专利名称：用于合成微管蛋白抑制剂的中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种制备外消旋并不对称中间体的新方法，该中间体用于制备用于癌症台疗的微管蛋白抑制剂。
背景技术：
据报道(WO 9932509)通过将羧酸2与中间体胺3偶合合成有取代基的Hemiasterlin类似物。
WO9932509描述了用手性噁唑烷路线以3-甲基-3-苯基丁酸为原料不对称合成N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸。该路线特别局限于小规模合成，因为trisyl叠氮化物有安全隐患，且其中产生的叠氮化物中间体使该路线不适合大规模合成。而且，几步反应要求色谱纯化且合成最后一步还要求外消旋化，使该路线对大规模合成不甚理想。
也有报道用不对称Strecker方法(Chakraborty，T.K.等，TetrahedronLetters，1991，32，7597-7600)制备N，N-二(叔丁氧羰基)-(2S)-2-[(苯并噻唑-2-磺酰基)甲氨基]-3-甲基-(1-甲基吲哚-3-基)丁酰胺(4，Vedejs，E等，J.Org.Chem.，2001，66，7355-7364)。但是，所述合成方法不能有效用于酸2的大规模合成，因为要使用氰化三丁基锡，且中间体必需由柱色谱法纯化。
因此，本领域需要一种制备羧酸2的方法，该方法既克服叠氮化物中间体并且也克服需要柱色谱法纯化。
还需要合成羧酸2，尤其是(S)构型，其用于制备hemiasterlin类似物1。
特别需要一种制备(S)酸2的方法，该酸用于制备用于癌症治疗的微管蛋白抑制剂N，β，β-三甲基苯丙氨酰基-N1-[(1S，2E)-3-羧基-1-异丙基丁-2-烯基]-N1，3-二甲基-L-缬氨酰胺。
发明概述本发明提供一种制备式I化合物的方法 式I其中R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；
R5为1-4个碳原子的直链烷基；该方法包括a)将下式腈 用还原剂处理，然后酸水解得到下式醛 b)将醛(步骤a)与碱金属氰化物在式R5NH2的烷基胺存在下反应，得到下式腈 c)将腈(步骤b)用碱金属氢氧化物水解，得到下式酰胺 d)将酰胺(步骤c)与式O[CO2R4]2的有机碳酸酯反应，得到下式任选孤立封闭的胺 e)将任选独立封闭的胺(步骤d)与式O[CO2R4]2(其中各R4独立选择)的有机碳酸酯在二甲氨基吡啶(DMAP)存在下反应，得到下式三封闭酰胺
f)将三封闭酰胺(步骤e)用碱金属碱水解，得到下式外消旋封闭胺 g)将外消旋封闭胺(步骤f)与拆分碱(NH2-拆分碱)反应，得到下式拆分的封闭胺盐 h)将拆分的封闭胺盐(步骤g)用碱金属氢氧化物水溶液处理并用酸酸化，得到式I化合物 式I本发明另外一个实施方案提供一种制备式I化合物的方法 式I其中
R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；R5为1-4个碳原子的直链烷基；该方法包括a)将下式腈 用还原剂处理，然后酸水解，得到下式醛 b)将醛(步骤a)与碱金属氰化物在式R5NH2的烷基胺存在下反应，得到下式腈 c)将腈(步骤b)用碱金属氢氧化物水解，得到下式酰胺 d)将酰胺(步骤c)与式O[CO2R4]2的有机碳酸酯在二甲氨基吡啶(DMAP)存在下反应，得到下式三封闭酰胺
e)将三封闭酰胺(步骤d)用碱金属氢氧化物水解，得到下式外消旋封闭胺 f)将外消旋封闭胺(步骤e)与拆分碱(NH2-拆分碱)反应，得到下式拆分的封闭胺盐 和g)将拆分的封闭胺盐用碱金属氢氧化物水溶液处理并用酸酸化，得到式I化合物 式I本发明的另一个实施方案提供一种制备式I化合物的方法 式I
其中R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；R5为1-4个碳原子的直链烷基；该方法包括a)将下式外消旋封闭胺 与拆分碱(NH2-拆分碱)反应，得到下式拆分的封闭胺盐 和b)将拆分的封闭胺盐用碱金属氢氧化物水溶液处理并用酸酸化，得到式I化合物 式I本发明再一个实施方案提供一种制备式I化合物的方法
其中R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；R5为1-4个碳原子的直链烷基；该方法包括a)将下式取代的胺 用酸解封，得到下式腈 b)将腈(步骤a)在碱金属氢氧化物存在下水解，得到下式酰胺 c)将酰胺(步骤b)与式O[CO2R4]2的有机碳酸酯反应，得到下式封闭胺 任选孤立并进一步与式O[CO2R4]2(其中各R4独立选择)的有机碳酸酯在二甲氨基吡啶(DMAP)存在下反应，得到下式三封闭酰胺
和d)将三封闭酰胺(步骤c)用碱金属氢氧化物水解并用酸酸化，得到式I化合物 式I本发明再一个实施方案提供一种制备式I化合物的方法 式I其中R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；R5为1-4个碳原子的直链烷基；该方法包括a)将下式取代的胺
用酸解封，得到下式腈 b)将腈(步骤a)在碱金属氢氧化物存在下水解，得到下式酰胺 c)将酰胺(步骤b)与式O[CO2R4]2的有机碳酸酯在二甲氨基吡啶(DMAP)存在下反应，得到下式三封闭酰胺 和d)将三封闭酰胺(步骤c)用碱金属氢氧化物水解并用酸酸化，得到式I化合物 式I本发明再一个实施方案提供一种制备下式醛的方法
其中R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；该方法包括将下式取代的环氧乙烷 用三(五氟苯基)硼烷重排，得到下式醛 本发明另一个实施方案提供一种制备下式羧酸的方法 其中A选自基团 和 R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；R5为1-4个碳原子的直链烷基；
该方法包括a)将选自下式的氨基酸 和 在偶联剂和有机碱存在下偶合下式酯 R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；得到下式酯 b)将步骤a)的酯用碱金属氢氧化物水解并用酸酸化，得到下式羧酸 本发明另一个实施方案提供一种制备下式羧酸的方法 其中R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；R5为1-3个碳原子的直链烷基；
