子天平称重，电子天平能够精确到0.1g。通常在适应72h结束时，大鼠不会对粘土丸感兴趣。
在72h结束时，将大鼠放在干净笼中，称量饲料杯。仍然有规律食用粘土的大鼠不用于研究。在黑暗周期之前(大鼠处于活跃状态并且应该在进食)，将大鼠分为几个处理组，口服给予一种剂量的本发明化合物/盐(不同的剂量用于不同的处理组)或仅给予溶媒，剂量体积2ml/kg。在此口服给药中，化合物/盐悬浮于0.5％甲基纤维素(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA)的水溶液。第二天，将装食物和粘土的杯以及笼中碎屑称重，计算各个大鼠在前一晚上消耗的粘土和食物总量。
如下计算剂量反应首先将数据转化为质反应，即大鼠的异食反应为阳性或阴性。如果消耗大于或等于0.3g粘土，大鼠为“异食阳性”，平均值通常用Statistica软件统计包进行对数回归计算。然后可以计算异食反应ED50值，单位为mg/kg体重。
结果根据当前测试方法，使用以上步骤，实施例22、83和155化合物的异食反应ED50的范围为约4.8mg/kg至大于或等于约40mg/kg。可以看出这些异食反应ED50剂量高于这三个实施例的中性白细胞增多抑制作用的ED50值(参见以上的体内分析1)，这样通过分析方法1+2检测并根据现有检测方法，似乎表明这三个实施例已经达到在大鼠的治疗指数(TI)＞2。
这样计算的治疗指数(TI)通常与(通常高于)在白鼬计算的TI不同(参见以下体内分析4)。
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体内分析3.大鼠的LPS诱发性肺部嗜中性白细胞增多气管内给予PDE4抑制剂的效能此分析采用肺部炎症(具体地讲是脂多糖(LPS)诱发性中性白细胞增多)动物模型，可以用来研究公认的通过气管内(i.t.)给予PDE4抑制剂对此类中性白细胞增多的抑制作用(抗炎效能)。PDE4抑制剂优选为干粉或润湿悬浮物形式。I.t.给药是吸入给药的一种方式，它可以局部给予肺部。
实验动物将雄性CD(Sprague Dawley衍生的)大鼠(CharlesRiver，Raleigh，NC，USA)分组饲养，每个笼5只，交付后适应至少7天，定期更换草垫/巢穴材料，随意进食制成丸状的SDS食谱R1，每天更换用巴氏法灭菌的动物级饮用水。
干粉给药装置在给药针头和注射器间有一次性3通接头。称量3通无菌接头(Vycon Ref 876.00)，然后将药物混合物或吸入级乳糖(溶媒对照)加入接头中，封闭接头防止药物损失，重新称量接头确定接头中的药物重量。给药后，再次称量接头确定接头中剩余的药物重量。将针头(19号Sigma Z21934-7注射器针头，长152mm(6英寸)，带luer针座)机械切割至约132mm(5.2英寸)，使末端变钝以防止它们损伤大鼠气管，在给药之前以及之后称量针头，以证实给药后针头内没有药物残留。
润湿悬浮物给药装置此装置与上面的类似，但是使用钝的给药针头，它的前端与针头轴向呈很小的角度，一根柔软的塑料portex插管插入针中。
药物和材料将脂多糖(LPS)(血清型0127B8)(L3129 Lot61K4075)溶于磷酸盐缓冲液(PBS)。使用PDE4抑制剂的微粒(例如微粉化)形式，例如按照以上微粉化实施例制备的形式。对于药物的干粉给予方式，可以使用以上给出的包含药物和吸入级乳糖的干粉制剂实施例。通常使用的吸入级乳糖(Lot E98L4675 Batch 845120)含有10％微细粉末(Malvern粒径检测有10％原料的粒径小于15um)。药物的润湿悬浮物可以如下制备将所需体积的溶媒加入药物中；使用的溶媒为盐水/吐温(0.2％吐温80)混合物。润湿的悬浮物在使用前用超声波处理10min。
实验准备以及给予PDE4抑制剂按照如下方式将大鼠麻醉将其放置在封闭的有机玻璃室中，让它们接触异氟烷(4.5％)、一氧化二氮(3L/min)和氧(1L/min)的气体混合物。完成麻醉后，将大鼠放在不锈钢i.t.给药支撑台上。使它们的背部呈大约35°角度放置。光线相对于咽喉外面呈一定角度以照明气管。使嘴张开，可见上部气管通道。PDE4抑制剂的润湿悬浮物、干粉给药按照如下的不同操作进行给予润湿悬浮物portex插管经由钝的金属给药针头插入，所述金属给药针头已预先小心插入大鼠气管。通过给药针头气管内给予大鼠溶媒或PDE4抑制剂，各个不同的药物组使用新的内部插管。用连接给药针头的注射器缓慢给予(10秒)所述制剂。
给予干粉将三通接头装置和针头插入大鼠气管直到预先确定的点，该点在第一个分叉点以上约1cm处。另一个操作员让针头保持在指定位置，同时推下注射器(最好与大鼠的吸入动作一致)通过三通接头输入2×4ml空气，目的是将全部药物从接头中排出。在给药后，将针头和接头从气道撤出，关闭接头以防止任何残余药物从接头撒出。
给予润湿悬浮物或干粉后，将大鼠从支撑台上拿下，连续观察直到它们从麻醉影响中恢复。将大鼠放回饲养笼，随意进食和饮水；观察是否有任何不寻常的行为变化并记录。
接触LPSi.t.给予溶媒对照或PDE4抑制剂约2h后，将大鼠放置在封闭的有机玻璃容器，暴露于LPS气雾剂(气雾剂浓度150μg/ml)15min。用喷雾器(DeVilbiss，USA)产生LPS气雾剂，将其直接伸入有机玻璃接触室。在接触LPS 15-minute之后，将大鼠放回饲养笼，随意进食和饮水。支气管肺泡灌洗在LPS接触4h后，给予(i.p.)过量剂量的戊巴比通钠处死大鼠。气管中插入聚丙烯管，用3×5ml肝素化(25单位/ml)磷酸盐缓冲液(PBS)灌洗肺(洗净)。
嗜中性白细胞计数将支气管肺泡灌洗(BAL)样品以1300rpm离心7min。除去上清液，将所得细胞沉淀重新悬浮于1ml PBS。如下制备重悬浮液的细胞玻片将100μl重新悬浮的BAL液加入到细胞离心容器，然后以5000rpm旋转5min。风干载玻片，然后用Leishmans染色剂染色(20min)使得可以进行差分细胞计数。也对重悬浮液总细胞数进行计数。根据以上两次计数，确定BAL中嗜中性白细胞总数。为了检测PDE4-抑制剂对中性白细胞增多的抑制作用，对比用溶媒处理的大鼠与用PDE4抑制剂处理的大鼠的嗜中性白细胞计数。
通过在给药步骤改变PDE4抑制剂剂量(例如0.2或0.1mg PDE4抑制剂/kg体重，降至例如0.01mg/kg)，可以得到剂量反应曲线。
体内分析4.计算在清醒白鼬的PDE4抑制剂的治疗指数1.1材料使用以下原料进行研究如下制备用于口服(p.o.)给药的PDE4抑制剂溶于固定体积(1ml)的丙酮，然后加入cremophor至20％终体积。通过在溶液上引入氮气流蒸发丙酮。一旦除去丙酮，用蒸馏水补偿溶液至终体积。将LPS溶于磷酸盐缓冲液。
1.2动物运送雄性白鼬(Mustela Pulorius Furo，重1-2kg)，让其适应至少7天。食物包括随意食用SDS食谱C丸状食物，每周给予3次WhiskersTM猫粮。提供巴氏法灭菌的动物级饮用水并且每天更换。
1.3实验方案1.3.1给予PDE4抑制剂以1ml/kg的剂量口服(p.o.)给予PDE4抑制剂。让白鼬在夜晚禁食，但是可以自由饮水。用15cm给药针头口服给予白鼬溶媒或PDE4抑制剂，即沿着咽喉背面进入食管。给药后，将白鼬放回饲养笼，饲养笼配有有机玻璃门以便于观察，可以随意饮水。连续观察白鼬，记录任何呕吐发作(干呕和呕吐)或行为变化。在p.o.给药60-90min后允许白鼬进食。
1.3.2接触LPS口服给予化合物或溶媒30分钟后，将白鼬放入封闭的有机玻璃容器，让其接触LPS气雾剂(300μg/ml)10min。用喷雾器(DeVilbiss，USA)产生LPS气雾剂，将其直接伸入有机玻璃接触室。在接触10minute后，将白鼬放回饲养笼，随意饮水，在后期随意进食。在口服给药后至少2.5h内，全面连续观察白鼬。记录所有的呕吐发作和行为变化。
1.3.3支气管肺泡灌洗和细胞计数在LPS接触6h后，腹膜内给予过量剂量的戊巴比通钠处死大鼠。气管中插入聚丙烯管，用20ml肝素化(10单位/ml)磷酸盐缓冲液(PBS)灌洗肺(洗净)。将支气管肺泡灌洗(BAL)样品以1300rpm离心7min。除去上清液，将所得细胞沉淀重新悬浮于1ml PBS。制备重悬浮液的细胞涂片，用Leishmans染色剂染色，使得可以进行差分细胞计数。用剩余重悬浮液进行总细胞数计数。由此，确定BAL样品中嗜中性白细胞总数。
1.3.4药效读数记录以下参数a)LPS诱导性肺部中性白细胞增多的抑制百分数，确定产生50％抑制作用(D50)的PDE4抑制剂剂量。
b)呕吐发作-对呕吐和干呕次数计数，确定产生20％呕吐发生率(D20)的PDE4抑制剂剂量。
c)然后使用以下方程式计算各个PDE4抑制剂的治疗指数(TI)(用于此分析方法) 需要注意的是用于此分析的治疗指数(TI)通常与用大鼠口服炎症和异嗜性进食分析1+2计算的TI明显不同(通常小一些)。
在此分析4中，使用PDE4抑制剂罗氟司特的TI计算结果为呕吐的D20＝0.5mg/kg p.o.，neutroplilia的D50＝0.49mg/kg p.o.，TI＝1.02本说明书引用的所有出版物(包括但不限于专利和专利申请)通过引用结合到本文，就像是逐一单独指出各个出版物通过引用将其全部内容结合到本文。
实施例本发明的几个方面参考以下实施例介绍。这些实施例仅是示例性说明，不能解释为对本发明范围的限制。在此部分，“中间体”表示用于合成“实施例”的中间体化合物的合成方法。
使用以下缩写DMSO二甲亚砜DCM 二氯甲烷
EtOAc 乙酸乙酯Et2O 乙醚DMF二甲基甲酰胺MeOH 甲醇HPLC 高压液相色谱SPE固相萃取NMR核磁共振(其中s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝双峰的双峰，m＝多重峰，H＝质子数)LCMS 液相色谱/质谱TLC薄层色谱BEMP 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂膦嗪EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HOBT 羟基苯并三唑＝1-羟基苯并三唑h 小时DIPEA 二异丙基乙胺(iPr2NEt)TRET保留时间THF四氢呋喃Lawesson试剂 2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂丁环-2，4-二硫化物室温 通常在约20至约25℃。
本文使用的机器方法LCMS(液相色谱/质谱)Waters ZQ质谱仪，在正离子电喷雾模式下操作，质量范围100-1000amu。
UV波长215-330nM色谱柱3.3cm×4.6mm ID，3μm ABZ+PLUS流速3ml/min注射体积5μl溶剂A95％乙腈+0.05％甲酸溶剂B0.1％甲酸+10mM醋酸铵梯度0％ A/0.7min，0-100％ A/3.5min，100％ A/1.1min，100-0％A/0.2min质谱监控型自动制备HPLC使用的制备柱为Supelcosil ABZplus(10cm×2.12cm)(通常10cm×2.12cm×5μm)。
UV波长200-320nM流速20ml/min注射体积1ml；或更优选0.5ml溶剂A0.1％甲酸溶剂B95％乙腈+5％甲酸；或更常用99.95％乙腈+0.05％甲酸梯度100％ A/1min，100-80％ A/9min，80-1％ A/3.5min，1％ A/1.4min，1-100％ A/0.1min中间体和实施例在下文没有详细说明的所有试剂可从确定的供应商(例如Sigma-Aldrich)获得。以下中间体和实施例或以上分析方法提到的某些初始原料的供应商地址如下-ABCR GmbH&CO.KG，P.O.Box21 01 35，76151 Karlsruhe，Germany
-Aceto Color Intermediates(目录名称)，Aceto Corporation，One HollowLane，Lake Success，NY，11042-1215，USA-Acros Organics，A Division of Fisher Scientific Company，500 AmericanRoad，Morris Plains，NJ 07950，USA-Apin Chemicals Ltd.，82 C Milton Park，Abingdon，Oxon OX14 4RY，U.K.
-Apollo Scientific Ltd.，Unit 1A，Bingswood Industrial Estate，WhaleyBridge，Derbyshire SK23 7LY，U.K.
-Aldrich(目录名称)，Sigma-Aldrich Company Ltd.，Dorset，U.K.，Tel+44 1202 733114；Fax+44 1202 715460；ukcustsv@eurnotes.sial.com；或-Aldrich(目录名称)，Sigma-Aldrich Corp.，P.O.Box 14508，St.Louis，MO 63178-9916，USA；Tel314-771-5765；fax314-771-5757；custserv@sial.com；或-Aldrich(目录名称)，Sigma-Aldrich Chemie Gmbh，Munich，Germany；Tel+49 89 6513 0；Fax+49 89 6513 1169；deorders@eurnotes.sial.com.
-Alfa Aesar，A Johnson Matthey Company，30 Bond Street，Ward Hill，MA 01835-8099，USA-Amersham Biosciences UK Ltd，Pollards Wood，Chalfont St Giles，Buckinghamshire HP8 4SP，U.K.
-Array Biopharma Inc.，1885 33rd Street，Boulder，CO 80301，USA-AstaTech，Inc.，8301 Torresdale Ave.，19C，Philadelphia，PA 19136，USA-Austin Chemical Company，Inc.，1565 Barclay Blvd.，Buffalo Grove，IL 60089，USA-Avocado Research，Shore Road，Port of Heysham Industrial Park，Heysham Lancashire LA3 2XY，U.K.
-Bayer AG，Business Group Basic and Fine Chemicals，D-51368Leverkusen，Germany-Berk Univar plc，Berk House，P.O.Box 56，Basing View，Basingstoke，Hants RG21 2E6，U.K.
-Butt Park Ltd.，Braysdown Works，Peasedown St.John，Bath BA28LL，U.K.
-Chemical Building Blocks(目录名称)，Ambinter，46 quai LouisBleriot，Paris，F-75016，France-ChemBridge Europe，4 Clark’s Hill Rise，Hampton Wood，Evesham，Worcestershire WR11 6FW，U.K.
-ChemService Inc.，P.O.Box 3108，West Chester，PA 19381，USA-Combi-Blocks Inc.，7949 Silverton Avenue，Suite 915，San Diego，CA92126，USA-Dynamit Nobel GmbH，Germany；或Saville Whittle Ltd(Dynamit Nobel的英国代理商)，Vickers Street，Manchester M40 8EF，U.K.
-E.Merck，Germany；或E.Merck(Merck Ltd)，Hunter Boulevard，MagnaPark，Lutterworth，Leicestershire LE17 4XN，U.K.
-Esprit Chemical Company，Esprit Plaza，7680 Matoaka Road，Sarasota，FL 34243，USA-Exploratory Library(目录名称)，Ambinter，46 quai Louis Bleriot，Paris，F-75016，France-Fluka Chemie AG，Industriestrasse 25，P.O.Box 260，CH-9471 Buchs，Switzerland-Fluorochem Ltd.，Wesley Street，Old Glossop，Derbyshire SK13 7RY，U.K.
-ICN Biomedicals，Inc.，3300 Hyland Avenue，Costa Mesa，CA 92626，USA-Interchim Intermediates(目录名称)，Interchim，213 Avenue Kennedy，BP 1140，Montlucon，Cedex，03103，France-Key Organics Ltd.，3，Highfield Indusrial Estate，Camelford，CornwallPL32 9QZ，U.K.
-Lancaster Synthesis Ltd.，Newgate，White Lund，Morecambe，LancashireLA3 3DY，U.K.
-Manchester Organics Ltd.，Unit 2，Ashville Industrial Estate，SuttonWeaver，Runcorn，Cheshire WA7 3PF，U.K.
-Matrix Scientific，P.O.Box 25067，Columbia，SC 29224-5067，USA-Maybridge Chemical Company Ltd.，Trevillett，Tintagel，Cornwall PL340HW，U.K.
-Maybridge Reactive Intermediates(目录名称)，Maybridge ChemicalCompany Ltd.，Trevillett，Tintagel，Cornwall PL34 0HW，U.K.
-MicroChemistry Building Blocks(目录名称)，MicroChemistry-RadaPharma，Shosse Entusiastov 56，Moscow，111123，Russia-Miteni S.p.A.，Via Mecenate 90，Milano，20138，Italy-Molecular Devices Corporation，Sunnydale，CA，USA-N.D.Zelinsky Institute，Organic Chemistry，Leninsky prospect 47，117913 Moscow B-334，Russia-Optimer Building Block(目录名称)，Array BioPharma，3200 WalnutStreet，Boulder，CO 80301，USA-Peakdale Molecular Ltd.，Peakdale Science Park，Sheffield Road，Chapel-en-le-Frith，High Peak SK23 0PG，U.K.
-Pfaltz&Bauer，Inc.，172 East Aurora Street，Waterbury，CT 06708，USA-Rare Chemicals(目录名称)，Rare Chemicals GmbH，Schulstrasse 6，24214 Gettorf，Germany-SALOR(目录名称)(Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals)，AldrichChemical Company Inc，1001 West Saint Paul Avenue，Milwaukee，WI53233，USA-Sigma(目录名称)，Sigma-Aldrich Corp.，P.O.Box 14508，St.Louis，MO 63178-9916，USA；参见以上“Aldrich”的其它非美国地址以及其它联系资料-SIGMA-RBI，One Strathmore Road，Natick，MA 01760-1312，USA-Synchem OHG Heinrich-Plett-Strasse 40，Kassel，D-34132，Germany-Syngene International Pvt Ltd，Hebbagodi，Hosur Road，Bangalore，India.
-TCI America，9211 North Harborgate Street，Portland，OR 97203，USA-TimTec Building Blocks A，TimTec，Inc.，P O Box 8941，Newark，DE 19714-8941，USA-Trans World Chemicals，Inc.，14674 Southlawn Lane，Rockville，MD20850，USA-Ubichem PLC，Mayflower Close，Chandlers Ford Industrial Estate，Eastleigh，Hampshire SO53 4AR，U.K.
-Ultrafine(UFC Ltd.)，Synergy House，Guildhall Close，ManchesterScience Park，Manchester M15 6SY，U.K.