该方法包括a)将下式氨基酸 在偶联剂和有机碱存在下偶合下式酯 R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；得到下式酯 b)将步骤a)的酯用碱金属氢氧化物水解并用酸酸化，得到下式羧酸 本发明另一个实施方案提供一种制备下式羧酸的方法 其中R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；
R5为1-3个碳原子的直链烷基；该方法包括a)将下式氨基酸 在偶联剂和有机碱存在下偶合下式酯 R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；得到下式酯 b)将步骤a)的酯用碱金属氢氧化物水解并用酸酸化，得到下式羧酸 本发明再一个实施方案提供一种制备下式醛的方法 其中R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；
R3为1-4个碳原子的直链烷基；R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；R5为1-4个碳原子的直链烷基；该方法包括a)将下式苯乙腈 在强碱存在下用式R3LG(其中R3如上定义，LG为离去基团)的烷基化剂烷基化，得到下式腈 和b)将步骤a的腈用还原剂还原，得到下式醛 本发明另一个实施方案提供一种制备下式化合物的方法 其中R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；
R3为1-4个碳原子的直链烷基；R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；R5为1-4个碳原子的直链烷基；该方法包括a)将下式外消旋封闭胺 与拆分碱(NH2-拆分碱)反应，得到下式拆分的封闭胺盐 和b)将拆分的封闭胺盐用碱金属氢氧化物水溶液处理并用酸酸化，得到下式化合物 本发明提供以下化合物1)3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈，2)N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺，3)N，β，β-三甲基苯丙氨酸，4)N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺，5)N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺，6)N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酸，7)(S)-N-(2-甲基-2-苯基-亚丙基)-对甲苯-亚磺酰胺，8)(SS，2S)-N-(对甲苯亚磺酰基)-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈和
9)(SS，2R)-N-(对甲苯亚磺酰基)-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈，10)(SS，2S)-N-(对甲苯亚磺酰氨基-甲基)-3-甲基-3-苯基丁腈，11)(2S)-3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈，12)N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺，13)N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺，14)N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺，15)N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸与(S)-(-)-α-甲基苄胺(SAMBA)的盐和16)N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-D-苯丙氨酸与(R)-(+)-α-甲基苄胺(RAMBA)的盐。
下述试验部分目的在于帮助理解本发明，无意且不应视为以任何方式限定本权利要求书阐述的本发明。
发明详述术语和定义本文使用的卤素指氟、氯、溴、碘。
本文使用的烷基指含1-4个碳原子的直链烷基。示例性烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基。
本文使用的直链烷基指含1-4个碳原子的直链烷基。示例性烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基。
本文使用的支链烷基指含3或4个碳原子的支链烷基。示例性支链烷基包括异丙基和叔丁基。
本文使用的烷氧基指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧基。
本文使用的强碱指叔丁氧基碱金属碱。其他强碱包括氢化钠、氢化钾、氢氧化钠和二异丙基氨基化锂。优选的强碱包括叔丁醇钾(tBuOK)、叔丁醇钠(tBuONa)或叔丁醇锂(tBuOLi)，最优选叔丁醇钾(tBuOK)。
本文使用的碱金属氰化物指碱金属氰化物盐。优选的碱金属氰化物为氰化钠、氰化钾和氰化锂，最优选氰化钾。
碱金属氢氧化物优选指氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂，最优选为氢氧化锂。
本文使用的还原剂指加氢化物的试剂，并包括氯化锡/盐酸、氢化铝锂和氢化二异丁基铝(DIBAL-H)。
本文使用的氧化剂指有O-O键的试剂，如过氧化氢。
本文使用的有机碳酸酯指式O[CO2R4]2化合物，其中R4为如前定义的烷基。优选为二碳酸叔丁酯，叔是第三的意思。
本文使用的有机碱指烷基胺碱，包括三乙胺、N，N-二乙基甲胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二乙基乙二胺或N，N-二异丙基乙胺。有机碱还包括二甲氨基吡啶(DMAP)和二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶或吡啶。