中间体表
中间体14-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯按照G.Yu等，J.Med Chem.，2001，44，1025-1027的介绍，用市售的5-氨基-1-乙基吡唑制备
中间体24-乙氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯按照T.M.Bare等，J.Med.Chem.，1989，32，2561-2573(进一步参考Zuleski，F.R.，Kirkland，K.R.，Melgar，M.D.；Malbica，J.Drug.Metab.Dispos.，1985，13，139)的介绍，通过氧化裂解(SeO2)1-呋喃基甲基衍生物而制备
中间体31-甲基-4-乙氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将中间体2(0.47g)和无水碳酸钾(0.83g)(预先在100℃加热干燥)的无水二甲基甲酰胺(DMF)(4ml)混合物用碘甲烷(0.26ml)处理，剧烈搅拌3h。然后过滤混合物，真空浓缩滤液得到残余油状物，使其在二氯甲烷(DCM)(25ml)和水(25ml)间分配。分离各层，水相再用DCM(2×25ml)萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸发至橙色固体，将其应用于SPE柱(二氧化硅，20g)。所述柱依次用EtOAc∶汽油(1∶4，1∶2和1∶1)、氯仿∶甲醇(49∶1，19∶1和9∶1)洗脱。合并含所需产物的部分，真空浓缩得到中间体3(0.165g)。LCMS显示MH+＝250；TRET＝2.59min。
中间体41-苄基-4-乙氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将中间体2(0.47g)和无水碳酸钾(0.83g)(预先在100℃加热干燥)的无水DMF(4ml)混合物用苄基溴(0.72g)处理，然后剧烈搅拌、在55℃加热4.5h。让混合物冷却，然后过滤，真空浓缩滤液得到残余油状物，使其在DCM(25ml)和水(25ml)间分配。分离各层，水相再用DCM(2×25ml)萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸发至黄色油性固体，将其溶于DCM，应用于SPE柱(二氧化硅，20g)。所述柱依次用梯度的EtOAc∶汽油(1∶4、1∶2和1∶1)、氯仿∶甲醇(49∶1、19∶1和9∶1)洗脱。合并含所需产物的部分，真空浓缩得到中间体4(0.33g)。LCMS显示MH+＝326；TRET＝3.24min。
中间体54-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将5-氨基-1-苯基吡唑(2.0g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.54ml)的混合物在Dean Stark条件下于120℃加热16h。冷却溶液，然后加入三氯氧化磷(16ml)，再将混合物回流加热20h。真空除去过量三氯氧化磷，残余物在乙醚和水间分配，加入水时要非常小心。乙醚层再用水洗涤，然后用硫酸没干燥，真空浓缩得到4-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(2.09g)。LCMS显示MH+＝302；TRET＝3.80min。
中间体61-乙酰基-4-氨基哌啶按照Yamada等，WO 00/42011的介绍，用市售的N1-苄基-4-氨基哌啶制备 中间体71-甲基-4-氨基哌啶按照C.M.Andersson等，WO01/66521的介绍，用市售的N-甲基-4-哌啶酮制备 中间体84-氨基四氢吡喃可从Combi-Blocks Inc.，7949 Silverton Avenue，Suite 915，SanDiego，CA 92126，USA(CAS 38041-19-9)获得 中间体8A四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐＝4-氨基四氢吡喃盐酸盐 步骤1N，N-二苄基四氢-2H-吡喃-4-胺在0℃-5℃，将二苄基胺(34.5g)和醋酸(6.7ml)加入搅拌下的四氢-4H-吡喃-4-酮(16.4g，可从例如Aldrich获得)的二氯甲烷(260ml)溶液。在0℃-5℃ 2.5h后，逐量加入三乙酰氧基硼氢化钠(38.9g)，让混合物升至室温。在室温搅拌过夜，反应混合物依次用2M-氢氧化钠(200ml和50ml)、水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后干燥，蒸发得到黄色油状物(45g)。此油状物与甲醇(50ml)在4℃搅拌30min得到白色固体产物(21.5g)。LCMS显示MH+＝282；TRET＝1.98min。
步骤2四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐将N，N-二苄基四氢-2H-吡喃-4-胺(20.5g)溶于乙醇(210ml)，用10％碳载钯催化剂(4g)在100psi、室温下氢化72h。过滤反应混合物，用2M-氯化氢的乙醚溶液将滤液调节至pH1。蒸发溶剂得到固体，将其与乙醚研磨得到白色固体产物(9.23g)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，27℃，δppm)8.24(br.s，3H)，3.86(dd，12，4Hz，2H)，3.31(dt，2，12Hz，2H)，3.20(m，1H)，1.84(m，2H)，1.55(dq，4，12Hz，2H)。
中间体9(R)-(+)-3-氨基四氢呋喃4-甲苯磺酸盐可从Fluka Chemie AG，Germany(CAS 111769-27-8)获得
中间体10(S)-(-)-3-氨基四氢呋喃4-甲苯磺酸盐可从E.Merck，Germany；或E.Merck(Merck Ltd)，HunterBoulevard，Magna Park，Lutterworth，Leicestershire LE17 4XN，U.K.(CAS 104530-80-5)获得 中间体11四氢-2H-噻喃-4-胺按照Subramanian等，J.Org.Chem.，1981，46，4376-4383的介绍，用市售的四氢噻喃-4-酮制备。随后可通过常规方法制备盐酸盐。
中间体12四氢-3-噻吩胺按照中间体11的类似方法用市售的四氢噻吩-4-酮制备。按照Grigg等，Tetrahedron，1991，47，4477-4494的方法制备肟，将肟按照Unterhalt等，Arch.Pharm.，1990，317-318的方法还原。
中间体13四氢-3-噻吩胺1，1-二氧化物盐酸盐可从Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals(SALOR)(CAS-6338-70-1)获得。通过常规方法制备胺的盐酸盐。
中间体14四氢-2H-噻喃-4-胺-1，1-二氧化物盐酸盐按照中间体11的类似方法用市售的四氢噻吩-4-酮制备。按照Rule等，J.Org.Chem.，1995，60，1665-1673介绍的方法氧化为1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻喃-4-酮。按照Truce等，J.Org.chem.，1957，617，620的方法制备肟，按照Barkenbus等，J.Am.Chem.Soc.，1955，77，3866的方法还原肟。随后通过常规方法制备胺的盐酸盐。
中间体154-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 中间体1(3.5g)的二噁烷(28ml)溶液用氢氧化钾(6.3g)的水(20ml)溶液处理。搅拌混合物2h，然后真空浓缩，用2M盐酸水溶液酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取。分离各层，有机层用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到白色固体中间体15(2.4g)。LCMS显示MH+＝226；TRET＝2.62min。
中间体17N-苄基-4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
即中间体17为 其中NR4R5＝ 将中间体15(3.5g)用五氧化二磷干燥1h，然后用亚硫酰氯(47g)处理。将混合物在75℃加热搅拌1.3h。真空除去过量亚硫酰氯，残余油状物与二氯甲烷(DCM)共沸得到白色固体中间体16，推测为中间体15的酰氯衍生物(3.3g)。
将中间体16(0.473g)溶于四氢呋喃(THF)(4ml)，依次用N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.509ml)、苄基胺(0.209g)处理，将混合物在氮气氛下搅拌0.5h。真空浓缩混合物，然后在二氯甲烷和水间分配。分离各层，真空浓缩有机物得到中间体17(0.574g)。LCMS显示MH+＝315；TRET＝2.90min。
以下中间体按照类似的方法制备 中间体224-氯-1-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
按照以上用于中间体17的方法，用中间体15合成酰氯中间体16。将中间体16(0.473g)溶于THF(4ml)，用二异丙基乙胺(DIPEA)(0.509ml)处理，然后用4-(氨基甲基)吡啶(0.211g)处理，将混合物在氮气氛下搅拌0.5h。真空浓缩混合物，然后在DCM和水间分配。分离各层，真空浓缩有机物，然后用于SPE柱(二氧化硅，10g)，将其用环己烷∶EtOAc的梯度(2∶1逐步升至0∶1)洗脱，接着用MeOH∶EtOAc(5∶95，然后10∶90)洗脱。合并含所需产物的部分，真空浓缩得到中间体22(0.086g)。LCMS显示MH+＝316；TRET＝1.84min。
中间体234-氯-1-乙基-N-正丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 按照以上用于中间体17的方法，用中间体15合成酰氯中间体16。将中间体16(0.473g)溶于THF(4ml)，依次用DIPEA(0.509ml)、正丙胺(0.115g)处理，将混合物在氮气氛下搅拌0.5h。然后再次加入正丙胺(0.023g)，连续搅拌18h。真空浓缩混合物，然后在DCM和水间分配。分离各层，真空浓缩有机物得到中间体23(0.405g)。LCMS显示MH+＝267；TRET＝2.54min。
中间体244-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 按照以上用于中间体17的方法，用中间体15合成酰氯中间体16。将中间体16(0.30g)溶于THF(3ml)，用0.5M氨的二噁烷溶液(4.92ml)处理。将混合物在氮气氛下搅拌18h。再次加入0.5M氨的二噁烷溶液(4.92ml)，连续搅拌72h。真空浓缩混合物，残余物在DCM和2M氢氧化钠溶液间分配。分离各层，浓缩有机物得到中间体24(0.278g)。LCMS显示MH+＝225；TRET＝2.10min。
中间体254-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将5-氨基-1-甲基吡唑(4.0g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(9.16ml)的混合物在Dean Stark条件下于150℃加热5h。将三氯氧化磷(55ml)小心加入混合物，将所得溶液在130℃加热回流18h。真空浓缩混合物，然后用冰浴冷却残余油状物，用水(100ml)(注意放热)小心处理。所得混合物用DCM(3×100ml)萃取，合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余固体用Biotage色谱(二氧化硅，90g)提纯，用乙醚∶汽油(1∶3)洗脱。合并含所需产物的部分，真空浓缩得到中间体25(4.82g)。LCMS显示MH+＝240；TRET＝2.98min中间体264-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 中间体25(4.0g)的二噁烷(30ml)溶液用氢氧化钾(7.54g)的水(20ml)溶液处理。搅拌混合物16h，然后用水(150ml)稀释，用5M盐酸水溶液酸化至pH3。将混合物在冰浴中搅拌15min，然后过滤收集，用冰冷的水洗涤，用五氧化二磷真空干燥得到白色固体中间体26(2.83g)。LCMS显示MH+＝212；TRET＝2.26min。
中间体28N-苄基-4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 中间体28 NR4R5＝ 中间体26(2.5g)(预先用五氧化二磷干燥)用亚硫酰氯(25ml)处理，将混合物加热回流1h。真空除去过量亚硫酰氯得到白色固体中间体27，推测为中间体26的酰氯衍生物(2.7g)。
将中间体27(0.68g)溶于THF(10ml)，依次用DIPEA(0.77ml)、苄基胺(0.339g)处理，将混合物在氮气氛下搅拌3h。真空浓缩混合物，然后在DCM(20ml)和水(10ml)间分配。分离各层，真空浓缩有机物得到中间体28(0.90g)。LCMS显示MH＝301；TRET＝2.72min。
以下中间体按照类似的方法制备 中间体314-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 按照以上用于中间体28的方法，用中间体26合成酰氯中间体27。将中间体27(0.68g)用0.5M氨的二噁烷溶液(17.7ml)处理。然后加入二异丙基乙胺(0.51ml)，搅拌混合物21h。然后让混合物在DCM(100ml)和水(30ml)间分配。滤出不溶固体，用水(20ml)洗涤，用五氧化二磷真空干燥得到中间体31(0.544g)。LCMS显示MH+＝211；TRET＝1.84min。
中间体32(＝实施例3)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将中间体1(0.20g)和三乙胺(0.55ml)悬浮于乙醇(8ml)，加入4-氨基四氢吡喃(0.088g)。将混合物在80℃于氮气氛下搅拌16h，然后真空浓缩。残余物在DCM和水间分配。分离各层，将有机层直接填装到SPE柱(二氧化硅，5g)，将其依次用以下溶剂洗脱(i)DCM，(ii)DCM∶乙醚(2∶1)，(iii)DCM∶Et2O(1∶1)，(iv)Et2O和(v)EtOAc。合并含所需产物的部分，真空浓缩得到中间体32(0.21g)。LCMS显示MH+＝319；TRET＝2.93min。
在一个替代实施方案中，中间体32(＝实施例3)可以按照以下“实施例3”的方法制备，尤其是根据“实施例3，方法B”的介绍制备。
中间体331-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 将中间体32(实施例3)(0.21g)的乙醇∶水(95∶5，10ml)溶液用氢氧化钠(0.12g)处理。将混合物在50℃加热8h，然后真空浓缩，溶于水中，用乙酸酸化至pH4。滤出所得白色固体，真空干燥得到乳白色固体中间体33(0.156g)。LCMS显示MH+＝291；TRET＝2.11min。
一种中间体33的替代制备方法如下中间体32(实施例3)(37.8g)的乙醇∶水(4∶1，375ml)溶液用氢氧化钠(18.9g)处理。将混合物在50℃加热5h，然后真空浓缩，溶于水，用盐酸水溶液(2M)酸化至pH2。滤出所得白色固体，真空干燥得到乳白色固体中间体33(29.65g)。LCMS显示MH+＝291；TRET＝2.17min。
中间体34(＝实施例8)1-乙基-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 中间体34 NHR3＝ 将中间体1(0.05g)和(S)-(-)-3-氨基四氢呋喃4-甲苯磺酸盐(0.052g)悬浮于乙醇(1ml)，加入三乙胺(0.14ml)。将混合物在氮气氛下于80℃加热24h。在冷却至室温后，在氮气流下蒸发除去乙醇，残余物在DCM(2ml)和水(1.5ml)间分配。分离各层，将有机层浓缩至干。用SPE柱(二氧化硅，5g)提纯，用EtOAc∶环己烷梯度(1∶16、1∶8、1∶4、1∶2、1∶1和1∶0)洗脱。合并含所需产物的部分，真空浓缩得到中间体34(＝实施例8)(0.052g)。LCMS显示MH+＝305；TRET＝2.70min。
以下中间体按照类似的方法制备
中间体39(＝实施例13)4-[(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 中间体39 NHR3＝ 将中间体1(0.05g)和中间体13(0.027g)悬浮于乙醇(1ml)，加入三乙胺(0.14ml)。将混合物在氮气氛下于80℃加热24h。在冷却至室温后，在氮气流下蒸发除去乙醇，残余物在DCM(2ml)和水(1.5ml)间分配。分离各层，将有机层浓缩至干。用SPE柱(二氧化硅，5g)提纯，用EtOAc∶环己烷(1∶8、1∶4、1∶2、1∶1和1∶0)梯度洗脱。合并含所需产物的部分，真空浓缩得到中间体39(＝实施例13)(0.045g)的对映异构体混合物。LCMS显示MH+＝353；TRET＝2.60min。
以下化合物按照类似的方法制备
中间体411-乙基-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 中间体41 NHR3＝ 将中间体34(0.037g)的乙醇∶水(95∶5，3ml)溶液用氢氧化钠(0.019g)处理。将混合物在50℃加热16h，然后真空浓缩。将残余物溶于水(1.5ml)，用乙酸酸化至pH4。滤出所得白色固体沉淀，真空干燥。滤液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，真空浓缩又得到部分白色固体。合并两份固体得到中间体41(0.033g)。LCMS显示MH+＝277；TRET＝2.05min。
以下中间体按照类似的方法制备
中间体484-(环己基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5甲酸乙酯 将中间体2(0.69g)悬浮于环己胺(1.01ml)，将混合物在90℃加热3h。让残余混合物冷却至室温，在氯仿(25ml)和水(25ml)间分配。分离各相，将有机相蒸发至干。残余物用Et2O(25ml)研磨，收集不溶固体，干燥得到浅褐色固体中间体48(0.58g)。LCMS显示MH+＝289；TRET＝2.91min。
中间体494-(环己基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 将2M-氢氧化钠溶液(0.5ml)加入搅拌下的中间体48(0.2g)的二噁烷(4ml)和水(0.5ml)悬浮液。在室温搅拌过夜后，将反应混合物在40℃加热8h。再次加入2M-氢氧化钠溶液(1.5ml)，将反应混合物在40℃加热48h。浓缩反应溶液，用水(10ml)稀释，用冰醋酸酸化。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，干燥得到中间体49(0.18g)。LCMS显示MH+＝261；TRET＝2.09min。
中间体501-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 将2M-氢氧化钠溶液(0.7ml)加入搅拌下的实施例185(0.23g，在下文介绍)的乙醇(5ml)和水(1.5ml)悬浮液。在室温搅拌过夜后，再次加入2M-氢氧化钠溶液(0.7ml)，将反应混合物在43℃加热2.5h。浓缩反应溶液，用水(5ml)稀释，用2M-盐酸酸化。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，干燥得到白色固体中间体50(0.14g)。LCMS显示MH+＝305；TRET＝2.42min。
中间体514-氯-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将5-氨基-1-乙基吡唑(1.614g，14.5mmol)和2-(1-乙氧基亚乙基)丙二酸二乙酯(3.68g，16.0mmol，按照P.P.T.Sah，J.Amer.Chem.Soc.，1931，53，1836的方法制备)的混合物在Dean Stark条件下于150℃加热5h。将三氯氧化磷(25ml)小心加入混合物，将所得溶液在130℃加热回流18h。真空浓缩混合物，然后在冷却下，将残余油状物小心加入水(100ml)中。所得混合物用DCM(3×100ml)萃取，合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余油状物用Biotage色谱(二氧化硅，90g)提纯，用乙酸乙酯-汽油(1∶19)洗脱。合并含所需产物的部分，真空浓缩得到中间体51(1.15g)。LCMS显示MH+＝268；TRET＝3.18min。
中间体524-(环己基氨基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 将2M-氢氧化钠溶液(0.39ml，0.78mmol)加入实施例190(0.128g，0.39mmol，在下文介绍)的乙醇(1.5ml)溶液，将混合物在50℃加热16h。浓缩反应混合物，所得水溶液用2M-盐酸中和至沉淀出固体，过滤收集固体。将滤液应用于OASIS亲水亲油平衡(HLB)萃取柱*(1g)，将其依次用水、甲醇洗脱。蒸发甲醇部分得到固体，将其与最初沉淀出的固体混合得到白色固体中间体52(0.083g)，推测为甲酸。
*OASISHLB萃取柱可从Waters Corporation，34 Maple Street，Milford，MA 01757，USA获得。所述柱包括含具有HLB的共聚物吸着剂的柱，这样当穿过该柱洗脱水溶液时，溶质被吸收或吸附到吸着剂，并且当洗脱有机溶剂(例如甲醇)时，溶质被释放形成有机(例如甲醇)溶液。这就是从水性溶剂分离溶质的方法。
中间体531-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 将2M-氢氧化钠溶液(0.75ml，1.5mmol)加入实施例189(0.248g，0.75mmol，在下文介绍)的乙醇(2ml)溶液，将混合物回流加热16h。浓缩反应混合物，用水(1ml)稀释，用2M-盐酸(0.75ml)酸化至沉淀出固体，过滤收集固体得到中间体53(0.168g)。LCMS显示MH+＝305；TRET＝1.86min。
中间体544-氨基环己酮盐酸盐 将氯化氢的二噁烷溶液(0.5ml，2.0mmol，4M)加入搅拌下的4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯(0.043g，0.20mmol，可从Astatech Inc.，Philadelphia，USA获得)的二噁烷(0.5ml)溶液，在室温搅拌混合物。在1h后，将反应混合物蒸发得到乳状固体中间体54(34mg)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，27℃，δppm)8.09(br.s，3H)，3.51(tt，11，3.5Hz，1H)，2.45(m，2H，部分模糊)，2.29(m，2H)，2.16(m，2H)，1.76(m，2H)。
中间体54AN-苄基-4-(环己基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 将苄基胺(0.16ml)加入搅拌下的中间体49(0.13g)、DIPEA(0.26ml)和HATU(0.285g)的DMF(3ml)混合物。将所得混合物在搅拌下于85℃加热16h。再次加入HATU(0.14g)、DIPEA(0.13ml)和苄基胺(0.082ml)，在88℃加热混合物16h。浓缩所得溶液，用二氯甲烷(20ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤，通过疏水过滤板分离，浓缩有机层。残余物用SPE柱(二氧化硅，20g)提纯，用含60-80％乙酸乙酯的环己烷洗脱。残余物再次用SPE柱提纯(Isolute SCX磺酸柱，5g×2)，用甲醇(2×20ml)和10％氨的甲醇溶液(4×20ml)洗脱；合并碱性部分，浓缩得到白色固体中间体54A(0.07g)。LCMS显示MH+＝350；TRET＝2.99min。
中间体554-氯-1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 即中间体55为 其中NR4R5＝ 将中间体15(1.04g)用亚硫酰氯(13.22g)处理。将混合物在75℃加热搅拌2h。真空除去过量亚硫酰氯，残余油状物与甲苯共沸得到乳状固体中间体16(1.12g)，推测为中间体15的酰氯衍生物。
将中间体16(0.997g)溶于四氢呋喃(THF)(25ml)，依次用N，N-二异丙基乙胺(1.07ml)、1-[4-(甲氧基)苯基]甲胺＝4-甲氧基苄基胺(0.54ml)(例如Aldrich，Acros，或Tetrahedron Lett.，2002，43(48)，8735；或Meindl等，J.Med.Chem.，1984，27(9)，1111；或OrganicLetters，2002，4(12)，2055)处理，搅拌混合物3h。真空浓缩溶液，然后在DCM和水间分配。分离各层，真空浓缩有机物。将固体与1∶1乙酸乙酯∶环己烷研磨得到中间体55(1.27g)。LCMS显示MH+＝345，TRET＝2.86min。
以下中间体按照类似的方法制备 中间体581-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 将氢氧化钠(0.053g，1.32mmol)的水(0.41ml)溶液加入搅拌下的实施例205(0.1g，0.303mmol)的乙醇(1ml)溶液，在50℃加热所得混合物。在1h后，冷却的反应混合物用2M盐酸调节至pH3，用EtOAc(2×6ml)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，蒸发得到白色固体中间体58(0.072g)。LCMS显示MH+＝303；TRET＝2.13min。
一种中间体58的替代制备方法如下将氢氧化钠(0.792g，19.8mmol)的水(6ml)溶液加入搅拌下的实施例205(1.487g，4.5mmol)的乙醇(15ml)溶液，在50℃加热所得混合物。在1h后，冷却的反应混合物用2M盐酸调节至pH4，用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，蒸发得到白色固体中间体58(1.188g)。LCMS显示MH+＝303；TRET＝2.12min。
中间体58A1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将中间体1(0.76g，3.0mmol))溶于乙腈(10ml)。加入四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(0.5g，3.6mmol，Anales De Quimica，1988，84，148)和N，N-二异丙基乙胺(3.14ml，18.0mmol)，在85℃搅拌混合物24h。在24h后，再加入一些四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(0.14g，1.02mmol)，继续在85℃搅拌。在8h后，真空浓缩混合物。残余物在DCM(20ml)和水(12ml)间分配。分离各层，水层再用DCM(12ml)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩得到褐色固体，将其用SPE柱提纯(二氧化硅，20g)，用乙酸乙酯∶环己烷(1∶16、1∶8、1∶4、1∶2、1∶1、1∶0)梯度洗脱。合并含所需产物的部分，蒸发得到中间体58A(0.89g)。LCMS显示MH+＝319；TRET＝2.92min。
中间体591-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 将中间体58A(0.89g，2.79mmol)的乙醇(16.7ml)溶液用氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)的水(3.1ml)溶液处理。在50℃搅拌混合物。在12h后，真空浓缩反应混合物得到残余油状物，将其溶于水(16ml)，然后冷却，用2M盐酸酸化至pH3。在0℃搅拌30min后，过滤收集所得沉淀，用冷水(2ml)洗涤，真空干燥得到白色固体中间体59(0.73g)。LCMS显示MH+＝291；TRET＝2.19min。
中间体604-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 将氢氧化钠水溶液(8.55ml，2M)加入实施例207(1.55g)的EtOH(13ml)溶液。将混合物在50℃加热18h，然后用盐酸水溶液中和，真空蒸发得到1-乙基-4-(4-哌啶基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸和4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸的混合物。
将醋酸(0.36ml)加入搅拌下的HATU(2.41g)和N，N-二异丙基乙胺(2.21ml)的N，N-二甲基甲酰胺(65ml)混合物。在搅拌15min后，将混合物加入1-乙基-4-(4-哌啶基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸和4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸的混合物，搅拌反应物15h。真空蒸发反应混合物，残余物用Biotage色谱(二氧化硅90g)提纯，用DCM∶MeOH(0％-5％ MeOH)洗脱得到白色固体中间体60(1.36g)。LCMS显示MH+334；TRET＝2.06min。
中间体614-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸 将实施例2(5.37g，17mmol)的乙醇(30ml)溶液用氢氧化钠(2.72g，68mmol)的水(20ml)溶液处理，在50℃搅拌所得混合物3h。真空浓缩反应混合物，溶于水(250ml)，冷溶液用5M-盐酸酸化至pH1。过滤收集所得固体，真空干燥得到白色固体中间体61(4.7g)。LCMS显示MH+＝289；TRET＝2.83min。
中间体62(4，4-二氟环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯 将(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)(0.06ml，0.47mmol)加入搅拌下的(4-氧代环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(250mg，1.17mmol，可从AstaTech Inc.，Philadelphia，USA获得)的无水二氯甲烷(5ml)溶液，将混合物在氮气氛下于20℃搅拌。在22h后，将反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液(4ml)处理，然后让其升至室温。通过疏水过滤板分离各相，水相进一步用DCM(5ml)萃取。真空浓缩合并的有机相得到橙色固体(369mg)，将其进一步用SPE柱色谱(二氧化硅，10g)提纯，用DCM洗脱得到含20％(4-氟-3-环己烯-1-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯的中间体62(140mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)次要组分δ5.11(dm，16Hz，1H)，4.56(br，1H)，3.80(br，1H)2.45-1.45(m’s，6H过量)，1.43(s，9H)。
主要组分δ4.43(br，1H)，3.58(br，1H)，2.45-1.45(m’s，8H过量)，1.45(s，9H)。
中间体63(4，4-二氟环己基)胺盐酸盐 在20℃将氯化氢的二噁烷溶液(4M，1.6ml)加入搅拌下的中间体62(140mg，0.6mmol)的二噁烷(1.6ml)溶液。在3h后，真空浓缩反应混合物得到含4-氟-3-环己烯-1-胺的中间体63(96.5mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO，27℃，δppm)次要组分δ8.22(br，3H过量)，5.18(dm，16Hz，1H)，3.28-3.13(m，1H过量)，241-1.53(m’s，6H过量)。主要组分δ8.22(br，3H过量)，3.28-3.13(m，1H过量)，2.41-1.53(m’s，8H过量)。还存在杂质。
中间体644-氯-1-乙基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 中间体15(0.06g，0.266mmol)用亚硫酰氯(0.48ml)处理。将混合物在75℃加热搅拌2h。真空除去过量亚硫酰氯，残余油状物与二氯甲烷(DCM)共沸得到白色固体中间体16，推测为中间体15的酰氯衍生物。将中间体16溶于无水四氢呋喃(THF)(2ml)，依次用N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.069ml)、甲基胺(2M四氢呋喃溶液，0.15ml)处理，将混合物在氮气氛下搅拌16h。再次加入0.05ml甲基胺(2M THF溶液)，搅拌溶液2h。真空浓缩混合物，然后在二氯甲烷(2ml)和氢氧化钠水溶液(2M，2ml)间分配，有机层用水(2ml)洗涤。分离各层，真空浓缩有机物得到中间体64(0.052g)。LCMS显示MH+＝239；TRET＝2.17min。
中间体654-[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4哌啶基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将中间体17(2.0g，6.37mmol)、4-氨基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(2.04g，10.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5.54ml，31.9mmol)的MeCN(40ml)混合物在85℃加热42h。蒸发反应物，残余物在DCM和水间分配。有机相用硫酸镁干燥，然后真空蒸发。残余物用二氧化硅色谱(Biotage，90g)提纯，用环己烷∶EtOAc(1∶1)洗脱得到白色固体中间体65(2.70g)。LCMS显示MH+＝479；TRET＝3.37min。
中间体673-氨基-N-环己基-N-甲基苯甲酰胺 在20℃，将3-硝基苯甲酰氯(2.0g，10.78mmol)的DCM(20ml)溶液滴加到搅拌下的N-甲基环己胺(1.83ml，14.01mmol)、N，N-二异丙基乙胺(3.76ml，21.56mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.01g)的DCM混合物。搅拌反应混合物56h，然后真空蒸发。残余物在乙酸乙酯和水间分配。有机相用盐酸水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物用二氧化硅色谱提纯，用环己烷∶EtOAc(9∶1，然后2∶1)洗脱得到N-环己基-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺(1.40g)。MS显示MH+263。
将N-环己基-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺(1.40g，5.35mmol)和碳载钯(5％，0.140g)的乙醇(10ml)混合物在氢气氛下搅拌1h。通过Celite过滤反应混合物，蒸发滤液得到褐色固体中间体67(0.107g)。LCMS显示MH+＝233；TRET＝2.56min。
中间体68N-乙基-4-氧代-1-哌啶甲酰胺 在0℃，将异氰酸乙酯(2.31g，32.5mmol)的DCM(40ml)溶液在15min内滴加到剧烈搅拌下的4-哌啶酮单水合物盐酸盐(5.0g，32.5mmol，可从Aldrich获得)和碳酸氢钠(8.2g，97.5mmol)的水(60ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌20h。将氯化钠(7.0g)加入反应混合物，分离出有机相。水相再用DCM(3×75ml)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸发得到白色固体(4.0g)。用乙酸乙酯∶环己烷(10∶1)重结晶得到白色固体中间体68(2.3g)。
TLC(二氧化硅)Rf＝0.24(乙酸乙酯)。实测值C，56.7；H，8.3；N，16.35。C8H14N2O2理论值C，56.5；H，8.3；N，16.5。
中间体694-氨基-N-乙基-1-哌啶甲酰胺 将中间体68(1.5g，8.8mmol)和苄基胺(1.04g，9.7mmol)的无水乙醇(60ml)溶液用含预先还原的10％碳载钯催化剂(0.6g)的乙醇(20ml)氢化，直到停止吸收氢(22h)。通过过滤试剂(Celite)过滤反应混合物，然后通过硅胶(100ml)，用乙醇∶0.88-氨水(100∶1)洗脱得到黑色油状物。将油状物溶于乙醇(30ml)，用氯化氢的乙醇溶液(3M)处理直到溶液变为酸性。蒸发溶剂，残余物与乙醇研磨得到白色固体中间体69(1.09g)。
TLC(二氧化硅)Rf＝0.73(乙酸乙酯∶甲醇，10∶1)。实测值C，45.9；H，8.4；N，19.8。C8H18ClN3O理论值C，46.3；H，8.7；N，20.2。
中间体70({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯 将环丙基胺(0.136g，2.39mmol)和二异丙基乙胺(0.68ml，3.9mmol)加入搅拌下的4-[({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸(0.501g，2.0mmol)、EDC(0.612g，3.2mmol)和HOBT(0.35g，2.6mmol)的DMF(2ml)溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)，用0.5M盐酸(3×20ml)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空蒸发得到粗产物，将其用Biotage色谱(二氧化硅)提纯，用乙酸乙酯∶环己烷(1.3∶1)洗脱得到白色固体中间体70(0.512g)。LCMS显示MH+＝291；TRET＝2.75min。
中间体714-(氨基甲基)-N-环丙基苯甲酰胺盐酸盐 在氮气氛下将中间体70(0.506g，1.74mmol)溶于氯化氢的二噁烷溶液(20ml，4M)。在1h后，将甲醇(3ml)加入混合物，在室温连续搅拌过夜。真空除去溶剂得到白色固体中间体71(0.416g)。LCMS显示MH+＝191；TRET＝0.82min。
中间体72 将中间体33(1.36g，4.7mmol)、EDC(1.26g，6.57mmol)和HOBT(0.76g，5.62mmol)悬浮于DMF(50ml)，在室温剧烈搅拌0.5h，然后加入4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(1.3g，6.07mmol，可从Maybridge Chemical Co.Ltd.获得)。在室温搅拌过夜，再次将4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(1.01g，4.7mmol)加入反应混合物，然后在50℃加热。在6h后，加入二异丙基乙胺(0.25ml，1.44mmol)，将混合物继续在50℃保持6h。真空除去溶剂，残余物在DCM(100ml)和水(100ml)间分配。通过疏水过滤板分离各相，真空蒸发有机相得到粗产物。用SPE柱进一步提纯(氨基丙基，然后二氧化硅)得到乳状固体中间体72(1.24g)。LCMS显示MH+＝487；TRET＝2.97min。
中间体73在用于实施例360-414的一般方法中，在原位使用中间体73。
中间体74({3-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯 将醋酸酐(0.52ml，5.5mmol)加入N-[3-氨基甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g，4.65mmol可从Astatech获得)和三乙胺(0.7ml，5mmol)的THF(20ml)混合物。将反应混合物在20℃搅拌16h，然后真空浓缩。残余物在EtOAc和水间分配。有机相用硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物用二氧化硅色谱提纯，依次用己烷∶EtOAc(1∶1)、EtOAc洗脱得到无色油状中间体74(1.2g)。实测值C，64.79；H，7.93；N，10.10。C15H22N2O3理论值C，64.73；H，7.97；N，10.06。MS(M+Na)+301。
中间体75N-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}乙酰胺盐酸盐 将氯化氢的二噁烷溶液(4ml，4M)加入中间体74(1.0g，3.6mmol)的二噁烷(10ml)溶液，在20℃搅拌所得混合物6h。反应物用乙醚(20ml)稀释，过滤得到白色固体中间体75(0.7g)。MS MH+179。1H NMR(300MHz，d6-DMSO，27℃，δppm)δ8.6-8.4(br m，3H)，7.38-7.26(m，3H)，7.22(bm，1H)，4.24(d，J＝5.7Hz，2H)，3.95(dd，J＝11.6，5.7Hz，2H)，1.87(s，3H)。
中间体76 1-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
(顺-3-羟基环己-1-基氨基，外消旋)将实施例665(0.681g，2.05mmol)的乙醇(7ml)溶液用氢氧化钠(0.362g，9.05mmol)的水(2.9ml)溶液处理。在50℃搅拌所得混合物。在3h后，真空浓缩反应混合物得到残余油状物，将其溶于水(3ml)，然后冷却，用2M-盐酸酸化至pH3。在0℃搅拌1h后，过滤收集所得沉淀，用冷水(0.5ml)洗涤，真空干燥得到白色固体中间体76(0.491g)。LCMS显示MH+＝305；TRET＝2.14min。
实施例列表
实施 命 名例编号2041-乙基-4-[(4-羟基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯2051-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯2074-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯2094-[(4-氨基环己基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯210乙基-N-[(1-氧化-3-吡啶基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2111-乙基-N-[(1-氧化-2-吡啶基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2121-乙基-N-[(1-氧化-4-吡啶基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2144-[(顺-4-氨基环己基)氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2214-(环丁基氨基)-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2224-(环庚基氨基)-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2231-乙基-4-[(4-甲基环己基)氨基]-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-
b]吡啶-5-甲酰胺2241-乙基-4-[(3-甲基环己基)氨基]-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2251-乙基-4-[(1-甲基环己基)氨基]-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2264-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2274-[(1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2281-乙基-4-{[(3S)-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基}-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2294-[(2，5-二氧代-3-吡咯烷基)氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2304-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2311-乙基-4-[(1-甲基环己基)氨基]-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2334-(环丁基氨基)-1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2344-(环庚基氨基)-1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2354-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]-1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2361-乙基-4-[(4-甲基环己基)氨基]-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2371-乙基-4-[(3-甲基环己基)氨基]-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2384-[(1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]-1-乙基-N-{[4-(甲氧基)
苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2394-[(顺-4-氨基环己基)氨基]-1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2404-(环庚基氨基)-1-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2414-(环丁基氨基)-1-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2424-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]-1-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2434-[(1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]-1-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2441-乙基-4-[(4-甲基环己基)氨基]-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2451-乙基-4-[(3-甲基环己基)氨基]-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2471-乙基-4-[(1-甲基环己基)氨基]-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2484-[(顺-4-氨基环己基)氨基]-1-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2494-(环己基氨基)-1-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2504-(环庚基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2514-(环丁基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺253N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-4-[(3-甲基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺254N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-4-[(4-甲基环己基)氨基]-1H-
吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2554-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2564-[(1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺257N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-4-[(1-甲基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2584-[(顺-4-氨基环己基)氨基]-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2591-乙基-N-{4-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺260N-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺261N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺262N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2631-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2641-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺265N-{[4-(二甲基氨基)苯基]甲基}-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺266N-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2671-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2681-乙基-N-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-
1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2691-乙基-N-(4-氟苯基)-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2701-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐271N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺272N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2731-乙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺274N，1-二乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2751-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2761-乙基-N-(苯基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺277N-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2781-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2791-乙基-N-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2801-乙基-N-{4-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2811-乙基-N-(4-氟苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2821-乙基-N-(2-吡啶基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐283N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺284N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2851-乙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺286N，1-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2871-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2884-[(4，4-二氟环己基)氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2891-乙基-4-[(4-氟-3-环己烯-1-基)氨基]-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2904-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2914-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基-N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2924-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2934-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-[(3，4-二氟苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2944-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-[(2，5-二氟苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2954-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2964-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2974-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2984-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-[(3-氯苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺2994-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3004-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3014-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-{[4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3024-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3034-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-{[2-(二甲基氨基)苯基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3044-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3054-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3064-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3074-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3084-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-{[3-氯-4-(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3094-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3104-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-
乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3114-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3124-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3134-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-(2，2-二苯基乙基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3144-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3154-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-({4-[(甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3164-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-{[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3174-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-({3-[(甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3184-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-{[4-(氨基羰基)苯基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3194-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-{[6-(甲氧基-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3201-乙基-N-4-哌啶基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3211-乙基-N-(4-哌啶基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3221-乙基-N-[1-(乙磺酰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3231-乙基-N-{1-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-哌啶基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺324N-[1-(环戊基磺酰基)-4-哌啶基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3251-乙基-N-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3261-乙基-N-{1-[(苯基甲基)磺酰基]-4-哌啶基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3271-乙基-N-[1-(苯基磺酰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3281-乙基-N-[1-(丙基磺酰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺329N-[1-(环丙基羰基)-4-哌啶基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3301-乙基-N-[1-(3-呋喃基羰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺331N-[1-(3，3-二甲基丁酰基)-4-哌啶基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3321-乙基-N-[1-(2-乙基丁酰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺333N-[1-(环戊基乙酰基)-4-哌啶基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3341-乙基-N-[1-(2-甲基丙酰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3351-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3361-乙基-N-(1-丙酰基-4-哌啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺337N-[1-(N-乙酰基甘氨酰基)-4-哌啶基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3381-乙基-N-[1-(4-吗啉基乙酰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-
基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3391-乙基-N-{1-[(4-氧代环己基)羰基]-4-哌啶基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3401-乙基-N-[1-(1-哌啶基乙酰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3411-乙基-N-{1-[(1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基)羰基]-4-哌啶基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3421-乙基-N-{1-[(3-甲基-3-噁丁环基)羰基]-4-哌啶基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3431-乙基-N-{1-[(4-氟苯基)乙酰基]-4-哌啶基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺344N-{[1-(3，3-二甲基丁酰基)-4-哌啶基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺345N-{[1-(环戊基乙酰基)-4-哌啶基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺346N-{[1-(环丙基羰基)-4-哌啶基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3471-乙基-N-({1-[(4-氧代环己基)羰基]-4-哌啶基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3481-乙基-N-({1-[(4-氟苯基)乙酰基]-4-哌啶基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3491-乙基-N-({1-[(1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基)羰基]-4-哌啶基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3503-[(1-乙基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氨基]环己烷甲酸甲酯3513-[(1-乙基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氨基]环己烷甲酸
3521-乙基-N-(苯基甲基)-4-(4-哌啶基氨基)-1H-吡唑并[34-b]吡啶-5-甲酰胺3531-乙基-4-({1-[(甲氧基)乙酰基]-4-哌啶基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯3541-(1-甲基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯3554-(环己基氨基)-1-乙基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3561-乙基-N-(4-氟苯基)-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3571-乙基-6-甲基-N-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺358N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3601-乙基-N-[3-(1-哌啶基羰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3611-乙基-N-[4-(1-甲基乙基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3621-乙基-N-(2-氟苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺363N-{3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺364N-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺365N-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3661-乙基-N-(4-羟基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
3671-乙基-N-[4-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3681-乙基-N-4-吡啶基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3691-乙基-N-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3701-乙基-N-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3711-乙基-N-[3-(甲磺酰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺372N-{3-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3731-乙基-N-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3741-乙基-N-(4-氟-2-羟基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺375N-(4-氯苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺376N-(3-氯-2-氰基苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3771-乙基-N-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3791-乙基-N-[2-(甲磺酰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺380N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3811-乙基-N-[3-(4-吗啉基羰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
382N-(4-氯-3-氰基苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3831-乙基-N-(3-羟基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺384N-(3-氯苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺386N-[3-[(乙酰基氨基)甲基]-4-(甲氧基)苯基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3871-乙基-N-[4-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺388N-(3-{[环己基(甲基)氨基]羰基}苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3891-乙基-N-[2-(4-吗啉基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺390N-{3-[(乙酰基氨基)磺酰基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺391N-(3-氯-4-羟基苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3921-乙基-N-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3931-乙基-N-{3-[(甲基氨基)羰基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3941-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3951-乙基-N-3-吡啶基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺396N-(3，4-二氯苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
397N-[3-(氨基磺酰基)-4-氯苯基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3981-乙基-N-[3-(4-吗啉基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺3991-乙基-N-[4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4001-乙基-N-{2-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺401N-{2-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺402N-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺403N-{2-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺404N-(2-氯苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺405N-(3-氯-2-氟苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4061-乙基-N-(3-氟苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺407N-(2-氰基-3-氟苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4081-乙基-N-[4-(丙基磺酰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺409N-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4111-乙基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
413N-{4-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4141-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺415N-[2-(氨基磺酰基)乙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺416N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(非优选命名)4174-(环己基氨基)-1-乙基-N-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4184-(环己基氨基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4194-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4204-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[3-(甲磺酰基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺421N-{[3-(氨基羰基)苯基]甲基}-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4224-(环己基氨基)-1-乙基-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4234-(环己基氨基)-N-({4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺424N-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4254-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4264-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[6-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
4274-(环己基氨基)-1-乙基-N-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4284-(环己基氨基)-1-乙基-N-({3-[(甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺429N-{[4-(氨基羰基)苯基]甲基}-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4304-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4314-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4324-(环己基氨基)-N-[(3，4-二氟苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4334-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4344-(环己基氨基)-1-乙基-N-({3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4354-(环己基氨基)-N-[(2，5-二氟苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4364-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4384-(环己基氨基)-1-乙基-N-(2-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4394-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(2-羟基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4404-(环己基氨基)-N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4414-(环己基氨基)-N-[(3，5-二氯苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
4424-(环己基氨基)-1-乙基-N-(2-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4434-(环己基氨基)-1-乙基-N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4444-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4454-(环己基氨基)-1-乙基-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺446N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4474-(环己基氨基)-1-乙基-N-({2-[(甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4484-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4492-[({[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯4504-(环己基氨基)-1-乙基-N-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺451N-[4，5-双(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4524-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4534-(环己基氨基)-N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4544-(环己基氨基)-1-乙基-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4554-(环己基氨基)-1-乙基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
4564-(环己基氨基)-1-乙基-N-{2-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4574-(环己基氨基)-1-乙基-N-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐4584-(环己基氨基)-N-[(3，5-二氟苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4594-(环己基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4604-(环己基氨基)-N-{[4-(二甲基氨基)苯基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐4614-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺462N-{[2，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺463N-[(6-氯-2-吡啶基)甲基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐464N-({2-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}甲基)-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐4654-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4664-(环己基氨基)-N-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4674-(环己基氨基)-N-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4683-[({[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯4694-(环己基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
4704-[({[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯4714-(环己基氨基)-1-乙基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4724-(环己基氨基)-N-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4734-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺474N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺475N-{[2-(氨基羰基)苯基]甲基}-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4774-(环己基氨基)-N-{[2-(二甲基氨基)苯基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4784-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4794-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4804-(环己基氨基)-N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4814-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4824-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺483N-(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4844-(环己基氨基)-1-乙基-N-({4-[(甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
4854-(环己基氨基)-1-乙基-N-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4864-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4874-(环己基氨基)-1-乙基-N-(3-吡啶基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4884-[({[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸4893-[({[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸4904-(环己基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐4914-(环己基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺甲磺酸盐492N-({2-[(1，1-二甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐493N-[(3-氯-4-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺494N-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺495N-({2-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4961-乙基-N-({2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4971-乙基-N-({3-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺498N-({3-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-
基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺4991-乙基-N-{[4-羟基-3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺500N-[(5-乙酰基-2-羟基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5011-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺502N-{[4-(乙酰基氨基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5031-乙基-N-[2-(3-羟基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺504N-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5051-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-(2-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5061-乙基-N-{2-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺507N-[2-(4-乙酰基苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺508N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺509N-{2-[3-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺510N-{2-[3，4-双(甲氧基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺512N-[2-(2，3-二氯苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺513N-{2-[3，5-双(甲氧基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5141-乙基-N-{2-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺515N-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺516N-{2-[2，6-双(甲氧基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5171-乙基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺518N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺519N-[4，5-双(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺521N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5221-乙基-N-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5231-乙基-N-(2-苯基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺524N-{[4-(二甲基氨基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5251-乙基-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5261-乙基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺527N-{[3-(氨基磺酰基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5281-乙基-N-[(4-甲基苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-
吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5301-乙基-N-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5312-[({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯532N-[(6-氯-2-吡啶基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐533N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺534N-({2-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺535N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺536N-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5371-乙基-N-({3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5381-乙基-N-(苯基甲基)-N-丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺540N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺541N-丁基-1-乙基-N-(苯基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺542N，1-二乙基-N-(苯基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5441-乙基-N-(1-苯基-4-哌啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5451-乙基-N-{1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-