本文使用的拆分碱指手性胺(R或S)，能与外消旋羧酸形成盐对(R和S)。盐对能通过结晶或高压液相色谱彼此分离。示例性拆分碱包括(S)-(-)-α-甲基苄胺、(S)-(-)-α-甲基-4-硝基-苄胺、(1R，2S)-(-)-去甲麻黄碱(norephedrin)、(1S，2R)-(+)-去甲麻黄碱和(R)-(+)-α-甲基苄胺。
在流程1和流程2中举例说明了式I化合物的合成。如流程1所示，可买到或可从已知并容易得到的试剂容易制备的苯乙腈5(其中R1和R2如前定义)在强碱存在下用R3LG双烷基化。优选的强碱包括叔丁醇钾(tBuOK)、叔丁醇钠(tBuONa)或叔丁醇锂(tBuOLi)，最优选叔丁醇钾(tBuOK)；烷基化剂R3LG，其中R3如前定义，LG为包括但不限于氯、溴、对甲苯磺酰基和甲磺酰基的离去基团。优选的烷基化剂包括碘甲烷或溴甲烷，最优选碘甲烷(CH3I)或者在碘化钠或碘化四丁基铵存在下的溴甲烷，在包括四氢呋喃(THF)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮优选THF的溶剂中，得到腈6后，用还原剂还原，再酸水解得到醛7，所述还原剂包括氯化锡/HCl、氢化铝锂和氢化二异丁基铝(DIBAL-H)，优选氢化二异丁基铝(DIBAL-H)。
醛7在含水醇中用碱金属氰化物或任选用氰化(二烷基)铝或(三烷基)甲硅烷基氰化物和任选为盐的烷基胺(R5NH2)通过Strecker反应以定量收率转化为腈8。碱金属氰化物优选为氰化钾(KCN)或氰化钠(NaCN)；烷基胺(R5NH2)盐包括盐酸盐或氢溴酸盐；含水醇包括甲醇、乙醇、丙醇和2-丙醇，优选为含水甲醇。腈8任选在氧化剂如过氧化氢(H2O2)存在下，用碱金属氢氧化物处理，水解得到酰胺9，碱金属氢氧化物选自氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠和氢氧化钾，优选为氢氧化锂。酰胺9通过与式O[CO2R4]2(其中R4如前定义，各R4独立选择)的有机碳酸酯在例如乙腈的溶剂中反应，完成胺基的保护和用于水解的酰胺活化，得到封闭胺10。优选用叔丁氧羰基(Boc)进行保护。在如乙腈的溶剂中，在二甲氨基吡啶(DMAP)(约10％摩尔百分比)存在下，任选在其他有机碱优选为二异丙基乙胺(DIEA)存在下，封闭胺10与式O[CO2R4]2的有机碳酸酯优选为二碳酸二叔丁基酯进一步反应，得到任选孤立的三封闭酰胺11。三封闭酰胺11用碱金属氢氧化物优选为氢氧化钠水溶液水解，得到外消旋的封闭胺12。外消旋的封闭胺12与拆分碱(NH2-拆分碱)13在如醚的溶剂中反应，得到拆分的封闭胺盐14，拆分碱包括但不限于(S)-(-)-α-甲基苄胺、(S)-(-)-α-甲基-4-硝基-苄胺、(1R，2S)-(-)-去甲麻黄碱和(1S，2R)-(+)-去甲麻黄碱。优选拆分碱(S)-(-)-α-甲基苄胺(SAMBA)与N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸反应，得到N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸与(S)-(-)-α-甲基苄胺(SAMBA)的盐14a。拆分的封闭胺盐14用碱金属氢氧化物处理，还包括碳酸钠优选氢氧化钠或碳酸钠水溶液，进一步与酸反应得到式I化合物后，分离出式I产物。通常使用的酸包括盐酸和硫酸，优选柠檬酸。优选将N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸与(S)-(-)-α-甲基苄胺(SAMBA)的盐14a用碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠(NaOH)或碳酸钠水溶液)处理，然后用柠檬酸酸化至pH6或更低，优选至pH为3-6，更优选至pH为4-6，最优选至pH为5-6，得到式I的N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸。任选采用流程1所述条件，外消旋的封闭胺12与包括(R)-(+)-α-甲基苄胺的拆分碱(NH2-拆分碱)13反应，得到(R)拆分的封闭胺盐，该胺盐可采用流程1所述条件用碱金属氢氧化物处理，得到(R)游离羧酸。
流程1
如流程II所述，式I化合物用对映纯亚磺酰亚胺通过不对称Strecker方法制备。取代的苯甲醛15a(其中R1和R2如前定义)采用所述低温条件(Corey，E.J.等，Tetrahedron Lett.1967，2325)，用二苯基锍异丙基叶立德15处理，转化为取代的环氧乙烷16。取代的环氧乙烷16用催化量(5摩尔％)的三(五氟苯基)硼烷[(C6F5)3B]苯溶液处理选择性重排(＞98％苯基迁移)得到醛7(Yamanoto，H.等，Synlett 1995，721)，然后继续用(S)-(+)-对甲苯亚磺酰胺17和乙醇钛[Ti(OEt)4]处理，得到(S)-取代的-对甲苯亚磺酰胺18(Davis等，J.Org.Chem.1999，64，1403)。(S)-取代的-对甲苯亚磺酰胺18用现制备的衍生自二烷基铝氰化物优选为二乙基氰化铝(Et2AlCN)的试剂和异丙醇(IPA)氢氰化，得到腈19的非对映混合物。在醛7为2-甲基-2-苯基丙醛情况下，形成88∶12的(SS，2S)-N-(对甲苯亚磺酰基)-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈和(SS，2R)-N-(对甲苯亚磺酰基)-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈19的非对映混合物(Davis等，J.Org.Chem.1996，61，440)。腈19用氢氧化钾(KOH)、溴化四丁基铵(TBAB)和R5LG(其中R5如前定义)在如THF的溶剂中氮烷基化(Semko，C.M.等，J.Org.Chem.1993，58，696)，得到取代的胺20。特别在腈19为(SS，2S)-N-(对甲苯亚磺酰基)-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈和(SS，2R)-N-(对甲苯亚磺酰基)-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈混合物的情况下，在THF中与碱金属氢氧化物优选为氢氧化钾(KOH)、溴化四丁基铵(TBAB)和优选为碘甲烷(CH3I)的R5LG进一步反应，生成相应的C-2位无可测差向异构化的(SS，2S)-N-(对甲苯亚磺酰氨基-甲基)-3-甲基-3-苯基丁腈20。(SS，2S)-N-(对甲苯亚磺酰氨基-甲基)-3-甲基-3-苯基丁腈20可通过快速层析或结晶容易分离。将取代的胺20在甲醇盐酸中进一步解封除去对甲苯亚磺酰基，得到胺21。胺21任选在如过氧化氢的氧化剂存在下与碱金属氢氧化物优选为氢氧化锂反应，得到酰胺22。酰胺22通过与式O[CO2R4]2的有机碳酸酯(其中R4如前定义)在如乙腈的溶剂中反应完成其胺基的保护，得到任选孤立封闭的胺23。优选用叔丁氧羰基(Boc)保护。在二甲氨基吡啶(DMAP)(约10％摩尔百分比)存在下和任选在包括二异丙基乙胺(DIEA)的有机碱存在下，封闭胺23在如乙腈的溶剂中与式O[CO2R4]2的有机碳酸酯优选为二碳酸二叔丁酯进一步反应，得到三封闭酰胺24。三封闭酰胺24用碱金属氢氧化物优选为氢氧化钠水解，然后用包括盐酸和硫酸、优选为柠檬酸的常用酸酸化至pH为6或更低，优选至pH为3-6，更优选至pH为4-6，最优选至pH为5-6，得到式I化合物。
流程II 如流程III所示，腈8在浓盐酸中回流水解制备羧酸25。羧酸25在偶联剂和有机碱存在下与胺26偶合，得到酯28，然后用碱金属氢氧化物优选为氢氧化锂水解，得到羧酸29。
优选的偶联剂选自N，N-二异丙基乙胺存在下的N，N’-二环己基碳二亚胺加1-羟基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(BOP-试剂)、N，N’-二[2-氧代-3-噁唑烷基]二氨基磷酰氯(BOB Cl)、二苯基次膦酰氯(DPP-Cl)、二乙氧基磷酰基氰化物、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、苯基二氯磷酸盐加咪唑、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基-鏻和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。最优选的偶联剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻27和有机碱N，N-二异丙基乙胺的二氯甲烷溶液。优选的有机碱包括N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、三乙胺、4-二甲氨基吡啶，2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶和吡啶。
流程III 此外，如流程IV所示，羧酸30代替羧酸25采用流程III所述条件可与胺26反应，得到酯31，酯31可用碱金属氢氧化物优选为氢氧化锂水解，得到羧酸32。
流程IV 此外，如流程V所示，羧酸33代替羧酸30采用流程III所述条件可与胺26反应，得到酯34，酯34可用碱金属氢氧化物优选为氢氧化锂水解，得到羧酸35。羧酸33可用式I化合物酸水解制备。优选的酸为三氟乙酸。
流程V 以下实施例仅为举例说明目的，并无意以任何方式限定本发明范围。
实施例12-甲基-2-苯基丙腈于-30℃、N2下，在1小时内向叔丁醇钾(500g，4.46mol)的四氢呋喃(2500mL)溶液中加入碘甲烷(270mL，5.35mol)和苯乙腈(209g，1.78mol)的四氢呋喃(1000mL)溶液。撤掉冷浴，将反应混合物温热至环境温度并搅拌2小时。加入水(1000mL)猝灭反应，真空除去四氢呋喃。分离有机层，剩下的水相用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层用水(300mL)、盐水(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥。有机萃取液过滤，真空浓缩，得到2-甲基-2-苯基丙腈(253g，98％产率，99.4％以HPLC峰面积计)，为油状物。
实施例22-甲基-2-苯基丙醛在0℃、N2下，于80分钟内向2-甲基-2-苯基丙腈(290g，2.00mol)的己烷(2000mL)溶液中加入氢化二异丁基铝(DIBAL-H)(2600mL，1M己烷溶液)。反应混合物在6-14℃搅拌15分钟，然后温热至室温，搅拌4小时。反应混合物冷却至0℃，1小时内缓慢加入水(50mL)。然后缓慢加入HCl水溶液(900mL，15％)并保持温和回流。反应混合物搅拌17小时，分离有机相。水层用乙酸乙酯(400mL)萃取，合并的有机层用水(300mL)、盐水(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥。有机萃取液过滤、浓缩，得到2-甲基-2-苯基丙醛(275g，92.8％产率，98.2％以HPLC峰面积计)，为油状物。
实施例33-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈在30分钟内，向氰化钾(103g，1.56mol)和盐酸甲胺(106g，1.56mol)的水(1000mL)溶液中加入2-甲基-2-苯基丙醛(222g，1.50mol)的甲醇(1000mL)溶液。偶尔使用冰水浴以保持反应温度在20-25℃之间。混合物在室温搅拌25小时。然后加入水(2000mL)，反应混合物用CH2Cl2(3×800mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥。有机萃取液过滤、浓缩，得到3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈(274g，95％产率，76.6％以HPLC峰面积比，NMR(＞95％))，为油状物。HPLC/GC柱上的分解证据显著。
实施例4N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺向用冰水浴冷却至16℃的3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈(78.0g，0.414mol，1eq.)和氢氧化锂(1N，1660mL，4eq.)混合物中加入H2O2(30％，171mL，4eq.)。所得反应混合物温热至环境温度，搅拌24小时。反应混合物然后用冰水浴冷却至10℃，10分钟内加入Na2SO3(2.5N，662mL，4eq.)水溶液。混合物搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(3×800mL)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。有机萃取液过滤、浓缩，得到期望产物(69.8g，82％)，为白色固体。