基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺546甲酸-1-乙基-N-[1-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(1∶1)547[4-({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)-1-哌啶基]乙酸甲酯5481-乙基-N-{[4-(4-吗啉基甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐5491-乙基-N-({3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐550N-{[5-(氨基羰基)-3-吡啶基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐5511-乙基-N-{[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺552N-{[3-(环戊氧基)-4-(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5531-乙基-N-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐554N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺555N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺556N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺557N-{2-[2-氯-3-(甲氧基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5583-[({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯5591-乙基-N-{[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-
4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐5601-乙基-N-(2-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺561N-{[2，5-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺562N-{[2，6-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5631-乙基-N-[(2-氟苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺564N-[(3，5-二氟苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺565N-[(4-氯苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺567N-环己基-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5681-乙基-N-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5691-乙基-N-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺570N-({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5711-乙基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5721-乙基-N-{[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5731-乙基-N-[6-(甲氧基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺574N-[(2，5-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-
1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺575N-[(3，5-二乙基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺576N-[(2，3-二氟苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5771-乙基-N-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5781-乙基-N-[(3-羟基苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺579N-{[3，5-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5801-乙基-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺581N-[(3，5-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺582N-{[2，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5831-乙基-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺584N-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5851-乙基-N-({2-[(甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5861-乙基-N-{2-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺587N-[(2-氯苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5881-乙基-N-[(2-羟基苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-
吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺589N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5901-乙基-N-[3-(甲氧基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺591N-(环己基甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5921-乙基-N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5934-[({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯594N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺595N-{[4-(氨基羰基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺596N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺597N-{[3-(氨基羰基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5981-乙基-N-[(4-羟基苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺5991-乙基-N-{[6-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6001-乙基-N-(2-吡啶基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6011-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺602N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6031-乙基-N-({4-[(甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6041-乙基-N-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6051-乙基-N-[(3-氟苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6061-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺607N-{[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺608N-{[2-(氨基羰基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺609N-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺610N-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺611N-{[3-氯-4-(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺612N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6131-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺615N-(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺616N-{3-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6171-乙基-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6181-乙基-N-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6191-乙基-N-[(2-乙基苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6201-乙基-N-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6211-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺622N-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺623N-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺624N-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺625N-[(2，3-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺626N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺627N-[(4-氰基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺628N-[(4-溴苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6291-乙基-N-{[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6301-乙基-N-[(4-碘苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺631N-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-
基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺632N-[(3-氰基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺633N-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺634N-[(5-氯-2-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺635N-[(3，5-二溴苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6361-乙基-N-[(4-乙基苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6371-乙基-N-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6381-乙基-N-[(2-碘苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺639N-[(2-溴苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6401-乙基-N-{[4-(羟基甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6411-乙基-N-{[3-(羟基甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6421-乙基-N-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺643N-{[2，3-二氯-6-(羟基甲基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺644N-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6451-乙基-N-{[4-(2-甲基丙基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺646N-[(2，5-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6471-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6481-乙基-N-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺649N-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6504-[({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸钠盐6513-[({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸6521-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯6531-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺654N-{[4-(二甲基氨基)苯基]甲基}-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6551-乙基-4-({4-[(乙氧基)亚氨基]环己基}氨基)-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6561-乙基-4-({4-[(甲氧基)亚氨基]环己基}氨基)-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6574-[(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]亚氨基}环己基)氨基]-1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6581-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-[(7-氧代六氢-1H-吖庚因-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6591-乙基-4-[(7-氧代六氢-1H-吖庚因-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-
b]吡啶-5-甲酸乙酯6604-{[顺-4-(丁基氨基)环己基]氨基}-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6614-[(反-4-氨基环己基)氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6624-[(反-2-氨基环己基)氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6634-[(顺-2-氨基环己基)氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6644-[(3-氨基环己基)氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺实施 命 名例编号6651-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯666N，1-二乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6671-乙基-N-(4-氟苯基)-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6681-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6691-乙基-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6701-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-N-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺671N-{[3，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6721-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-N-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6731-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺674N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6751-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺676N-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺677N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺678N-[(3-氯-4-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺679N-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺680N-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺681N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺682N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺683N-[(3-氯-4-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺684N-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺685N-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺6861-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺实施例14-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 即实施例1为 其中NHR3＝ 将中间体1(0.051g)和环戊基胺(0.019g)悬浮于乙醇(2ml)，加入三乙胺(0.14ml)。将混合物在氮气氛下于80℃加热搅拌16h。在冷却至室温后，在氮气流下蒸发除去乙醇，残余物在二氯甲烷(DCM)和水间分配。分离各层，将有机层直接填装到固相萃取(SPE)柱(二氧化硅，5g)，依次用以下溶剂洗脱(i)DCM，(ii)DCM∶乙醚(2∶1)，(iii)DCM∶乙醚(1∶1)，(iv)乙醚，(v)EtOAc，(vi)MeOH。合并含所需产物的部分，真空浓缩得到实施例1(0.074g)。LCMS显示MH+＝303；TRET＝3.45min。
以下实施例体按照类似的方法制备
*有关实施例5的替代合成方法，参见下文的实施例207实施例3(＝中间体32)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 替代以上用于实施例1-5的方法(称为方法A)，实施例3的化合物还可按照以下方法制备略作变化的方法A(在以上“中间体32”中详细介绍)，或者以下方法B实施例3，方法B将中间体1(2.5g)溶于乙腈(15ml)。加入4-氨基四氢吡喃盐酸盐(1.1g)和N，N-二异丙基乙胺(9.4ml)，将混合物在氮气氛下于85℃搅拌16h。剩下痕量初始原料，因此再加入部分4-氨基四氢吡喃盐酸盐(0.11g)，在85℃继续搅拌16h。然后真空浓缩混合物。残余物在DCM和水间分配。分离各层，有机层再用水(2×20ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物进一步用Biotage色谱(二氧化硅，90g)提纯，用环己烷∶乙酸乙酯洗脱得到实施例3(2.45g)。LCMS显示MH+＝319；TRET＝2.90min。
实施例6 4-(环戊基氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将中间体3(0.045g)加入ReactivialTM，用环戊基胺(0.07ml)处理。在90℃加热混合物2h，然后让其冷却至室温，在氯仿(2ml)和水(1ml)间分配。分离各层，蒸发有机相至褐色固体，将其用质谱监控型自动制备HPLC提纯得到白色固体实施例6(0.008g)。LCMS显示MH+＝289；TRET＝3.22min。
实施例71-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将中间体3(0.035g)加入ReactivialTM，用4-氨基四氢吡喃(0.06ml)处理。将混合物在90℃加热2h，然后让其冷却至室温，在氯仿(2ml)和水(1ml)间分配。分离各层，浓缩有机相，然后应用于制备型TLC板(二氧化硅，20cm×20cm×1mm)，用乙酸乙酯洗脱。将所需带从板上移出，二氧化硅用乙酸乙酯(2×15ml)洗涤。真空浓缩乙酸乙酯溶液得到白色固体实施例7(0.008g)。LCMS显示MH+＝305；TRET＝2.67min。
实施例81-乙基-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 即 其中NHR3＝ 将中间体1(0.05g)和(S)-(-)-3-氨基四氢呋喃4-甲苯磺酸盐(0.052g)悬浮于乙醇(1ml)，加入三乙胺(0.14ml)。将混合物在氮气氛下于80℃搅拌24h。在冷却至室温后，在氮气流下蒸发除去乙醇，残余物在DCM(2ml)和水(1.5ml)间分配。分离各层，将有机层浓缩至干。用SPE柱(二氧化硅，5g)提纯，用EtOAc∶环己烷(1∶16、1∶8、1∶4、1∶2、1∶1、1∶0)梯度洗脱。合并含所需产物的部分，真空浓缩得到实施例8(0.052g)。LCMS显示MH+＝305；TRET＝2.70min。
以下实施例按照类似的方法制备
实施例134-[(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 实施例13NHR3＝ 将中间体1(0.05g)和中间体13(0.027g)悬浮于乙醇(1ml)，加入三乙胺(0.14ml)。将混合物在氮气氛下于80℃加热搅拌24h。在冷却至室温后，在氮气流下蒸发除去乙醇，残余物在DCM(2ml)和水(1.5ml)间分配。分离各层，将有机层浓缩至干。用SPE柱(二氧化硅，5g)提纯，用EtOAc∶环己烷(1∶8、1∶4、1∶2、1∶1和1∶0)梯度洗脱。合并含所需产物的部分，真空浓缩得到实施例13的对映异构体混合物(0.045g)。LCMS显示MH+＝353；TRET＝2.60min。
以下化合物按照类似的方法制备
实施例19(参考实施例，作为中间体)4-(环戊基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 实施例19NHR3＝ 将中间体2(0.035g)加入ReactivialTM，用环戊基胺(0.05ml)处理。将混合物在90℃加热1.5h，然后让其冷却至室温，在氯仿(2ml)和水(1ml)间分配。分离各层，浓缩有机相。残余固体与乙醚研磨，收集不溶乳白色固体，风干得到实施例19(0.016g)。LCMS显示MH+＝275；TRET＝2.58min。
实施例20(参考实施例，作为中间体)4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 即 实施例20 NHR3＝ 将中间体2(0.035g)加入ReactivialTM，用4-氨基四氢吡喃(0.05ml)处理。将混合物在90℃加热1.5h，然后让其冷却至室温，在氯仿(2ml)和水(1ml)间分配。分离各层，浓缩有机相。粗产物通过质谱监控型自动制备HPLC提纯得到乳白色固体实施例20(0.011g)。LCMS显示MH+＝291；HRET＝2.08min。
实施例20的替代合成方法将中间体2(2g)悬浮于4-氨基四氢吡喃(2g)，将混合物在90℃加热6h。让残余混合物冷却至室温，在氯仿(50ml)和水(50ml)间分配。分离各相，将有机相蒸发至干。残余物与乙醚(30ml)研磨，收集不溶固体，干燥得到乳状固体实施例20(2.24g)。LCMS显示MH+＝291；TRET＝2.19min。
实施例21N-苄基-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 即实施例21为 其中NR4R5＝ NHR3＝ 以下三种侯选方法A、B和C已被用于制备实施例21实施例21，方法A将4-氯代中间体17(0.031g，0.1mmol)的乙醇(1.9ml)溶液依次用三乙胺(0.07ml，0.5mmol)、0.1M 4-氨基四氢吡喃的乙醇溶液(中间体8，1.1ml 0.1M乙醇溶液＝0.11mmol)处理。将混合物回流加热(80℃)18h。再次加入4-氨基-四氢吡喃(0.01ml未稀释的胺，不是其溶液)，继续加热24h。真空除去挥发分，将残余物溶于二氯甲烷(DCM)，然后应用于固相萃取(SPE)柱(氨基丙基，1g)，将其首先用DCM洗脱，再用甲醇洗脱。真空浓缩含所需产物的部分得到实施例21(0.004g)。LCMS显示MH+＝380；TRET＝2.92min。
实施例21，方法B将中间体17(0.031g，0.1mmol)溶于乙腈(1ml)。加入4-氨基四氢吡喃盐酸盐(中间体8A，0.015g，0.11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.08ml，0.5mmol)，将混合物在氮气氛下于85℃搅拌16h，然后真空浓缩。残余物在二氯甲烷(DCM)和水间分配。分离各层，真空浓缩有机层得到实施例21(0.027g)。LCMS显示MH+＝380；TRET＝2.92min。
实施例21，方法C实施例21的侯选方法C涉及用一种上述方法制备实施例3＝中间体32( )的酯，用以上中间体33的方法将实施例3/中间体32的酯转化为羧酸(中间体33)，然后用下述实施例81-84的方法形成酰胺键而制备实施例21。
用一种或多种以上方法A、B或C(优选方法A或B)，类似地制备以下化合物

实施例39N-苄基-4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 即实施例39为 其中NR4R5＝ NHR3＝ 将中间体17(0.031g，0.1mmol)的乙醇(1ml)溶液依次用三乙胺(0.07ml，0.5mmol)、0.1M环戊基胺的乙醇溶液(1.1ml 0.1M乙醇溶液＝0.11mmol)处理。将混合物回流加热(80℃)18h。再次加入环戊基胺(0.009ml未稀释的胺，不是其溶液)，继续加热24h。真空除去挥发分，残余物溶于DCM，然后应用于SPE柱(氨基丙基，1g)，依次用DCM、甲醇洗脱。真空浓缩DCM部分，然后用于SPE柱(二氧化硅，0.5g)，依次用以下溶剂洗脱(i)DCM，(ii)乙醚，(iii)EtOAc和(iv)MeOH。合并含所需产物的部分得到实施例39(0.007g)。LCMS显示MH+＝364；TRET＝3.38min。
以下实施例按照类似的方法制备

实施例574-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-1-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 即实施例57为 其中NR4R5＝ NHR3＝ 将中间体22(0.03g，约0.1mmol)的乙醇(1ml)溶液依次用三乙胺(0.07ml，0.5mmol)、0.1M中间体6的乙醇溶液(1.1ml溶液＝0.11mmol)处理。将混合物回流加热(80℃)18h。再次加入中间体6(0.01ml，未稀释的)，继续加热24h。真空除去挥发分，将残余物溶于DCM，然后用于SPE柱(氨基丙基，1g)，依次用DCM、甲醇洗脱。
真空浓缩DCM部分，然后用于SPE柱(二氧化硅，0.5g)，用以下溶剂洗脱(I)DCM，(ii)EtOAc和(iii)氯仿∶甲醇的渐进梯度(从99∶1直到4∶1)。合并含所需产物的部分得到实施例57(0.003g)。LCMS显示MH+＝422；TRET＝2.1min。
实施例61N-苄基-4-(环戊基氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 实施例61NR4R5＝ NHR3＝ 将中间体28(0.03g，0.1mmol)的乙醇(1ml)溶液用0.1M环戊基胺的乙醇溶液(1.1ml溶液＝0.11mmol)处理。然后加入三乙胺(0.07ml，0.5mmol)，在氮气氛下回流加热(85℃)混合物12h。再次加入环戊基胺(0.009ml，未稀释的)，继续加热36h。真空浓缩混合物，残余物用氯仿处理。过滤收集少量的不溶产物，然后将滤液用于SPE柱(氨基丙基，1g)，依次用DCM、甲醇洗脱。合并含所需产物的部分得到实施例61(0.039g)。LCMS显示MH+＝350；TRET＝2.88min。
以下实施例按照类似的方法制备
实施例744-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-N-苄基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 即实施例74为 其中NR4R5＝ NHR3＝ 将中间体28(0.03g，0.1mmol)的乙醇(1ml)溶液用0.1M中间体6的乙醇溶液(1.1ml溶液＝0.11mmol)处理。然后加入三乙胺(0.07ml，0.5mmol)，在氮气氛下回流加热(85℃)混合物12h。再次加入中间体6(0.1mmol)，继续加热36h。真空浓缩混合物，残余物用氯仿处理。过滤收集少量的不溶产物，然后将滤液应用于SPE柱(氨基丙基，1g)，依次用DCM、甲醇洗脱。合并含所需产物的部分，真空浓缩。残余物进一步用SPE(二氧化硅，0.5g)提纯，用以下溶剂洗脱(i)DCM，(ii)氯仿，(iii)EtOAc和(iv)氯仿∶甲醇的渐进梯度(从99∶1直到4∶1)。合并含所需产物的部分得到实施例74(0.029g)。LCMS显示MH+＝407；TRET＝2.57min。
实施例811-乙基-N-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 实施例81 NR4R5＝NHMe向搅拌下的中间体33(0.025g，约0.08-0.09mmol)的氯仿(2ml)悬浮液加入亚硫酰氯(0.025ml)，在室温搅拌混合物1h。将混合物冷却至0℃，加入甲基胺(2M THF溶液，0.69ml＝1.38mmol)。在回到室温后，再搅拌混合物1h，然后加入水(4ml)猝灭，分离各层。浓缩有机层，然后用于SPE柱(二氧化硅，1g)，将其用以下溶剂洗脱(i)DCM，(ii)乙醚(2∶1)，(iii)EtOAc，(iv)MeOH∶EtOAc(1∶9)。合并含所需产物的部分得到实施例81(0.019g)。LCMS显示MH+＝304；TRET＝2.19min。
类似地制备以下化合物
实施例83N，1-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺；也称为1-乙基-N-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
用于以上实施例81-84的方法的一个替代实施方案中，实施例83可以根据以下方法制备
将中间体33(3.0g，10.33mmol)、EDC(2.25g，11.7mmol)和HOBT(1.68g，12.4mmol)的混合物在室温搅拌1h。加入乙胺(6.2ml，12.4mmol，2M-THF溶液)，在室温继续搅拌22h。真空除去溶剂，将残余固体溶于氯仿(250ml)，依次用水(70ml)和5％碳酸氢钠溶液(70ml)洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，真空蒸发有机溶液得到淡橙色固体(4.15g)。将该固体溶于二氯甲烷(15ml)和氯仿(5ml)的混合物，用柱色谱法(Biotage，二氧化硅，100g)提纯，首先用EtOAc-环己烷(2∶1)洗涤，最后用净EtOAc洗涤。合并含产物的部分，蒸发得到实施例83的淡黄色固体(3.05g)。LCMS显示MH+＝318；TRET＝2.33min。1HNMR(400MHz，d6-DMSO，27℃，δppm)9.76(d，1H)8.35(s，1H) 7.94(s，1H)5.99(br m，1H)4.47(q，2H)4.16-4.01(m’s，3H)3.62(m，2H)3.48(m，2H)2.13(m，2H)1.77(m，2H)1.49(t，3H)1.28(t，3H)。
实施例85N-苄基-1-乙基-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 即实施例85为 其中NHR3＝ 将中间体41(0.017g，0.062mmol)溶于DMF(2ml)，然后依次用HATU(0.023g)、二异丙基乙胺(0.021ml)处理，搅拌混合物10min。然后加入苄基胺(0.007ml)，再连续搅拌64h。真空浓缩混合物，将残余物溶于DCM(1.5ml)，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1.5ml)处理。搅拌混合物30min，然后分离各层，将有机层应用于SPE柱(二氧化硅，1g)，依次用乙酸乙酯∶环己烷梯度(1∶4、1∶2、1∶1、2∶1和1∶0)洗脱。真空浓缩含所需产物的部分得到实施例85(0.017g)。LCMS显示MH+＝366；TRET＝2.80min。
以下实施例按照类似的方法制备 实施例91N-苄基-1-乙基-4-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 将中间体43(0.019g)溶于DMF(2ml)，然后依次用HATU(0.024g)、二异丙基乙胺(0.022ml)处理，搅拌混合物10min。然后加入苄基胺(0.007ml)，再连续搅拌64h。真空浓缩混合物，将残余物溶于DCM(1.5ml)，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1.5ml)处理。搅拌混合物30min，然后分离各层，将有机层应用于SPE柱(二氧化硅，1g)，依次用乙酸乙酯∶环己烷梯度(1∶4、1∶2、1∶1和1∶0)洗脱。真空浓缩含所需产物的部分得到实施例91(0.023g)。LCMS显示MH+＝396；TRET＝3.26min。
实施例921-乙基-N-(4-氟苯基)-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 即实施例92为 其中NHR3＝ 将中间体41(0.017g)溶于DMF(2ml)，然后依次用HATU(0.023g)、二异丙基乙胺(0.021ml)处理，搅拌混合物10min。然后加入4-氟苯胺(0.006ml)，再连续搅拌64h。真空浓缩混合物，将残余物溶于DCM(1.5ml)，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1.5ml)处理。搅拌混合物30min，然后分离各层，真空浓缩有机层。粗制混合物通过质谱监控型自动制备HPLC提纯得到实施例92(0.013g)。LCMS显示MH+＝370；TRET＝2.91min。
以下实施例按照类似的方法制备
实施例99在所有实施例22-98中，当下式I的4-氨基5-甲酰胺实施例已经用4-氯衍生物合成时，则一种替代的最终合成步骤如下 式IV 式I将以上式IV中间体(0.1mmol)溶于乙腈(1ml)。加入式R3NH2胺(0.11mmol，1.1mol当量)和N，N-二异丙基乙胺(0.5mmol，5mol当量)，将混合物在氮气氛下于85℃搅拌16h。在真空浓缩后，残余物在二氯甲烷(DCM)和水间分配。分离各层，真空浓缩有机层得到式I实施例。
实施例100 实施例100 NR4R5＝ 将中间体33(0.048mmol)溶于DMF(0.5ml)，然后依次用HATU(0.048mmol)、二异丙基乙胺(0.096mmol)处理，搅拌混合物10min。然后加入4-甲磺酰基苄基胺(0.052mmol，Acros Organics)，再连续搅拌16h。真空浓缩混合物。粗制混合物通过质谱监控型自动制备HPLC提纯得到实施例100(0.013g)。LCMS显示MH+＝458；TRET＝2.22min。
将4-甲磺酰基苄基胺用相同或类似摩尔数的另一种胺R4R5NH替代，按照类似的方法制备以下化合物(实施例102-182)







实施例1091-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 一种制备实施例109的替代方法如下将1-羟基苯并三唑(0.215g，1.59mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.357g，1.86mmol)加入中间体33(0.384g，1.32mmol)的DMF(10ml)悬浮液。在室温搅拌30min后，加入(1，3-噻唑-2-基甲基)胺(0.182g，1.59mmol)(可从MicroChemistryBuilding Blocks(Russia)或Matrix Scientific(USA)获得或者按照Synthesis 1998，641或Tetrahedron 1995，51，12731公开的方法制备)。将反应物搅拌18h，然后在乙醚和水间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物用色谱法(Biotage，二氧化硅90g)提纯，依次用环己烷∶EtOAc、EtOAc洗脱。产物与环己烷研磨，过滤得到浅黄色固体实施例109(0.244g)。LCMS显示MH+387；TRET＝2.49min。1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ9.74(d，1H)8.50(s，1H)7.94(s，1H)7.74(d，1H)，7.33(d，1H)，7.17(m，1H)，4.94(d，2H)4.45(q，2H)4.15-4.00(m，3H)，3.63(m，2H)2.15(m，2H)1.85-1.73(m，3H)1.48(t，3H)。
实施例167N-{[3，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 在上述用于实施例100-182的方法的一个替代实施方案中，实施例167可以根据以下方法制备将中间体33(0.498g，1.72mmol)、EDC(0.46g，2.41mmol)和HOBT(0.278g，1.68mmol)的混合物在室温搅拌0.25h。加入藜芦基胺(3，4-二甲氧基苄基胺，0.31ml，2.05mmol，Aldrich或Synlett，1999，4，409)，在室温继续搅拌22h。反应混合物在Et2O和水间分配。水相用乙醚萃取，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物用色谱法(Biotage，二氧化硅40g)提纯，用EtOAc∶环己烷(2∶1)洗脱。产物进一步用SPE(SCX-2，10g)提纯，依次用甲醇、氨的甲醇溶液(0.5M)洗脱。合并氨的甲醇溶液部分，真空蒸发得到白色泡沫状实施例167(0.633g)。LCMS显示MH+＝440；TRET＝2.65min。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)9.78(d，1H)8.37(s，1H)7.94(s，1H)6.94-6.82(m，3H)6.29(br m，1H)4.56(d，2H)4.46(q，2H)4.15-4.01(m’s，3H)3.89(s，6H)3.63(m，2H)2.15(m，2H)1.78(m，2H)1.49(t，3H)。
实施例178 1-乙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 实施例178(按照以上实施例100-182的方法制备)的1H NMR数据如下1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ9.90(m，1H)8.37(s，1H)7.94(s，1H)7.49(s，1H)，7.40(s，1H)6.39(m，1H)4.50-4.42(m，4H)4.15-4.00(m，3H)3.89(s，3H)，3.63(m，2H)2.52(m，2H)2.20-2.10(m，2H)1.85-1.73(m，3H)1.48(t，3H)。
实施例1834-(环己基氨基)-1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将剧烈搅拌下的中间体48(40mg)、无水碳酸钾(57mg)和3-溴丙酸乙酯(0.027ml)的无水DMF(lml)混合物在65℃加热过夜。浓缩反应混合物，残余物在二氯甲烷(5ml)和水(5ml)间分配。分离各相，蒸发有机相至残余油状物，将其通过质谱监控型自动制备HPLC提纯得到实施例183(5mg)。LCMS显示MH+＝389；TRET＝3.65min。
实施例1851-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将氢化钠(0.067g，60％分散在油中)加入搅拌下的实施例20(0.47g)的DMF(19ml)溶液，然后加入正丙基碘(0.17ml)。在23℃搅拌混合物16h，然后浓缩，用氯仿(30ml)稀释，用1∶1水∶盐水溶液(30ml)洗涤，分离后浓缩有机层。残余物用SPE柱(二氧化硅，10g)提纯，用10ml二氯甲烷、1∶1乙醚∶环己烷、以及乙醚洗脱。浓缩合并的乙醚∶环己烷(1∶1)以及乙醚部分得到清澈树胶状实施例185(0.23g)。LCMS显示MH+＝333；TRET＝3.14min。
实施例1861-(2-羟基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将2-溴乙醇(0.008ml)加入实施例20(0.03g)的无水DMF(1.5ml)溶液，溶液中含2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(结合聚合物，2.3mmol/g荷载，0.045g)。将混合物在23℃振荡16h，然后从树脂中排出溶液，将树脂用DMF洗涤。浓缩合并的有机物，残余物用SPE柱(二氧化硅，1g)提纯，用含70-100％乙酸乙酯的环己烷洗脱。浓缩合并的部分得到白色固体实施例186(0.011g)。LCMS显示MH+＝335；TRET＝2.47min。
实施例187N-[4-(甲磺酰基)苄基]-1-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 将中间体50(0.03g)在DIPEA(0.035ml)、HATU(0.038g)和DMF(1ml)的溶液中搅拌20min。将4-(甲磺酰基)苄基胺盐酸盐(0.024g)加入混合物，在23℃搅拌溶液8h。浓缩溶液，将残余物溶于二氯甲烷(6ml)，然后用饱和碳酸氢钠溶液(6ml)和1∶1盐水∶水(6ml)洗涤，通过疏水过滤板分离。浓缩有机层得到白色固体实施例187(0.039g)。LCMS显示MH+＝472；TRET＝2.67min。
实施例188N-(4-氟苯基)-1-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 合成方法与实施例187的方法一样，除了用4-氟苯胺(0.01ml)替换4-(甲磺酰基)苄基胺盐酸盐加入混合物外。所得产物需要进一步提纯，使用质谱监控型自动制备HPLC提纯，得到清澈树胶状实施例188(0.03g)。LCMS显示MH+＝398；TRET＝3.13min。
实施例1891-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将4-氨基四氢吡喃盐酸盐(中间体8A，0.413g，3.0mmol)加入中间体51(0.268g，1.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.87ml，5.0mmol)的乙腈(3ml)混合物。在85℃加热所得混合物24h。真空除去挥发分，将残余物溶于氯仿(1.5ml)，应用到SPE柱(二氧化硅，5g)。所述柱依次用乙醚、EtOAc和EtOAc-MeOH(9/1)洗脱。合并含所需产物的部分，真空浓缩得到含初始原料(中间体51)的所需产物。进一步用SPE柱(二氧化硅，5g)提纯，用乙酸乙酯-环己烷(1/3)洗脱得到实施例189(0.248g)。LCMS显示MH+＝333；TRET＝2.75min。
实施例1904-(环己基氨基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将环己胺(0.149g，1.5mmol)加入中间体51(0.201g，0.75mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.65ml，3.73mmol)的乙腈(3ml))混合物。在85℃加热所得混合物40h。真空除去挥发分，将残余物溶于氯仿(1.5ml)，应用到SPE柱(二氧化硅，5g)。所述柱依次用Et2O、EtOAc和MeOH洗脱。合并含所需产物的部分，真空浓缩得到实施例190(0.128g)。LCMS显示MH+＝331；TRET＝3.64min。
实施例1914-(环己基氨基)-1-乙基-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 将中间体52(0.014g，0.046mmol)、HATU(0.018g，0.048mmol)和DIPEA(0.022ml，0.125mmol)的DMF(1ml)混合物在室温振荡10min。然后加入1-[4-(甲磺酰基)苯基]甲胺(0.009g，0.046mmol)，将混合物振荡几分钟得到溶液。在室温贮存该溶液16h。真空浓缩溶液，将残余物溶于氯仿(0.5ml)，应用到SPE柱(氨基丙基，0.5g)。所述柱依次用氯仿(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)和EtOAc-MeOH(9∶1，1.5ml)洗脱。真空浓缩含所需产物的部分得到实施例191(0.005g)。LCMS显示MH+＝470；TRET＝2.54min。