实施例5N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺于环境温度下，向N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺(2.0g，9.7mmol)的乙腈(6.0mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.33g，10.6mmol)的乙腈(6.0mL)溶液。24小时后，过滤反应混合物，产物用乙腈(3mL×2)洗涤，得到N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺(1.12g，40％，97.6％以HPLC峰面积计)，为白色固体。
实施例6N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺和N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酸向N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺(83.0g，0.402mol，80％以HPLC峰面积计)的乙腈(500mL)溶液中加入Boc2O(316g，1.45mol)。搅拌所得溶液48小时。然后加入N，N-二甲氨基吡啶(4.90g，0.0401mol)和二异丙基乙胺(77.0mL，0.442mol)。混合物搅拌24小时后，加水(1000mL)。混合物用庚烷(3×500mL)萃取，合并的有机萃取液用水(3×500mL)和盐水(500mL)洗涤。有机萃取液过滤、真空浓缩，得到N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺(202g)。无需进一步纯化，N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺溶于四氢呋喃(402mL)中，剧烈搅拌下加入NaOH(5N，402mL)水溶液。搅拌4小时后，加水(400mL)。固体过滤，用NaOH(0.5N，3×200mL)洗涤。母液真空浓缩以除去四氢呋喃。所得水溶液用庚烷(3×500mL)萃取，柠檬酸酸化至pH＝5-6。混合物用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，Na2SO4干燥。有机萃取液过滤、浓缩，得到N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酸(81.0g，82％产率，99.9％以HPLC峰面积计)，为油状物。
实施例7N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸和(S)-(α)-甲基苄胺(SAMBA)的盐N2下，向N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酸(47.4g，0.154mol)的无水醚(225mL)溶液中加入(S)-(-)-α-甲基苄胺(10.9mL，0.0849mol)。所得溶液搅拌15分钟，然后用(S)-(-)-α-甲基苄胺和N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酸的盐晶种结晶。搅拌22小时后，加入庚烷(110mL)。混合物然后在室温搅拌1小时，冷却至0℃，再搅拌1小时。沉淀物过滤，用庚烷(3×50mL)洗涤，真空干燥，得到所需产物(23.0g，70％，97.5％ee)，为白色固体。
用实施例7的条件制备以下化合物
实施例8N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸将N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸与(S)-(-)-α-甲基苄胺(SAMBA)(37.9g，88.5mmol)的盐溶于0.5N NaOH(265mL，133mmol)中。所得溶液搅拌10分钟。澄清溶液用庚烷(4×200mL)萃取，用柠檬酸中和至pH＝5-6。所得浑浊溶液用乙酸乙酯(3×300mL)萃取，用Na2SO4干燥。有机萃取液过滤、真空浓缩，得到N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸(24.5g，90％产率，99.6％以HPLC峰面积计，97.4％ee)，为白色固体。
实施例9(S)-N-(2-甲基-2-苯基亚丙基)-对甲苯亚磺酰胺向搅拌下的2.5g 2，2-二甲基-3-苯基环氧乙烷(16mmol)的85mL无水苯溶液中加入0.415g(0.362mmol，5mol％)的三(五氟苯基)硼烷。在25℃搅拌该淡黄色溶液19小时。然后将含2-甲基-2-苯基丙醛的反应混合物用(S)-对甲苯亚磺酰胺(2.3g，15mmol)处理，然后用16mL(73mmol)乙醇钛的155mL苯溶液处理。25℃搅拌该黄色溶液24小时，然后冷却至5-10℃并用245mL水猝灭。混合物用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(4×50mL)洗涤。水层用二氯甲烷(1×25mL)洗涤。合并的有机层干燥(MgSO4)、减压浓缩，得到所需产物3.74g(81％)，为白色固体。该产物无需进一步纯化即用于下一步骤。
实施例10(SS，2S)-N-(对甲苯亚磺酰基)-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈和(SS，2R)-N-(对甲苯亚磺酰基)-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈向搅拌、冰冷却下的6.8mL 1M氰化二乙基铝甲苯溶液(Aldrich，6.8mmol)的70mL四氢呋喃中溶液中滴加入0.94mL(12.3mmol)2-丙醇。10分钟后，将该溶液滴加入预冷却至-78℃的(S)-N-(2-甲基-2-苯基亚丙基)-对甲苯亚磺酰胺(3.4g，11.7mmol)的70mL THF溶液中。反应混合物在-78℃保持20分钟，然后温热至25℃，搅拌1小时。反应混合物再冷冻至-78℃，用饱和氯化铵(86mL)猝灭。所得混合物用乙酸乙酯(120mL)稀释，硅藻土过滤。滤饼用乙酸乙酯(40mL)洗涤，有机层干燥(MgSO4)、减压浓缩，得到所需产物(3.9g，105％)，为褐色油状物，该产物无需进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR分析显示SS，S∶SS，R的非对映异构体比例为88∶12。
实施例11(SS，2S)-N-(对甲苯亚磺酰氨基-甲基)-3-甲基-3-苯基丁腈向冰冷却、搅拌下的0.12g KOH(85％，0.10g，1.8mmol)、0.11g(0.35mmol)溴化四丁基铵和THF(8mL)的悬浮液中加入0.5g(1.6mmol)(SS，2S)-N-(对甲苯亚磺酰基)-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈和(SS，2R)-N-(对甲苯亚磺酰基)-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈以及碘甲烷(0.50mL，8.0mmol)的THF(4mL)溶液。反应混合物在0-5℃保持50分钟，然后转移至含乙醚(80mL)和水(8mL)的分液漏斗中。有机层用水(2×8mL)和盐水(1×4mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到0.45g黄色油状物。该粗产物通过快速层析(FlashEluteTM40M柱，78∶22己烷乙酸乙酯，60×8mL份)纯化，得到所需产物91mg(18％)(＞95％非对映体过量(de)，基于1H NMR)，为白色固体。二氯甲烷/己烷重结晶，得到所需产物，为透明的长棒状结晶，该产物通过1H NMR确定为纯度＞99％的非对映异构体。其立体化学结构通过x-射线晶体学方法证实。
实施例12(2S)-3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈将(SS，2S)-N-(对甲苯亚磺酰氨基-甲基)-3-甲基-3-苯基丁腈(0.956g，2.89mmol)加入1N HCl的甲醇溶液(通过将13.6mL乙酰氯加至195mL甲醇中制得)中。反应混合物放置过夜，然后浓缩，得到1.06g白色固体。将固体用40mL醚打浆20分钟，过滤，用醚(80mL)洗涤。盐酸盐的产量是638mg(97％)。该盐悬浮于醚(30mL)中，加入0.4mL(2.9mmol)三乙胺。混合物搅拌20分钟，过滤。减压浓缩滤液，得到所需产物0.48g(90％)，为无色油状物。
实施例13N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺、N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺和N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸向搅拌下的(2S)-3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈(0.48g，2.5mmol)在10mL 1N氢氧化锂中的悬浮液中加入1.0mL 30％H2O2。将反应混合物在25℃剧烈搅拌40小时，然后用4mL 2.5N Na2SO3猝灭。所得混合物搅拌3小时，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺0.47g(89％)，为无色固体。
向搅拌下的N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺(0.47g，2.24mmol)的2.8mL乙腈溶液中加入1.75g(8.00mmol)Boc2O。反应混合物搅拌48小时后，加入27mg(0.22mmol)二甲氨基吡啶和0.43mL(2.5mmol)N，N-二异丙基乙胺。24小时后，加入6mL水，反应混合物用庚烷(3×3mL)洗涤。有机层用水(3×3mL)、盐水(1×3mL)洗涤，减压浓缩，得到N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺1.13g，为稠油状物。将N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺油状物溶于四氢呋喃(2mL)中，用5N NaOH(2mL)处理。反应混合物搅拌4小时后，加水(4mL)。反应混合物过滤，用庚烷(3×3mL)洗涤，用柠檬酸酸化。用乙酸乙酯萃取后浓缩，得到N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸(0.33g，41％)。
实施例14N，β，β-三甲基苯丙氨酸将3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈(3.31g，4.85mmol)和浓盐酸(12M，100mL)的混合物加热回流65小时。混合物用乙酸乙酯萃取，水相蒸发至干。残渣溶于1N NaOH(30mL)中，再次用乙酸乙酯洗涤。水相用浓盐酸中和至pH＝4-5，然后蒸发至干。固体用水洗涤、干燥，得到所需产物(2.2g，66％，96.4％以HPLC峰面积计)，为白色固体。