实施例192N-苄基-4-(环己基氨基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
按照实施例191的类似方法，用中间体52制备实施例192。LCMS显示MH+＝392TRET＝2.43。
实施例1934-(环己基氨基)-1-乙基-N-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 按照实施例191的类似方法，用中间体52制备实施例193。LCMS显示MH+＝396；TRET＝2.6min。
实施例1944-(环己基氨基)-1-乙基-6-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 按照实施例191的类似方法，用中间体52制备实施例194。LCMS显示MH+＝460；TRET＝2.74min。
实施例1954-(环己基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 按照实施例191的类似方法，用中间体52制备实施例195。LCMS显示MH+＝418；TRET＝2.55min。
实施例196N-苄基-1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 按照实施例191的类似方法，用中间体53制备实施例196。LCMS显示MH+＝394；TRET＝2.02min。
实施例197N-苄基-1-乙基-4-[(2-氧代氮杂庚环-3-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
将3-氨基氮杂庚环-2-酮(0.043g，0.335mmol，可从Sigma-AldrichCompany Ltd获得)加入中间体17(0.021g，0.067mmol)和DIPEA(0.058ml，0.335mmol)的乙腈(0.5ml)混合物。在85℃加热所得混合物48h。真空除去挥发分，将残余物溶于氯仿(0.5ml)，应用到SPE柱(二氧化硅，0.5g)，将其依次用乙醚(1.5ml)、乙酸乙酯(1.5ml)和乙酸乙酯-甲醇(9/1，1.5ml)洗脱。真空浓缩含所需产物的部分得到实施例197(0.009g)。LCMS显示MH+＝407；TRET＝2.81min。
将3-氨基氮杂庚环-2-酮用相同或类似摩尔数的另一种胺R3NH2替代，类似地制备以下化合物 实施例201N-苄基-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
将中间体54(0.048g，0.32mmol)加入中间体17(0.050g，0.16mmol)和DIPEA(0.17ml，0.98mmol)的乙腈(3ml)混合物。所得将混合物回流加热。在12h后，将中间体54(0.044g，0.29mmol)、DIPEA(0.17ml，0.98mmol)和乙腈(1ml)再次加入反应混合物，保持回流。在36h后，真空浓缩反应混合物，将残余油状物溶于二氯甲烷(8ml)，用5％碳酸氢钠溶液(2ml)洗涤。蒸发有机溶液得到粘性油状物，将其溶于二氯甲烷(2ml)，应用到SPE柱(二氧化硅，5g)。所述柱依次用乙酸乙酯-环己烷梯度(1∶16、1∶8、1∶4、1∶2、1∶1和1∶0)洗脱。真空浓缩含所需产物的部分得到实施例201(0.018g)。LCMS显示MH+＝392；TRET＝2.95min。
实施例2021-乙基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 将中间体33(0.1g，0.34mmol)、EDC(0.066g，0.34mmol)和HOBT(0.05g，0.37mmol)悬浮于DMF(2ml)，在氮气氛、室温下搅拌15min。加入2-氨基丙-1-醇(0.026g，0.34mmol)和三乙胺(0.036g，0.36mmol)，将混合物在氮气氛、室温下搅拌6h。真空除去溶剂，残余物在DCM和水间分配。浓缩有机层，应用于SPE柱(氨基丙基，5g)，将其用甲醇洗脱。真空浓缩得到实施例202(0.095g)。LCMS显示MH+＝348，TRET＝2.15min。
实施例203(2S)-2-({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)-3-羟基丙酸甲酯 反应流程 中间体33将中间体33(0.1g，0.34mmol)、EDC(0.066g，0.34mmol)和HOBT(0.05g，0.37mmol)悬浮于DMF(2ml)，在氮气氛、室温下搅拌15mins。加入L-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.054g，0.34mmol)和三乙胺(0.036g，0.36mmol)，在室温、氮气氛下搅拌混合物18h。真空除去溶剂，残余物在DCM和水间分配。真空浓缩有机层，应用于SPE柱(氨基丙基，5g)，将其用甲醇洗脱。真空浓缩得到不纯的残余物，将其用SPE柱进一步(二氧化硅，5g)提纯，依次用乙酸乙酯、5％甲醇/乙酸乙酯洗脱。真空浓缩所需部分得到实施例203(0.055g)。LCMS显示MH+＝393；TRET＝2.22min。
实施例204 1-乙基-4-[(4-羟基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将中间体1(1.5g，5.9mmol)溶于乙腈(80ml)。加入反-4-氨基环己醇(0.817g，7.1mmol，可从TCI-America获得；或者(例如为其盐酸盐)从Aldrich得到)和二异丙基乙胺(6.18ml，35.5mmol)，在85℃搅拌混合物16h。真空浓缩混合物，残余物在DCM(120ml)和水(30ml)间分配。分离各相，有机相用硫酸钠干燥，蒸发得到浅黄色固体。将固体溶于DCM(10ml)和氯仿(3ml)的混合物，将其分为相等的两份应用到两个SPE柱(二氧化硅，20g)，所述柱依次用EtOAc∶环己烷梯度(1∶16、1∶8、1∶4、1∶2、1∶1和1∶0)洗脱。合并含所需产物的部分，真空蒸发得到白色固体实施例204(1.893g)。LCMS显示MH+＝333；TRET＝2.79min。
实施例2051-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将实施例204(1.893g，5.7mmol)悬浮于丙酮(12ml)，在0℃、搅拌下，将悬浮液用Jones试剂(1.81ml)处理。在30min后，将Jones试剂(1.81ml)再次加入反应混合物，保持在0℃。又过2h后，将最后一份Jones试剂(1.44ml)加入反应混合物，在0℃继续搅拌1h。将异丙醇(3.8ml)加入反应混合物，然后加入水(15ml)。所得混合物用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。合并的有机萃取液用水(8ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发至灰色固体。将固体溶于DCM(10ml)，分为两等份应用到两个SPE柱(二氧化硅，20g)，所述柱依次用乙酸乙酯∶环己烷梯度(1∶16、1∶8、1∶4、1∶2和1∶1)洗脱。合并含所需产物的部分，真空蒸发得到白色固体实施例205(1.893g)。LCMS显示MH+＝331；TRET＝2.84min。
实施例207(＝实施例5)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将中间体1(2.58g)、中间体6(2.0g)和N，N-二异丙基乙胺(8.9ml)溶于乙腈(98ml)。在85℃加热反应混合物24h，然后再次加入部分中间体6(0.18g)，继续加热10h。真空浓缩反应物，残余物在DCM和水间分配。分离各相，真空蒸发有机相。残余物用Biotage色谱(二氧化硅90g)提纯，用DCM∶MeOH(5％)洗脱得到白色固体实施例207(1.55g)。LCMS显示MH+360；TRET＝2.71min。
实施例2094-[(4-氨基环己基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 按照用于制备实施例207的类似方法，用中间体1和(4-氨基环己基)胺制备实施例209。LCMS显示MH+＝332；TRET＝2.18min
实施例2101-乙基-N-[(1-氧化-3-吡啶基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 在0℃，将间氯过苯甲酸(45mg，0.26mmol)的氯仿(1ml)溶液滴加到搅拌下的实施例138(0.1g，0.26mmol)的氯仿(1.5ml)溶液。在0℃1.5h后，再次加入间氯过苯甲酸(45mg，0.26mmol)的氯仿(1ml)溶液，在0℃继续搅拌1.5h。剩下痕量初始原料，因此再次加入部分间氯过苯甲酸(22mg，0.13mmol)的氯仿(0.6ml)溶液。在0℃3.5h后，将2M碳酸钠溶液(1ml)加入反应混合物。通过疏水过滤板分离各相，水相再用氯仿(2ml)萃取。蒸发合并的有机萃取液至残余泡沫状物，将其通过质谱监控型自动制备HPLC提纯得到实施例210(44mg)。LCMS显示MH+＝397；TRET＝2.13min。
实施例2111-乙基-N-[(1-氧化-2-吡啶基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 按照用于制备实施例210的类似方法，用实施例600制备实施例211。LCMS显示MH+＝397；TRET＝2.20min。
实施例2121-乙基-N-[(1-氧化-4-吡啶基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 按照用于制备实施例210的类似方法，用实施例33制备实施例212。LCMS显示MH+＝397；TRET＝2.13min实施例214-230 一般方法将中间体17(0.15mmol)用取自溶于乙腈(0.2M)和N，N-二异丙基乙胺(0.24mmol)的胺母液的试样(0.95ml，相当于0.19mmol)处理。将混合物回流加热20h，然后真空浓缩。残余物用SPE(二氧化硅)提纯得到所需产物。
实施例2251-乙基-4-[(1-甲基环己基)氨基]-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 一种如下的制备实施例225的优选方法涉及1-甲基环己胺和更长的反应时间
将中间体17(46mg)、1-甲基环己胺(26mg)和二异丙基乙胺(94mg)的乙腈(1ml)溶液在搅拌下回流加热77h。再次加入1-甲基环己胺(102mg)、二异丙基乙胺(93mg)和乙腈(1ml)，将反应混合物回流加热68h。冷却溶液，真空浓缩。残余物与乙酸乙酯研磨，过滤。滤液通过质谱监控型自动制备HPLC提纯得到实施例225(19mg)。LCMS显示MH+＝392；TRET3.46min。
以下实施例231，247和257也涉及1-甲基环己胺，也可优选按照类似的方法制备。
实施例231-239 一般方法将中间体55(0.15mmol)用取自溶于乙腈(0.2M)和N，N-二异丙基乙胺(0.24mmol)的胺母液的试样(0.95ml，相当于0.19mmol)处理。将混合物回流加热20h，然后真空浓缩。残余物用SPE(二氧化硅)提纯得到所需产物。
实施例240-249 一般方法将中间体56(0.15mmol)用取自溶于乙腈(0.2M)和N，N-二异丙基乙胺(0.24mmol)的胺母液的试样(0.95ml，相当于0.19mmol)处理。将混合物回流加热20h，然后真空浓缩。残余物用SPE(二氧化硅)提纯得到所需产物。
实施例250-258 一般方法将中间体57(0.15mmol)用等分量溶于乙腈(0.2M)的胺(0.95ml，相当于0.19mmol)母液和N，N-二异丙基乙胺(0.24mmol)处理。将混合物回流加热20h，然后真空浓缩。残余物用SPE(二氧化硅)提纯得到所需产物。
实施例259-275 一般方法将中间体58(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)和DIPEA(0.4mmol)的DMF(0.4ml)混合物在室温振荡10min。然后加入胺(0.1mmol)的DMF(0.2ml)溶液，将混合物搅拌几分钟得到溶液。将溶液在室温贮存16h，然后真空浓缩。残余物溶于氯仿(0.5ml)，应用到SPE柱(氨基丙基，0.5g)。所述柱依次用氯仿(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)和EtOAc∶MeOH(9∶1，1.5ml)洗脱。真空浓缩含所需产物的部分，残余物通过质谱监控型自动制备HPLC提纯。


实施例260(替代方法)N-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 制备实施例260的替代方法将中间体58(45mg)、HATU(63mg)和DIPEA(39mg)的乙腈(5ml)溶液搅拌10min。加入2，4-二甲基苄基胺(24mg)(Salor；或ICNBiomedicals，Inc.；或Synthesis，1982，12，1036)的乙腈(1ml)溶液。搅拌反应混合物18h。浓缩溶液，残余物在乙酸乙酯(25ml)和0.5M碳酸氢钠(20ml)间分配。分离出有机相，用水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩剩下树胶状物，将其应用于SPE柱(5g)。所述柱用乙酸乙酯洗脱。合并含所需化合物的部分，真空浓缩得到实施例260(32mg)。LC-MS显示MH+＝420；TRET＝3.16min。δH(CDCl3)1.49(3H，t)，2.11(2H，m)，2.33(3H，s)，2.35(3H，s)，2.40(2H，m)，2.52(2H，m)，2.61(2H，m)，4.36(1H，m)，4.47(2H，q)，4.55(2H，d)，6.14(1H，t)，7.01+7.18(2H，AA’BB’)，7.04(1H，s)，8.01(1H，s)，8.36(1H，s)，9.96(1H，d)。
实施例276-287 一般方法将中间体59(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)和DIPEA(0.4mmol)的DMF(0.4ml)混合物在室温振荡10min。然后加入胺(0.1mmol)的DMF(0.2ml)溶液，将混合物搅拌几分钟得到溶液。将溶液在室温贮存16h，然后真空浓缩。残余物溶于氯仿(0.5ml)，应用到SPE柱(氨基丙基，0.5g)。所述柱依次用氯仿(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)和EtOAc∶MeOH(9∶1，1.5ml)洗脱。真空浓缩含所需产物的部分，残余物通过质谱监控型自动制备HPLC提纯。

实施例2884-[(4，4-二氟环己基)氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺和实施例2891-乙基-4-[(4-氟-3-环己烯-1-基)氨基]-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺。
实施例288 实施例289将二异丙基乙胺(0.113ml，0.65mmol)加入搅拌下的中间体17(40mg，0.13mmol)和中间体63(45mg，0.26mmol)的乙腈(2ml)混合物。在85℃搅拌混合物。在18h后，反应混合物中再次加入中间体63(22.5mg，0.13mmol)和二异丙基乙胺(0.113ml，0.65mmol)，在90℃继续搅拌24h。然后真空浓缩混合物，残余物在DCM(20ml)和水(5ml)间分配。分离各相，水相再用DCM(10ml)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸发得到褐色油状物(65mg)，部分用SPE柱提纯(二氧化硅，10g)，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶8、1∶4、1∶2、1∶1和1∶0)洗脱。所得两组分的浅褐色油状物(34mg)通过质谱监控型自动制备HPLC分离得到白色泡沫状实施例288(19mg)(LCMS显示MH+＝414；TRET＝3.24min)和白色固体实施例289(9mg)(LCMS显示MH+＝394；TRET＝3.21min)。
实施例290-319
一般方法将中间体60(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)和DIPEA(0.4mmol)的DMF(0.4ml)混合物在室温振荡10min。然后加入胺(0.1mmol)的DMF(0.2ml)溶液，将混合物搅拌几分钟得到溶液。将溶液在室温贮存16h，然后真空浓缩。残余物溶于氯仿(0.5ml)，应用到SPE柱(氨基丙基，0.5g)。所述柱依次用氯仿(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)和EtOAc∶MeOH(9∶1，1.5ml)洗脱。真空浓缩含所需产物的部分，残余物通过质谱监控型自动制备HPLC提纯。


实施例320 1-乙基-N-4-哌啶基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
将氯化氢的二噁烷溶液(30ml，4M，0.12mol)加入实施例126(1.3g，2.75mmol)的二噁烷(10ml)悬浮液，将混合物在室温搅拌6h。让反应混合物静置14h，然后蒸发溶液，与DCM共沸得到白色固体盐酸盐。将固体悬浮于乙酸乙酯(50ml)，用氢氧化钠溶液(2N，50ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩得到白色固体实施例318(995mg)。LCMS显示MH+＝373；TRET＝1.89min。
实施例321 1-乙基-N-(4-哌啶基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 将氯化氢的二噁烷溶液(30ml，4M，0.12mol)加入中间体72(1.2g，2.5mmol)的二噁烷(10ml)悬浮液，将混合物在室温搅拌6h。让反应混合物静置14h，然后蒸发溶液，与DCM共沸得到白色固体(1.24g)。将部分固体(68mg)悬浮于乙酸乙酯，用2M-氢氧化钠溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩得到白色固体实施例321(60mg)。LCMS显示MH+＝387；TRET＝1.92min。
实施例322 1-乙基-N-[1-(乙磺酰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 将三乙胺(0.023ml，0.16mmol)加入实施例320(0.043g，0.115mol)的DCM(1ml)溶液。冷却(冰/水浴，10min)混合物，加入乙烷磺酰氯(0.014ml，0.138mmol)。在室温搅拌所得溶液18h，然后将溶剂用氮气流除去。将残余物溶于二氯甲烷(1.5ml)，与水(1.5ml)一起搅拌。分离有机层，通入氮气，应用到SPE柱(二氧化硅，2g)，用60％-100％乙酸乙酯/环己烷洗脱。真空浓缩所需部分得到白色固体实施例322(32mg)。LCMS显示MH+＝465，TRET＝2.52min使用相同或类似摩尔数的试剂和使用相同或类似体积的溶剂，按照类似的方法制备以下实施例
实施例329 N-(1-(环丙基羰基)-4-哌啶基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 将环丙烷甲酸(0.011ml，0.138mmol)、EDC(0.031g，0.161mmol)和HOBT(0.019g，0.138mmol)悬浮于DMF(2ml)，在室温搅拌1h。加入实施例320(0.043g，0.115mmol)，将混合物在室温搅拌16h。用氮气流除去大部分溶剂，残余物在DCM(3ml)和水(3ml)间分配。向有机层通入氮气，应用到SPE柱(氨基丙基，1g)，将其用甲醇洗脱。通入氮气浓缩得到不纯的残余物，将其用SPE柱(二氧化硅，1g)进一步提纯，依次用50-100％EtOAc/环己烷、5％甲醇/EtOAc洗脱。真空浓缩所需部分得到白色固体实施例329(49mg)。LCMS显示MH+＝441；TRET＝2.23min用相同或类似摩尔数的试剂和相同或类似体积数的溶剂，并且使用实施例320作为初始原料类似地制备实施例330-343，而用实施例321(类似摩尔数)替代实施例320作为初始原料制备实施例344-349

实施例350 3-[(1-乙基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氨基]环己烷甲酸甲酯 按照用于制备实施例207的类似方法，用中间体17制备实施例350。LCMS显示MH+＝436；TRET＝3.20。
实施例351 3-[(1-乙基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氨基]环己烷甲酸 将2M-氢氧化钠溶液(0.5ml)加入搅拌下的实施例350(0.12g，0.275mmol)的甲醇(3.5ml)和水(0.8ml)悬浮液。在室温搅拌过夜后，浓缩反应溶液，用水(3ml)稀释，用2M-盐酸酸化。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，干燥得到白色固体实施例351(0.105g)。LCMS显示MH+＝422；TRET＝2.95min。
实施例3521-乙基-N-(苯基甲基)-4-(4-哌啶基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 将盐酸水溶液(20ml，5M)加入中间体65(2.58g，5.40mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。将反应混合物在20℃搅拌22h，然后真空蒸发。残余物在DCM和水间分配。水相用氢氧化钠水溶液(2M)碱化，用乙醚萃取。真空蒸发有机相得到白色固体实施例352(2.04g)。LCMS显示MH+＝379；TRET＝2.10min。
实施例3531-乙基-4-({1-[(甲氧基)乙酰基]-4-哌啶基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将甲氧基乙酰氯(0.016mg，0.144mmol)和三乙胺(0.02mol，0.144mmol)加入Reactivial中的实施例352(0.046g，0.122mmol)的DCM溶液。将反应物在20℃搅拌22h，然后用DCM稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤。分离出有机相，直接应用到SPE柱(二氧化硅2g)。所述柱用DCM∶MeOH(1％，然后3%)洗脱得到白色固体实施例353(0.05g)。LCMS显示MH+＝451；TRET＝2.66min。
实施例3541-(1-甲基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 按照实施例186的类似方法制备，用实施例20(0.03g，0.1mmol)以及异丙基溴(10uL，0.11mmol)，在16h后再加入0.11mmol烷基化剂。生成清澈树胶状最终化合物(16mg)。LCMS显示MH+＝333；TRET＝3.16min。
实施例3554-(环己基氨基)-1-乙基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 将中间体64(0.02g，0.084mmol)和二异丙基乙胺(0.044ml，0.252mmol)悬浮于N-甲基吡咯烷酮(1ml)，加入环己胺(0.012ml，0.1mmol)。在ReactivialTM中，在搅拌下于85℃加热混合物8h，然后真空浓缩。残余物在DCM(2ml)和水(2ml)间分配。分离各层，真空浓缩有机层，然后通过质谱监控型自动制备HPLC提纯得到实施例355(0.012g)。LCMS显示MH+＝302；TRET＝2.85min。
实施例3561-乙基-N-(4-氟苯基)-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 按照实施例191的类似方法，用中间体53制备实施例356。LCMS显示MH+＝398；TRET＝2.18min。
实施例3571-乙基-6-甲基-N-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 按照实施例191的类似方法，用中间体53制备实施例357。LCMS显示MH+＝472；TRET＝2.15min。
实施例358N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 按照实施例191的类似方法，用中间体53制备实施例358。LCMS显示MH+＝394；TRET＝2.04min。
实施例360-414 一般方法中间体33(1.89g)用亚硫酰氯(10ml)处理，将混合物加热回流2h。真空除去过量亚硫酰氯得到中间体73，推测为中间体33的酰氯(乳状固体)。将固体悬浮于四氢呋喃(32.5ml)，将等分量悬浮液加入胺(0.11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.165-0.22mmol)的THF(0.5ml)混合物。将反应混合物搅拌24h，真空除去溶剂。残余物通过质谱监控型自动制备HPLC提纯。



实施例4141-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 按照用于实施例360-413的一般方法，用中间体59制备实施例414。LCMS显示MH+＝398；TRET＝2.90min。
实施例415-487 一般方法将中间体61(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)和DIPEA(0.4mmol)的DMF(0.4ml)混合物在室温振荡10min。然后加入胺(0.1mmol)的DMF(0.2ml)溶液，将混合物搅拌几分钟得到溶液。将溶液在室温贮存16h，然后真空浓缩。残余物溶于氯仿(0.5ml)，应用到SPE柱(氨基丙基，0.5g)。所述柱依次用氯仿(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)和EtOAc∶MeOH(9∶1，1.5ml)洗脱。真空浓缩含所需产物的部分，残余物通过质谱监控型自动制备HPLC提纯。






实施例4884-[({[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 将2M-氢氧化钠溶液(29μL，0.058mmol)加入搅拌下的实施例470(6mg，0.014mmol)的甲醇(28μl)和水(2μl)溶液。所得溶液在氮气氛下于50℃搅拌。在16h后，将混合物用水(0.5ml)稀释，用乙酸调节至pH4。过滤收集析出的固体，真空干燥得到白色固体实施例488(4.5mg)。LCMS显示MH+＝422；TRET＝3.26min。
实施例4893-[({[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 将2M-氢氧化钠溶液(83μL，0.166mmol)加入搅拌下的实施例468(18mg，0.042mmol)的甲醇(88μL)和水(5μL)溶液。将所得溶液在氮气氛下于50℃搅拌。在16h后，反应混合物中再次加入2M-氢氧化钠溶液(29μL，0.058mmol)。在24h后，将反应混合物用水(0.5ml)稀释，用乙酸调节至pH4。混合物用乙酸乙酯(2×0.5ml)萃取，合并的萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸发得到固体(21mg)。固体用SPE柱提纯(二氧化硅，1g)，依次用乙酸乙酯∶环己烷(1∶1)、甲醇洗脱。合并含所需产物的部分，浓缩得到白色固体实施例489(4.6mg)。LCMS显示MH+＝422；TRET＝3.22min。
实施例4904-(环己基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐 将实施例469(71mg，0.17mmol)的无水THF(2ml)溶液用氯化氢的二噁烷溶液(4M，0.3ml)处理。在室温静置16h后，过滤收集所得固体，真空干燥得到杆状晶体实施例490(36mg)。LCMS显示MH+＝404；TRET＝3.60min。
实施例4914-(环己基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺甲磺酸盐 实施例469(71mg，0.17mmol)的无水THF(2ml)溶液用无水甲烷磺酸(11.4μL，0.17mmol)处理。在室温静置16h后，过滤收集所得固体，真空干燥得到杆状晶体实施例491(23mg)。LCMS显示MH+＝404；TRET＝3.59min。
实施例492-649 一般方法将中间体33(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)和DIPEA(0.4mmol)的DMF(0.4ml)混合物在室温振荡10min。然后加入胺(0.1mmol)的DMF(0.2ml)溶液，将混合物搅拌几分钟得到溶液。将溶液在室温贮存16h，然后真空浓缩。残余物溶于氯仿(0.5ml)，应用到SPE柱(氨基丙基，0.5g)。所述柱依次用氯仿(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)和EtOAc∶MeOH(9∶1，1.5ml)洗脱。真空浓缩含所需产物的部分，残余物通过质谱监控型自动制备HPLC提纯。












实施例518N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺；也称为N-(3，4-二甲基苄基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 以下是一种制备实施例518的替代方法中间体33(3.5g，12.07mmol)的DMF(500ml)溶液中加入HATU(4.5g，12.07mmol)，在室温搅拌混合物30min。依次加入3，4-二甲基苄基胺(1.63g，12.07mmol，从Matrix Scientific，Columbia，USA获得或通过Chem.Ber.，1969，102，2770介绍的方法制备)、DIPEA(4.5ml，26.55mmol)，在室温搅拌溶液16h。减压除去溶剂，残余物在饱和NaHCO3水溶液(200ml)和乙酸乙酯(250ml)间分配，水相用乙酸乙酯(2×200ml)再次萃取，合并有机萃取液，用硫酸钠干燥，蒸发。所得粘性油状物用热乙酸乙酯(约100ml)重结晶得到白色结晶固体标题化合物(3.36g，80％)。LCMS显示MH+＝408；Tret＝3.06min。δH(D6DMSO)1.36(3H，t)，1.51(2H，m)，2.00(2H，m)，2.18(3H，s)，2.19(3H，s)，2.50(2H，m)，3.61(2H，m)，3.83(2H，m)，4.17(1H，m)，4.36(2H，q)，4.38(2H，d)，7.02-7.09(3H，m)，8.17(1H，s)，8.62(1H，s)，8.93(1H，t)，9.96(1H，d)δC(D6DMSO)14.65，18.91，19.33，32.81，41.06，41.86，48.57，64.94，101.69，102.18，124.44，128.22，129.24，133.28，134.31，135.78，136.91，149.26，149.59，151.36，168.81
实施例518AN-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐；也称为N-(3，4-二甲基苄基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐 实施例518(1.3g，3.19mmol)的无水四氢呋喃(200ml)溶液用氯化氢的二噁烷溶液(4M，8ml)处理，在室温搅拌混合物16h。过滤收集所得白色沉淀，用热甲醇(100ml)重结晶得到标题化合物，为白色结晶固体的实施例518A(1.12g，79％)。
LCMS显示MH+＝408；Tret＝3.21min。δH(D6DMSO)1.39(3H，t)，1.59(2H，m)，2.01(2H，m)，2.19(3H，s)，2.20(3H，s)，3.64(2H，t)，3.83(2H，m)，4.28(1H，m)，4.40(2H，d)，4.50(2H，q)，7.04-7.11(3H，m)，9.40(1H，s(br))，10.72(1H，s(br))。
实施例6504-[({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸钠盐 将2M-氢氧化钠溶液(98μL，0.196mmol)加入搅拌下的实施例593(22mg，0.049mmol)的甲醇(104μL)和水(6μL)溶液。将所得溶液在氮气氛下于50℃搅拌。在16h后，将反应混合物用水(0.5ml)稀释，用乙酸调节至pH4。混合物用乙酸乙酯(2×0.5ml)萃取，合并的萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸发得到固体(15mg)。将固体悬浮于水(0.5ml)，用2M-氢氧化钠溶液(15μL)处理。真空蒸发溶剂得到白色固体实施例650(11mg)。LCMS显示MH+＝425；TRET＝2.69min。
实施例6513-[({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 将2M-氢氧化钠溶液(98μL，0.196mmol)加入搅拌下的实施例558(22mg，0.049mmol)的甲醇(104μL)和水(6μL)溶液。将所得溶液在氮气氛下于50℃搅拌。在16h后，将反应混合物用水(0.5ml)稀释，用乙酸调节至pH4。过滤收集析出的固体，真空干燥得到白色固体实施例651(15mg)。LCMS显示MH+＝425；Trek＝2.72min。
实施例6521-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 将实施例205(200mg)、羟基胺盐酸盐(50mg)和无水碳酸钾(420mg)的乙腈(10ml)混合物在搅拌下回流加热17h。冷却溶液，真空浓缩。残余物在EtOAc和水间分配。分离出有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到白色粉末状实施例652(203mg)。LCMS显示MH+＝346；TRET＝2.84min。
实施例6531-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 将实施例263(217mg)、羟基胺盐酸盐(43mg)和无水碳酸钾(355mg)的乙腈(10ml)混合物在搅拌下回流加热17h。冷却溶液，真空浓缩。残余物在EtOAc和水间分配。分离出有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到黄色固体实施例653(186mg)。LCMS显示MH+＝437；Trek＝2.82min。δH(CDCl3)1.49(3H，t)，1.80(2H，m)，2.2-2.4(4H，m)，2.54(1H，m)，3.13(1H，dt)，3.81(3H，s)，4.13(1H，m)，4.46(2H，q)，4.54(2H，d)，6.28(1H，t)，6.90+7.28(4H，AA’BB’)，7.98(1H，s)，8.36(1H，s)，9.84(1H，d)。羟基质子不可见。
以下实施例按照类似的方法制备，例如使用相同或类似摩尔数的试剂和使用相同或类似体积的溶剂
参见下文实施例681的替代制备方法。
实施例6551-乙基-4-({4-[(乙氧基)亚氨基]环己基}氨基)-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
将实施例263(25mg)、乙氧基胺盐酸盐(R26ONH2，其中R26＝Et，20mg)和二异丙基乙胺(30mg)的乙腈(3ml)混合物在搅拌下回流加热3.25h。冷却溶液，真空浓缩。将残余物应用于SPE柱(5g)。所述柱用EtOAc洗脱。真空浓缩含所需产物的部分得到无色树胶状实施例655(20mg)。LCMS显示MH+＝465；TRET＝3.28min。
以下实施例按照类似的方法制备，例如使用相同或类似摩尔数的试剂和使用相同或类似体积的溶剂
实施例6581-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-[(7-氧代六氢-1H-吖庚因-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 将氰尿酰氯(2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪)(150mg)的DMF(0.2ml)悬浮液在室温搅拌30min。在搅拌下，将悬浮液用DMF稀释到7ml。取出1.0ml所得悬浮液，加入到实施例653(52mg)。在室温搅拌所得溶液90h，然后真空浓缩。残余物在EtOAc和水间分配。分离出有机相，连续用饱和碳酸钠、10％w/v柠檬酸和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物应用于SPE柱(2g)。所述柱依次用EtOAc∶环己烷(1∶1)、EtOAc以及二氯甲烷、乙醇和氨水的混合物(100∶8∶1)洗脱。真空浓缩含所需产物的部分(含氨溶液洗脱部分)得到无色油状实施例658(11mg)。LCMS显示MH+＝437；TRET＝2.50min。
实施例6591-乙基-4-[(7-氧代六氢-1H-吖庚因-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 按照用于实施例658的相同方法，用实施例652制备实施例659。LCMS显示MH+＝346；TRET＝2.56min。
实施例6604-{[顺-4-(丁基氨基)环己基]氨基}-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 将实施例258(25mg)、丁醛(5mg)和冰醋酸(30mg)的DCM(3ml)溶液搅拌10min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(21mg)。搅拌反应混合物1.5h。在搅拌下滴加碳酸氢钠(1.0M，3ml)。在搅拌5min后。分离各相。有机相用硫酸钠干燥，应用于SPE柱(5g)。所述柱用二氯甲烷、乙醇和氨水混合物(100∶8∶1)洗脱。真空浓缩含所需产物的部分得到无定形乳状固体实施例660(19mg)。LCMS显示MH+＝346；TREK＝2.56min。
实施例661-664 一般方法中间体17(0.16mmol)的乙腈(1ml)溶液用R3NH2胺(0.8mmol)的乙腈(1ml)和N，N-二异丙基乙胺(0.8mmol)溶液处理。将混合物在50℃加热18h，然后真空浓缩。残余物用水(3ml)稀释，用二氯甲烷(2×5ml)萃取。蒸发合并的有机萃取液，残余物通过质谱监控型自动制备HPLC提纯得到含甲酸的所需产物。将此产物溶于氯仿-甲醇(10/1，5.5ml)，用5％碳酸氢钠溶液(1ml)洗涤，在蒸发溶剂后得到纯净产物。
**对于实施例214和661-663的NHR3，NHR3为图示的顺式或反式异构体。对于实施例662-664，NHR3为外消旋形式的3-氨基-或2-氨基-环己-1-基氨基。
实施例665 1-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 [顺-(3-羟基环己-1-基)氨基，外消旋的]在室温，将3-氨基环己醇(0.677g，5.9mmol，参见J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，1994，537)的乙腈(10ml)和乙醇(1ml)溶液加入搅拌下的中间体1(1.24g，4.9mmol)和二异丙基乙胺(4.26ml，24.5mmol)的乙腈(25ml)溶液。在85℃搅拌所得混合物17h。真空浓缩混合物，残余物在DCM(50ml)和水(10ml)间分配。分离各相，有机相用硫酸钠干燥，蒸发得到橙褐色油状物。将油状物用Biotage色谱(二氧化硅100g)提纯，用30-50％EtOAc/环己烷洗脱得到白色泡沫状实施例665(0.681g)。LCMS显示MH+＝333；TRET＝2.76min。
实施例666-676 [顺-(3-羟基环己-1-基)氨基，外消旋的]一般方法将中间体76(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)和DIPEA(0.4mmol)的DMF(0.5ml)的混合物在室温振荡10min。然后加入胺HNR4R5(0.12mmol)的DMF(0.5ml)溶液，将混合物搅拌几分钟得到溶液。将溶液在室温贮存16h，然后真空浓缩。残余物通过质谱监控型自动制备HPLC提纯。
实施例260(替代方法)N-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
制备实施例260的替代方法将中间体58(45mg)、HATU(63mg)和DIPEA(39mg)的乙腈(5ml)溶液搅拌10min。加入2，4-二甲基苄基胺(24mg)(Salor；或ICNBiomedicals，Inc.；或Synthesis，1982，12，1036)的乙腈(1ml)溶液。搅拌反应混合物18h。浓缩溶液，残余物在乙酸乙酯(25ml)和0.5M碳酸氢钠(20ml)间分配。分离出有机相，用水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩剩下树胶状物，将其应用于SPE柱(5g)。所述柱用乙酸乙酯洗脱。合并含所需化合物的部分，真空浓缩得到实施例260(32mg)。LC-MS显示MH+＝420；TRET＝3.16min。δH(CDCl3)1.49(3H，t)，2.11(2H，m)，2.33(3H，s)，2.35(3H，s)，2.40(2H，m)，2.52(2H，m)，2.61(2H，m)，4.36(1H，m)，4.47(2H，q)，4.55(2H，d)，6.14(1H，t)，7.01+7.18(2H，AA’BB’)，7.04(1H，s)，8.01(1H，s)，8.36(1H，s)，9.96(1H，d)。
以下实施例677-679按照实施例260(以上的替代方法)的类似方法制备，例如使用相同或类似摩尔数的试剂并且使用相同或类似体积的溶剂
实施例680-686以及它们的制备方法在上文连同实施例653一起介绍。
实施例681的替代方法N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺 将实施例261(35mg)、羟基胺盐酸盐(10mg)和二异丙基乙胺(26mg)的乙腈(4ml)混合物在搅拌下回流加热2.5h。冷却溶液，真空浓缩。残余物在EtOAc和水间分配。分离出有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物应用于SPE柱(10g)。所述柱依次用EtOAc∶环己烷(1∶1)、EtOAc洗脱。合并含所需化合物的部分，真空浓缩得到白色无定形固体实施例681(18mg)。LCMS显示MH+＝435；TRET＝3.08min。δH(CDCl3)1.49(3H，t)，1.79(2H，m)，2.24(6H，s)，2.19-2.38(4H，m)，2.56(2H，dt)，4.13(1H，m)，4.46(2H，q)，4.53(2H，d)，6.36(1H，t)，7.09(2H，t)，7.12(1H，s)，7.98(1H，s)，8.38(1H，s)，9.79(1H，d)。羟基质子不可见。
权利要求
1.一种下式(I)化合物或其盐 其中R1为C1-4烷基、C1-3氟代烷基、-CH2CH2OH或-CH2CH2CO2C1-2烷基；R2为氢原子(H)、甲基或C1氟代烷基；R3为任选取代的C3-8环烷基、任选取代的单不饱和的C5-7环烯基或任选取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基； 或 或 其中n1和n2独立为1或2；其中Y为O、S、SO2或NR10；其中R10为氢原子(H)、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基、C(O)-C1氟代烷基或-C(O)-CH2O-C1-2烷基；其中R3的C3-8环烷基或者式(aa)、(bb)或(cc)杂环基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代氧代(＝O)；OH；C1-2烷氧基；C1-2氟代烷氧基；NHR21，其中R21为氢原子(H)或C1-5直链烷基；C1-2烷基；C1-2氟代烷基；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NHR22，其中R22为H或C1-2烷基；-C(O)OR23，其中R23为H或C1-2烷基；-C(O)NHR24，其中R24为H或C1-2烷基；-C(O)R25，其中R25为Cl-2烷基；氟基；肟基(＝N-OH)；或(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-4烷基)；其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR21取代基不在连接式(I)中-NH-基团的R3环碳原子上取代，并且不在连接杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团的R3环碳原子上取代；其中当R3为任选取代的单不饱和的C5-7环烯基时，则环烯基任选被1-2个氟基或C1-2烷基取代，前提条件是当环烯基有两个取代基时，则它们不能均为C2烷基，并且连接式(I)中-NH-基团的R3环碳原子不带有环烯基的双键；或者R3为下式(dd)二环基团 或下式(ee)二环基团 其中Y1、Y2和Y3独立为CH2或氧(O)，前提条件是Y1、Y2和Y3中至多一个为氧(O)；X为NR4R5或OR5a，其中R4为氢原子(H)；C1-6烷基；C1-3氟代烷基；或被1个R11取代的C2-6烷基；R5为氢原子(H)；C1-8烷基；C1-8氟代烷基；任选被C1-2烷基取代的C3-8环烷基；或在-(CH2)n4-部分或C3-8环烷基部分任选被C1-2烷基取代的-(CH2)n4-C3-8环烷基，其中n4为1、2或3；或者R5为被1-2个独立的取代基R11取代的C2-6烷基；其中独立于任何其它R11的各个R11为羟基(OH)；C1-6烷氧基；苯氧基；苄氧基；-NR12R13；-NR15-C(O)R16；-NR15-C(O)-O-R16；-NR15-C(O)-NH-R15；或-NR15-SO2R16；其中任何为OH、烷氧基或-NR12R13的R11取代基不在任何R4或R5取代烷基中连接NR4R5的氮原子的任何碳原子上取代；或者R5为-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-(CH2)n12-C(O)OH；-CHR19-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OH；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；或-(CH2)n12-CN；其中n11为0、1、2、3或4，n12为1、2、3或4；或者R5为-(CH2)n13-Het，其中n13为0、1、2、3或4，Het为含1-2个独立选自O、S和N的环杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分饱和的杂环；其中当n13为1时，任何环杂原子不能连接-(CH2)n13-部分，并且当n13为0时，不能连接NR4R5的氮原子；其中存在的任何饱和环氮(即不带有双键)为NR17，其中R17同本文定义；其中1-2个环碳原子独立任选被C1-2烷基取代；或者R5为任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代的苯基卤素原子；C1-6烷基；C1-2氟代烷基；C1-4烷氧基；C1-2氟代烷氧基；C3-6环烷氧基；-C(O)R16a；-C(O)OR30；-S(O)2-R16a；R16a-S(O)2-NR15a-；R7R8N-S(O)2-；C1-2烷基-C(O)-R15aN-S(O)2-；C1-4烷基-S(O)-；Ph-S(O)-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4烷氧基甲基；C1-4烷氧基乙基；C1-2烷基-S(O)2-CH2-；R7R8N-S(O)2-CH2-；C1-2烷基-S(O)2-NR15a-CH2-；-CH2-OH；-CH2CH2-OH；-CH2-NR7R8；-CH2-CH2-NR7R8；-CH2-C(O)OR30；-CH2-C(O)-NR7R8；-CH2-NR15a-C(O)-C1-3烷基；-(CH2)n14-Het1，其中n14为0或1；氰基(CN)；Ar5a；或苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基独立任选被1-2个以下基团取代氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者任选取代的苯基R5的两个相邻取代基一起构成-O-(CMe2)-O-或-O-(CH2)n14-O-，其中n14为1或2；其中R7和R8独立为氢原子(H)；C1-4烷基；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或R7和R8一起构成-(CH2)n6-、-C-(O)-(CH2)n7-、-C(O)-(CH2)n7-C(O)-、-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-或-C(O)-X7-(CH2)n10-，其中n6为3、4、5或6，n7为2、3、4或5，n8、n9和n10独立为2或3，X7为O或NR14，其中R14为H、C1-2烷基或C(O)Me；或者R5为下式(x)、(y)、(y1)或(z)基团 其中在式(x)中n＝0、1或2；在式(y)和(y1)中m＝1或2；在式(z)中r＝0、1或2；其中在式(x)、(y)和(y1)中，0、1或2个A、B、D、E和F独立为氮或氮-氧化物(N+-O-)，前提条件是A、B、D、E和F中至多一个为氮-氧化物；且其余A、B、D、E和F独立为CH或CR6；前提条件是当式(x)中n为0时，则1-2个A、B、D、E和F独立为氮或氮-氧化物(N+-O-)且A、B、D、E和F中至多一个为氮-氧化物；其中独立于任何其它R6的各个R6为卤素原子；C1-6烷基；C1-4氟代烷基；C1-4烷氧基；C1-2氟代烷氧基；C3-6环烷氧基；-C(O)R16a；-C(O)OR30；-S(O)2-R16a；R16a-S(O)2-NR15a-；R7R8N-S(O)2-；C1-2烷基-C(O)-R15aN-S(O)2-；C1-4烷基-S(O)-；Ph-S(O)-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4烷氧基甲基；C1-4烷氧基乙基；C1-2烷基-S(O)2-CH2-；R7R8N-S(O)2-CH2-；C1-2烷基-S(O)2-NR15a-CH2-；-CH2-OH；-CH2CH2-OH；-CH2-NR7R8；-CH2-CH2-NR7R8；-CH2-C(O)OR30；-CH2-C(O)-NR7R8；-CH2-NR15a-C(O)-C1-3烷基；-(CH2)n14-Het1，其中n14为0或1；氰基(CN)；Ar5b；或苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基独立任选被1-2个以下基团取代氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者其中两个相邻R6一起构成-O-(CMe2)-O-或-O-(CH2)n14-O-，n14为1或2；其中R7和R8同本文定义；其中式(y)和(y1)独立任选在与6元芳族环相邻的环碳原子上被氧代(＝O)取代；其中式(z)中G为O、S或NR9，R9为氢原子(H)、C1-4烷基或C1-4氟代烷基；0、1、2或3个J、L、M和Q为氮；其余J、L、M和Q独立为CH或CR6，其中R6独立于任何其它存在的R6而且同本文定义；或者R4和R5一起构成-(CH2)p1-、-C(O)-(CH2)p2-、-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-或-C(O)-X5-(CH2)p5-，其中p1＝3、4、5或6，p2为2、3、4或5，p3、p4和p5独立为2或3，X5为O或NR17；其中当R4和R5一起构成-(CH2)p1-或-C(O)-(CH2)p2-时，则NR4R5杂环任选被1个R18取代，其中R18为C1-4烷基；C1-2氟代烷基；C3-6环烷基；C1-2烷氧基(不在连接NR4R5环氮原子的环碳原子上取代)；C1氟代烷氧基(不在连接NR4R5环氮原子的环碳原子上取代)；OH(不在连接NR4R5环氮原子的环碳原子上取代)；-(CH2)p7-C(O)R16，其中p7为0、1、2或3；-(CH2)p7-C(O)OR16；-(CH2)p7-OC(O)R16；-(CH2)p7-C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)R16；-(CH2)p7-NR15C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)OR16；-(CH2)p7-SO2R16；-(CH2)p7-SO2NR12R13；-(CH2)p7-NR15SO2R16；-(CH2)p7-OH；-(CH2)p7-OR16；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R4和R5一起构成本文定义的-(CH2)p1-、-C(O)-(CH2)p2-、-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-或-C(O)-X5-(CH2)p5-，其中NR4R5杂环与苯环稠合，并且任选在苯基被1-2个以下基团取代卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；R5a为C1-8烷基；C1-8氟代烷基；C3-8环烷基；-(CH2)n4a-C3-6环烷基，其中n4a为1或2；任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、三氟甲基、C1-2烷氧基或三氟甲氧基；或R5a为本文定义的式(x)、(y)、(y1)或(z)；其中R12和R13独立为H；C1-5烷基；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R12和R13一起构成-(CH2)n6-、-C(O)-(CH2)n7-、-C(O)-(CH2)n7-C(O)-、-(CH2)n8-X12-(CH2)n9-或-C(O)-X12-(CH2)n10-，其中n6为3、4、5或6，n7为2、3、4或5，n8、n9和n10独立为2或3，X12为O或NR14a，其中R14a为H、C1-2烷基或C(O)Me；R15为氢原子(H)；C1-4烷基；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；独立于其它R15a的R15a为氢原子(H)或C1-4烷基；R16和R16a独立为C1-6烷基；任选被1个氧代(＝O)、OH或C1-2烷基取代的C3-6环烷基；C3-6环烷基-CH2-；任选在环碳原子上被1个以下基团取代的吡啶基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；Ar5c；任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；任选在芳族碳原子上被1-2个以下基团取代的苄基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者在环碳原子连接并且含1-2个独立选自O、S和N的环杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和杂环；其中存在的任何环氮为NR27，R27为H、C1-2烷基或-C(O)Me；并且所述环任选在碳原子上被1个C1-2烷基或氧代(＝O)取代，前提条件是任何氧代(＝O)取代基在连接环氮原子的环碳原子上取代；其中Ar5a、Ar5b和Ar5c独立为含1个O、S或NR15a的5-元芳族杂环，其中所述5元环还可任选包含1-2个氮原子，其中所述杂环任选在环碳原子上被1个以下基团取代卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、-CH2OH、-CH2-OC1-2烷基、OH(包括其酮互变异构体)或-CH2-NR28R29，R28和R29独立为H或甲基；R17为氢原子(H)；C1-4烷基；C1-2氟代烷基；C3-6环烷基；-(CH2)p6-C(O)R16，其中p6为0、1、2或3；-(CH2)p6-C(O)NR12R13；-(CH2)p6-C(O)OR16；-(CH2)p6-C(O)OH；-SO2R16；-C(O)-CH2-NR12R13；-C(O)-CH2-NR15a-C(O)-C1-3烷基；-C(O)-CH2-O-C1-3烷基；或者苯基或苄基，其中所述苯基或苄基任选在芳族碳原子上被1-2个以下基团取代卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；R19为C1-4烷基；-(CH2)nu-OR20，其中n20为1、2、3或4，R20为氢原子(H)或C1-4烷基；-CH(Me)-OH；-CH2-SH；-CH2-CH2-S-Me；苄基；或(4-羟基苯基)甲基(即4-羟基-苄基)；独立于其它R30的R30为氢原子(H)、C1-4烷基或C3-6环烷基；独立于其它Het1的Het1为在环碳原子连接并且含1-2个独立选自O、S和N的环杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和杂环；其中存在的任何环氮为NR31，R31为H、C1-2烷基或-C(O)Me；所述环任选在碳原子被1个C1-2烷基或氧代(＝O)取代，前提条件是任何氧代(＝O)取代基在连接环氮原子的环碳原子上取代；前提条件是当R3为式(bb)杂环基，n1为1，且Y为NR10时，则(a)R10不为C1-4烷基、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2；或(b)R10为甲基且所述化合物为1-乙基-N-(2-乙基丁基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺或1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺；前提条件是当X为OR5a时，则所述化合物不是R1为甲基、X为OEt且R3为环戊基的化合物。
2.一种式(IA)化合物或其盐 其中X为NR4R5或OR5a，其中R4为氢、C1-2烷基或C1-2氟代烷基，R5为氢、C1-8烷基、C1-8氟代烷基、C3-8环烷基、任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、三氟甲基、C1-2烷氧基或三氟甲氧基；或R5为下式(x)、(y)或(z)基团 其中在式(x)和(z)中n＝1或2；在式(y)中m＝1或2；其中在式(x)和(y)中，0、1或2个A、B、D、E和F为氮；其余A、B、D、E和F为CH或CR6，其中R6为卤素原子、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基、C1-2烷基磺酰基(C1-2烷基-SO2-)、C1-2烷基-SO2-NH-、R7R8N-SO2-、R7R8N-CO-、R7R8N、OH、C1-4烷氧基甲基或C1-2烷基-SO2-CH2-，其中R7和R8独立为氢或C1-2烷基；其中在式(z)中G为O、S或NR9，其中R9为C1-4烷基或C1-4氟代烷基；0、1或2个J、L、M和Q为氮；其余J、L、M和Q为CH或CR6，其中R6同本文定义；或者R4和R5一起构成-(CH2)p-，p＝3、4或5；R5a为C1-8烷基；C1-8氟代烷基；C3-8环烷基；任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、三氟甲基、C1-2烷氧基或三氟甲氧基；或R5a为本文定义的式(x)、(y)或(z)基团；R3为C3-8环烷基或杂环基 或 其中Y为O、S、SO2或NR10；其中R10为氢、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、C(O)-C1-2烷基或C(O)-CF3；其中R3的C3-8环烷基或杂环基任选被1-2个OH、C1-2烷氧基、三甲氧基或C1-2烷基取代；其中任何OH、烷氧基或三甲氧基不在连接式(IA)中-NH-基团的环碳原子上取代，并且不在连接杂环基中Y基团的环碳原子上取代；R1＝C1-4烷基或C1-2氟代烷基；前提条件是当R3为杂环基 且Y为NR10时，则(a)R10为氢、C(O)-C1-2烷基或C(O)-CF3；或(b)R10为甲基并且所述化合物为1-乙基-N-(2-乙基丁基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺或1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺；前提条件是当X为OR5a时，则所述化合物不是R1为甲基、X为OEt且R3为环戊基的化合物。
3.一种式(IB)化合物或其盐 其中R1为C1-4烷基、C1-3氟代烷基、-CH2CH2OH或-CH2CH2CO2C1-2烷基；R2为氢原子(H)、甲基或C1氟代烷基；R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的式(aa)、(bb)或(cc)杂环； 或 或 其中n1和n2独立为1或2；Y为O、S、SO2或NR10；R10为氢原子(H)、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基；其中R3的C3-8环烷基或式(aa)、(bb)或(cc)杂环基任选被1-2个氧代(＝O)、OH、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或C1-2烷基取代；其中任何OH、烷氧基或氟代烷氧基不在连接式(IB)中-NH-基团的R3环碳原子上取代，并且不在连接杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团的R3环碳原子上取代；X为NR4R5或OR5a，其中R4为氢原子(H)；C1-6烷基；C1-3氟代烷基；或被1个R11取代的C2-6烷基；R5为氢原子(H)；C1-8烷基；C1-8氟代烷基；任选被C1-2烷基取代的C3-8环烷基；或任选在-(CH2)n4-部分或C3-8环烷基部分被C1-2烷基取代的-(CH2)n4-C3-8环烷基，其中n4为1、2或3；或者R5为被1-2个独立的取代基R11取代的C2-6烷基；其中独立于任何其它R11的各个R11为羟基(OH)；C1-6烷氧基；苯氧基；苄氧基；-NR12R13；-NR15-C(O)R16；-NR15-C(O)-O-R16；-NR15-C(O)-NH-R15；或-NR15-SO2R16；其中任何为OH、烷氧基或-NR12R13的R11取代基不在任何R4或R5取代烷基中连接NR4R5的氮原子的任何碳原子上取代；或者R5为-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n11-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OR16；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；或-(CH2)n12-CN；其中n11为0、1、2、3或4，n12为1、2、3或4；或者R5为-(CH2)n13-Het，其中n13为0、1、2、3或4，Het为含1-2个独立选自O、S和N的环杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或部分饱和的杂环；其中当n13为1时，任何环杂原子不能连接-(CH2)n13-部分，并且当n13为0时，不能连接NR4R5的氮原子；其中存在的任何饱和环氮(即不带有双键)为NR17，其中R17同本文定义；其中1-2个环碳原子独立任选被C1-2烷基取代；或者R5为任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子；C1-4烷基；C1-2氟代烷基；C1-4烷氧基；C1-2氟代烷氧基；C1-2烷基磺酰基(C1-2烷基-SO2-)；C1-2烷基-SO2-NH-；R7R8N-SO2-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4烷氧基甲基；C1-4烷氧基乙基；C1-2烷基-SO2-CH2-；氰基(CN)；或任选被1-2个以下基团取代的苯基氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；其中R7和R8独立为氢原子(H)；C1-4烷基；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R7和R8一起构成-(CH2)n6-、-C(O)-(CH2)n7-、-C(O)-(CH2)n7-C(O)-、-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-或-C(O)-X7-(CH2)n10-，其中n6为3、4、5或6，n7为2、3、4或5，n8、n9和n10独立为2或3，X7为O或NR14，其中R14为H或C1-2烷基；或者R5为下式(x)、(y)或(z)基团 其中在式(x)中n＝1或2；在式(y)中m＝1或2；在式(z)中r＝0、1或2；其中在式(x)和(y)中，0、1或2个A、B、D、E和F为氮；其余A、B、D、E和F独立为CH或CR6；其中R6为卤素原子；C1-4烷基；C1-4氟代烷基；C1-4烷氧基；C1-2氟代烷氧基；C1-2烷基磺酰基(C1-2烷基-SO2-)；C1-2烷基-SO2-NH-；R7R8N-SO2-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4烷氧基甲基；C1-4烷氧基乙基；C1-2烷基-SO2-CH2-；氰基(CN)；或任选被1-2个以下基团取代的苯基氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；其中R7和R8同本文定义；其中在式(z)中，G为O、S或NR9，R9为氢原子(H)、C1-4烷基或C1-4氟代烷基；0、1、2或3个J、L、M和Q为氮；其余J、L、M和Q独立为CH或CR6，其中R6同本文定义；或R4和R5一起构成-(CH2)p1-、-C(O)-(CH2)p2-、-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-或-C(O)-X5-(CH2)p5-，其中p1＝3、4、5或6，p2为2、3、4或5，p3、p4和p5独立为2或3，X5为O或NR17；其中R17为氢原子(H)；C1-4烷基；C1-2氟代烷基；C3-6环烷基；-(CH2)p6-C(O)R16，其中p6为0、1、2或3；-(CH2)p6-C(O)NR12R13；-(CH2)p6-C(O)OR16；-SO2R16；或者苯基或苄基，其中所述苯基或苄基任选在芳族碳原子被1-2个以下基团取代卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；其中当R4和R5一起构成-(CH2)p1-或-C(O)-(CH2)p2-时，则NR4R5杂环任选被1个R18取代，其中R18为C1-4烷基；C1-2氟代烷基；C3-6环烷基；C1-2烷氧基(不在连接NR4R5环氮原子的环碳原子上取代)；C1氟代烷氧基(不在连接NR4R5环氮原子的环碳原子上取代)；OH(不在连接NR4R5环氮原子的环碳原子上取代)；-(CH2)p7-C(O)R16，其中p7为0、1、2或3；-(CH2)p7-C(O)OR16；-(CH2)p7-OC(O)R16；-(CH2)p7-C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)R16；-(CH2)p7-NR15C(O)NR12R13；-(CH2)p7-NR15C(O)OR16；-(CH2)p7-SO2R16；-(CH2)p7-SO2NR12R13；-(CH2)p7-NR15SO2R16；-(CH2)p7-OH；-(CH2)p7-OR16；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R4和R5一起构成本文定义的-(CH2)p1-、-C(O)-(CH2)p2-、-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-或-C(O)-X5-(CH2)p5-，其中NR4R5杂环与苯环稠合，并且任选在苯基被1-2个以下基团取代卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；R5a为C1-8烷基；C1-8氟代烷基；C3-8环烷基；任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、三氟甲基、C1-2烷氧基或三氟甲氧基；或者R5a为本文定义的式(x)、(y)或(z)基团，其中R12和R13独立为H；C1-5烷基；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R12和R13一起构成-(CH2)n6-、-C(O)-(CH2)n7-、-C(O)-(CH2)n7C(O)-、-(CH2)n8-X12-(CH2)n9-或-C(O)-X12-(CH2)n10-，其中n6为3、4、5或6，n7为2、3、4或5，n8、n9和n10独立为2或3，X12为O或NR14，其中R14为H或C1-2烷基；R15为氢原子(H)；C1-4烷基；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；R16为C1-4烷基；C3-6环烷基；吡啶基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；R19为氢原子(H)；C1-4烷基；-(CH2)n20-OR20，其中n20为1、2、3或4；R20为氢原子(H)或C1-4烷基；-CH(Me)-OH；-CH2-SH；-CH2-CH2-S-Me；苄基；或(4-羟基苯基)甲基(即4-羟基-苄基)；前提条件是当R3为式(bb)杂环基、n1为1且Y为NR10时，则(a)R10不为C1-4烷基、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2；或(b)R10为甲基，并且所述化合物为1-乙基-N-(2-乙基丁基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺或1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺；前提条件是当X为OR5a时，则所述化合物不是R1为甲基、X为OEt且R3为环戊基的化合物。
4.权利要求1或3要求保护的化合物或盐，其中R2为氢原子(H)。
5.权利要求1、2、3或4要求保护的化合物或盐，其中R1为C1-3烷基、C1-2氟代烷基或-CH2CH2OH。
6.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中R1为乙基、正丙基、C2氟代烷基或-CH2CH2OH。
7.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中R1为乙基。
8.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中R3有0-1个取代基。
9.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中当R3为任选取代的C3-8环烷基时，则R3不是任选取代的C5环烷基，即R3不是任选取代的环戊基。
10.权利要求9要求保护的化合物或盐，其中当R3为任选取代的C3-8环烷基时，则R3为任选取代的C6-8环烷基。
11.权利要求9要求保护的化合物或盐，其中当R3为任选取代的C3-8环烷基时，则R3为任选取代的环己基。
12.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中当R3为任选取代的C3-8环烷基时，则1-2个任选取代基独立为氧代(＝O)；OH；NHR21，其中R21为氢原子(H)；甲基；-CH2F；-CHF2；-C(O)OR23，其中R23为H；氟基；肟基(＝N-OH)；或(C1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-2烷基)。
13.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中当R3为任选取代的C3-8环烷基时，则1-2个任选取代基独立为OH、氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)。
14.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中当R3为任选取代的C3-8环烷基时，则任选的1-2个取代基在R3环烷基的3-、4-或5-位(其中R3环烷基的1位是与式(I)、(IA)或(IB)中-NH-的连接点)。
15.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中当R3为任选取代的C6环烷基时，则R3为环己基(即未取代的)、3-羟基-环己基(即3-羟基环己烷-1-基)、4-氧代-环己基(即4-氧代环己烷-1-基)、4-(肟基)环己基(即4-(肟基)环己烷-1-基)、4-(C1-2烷氧基亚氨基)环己基、1-甲基环己基或3-甲基环己基。
16.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中当R3为任选取代的单不饱和的C5-7环烯基时，则R3为任选取代的单不饱和的C6环烯基(即任选取代的单不饱和的环己烯基)，并且R3环烯基任选被1-2个氟基或甲基取代。
17.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中当R3为式(aa)、(bb)或(cc)杂环基时，则Y为O、S、SO2、NH或N-C(O)甲基。
18.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中当R3为式(aa)、(bb)或(cc)杂环基时，则Y为O。
19.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中R10为氢原子(H)或C(O)甲基。
20.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中当R3为式(aa)、(bb)或(cc)杂环基时，则R3为式(bb)杂环基，n1为1。
21.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中R3的式(aa)、(bb)或(cc)杂环基未被取代(其中当Y为NR10时，不将R10归为取代基)。
22.权利要求1-20任一项要求保护的化合物或盐，其中在R3的式(aa)、(bb)或(cc)杂环基中，1-2个任选取代基为氧代(＝O)。
23.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中当R3为式(aa)杂环基时，则Y为O、S、SO2或NH；当R3为式(bb)杂环基且Y为NR10时，则R10不为C1-4烷基、C1-2氟代烷基或CH2C(O)NH2。
24.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中当R3为式(dd)或(ee)二环基团时，则R3为式(ee)基团，其中Y1、Y2和Y3均为CH2。
25.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中NHR3为式(a)、(a1)、(b)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g1)、(g2)、(g3)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(L)、(m)、(m1)、(m2)、(m3)、(m4)、(m5)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(o4)、(o5)、(p)、(p1)、(p2)、(p3)、(p4)、(p5)、(p6)、(p7)、(p8)或(q)
26.权利要求25要求保护的化合物或盐，其中NHR3为式(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g1)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(L)、(m)、(m1)、(m2)、(m3)、(m5)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(o4)、(o5)、(p)、(p2)、(p3)、(p5)、(p6)、(p7)或(q)。
27.权利要求25要求保护的化合物或盐，其中NHR3为式(c)、(d)、(e)、(f)、(g1)、(h)、(i)、(j)、(k)、(m)、(m1)、(n)、(o)、(o1)、(p)或(q)。
28.权利要求26或27要求保护的化合物或盐，其中NHR3为式(c)、(c1)、(c4)、(c5)、(h)、(i)、(j)、(k)、(m1)、(m2)、(n)、(o)、(o2)、(o3)、(p2)、(p5)、(p6)或(q)。
29.权利要求26或27要求保护的化合物或盐，其中NHR3为式(c)、(h)、(k)、(n)、(o)或(o2)。
30.权利要求25要求保护的化合物或盐，其中R3为四氢-2H-吡喃-4-基；即NHR3为式(h)。
31.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中X为NR4R5。
32.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中R4为氢原子(H)、C1-4烷基、-(CH2)n3-OH或-(CH2)n3-NR12R13，其中n3为2，R12和R13独立为H或C1烷基。
33.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中R4为氢原子(H)。
34.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中R5为以下基团C1-8烷基；C1-3氟代烷基；C3-8环烷基(未取代的)；未取代的-(CH2)n4-C5-6环烷基，其中n4为1或2；-(CH2)n5-R11，其中n5为2或3，独立于任何其它R11的各个R11为C1-4烷氧基、-NR15-C(O)-NH-R15或-NR15-SO2R16，任何为烷氧基的R11不在R5取代烷基中连接NR4R5的氮原子的任何碳原子上取代；或者-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)R12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；或-(CH2)n12-CN，其中n11为1或2，n12为1或2。
35.权利要求1-33任一项要求保护的化合物或盐，其中R5为-(CH2)n13-Het，n13为0、1或2，Het为5-6元饱和杂环。
36.权利要求1-33任一项要求保护的化合物或盐，其中R5为任选被1-2个独立选自以下的基团取代的苯基卤素原子；C1-2烷基；C1-2氟代烷基；C1-2烷氧基；三氟甲氧基；C1-2烷基磺酰基(C1-2烷基-SO2-)；C1-2烷基-SO2-NH-；R7R8N-SO2-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-2烷氧基甲基；C1-2烷基-SO2-CH2-；氰基(CN)；或任选被1个以下基团取代的苯基氟基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基。
37.权利要求35要求保护的化合物或盐，其中R5为任选被1-2个以下基团取代的苯基卤素原子、C1-2烷基、三氟甲基、C1-2烷氧基、三氟甲氧基、R7R8N-SO2-、R7R8N-CO-或C1-2烷基-SO2-CH2-。
38.权利要求1-33任一项要求保护的化合物或盐，其中R5为式(x)、(y)、(y1)或(z)。
39.权利要求1-33任一项要求保护的化合物或盐，其中R5为式(x)。
40.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中n＝1、m＝1且r＝1。
41.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中在式(x)、(y)和/或(y1)中0、1或2个A、B、D、E和F为氮；0、1、2或3个A、B、D、E和F为CR6；且其余A、B、D、E和F为CH。
42.权利要求41要求保护的化合物或盐，其中在式(x)、(y)和/或(y1)中有0-1个A、B、D、E和F为氮。
43.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中在式(x)、(y)、(y1)和/或(z)中，独立于任何其它R6的各个R6为氟基、氯基、溴基、碘基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C4烷基、三氟甲基、-CH2OH、甲氧基、乙氧基、C1氟代烷氧基、OH、C1-3烷基S(O)2-、C1-3烷基S(O)2-NH-、Me2N-S(O)2-、H2N-S(O)2-、-CONH2、-CONHMe、-CO2H、氰基(CN)、NMe2、叔丁氧基甲基或C1-3烷基S(O)2-CH2-。
44.权利要求43要求保护的化合物或盐，其中在式(x)、(y)、(y1)和/或(z)中，独立于任何其它R6的各个R6为氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、-CH2OH、甲氧基、二氟甲氧基、甲磺酰基、甲基-SO2-NH-或甲基-SO2-CH2-。
45.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其中R5为式(x)以及为以下基团苄基、(单烷基-苯基)甲基、[单(氟代烷基)-苯基]甲基、(单卤代苯基)甲基、(单烷氧基-苯基)甲基、[单(氟代烷氧基)-苯基]甲基、[单(N，N-二甲基氨基)-苯基]甲基、[单(甲基-SO2-NH-)-苯基]甲基、[单(甲基-SO2-)-苯基]甲基、(二烷基-苯基)甲基、(单烷基-单卤代苯基)甲基、[单(氟代烷基)-单卤代苯基]甲基、(二卤代苯基)甲基、(二卤代-单烷基-苯基)甲基、[二卤代-单(羟基甲基)-苯基]甲基或(二烷氧基-苯基)甲基。
46.权利要求45要求保护的化合物或盐，其中R5为(单C1-3烷基-苯基)甲基；(单C1氟代烷基-苯基)甲基；(单C1-2烷氧基-苯基)甲基；[单(C1氟代烷氧基)-苯基]甲基；(二C1-2烷基-苯基)甲基；(单C1-2烷基-单卤代苯基)甲基；(二卤代苯基)甲基；(二卤代-单C1-2烷基-苯基)甲基；或[二卤代-单(羟基甲基)-苯基]甲基。
47.权利要求46要求保护的化合物或盐，其中R5为(4-C1-3烷基-苯基)甲基；(4-C1氟代烷基-苯基)甲基；(4-C1-2烷氧基-苯基)甲基；(4-C1氟代烷氧基-苯基)甲基；(3，4-二甲基-苯基)甲基；(2，4-二甲基-苯基)甲基；(3，5-二甲基-苯基)甲基；(2，3-二甲基-苯基)甲基；(2，5-二甲基-苯基)甲基；(4-甲基-3-氯-苯基)甲基；(3-甲基-4-氯-苯基)甲基；(2-甲基-4-氯-苯基)甲基；(2-氯-4-氟苯基)甲基；(2，4-二氟-苯基)甲基、(4-溴-2-氟苯基)甲基；(4-氯-2-氟苯基)甲基；(3，4-二氯-苯基)甲基；(2，4-二氯-苯基)甲基；(2，6-二氯-苯基)甲基；(2，3-二氯-苯基)甲基；(2，4-二氯-6-甲基-苯基)甲基；或[2，3-二氯-6-(羟基甲基)-苯基]甲基。
48.权利要求1-44任一项要求保护的化合物或盐，其中R5为式(z)，r为1，0-1个J、L、M或Q为CR6，当J、L、M或Q之一为OR6时，则R6为甲基或C1氟代烷基，R9为氢原子(H)或甲基。
49.权利要求1要求保护的化合物或盐，其为(1)4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(2)4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(3)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(4)4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(5)1-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(6)1-乙基-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(7)1-乙基-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(8)1-乙基-4-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(9)1-乙基-4-(四氢噻吩-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(10)4-(环丙基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(11)4-[(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(12)4-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(13)N-苄基-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(14)1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(15)N-环戊基-4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(16)4-(环己基氨基)-N-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(17)N-环戊基-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(18)4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-N-环戊基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(19)N-环戊基-1-乙基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，(20)N-环己基-1-乙基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，(21)1-乙基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，(22)4-(环戊基氨基)-1-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(23)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(24)1-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(25)4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(26)4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(27)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(28)N-苄基-4-(环戊基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(29)N-苄基-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(30)4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-N-苄基-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(31)4-(环戊基氨基)-1-乙基-N-(2-乙基丁基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(32)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(2-乙基丁基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(33)1-乙基-N-(2-乙基丁基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(34)1-乙基-N-(2-乙基丁基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(35)4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-1-乙基-N-(2-乙基丁基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(36)4-(环戊基氨基)-1-乙基-N-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(37)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(38)1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(39)4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-1-乙基-N-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(40)4-(环戊基氨基)-1-乙基-N-正丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(41)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-正丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(42)1-乙基-N-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(43)4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-1-乙基-N-正丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(44)4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-1-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(45)N-苄基-4-(环戊基氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(46)N-苄基-4-(环己基氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(47)N-苄基-1-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(48)4-(环戊基氨基)-N-(2-乙基丁基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(49)4-(环己基氨基)-N-(2-乙基丁基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(50)N-(2-乙基丁基)-1-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(51)4-(环戊基氨基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(52)4-(环己基氨基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(53)N-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(54)4-(环戊基氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(55)4-(环己基氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(56)4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-N-苄基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(57)1-乙基-N-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(58)1-乙基-N，N-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(59)1-乙基-N-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(60)1-乙基-N-异丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(61)N-苄基-1-乙基-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(62)N-苄基-1-乙基-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(63)N-苄基-1-乙基-4-(四氢噻吩-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(64)N-苄基-4-(环丙基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(65)N-苄基-4-[(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(66)N-苄基-4-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(