实施例15N，β，β-三甲基苯丙氨酰基-N1-[(1S，2E)-3-羰乙氧基-1-异丙基丁-2-烯基]-N1，3-二甲基-L-缬氨酰胺将N，β，β-三甲基苯丙氨酸(0.511g，2.47mmol)悬浮于二氯甲烷(7mL)中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.87mL；5.00mmol)和(2E，4S)-2，5-二甲基-4-[甲基(3-甲基-L-缬氨酰基)氨基]己-2-烯酸乙酯(2.63mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。混合物冷却至3.5℃，滴加入偶联剂(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻；1.24g；2.39mmol)。反应混合物在氮气下搅拌过夜。HPLC显示为N，β，β-三甲基苯丙氨酰基-N1-[(1S，2E)-3-羰乙氧基-1-异丙基丁-2-烯基]-N1，3-二甲基-L-缬氨酰胺1∶1的SSS和RSS差向异构体混合物，并伴有少量的N，β，β-三甲基苯丙氨酸和痕量的(2E，4S)-2，5-二甲基-4-[甲基(3-甲基-L-缬氨酰基)氨基]己-2-烯酸乙酯。加入庚烷(10mL)，过滤悬浮液。滤液蒸发成油，用更多庚烷处理。重复该庚烷处理-倾析过程四次。合并所有庚烷萃取液并蒸发，溶于己烷-乙酸乙酯(3∶1)中，通过短硅胶垫。蒸发溶液，得到油状物(1.02g，82％产率，95.1％以高压液相(HPLC)峰面积计，保留时间(RT)与产物差向异构体对照品一致)。
实施例16N，β，β-三甲基苯丙氨酰基-N1-[(1S，2E)-3-羧基-1-异丙基丁-2-烯基]-N1，3-二甲基-L-缬氨酰胺将N，β，β-三甲基苯丙氨酰基-N1-[(1S，2E)-3-羰乙氧基-1-异丙基丁-2-烯基]-N1，3-二甲基-L-缬氨酰胺(实施例15)在碱存在下水解，得到该实施例产物。
实施例17N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰基-N1-[(1S，2E)-3-羰乙氧基-1-异丙基-丁-2-烯基-N1，3-二甲基-L-缬氨酰胺采用实施例15的条件，用N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸，可得到该实施例18N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰基-N1-[(1S，2E)-3-羧基-1-异丙基丁-2-烯基]-N1，3-二甲基-L-缬氨酰胺采用实施例16的条件，用实施例17产物，可得到该实施例产物。
权利要求
1.一种制备式I化合物的方法 式I其中R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；R5为1-4个碳原子的直链烷基；所述方法包括a)用还原剂处理下式腈 然后通过酸水解得到下式醛 b)将步骤a的醛与碱金属氰化物在式R5NH2的烷基胺存在下反应，得到下式腈 c)将步骤b的腈用碱金属氢氧化物水解，得到下式酰胺 d)将步骤c的酰胺与其中各R4独立选择的式O[CO2R4]2有机碳酸酯在二甲氨基吡啶(DMAP)存在下反应，得到下式三封闭酰胺 e)将步骤d的三封闭酰胺用碱金属氢氧化物水解，得到下式外消旋的封闭胺 f)将步骤e的外消旋的封闭胺与NH2-拆分碱的拆分碱反应，得到下式拆分的封闭胺盐 和g)将拆分的封闭胺盐用碱金属氢氧化物水溶液处理，用酸酸化，得到式I化合物 式I。
2.权利要求1的方法，其中步骤a中的所述还原剂为氯化锡/盐酸、氢化铝锂或二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。
3.权利要求2的方法，其中所述还原剂为二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中步骤b中的所述碱金属氰化物为氰化钠、氰化钾或氰化锂。
5.权利要求4的方法，其中所述碱金属氰化物为氰化钾。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述烷基胺为甲胺。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中步骤c中的所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
8.权利要求7的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂。
9.权利要求1-8中任一项的方法，所述方法在步骤c中任选包括氧化剂过氧化氢。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中步骤d中的所述有机碳酸酯为二碳酸叔丁酯。
11.权利要求1-10中任一项的方法，所述方法在步骤d中任选包括有机碱N，N-二异丙基乙胺。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中步骤e中的所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
13.权利要求12的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中步骤f中的所述拆分碱为(S)-(-)-α-甲基苄胺、(S)-(-)-α-甲基-4-硝基-苄胺、(1R，2S)-(-)-去甲麻黄碱或(1S，2R)-(+)-去甲麻黄碱。
15.权利要求14的方法，其中所述拆分碱为(S)-(α)-甲基苄胺或(S)-(-)-甲基-4-硝基-苄胺。
16.权利要求15的方法，其中所述拆分碱为(S)-(-)α-甲基苄胺。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中步骤g中的所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或碳酸钠。
18.权利要求17的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠。
19.权利要求1-18中任一项的方法，其中在步骤g中使用盐酸、硫酸或柠檬酸调节pH至6或6以下。
20.权利要求19的方法，其中pH调节至3-6。
21权利要求20的方法，其中pH调节至4-6。
22权利要求21的方法，其中pH用柠檬酸调节至5-6。
23.一种制备式I化合物的方法 式I其中R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；R5为1-4个碳原子的直链烷基；所述方法包括a)将下式外消旋的封闭胺 与NH2-拆分碱的拆分碱反应，得到下式拆分的封闭胺盐 和b)将拆分的封闭胺盐用碱金属氢氧化物水溶液处理并用酸酸化，得到式I化合物 式I。
24.权利要求23的方法，其中步骤a中的所述拆分碱为(S)-(-)-α-甲基苄胺、(S)-(-)-α-甲基-4-硝基-苄胺、(1R，2S)-(-)-去甲麻黄碱或(1S，2R)-(+)-去甲麻黄碱。