67)N-苄基-1-乙基-4-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(68)1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(69)1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(70)1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(71)1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-(四氢噻吩-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(72)4-(环丙基氨基)-1-乙基-N-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(73)4-[(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基]-1-乙基-N-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(74)4-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-1-乙基-N-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(75)1-乙基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(76)1-乙基-N-[3-(甲磺酰基)苄基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(77)1-乙基-5-{[5-甲氧基-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，(78)N-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(79)N-(4-氯苄基)-1-乙基-N-异丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(80)N-(3-氯苄基)-1-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(81)1-乙基-N-[(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(82)N-(2-叔丁氧基乙基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(83)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(84)1-乙基-N-(嘧啶-4-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(85)1-乙基-N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(86)N-[3-(叔丁氧基甲基)苄基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(87)1-乙基-N-{2-[甲基(甲磺酰基)氨基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(88)1-乙基-N-(吡嗪-2-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(89)1-乙基-5-{[4-(吡啶-2-基羰基)哌嗪-1-基]羰基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，(90)N-(2-氯-6-氟苄基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(91)1-乙基-N-[(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(92)N-[3-(氨基羰基)苄基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(93)1-乙基-N-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(94)1-乙基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(95)N-{2-[(苯氨基羰基)氨基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(96)1-乙基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(97)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(98)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(99)4-({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，(100)1-乙基-N-{3-[(甲磺酰基)氨基]丙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(101)N-[2-(二甲基氨基)苄基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(102)1-乙基-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(103)1-乙基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(104)1-乙基-N-四氢-2H-吡喃-4-基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(105)N-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(106)1-乙基-N-{3-[(甲磺酰基)氨基]苄基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(107)1-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(108)1-乙基-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(109)1-乙基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(110)1-乙基-N-(吡啶-3-基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(111)1-乙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(112)1-乙基-N-(1-乙基丙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(113)1-乙基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(114)1-乙基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(115)N-(3-乙氧基丙基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(116)N-(环己基甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(117)N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(118)1-乙基-N-新戊基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(119)1-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(120)1-乙基-N-{2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(121)N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(122)1-乙基-N-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(123)1-乙基-N-{2-[(2-甲氧基苯基)(甲基)氨基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(124)1-乙基-N-(2-氧代-2-苯基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(125)N-(2，5-二氟苄基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(126)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(127)N，1-二乙基-N-丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(128)N-环丙基-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(129)N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(130)1-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(131)N-(3，4-二氟苄基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(132)3-({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)丙酸乙酯，(133)N-(1-苄基哌啶-4-基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(134)N-丁基-4-{[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺，(135)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(136)N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(137)1-乙基-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(138)N-(3，4-二甲氧基苄基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(139)N-(3-氯苄基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(140)1-乙基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，(141)1-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(142)1-乙基-5-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-N-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺，(143)1-乙基-N-{4-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(144)N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(145)1-乙基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(146)1-乙基-N-{4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(147)N-(2-氰基乙基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(148)1-乙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(149)1-乙基-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(150)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-(2-噻吩-2-基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(151)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(152)1-乙基-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(153)4-(环己基氨基)-1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(154)1-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(155)1-(2-羟基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(156)N-[4-(甲磺酰基)苄基]-1-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(157)N-(4-氟苯基)-1-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(158)1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(159)4-(环己基氨基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(160)4-(环己基氨基)-1-乙基-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(161)N-苄基-4-(环己基氨基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(162)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(163)4-(环己基氨基)-1-乙基-6-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(164)4-(环己基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(165)N-苄基-1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(166)N-苄基-1-乙基-4-[(2-氧代氮杂庚环-3-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(167)N-苄基-1-乙基-4-[(3-羟基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(168)N-苄基-1-乙基-4-[(4-羟基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(169)N-苄基-1-乙基-4-[(3-羟基环戊基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(170)N-苄基-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(171)1-乙基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(172)(2S)-2-({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)-3-羟基丙酸甲酯，(173)1-乙基-4-[(4-羟基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(174)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(175)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(176)4-[(4-氨基环己基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(177)乙基-N-[(1-氧化-3-吡啶基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(178)1-乙基-N-[(1-氧化-2-吡啶基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(179)1-乙基-N-[(1-氧化-4-吡啶基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(180)4-[(顺-4-氨基环己基)氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(181)4-(环丁基氨基)-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(182)4-(环庚基氨基)-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(183)1-乙基-4-[(4-甲基环己基)氨基]-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(184)1-乙基-4-[(3-甲基环己基)氨基]-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(185)1-乙基-4-[(1-甲基环己基)氨基]-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(186)4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(187)4-[(1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(188)1-乙基-4-{[(3S)-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基}-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(189)4-[(2，5-二氧代-3-吡咯烷基)氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(190)4-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氨基)-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(191)1-乙基-4-[(1-甲基环己基)氨基]-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(192)4-(环丁基氨基)-1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(193)4-(环庚基氨基)-1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(194)4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]-1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(195)1-乙基-4-[(4-甲基环己基)氨基]-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(196)1-乙基-4-[(3-甲基环己基)氨基]-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(197)4-[(1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]-1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(198)4-[(顺-4-氨基环己基)氨基]-1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(199)4-(环庚基氨基)-1-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(200)4-(环丁基氨基)-1-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(201)4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]-1-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(202)4-[(1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]-1-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(203)1-乙基-4-[(4-甲基环己基)氨基]-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(204)1-乙基-4-[(3-甲基环己基)氨基]-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(205)1-乙基-4-[(1-甲基环己基)氨基]-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(206)4-[(顺-4-氨基环己基)氨基]-1-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(207)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(208)4-(环庚基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(209)4-(环丁基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(210)N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-4-[(3-甲基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(211)N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-4-[(4-甲基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(212)4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(213)4-[(1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(214)N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-4-[(1-甲基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(215)4-[(顺-4-氨基环己基)氨基]-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(216)1-乙基-N-{4-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(217)N-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(218)N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(219)N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(220)1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(221)1-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(222)N-{[4-(二甲基氨基)苯基]甲基}-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(223)N-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(224)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(225)1-乙基-N-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(226)1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(227)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐，(228)N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(229)N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(230)1-乙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(231)N，1-二乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(232)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(233)1-乙基-N-(苯基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(234)N-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(235)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(236)1-乙基-N-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(237)1-乙基-N-{4-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(238)1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(239)1-乙基-N-(2-吡啶基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐，(240)N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(241)N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(242)1-乙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(243)N，1-二乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(244)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(245)4-[(4，4-二氟环己基)氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(246)1-乙基-4-[(4-氟-3-环己烯-1-基)氨基]-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(247)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(248)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(249)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(250)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-[(3，4-二氟苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(251)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-[(2，5-二氟苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(252)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(253)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(254)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(255)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-[(3-氯苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(256)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(257)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(258)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-({4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(259)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(260)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-{[2-(二甲基氨基)苯基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(261)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(262)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(263)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(264)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(265)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-{[3-氯-4-(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(266)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(267)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(268)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(269)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(270)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-(2，2-二苯基乙基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(271)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(272)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-({4-[(甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(273)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-{[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(274)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-({3-[(甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(275)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-{[4-(氨基羰基)苯基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(276)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-{[6-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(277)1-乙基-N-4-哌啶基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(278)1-乙基-N-(4-哌啶基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(279)1-乙基-N-[1-(乙磺酰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(280)1-乙基-N-{1-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-哌啶基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(281)N-[1-(环戊基磺酰基)-4-哌啶基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(282)1-乙基-N-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(283)1-乙基-N-{1-[(苯基甲基)磺酰基]-4-哌啶基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(284)1-乙基-N-[1-(苯基磺酰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(285)1-乙基-N-[1-(丙基磺酰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(286)N-[1-(环丙基羰基)-4-哌啶基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(287)1-乙基-N-[1-(3-呋喃基羰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(288)N-[1-(3，3-二甲基丁酰基)-4-哌啶基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(289)1-乙基-N-[1-(2-乙基丁酰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(290)N-[1-(环戊基乙酰基)-4-哌啶基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(291)1-乙基-N-[1-(2-甲基丙酰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(292)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(293)1-乙基-N-(1-丙酰基-4-哌啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(294)N-[1-(N-乙酰基甘氨酰基)-4-哌啶基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(295)1-乙基-N-[1-(4-吗啉基乙酰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(296)1-乙基-N-{1-[(4-氧代环己基)羰基]-4-哌啶基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(297)1-乙基-N-[1-(1-哌啶基乙酰基)-4-哌啶基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(298)1-乙基-N-{1-[(1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基)羰基]-4-哌啶基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(299)1-乙基-N-{1-[(3-甲基-3-噁丁环基)羰基]-4-哌啶基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(300)1-乙基-N-{1-[(4-氟苯基)乙酰基]-4-哌啶基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(301)N-{[1-(3，3-二甲基丁酰基)-4-哌啶基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(302)N-{[1-(环戊基乙酰基)-4-哌啶基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(303)N-{[1-(环丙基羰基)-4-哌啶基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(304)1-乙基-N-({1-[(4-氧代环己基)羰基]-4-哌啶基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(305)1-乙基-N-({1-[(4-氟苯基)乙酰基]-4-哌啶基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(306)1-乙基-N-({1-[(1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基)羰基]-4-哌啶基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(307)3-[(1-乙基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氨基]环己烷甲酸甲酯，(308)3-[(1-乙基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氨基]环己烷甲酸，(309)1-乙基-N-(苯基甲基)-4-(4-哌啶基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(310)1-乙基-4-({1-[(甲氧基)乙酰基]-4-哌啶基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(311)1-(1-甲基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(312)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(313)1-乙基-N-(4-氟苯基)-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(314)1-乙基-6-甲基-N-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(315)N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(316)1-乙基-N-[3-(1-哌啶基羰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(317)1-乙基-N-[4-(1-甲基乙基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(318)1-乙基-N-(2-氟苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(319)N-{3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(320)N-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(321)N-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(322)1-乙基-N-(4-羟基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(323)1-乙基-N-[4-(4-吗啉基)-2-(三氟甲基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(324)1-乙基-N-4-吡啶基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(325)1-乙基-N-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(326)1-乙基-N-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(327)1-乙基-N-[3-(甲磺酰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(328)N-{3-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(329)1-乙基-N-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(330)1-乙基-N-(4-氟-2-羟基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(331)N-(4-氯苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(332)N-(3-氯-2-氰基苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(333)1-乙基-N-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(334)1-乙基-N-[2-(甲磺酰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(335)N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(336)1-乙基-N-[3-(4-吗啉基羰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(337)N-(4-氯-3-氰基苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(338)1-乙基-N-(3-羟基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(339)N-(3-氯苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(340)N-[3-[(乙酰基氨基)甲基]-4-(甲氧基)苯基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(341)1-乙基-N-[4-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(342)N-(3-{[环己基(甲基)氨基]羰基}苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(343)1-乙基-N-[2-(4-吗啉基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(344)N-{3-[(乙酰基氨基)磺酰基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(345)N-(3-氯-4-羟基苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(346)1-乙基-N-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(347)1-乙基-N-{3-[(甲基氨基)羰基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(348)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(349)1-乙基-N-3-吡啶基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(350)N-(3，4-二氯苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(351)N-[3-(氨基磺酰基)-4-氯苯基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(352)1-乙基-N-[3-(4-吗啉基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(353)1-乙基-N-[4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(354)1-乙基-N-{2-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(355)N-{2-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(356)N-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(357)N-{2-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(358)N-(2-氯苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(359)N-(3-氯-2-氟苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(360)1-乙基-N-(3-氟苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(361)N-(2-氰基-3-氟苯基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(362)1-乙基-N-[4-(丙基磺酰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(363)N-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(364)1-乙基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(365)N-{4-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(366)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(367)N-[2-(氨基磺酰基)乙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(368)N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(369)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(370)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(371)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(372)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[3-(甲磺酰基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(373)N-{[3-(氨基羰基)苯基]甲基}-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(374)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(375)4-(环己基氨基)-N-({4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(376)N-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(377)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(378)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[6-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(379)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(380)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-({3-[(甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(381)N-{[4-(氨基羰基)苯基]甲基}-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(382)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(383)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(384)4-(环己基氨基)-N-[(3，4-二氟苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(385)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(386)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-({3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(387)4-(环己基氨基)-N-[(2，5-二氟苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(388)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(389)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(2-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(390)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(2-羟基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(391)4-(环己基氨基)-N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(392)4-(环己基氨基)-N-[(3，5-二氯苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(393)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(2-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(394)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(395)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(396)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(397)N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(398)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-({2-[(甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(399)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(400)2-[({[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯，(401)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(402)N-[4，5-双(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(403)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(404)4-(环己基氨基)-N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(405)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(406)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(407)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{2-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(408)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐，(409)4-(环己基氨基)-N-[(3，5-二氟苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(410)4-(环己基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(411)4-(环己基氨基)-N-{[4-(二甲基氨基)苯基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐，(412)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(413)N-{[2，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(414)N-[(6-氯-2-吡啶基)甲基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐，(415)N-({2-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}甲基)-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐，(416)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(417)4-(环己基氨基)-N-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(418)4-(环己基氨基)-N-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(419)3-[({[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯，(420)4-(环己基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(421)4-[({[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯，(422)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(423)4-(环己基氨基)-N-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(424)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(425)N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(426)N-{[2-(氨基羰基)苯基]甲基}-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(427)4-(环己基氨基)-N-{[2-(二甲基氨基)苯基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(428)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(429)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(430)4-(环己基氨基)-N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(431)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(432)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(433)N-(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(434)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-({4-[(甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(435)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[4-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(436)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(437)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(3-吡啶基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(438)4-[({[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸，(439)3-[({[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸，(440)4-(环己基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐，(441)4-(环己基氨基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺甲磺酸盐，(442)N-({2-[(1，1-二甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐，(443)N-[(3-氯-4-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(444)N-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(445)N-({2-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(446)1-乙基-N-({2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(447)1-乙基-N-({3-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(448)N-({3-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(449)1-乙基-N-{[4-羟基-3-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(450)N-[(5-乙酰基-2-羟基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(451)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(452)N-{[4-(乙酰基氨基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(453)1-乙基-N-[2-(3-羟基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(454)N-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(455)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-(2-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(456)1-乙基-N-{2-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(457)N-[2-(4-乙酰基苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(458)N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(459)N-{2-[3-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(460)N-{2-[3，4-双(甲氧基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(461)N-[2-(2，3-二氯苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(462)N-{2-[3，5-双(甲氧基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(463)1-乙基-N-{2-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(464)N-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(465)N-{2-[2，6-双(甲氧基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(466)1-乙基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(467)N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(468)N-[4，5-双(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(469)N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(470)1-乙基-N-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(471)1-乙基-N-(2-苯基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(472)N-{[4-(二甲基氨基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(473)1-乙基-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(474)1-乙基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(475)N-{[3-(氨基磺酰基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(476)1-乙基-N-[(4-甲基苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(477)1-乙基-N-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(478)2-[({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯，(479)N-[(6-氯-2-吡啶基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐，(480)N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(481)N-({2-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(482)N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(483)N-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(484)1-乙基-N-({3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(485)1-乙基-N-(苯基甲基)-N-丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(486)N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(487)N-丁基-1-乙基-N-(苯基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(488)N，1-二乙基-N-(苯基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(489)1-乙基-N-(1-苯基-4-哌啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(490)1-乙基-N-{1-[(乙基氨基)羰基]-4-哌啶基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(491)甲酸-1-乙基-N-[1-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(1∶1)，(492)[4-({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)-1-哌啶基]乙酸甲酯，(493)1-乙基-N-{[4-(4-吗啉基甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐，(494)1-乙基-N-({3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐，(495)N-{[5-(氨基羰基)-3-吡啶基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐，(496)1-乙基-N-{[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(497)N-{[3-(环戊氧基)-4-(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(498)1-乙基-N-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐，(499)N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(500)N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(501)N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(502)N-{2-[2-氯-3-(甲氧基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(503)3-[({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯，(504)1-乙基-N-{[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐，(505)1-乙基-N-(2-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(506)N-{[2，5-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(507)N-{[2，6-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(508)1-乙基-N-[(2-氟苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(509)N-[(3，5-二氟苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(510)N-[(4-氯苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(511)N-环己基-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(512)1-乙基-N-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(513)1-乙基-N-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(514)N-({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(515)1-乙基-N-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(516)1-乙基-N-{[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(517)1-乙基-N-[6-(甲氧基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(518)N-[(2，5-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(519)N-[(3，5-二乙基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(520)N-[(2，3-二氟苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(521)1-乙基-N-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(522)1-乙基-N-[(3-羟基苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(523)N-{[3，5-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(524)1-乙基-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(525)N-[(3，5-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(526)N-{[2，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(527)1-乙基-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(528)N-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(529)1-乙基-N-({2-[(甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(530)1-乙基-N-{2-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(531)N-[(2-氯苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(532)1-乙基-N-[(2-羟基苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(533)N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(534)1-乙基-N-[3-(甲氧基)苯基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(535)N-(环己基甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(536)1-乙基-N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(537)4-[({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯，(538)N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(539)N-{[4-(氨基羰基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(540)N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(541)N-{[3-(氨基羰基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(542)1-乙基-N-[(4-羟基苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(543)1-乙基-N-{[6-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(544)1-乙基-N-(2-吡啶基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(545)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(546)N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(547)1-乙基-N-({4-[(甲基氨基)羰基]苯基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(548)1-乙基-N-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(549)1-乙基-N-[(3-氟苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(550)1-乙基-N-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(551)N-{[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(552)N-{[2-(氨基羰基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(553)N-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(554)N-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(555)N-{[3-氯-4-(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(556)N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(557)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(558)N-(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(559)N-({3-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(560)1-乙基-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(561)1-乙基-N-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(562)1-乙基-N-[(2-乙基苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(563)1-乙基-N-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(564)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(565)N-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(566)N-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(567)N-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(568)N-[(2，3-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(569)N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(570)N-[(4-氰基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(571)N-[(4-溴苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(572)1-乙基-N-{[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(573)1-乙基-N-[(4-碘苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(574)N-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(575)N-[(3-氰基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(576)N-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(577)N-[(5-氯-2-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(578)N-[(3，5-二溴苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(579)1-乙基-N-[(4-乙基苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(580)1-乙基-N-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(581)1-乙基-N-[(2-碘苯基)甲基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(582)N-[(2-溴苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(583)1-乙基-N-{[4-(羟基甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(584)1-乙基-N-{[3-(羟基甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(585)1-乙基-N-{[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(586)N-{[2，3-二氯-6-(羟基甲基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(587)N-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(588)1-乙基-N-{[4-(2-甲基丙基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(589)N-[(2，5-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(590)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(591)1-乙基-N-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(592)N-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(593)4-[({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸钠盐，(594)3-[({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸，(595)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(596)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(597)N-{[4-(二甲基氨基)苯基]甲基}-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(598)1-乙基-4-({4-[(乙氧基)亚氨基]环己基}氨基)-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(599)1-乙基-4-({4-[(甲氧基)亚氨基]环己基}氨基)-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(600)4-[(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]亚氨基}环己基)氨基]-1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(601)1-乙基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-[(7-氧代六氢-1H-吖庚因-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(602)1-乙基-4-[(7-氧代六氢-1H-吖庚因-4-基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(603)4-{[顺-4-(丁基氨基)环己基]氨基}-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(604)4-[(反-4-氨基环己基)氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(605)4-[(反-2-氨基环己基)氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(606)4-[(顺-2-氨基环己基)氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(607)4-[(3-氨基环己基)氨基]-1-乙基-N-(苯基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(608)1-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，(609)N，1-二乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(610)1-乙基-N-(4-氟苯基)-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(611)1-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(612)1-乙基-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(613)1-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-N-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(614)N-{[3，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(615)1-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-N-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(616)1-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(617)N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(618)1-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(619)N-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(620)N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(621)N-[(3-氯-4-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(622)N-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(623)N-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(624)N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(625)N-[(2，3-二氯苯基)甲基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(626)N-[(3-氯-4-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(627)N-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，(628)N-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，或者(629)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺；或它们的盐。
50.权利要求1要求保护的化合物或盐，其为由本文结构和/或命名定义的实施例260、261、263、266、431、493、494、518、528、584、626、643、653、679、680、681、682、683、684、685或686的化合物或者它们的盐。
51.权利要求1要求保护的化合物或盐，其为由本文结构和/或命名定义的实施例21、22、83、100、109、167、172、178或600的化合物或者它们的盐。
52.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其为所述化合物或其药学上可接受的盐。
53.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其为微粒形式。
54.权利要求53要求保护的化合物或盐，其中所述微粒化合物或盐的粒径(D50值)为约0.5至约10微米。
55.任一项前述权利要求要求保护的化合物或盐，其用作哺乳动物例如人体的活性治疗物质。
56.一种药用组合物，其包含权利要求1-54任一项定义的式(I)、(IA)或(IB)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
57.权利要求56要求保护的药用组合物，其适合吸入给药。
58.权利要求57要求保护的药用组合物，其中所述化合物或盐为微粒形式。
59.权利要求58要求保护的药用组合物，其中所述微粒化合物或盐的粒径(D50值)为约0.5至约10微米。
60.权利要求56要求保护的组合物，其用于治疗和/或预防哺乳动物如人的炎性和/或变应性疾病或认知障碍。
61.权利要求1-54任一项定义的式(I)、(IA)或(IB)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防哺乳动物如人的炎性和/或变应性疾病或认知障碍。
62.一种治疗和/或预防需要这种治疗和/或预防的哺乳动物如人的炎性和/或变应性疾病或认知障碍的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1-49任一项定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
63.权利要求60、61或62要求保护的组合物、用途或方法，其中所述组合物、药物或方法用于治疗和/或预防哺乳动物如人的慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿关节炎或变应性鼻炎。
64.权利要求60、61或62要求保护的组合物、用途或方法，其中所述组合物、药物或方法用于治疗和/或预防哺乳动物如人的慢性阻塞性肺病(COPD)。
65.权利要求60、61或62要求保护的组合物、用途或方法，其中所述组合物、药物或方法用于治疗和/或预防哺乳动物如人的哮喘。
66.权利要求60-65任一项要求保护的组合物、用途或方法，其中所述组合物或药物是用于口服给药的权利要求56定义的药用组合物，或者其中所述方法包括口服给予哺乳动物适合口服给药的权利要求56定义的药用组合物。
67.权利要求64或65要求保护的组合物、用途或方法，其中所述组合物或药物是用于吸入给药的权利要求57、58或59定义的药用组合物，或者其中所述方法包括吸入给予哺乳动物权利要求57、58或59定义的药用组合物。
68.一种联合药物，其包含权利要求1-54任一项定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及β2-肾上腺素受体激动剂、抗组胺药、抗变态反应药或抗炎药。
69.权利要求68要求保护的联合药物，其包含所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及β2-肾上腺素受体激动剂。
70.一种联合药物，其包含权利要求1-54任一项定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及毒蕈碱(M)受体拮抗剂。
71.权利要求70要求保护的联合药物，其中所述毒蕈碱(M)受体拮抗剂是M3受体拮抗剂。
72.一种药用组合物，其包含权利要求68-71任一项定义的联合药物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂，所述组合物为单独或混合的药用组合物，用于序贯或同时给予联合药物的各个化合物。
73.权利要求72要求保护的药用组合物，所述组合物用于吸入给药并且所述联合药物如权利要求69、70或71定义。
74.权利要求68-73任一项要求保护的联合药物或药用组合物，其用于治疗和/或预防哺乳动物如人的慢性阻塞性肺病(COPD)。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中R
文档编号C07D471/04GK1694882SQ03825043
公开日2005年11月9日 申请日期2003年9月12日 优先权日2002年9月16日
发明者D·G·阿伦, D·M·科埃, C·M·库克, M·D·道尔, C·D·埃林, J·N·汉布林, M·R·约翰逊, P·S·琼斯, R·G·诺尔斯, M·K·林德瓦尔, C·J·米彻尔, A·J·雷德格拉夫, P·瓦德 申请人:葛兰素集团有限公司