25.权利要求24的方法，其中所述拆分碱为(S)-(-)-α-甲基苄胺或(S)-(-)-α-甲基-4-硝基-苄胺。
26.权利要求25的方法，其中所述拆分碱为(S)-(-)-α-甲基苄胺。
27.权利要求23-26中任一项的方法，其中步骤b中的所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或碳酸钠。
28.权利要求27的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠。
29.权利要求23-28中任一项的方法，其中在步骤b中用盐酸、硫酸或柠檬酸调节pH至6或6以下。
30.权利要求29的方法，其中pH调节至3-6。
31.权利要求30的方法，其中pH调节至4-6。
32.权利要求31的方法，其中pH用柠檬酸调节至5-6。
33.一种制备式I化合物的方法 式I其中R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；R5为1-4个碳原子的直链烷基；所述方法包括a)用酸解封下式取代的胺 得到下式腈 b)将步骤a的腈在碱金属氢氧化物存在下水解，得到下式酰胺 c)将步骤b的酰胺与其中R4独立选择的式O[CO2R4]2有机碳酸酯在二甲氨基吡啶(DMAP)存在下反应，得到下式三封闭酰胺 和；d)将步骤c的三封闭酰胺用碱金属氢氧化物水解并用酸酸化，得到式I化合物 式I。
34权利要求33步骤a的方法，其中所述酸为甲醇盐酸。
35.权利要求33或权利要求34的方法，其中步骤b中的所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
36权利要求35的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂。
37.权利要求33-36中任一项的方法，所述方法包括在步骤b中任选加入氧化剂过氧化氢。
38.权利要求33-37中任一项的方法，其中步骤c中的所述有机碳酸酯为二碳酸叔丁酯。
39权利要求33-38中任一项的方法，所述方法在步骤c中任选包括有机碱N，N-二异丙基乙胺。
40.权利要求33-39中任一项的方法，其中步骤d中的所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
41.权利要求40的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠。
42.权利要求33-41中任一项的方法，其中在步骤d用盐酸、硫酸或柠檬酸调节pH至6或6以下。
43.权利要求42的方法，其中pH调节至3-6。
44.权利要求43的方法，其中pH调节至4-6。
45.权利要求44的方法，其中pH用柠檬酸调节至5-6。
46.一种制备下式醛的方法 其中R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；所述方法通过下式取代的环氧乙环； 与三(五氟苯，基)硼烷反应得到下式醛
47.一种制备下式羧酸的方法 其中A选自基团 和 R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；R5为1-4个碳原子的直链烷基；所述方法包括a)将选自下式基团的氨基酸 和 与下式酯 R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；在偶联剂和有机碱存在下偶合，得到下式酯 其中A和R4如上定义；b)将步骤a)的酯用碱金属氢氧化物水解并用酸酸化，得到下式羧酸
48.权利要求47的方法，其中所述偶联剂选自N，N-二异丙基乙胺存下的N，N’-二环己基碳二亚胺加1-羟基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(BOP-试剂)、N，N’-二[2-氧代-3-噁唑烷基]二氨基磷酰氯(BOB Cl)、二苯基次膦酰氯(DPP-Cl)、二乙氧基磷酰基氰化物、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、苯基二氯磷酸盐加咪唑、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基-鏻和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。
49.权利要求48的方法，其中所述偶联剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。
50.权利要求47-49中任一项的方法，其中所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶或吡啶。
51.权利要求50的方法，其中所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺。
52.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述氨基酸为
53.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述氨基酸为
54.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述氨基酸为
55.权利要求47-54中任一项的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
56.权利要求55的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂。
57.权利要求47-56中任一项的方法，其中步骤b中的所述酸选自硫酸、盐酸和柠檬酸。
58.一种制备下式羧酸的方法 其中R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；R5为1-3个碳原子的直链烷基；所述方法包括a)将下式氨基酸 与下式酯 在偶联剂和有机碱存在下偶合，得到下式酯 b)将步骤a)的酯用碱金属氢氧化物水解并用酸酸化，得到下式羧酸
59.权利要求58的方法，其中所述偶联剂选自N，N-二异丙基乙胺存在下的N，N’-二环己基碳二亚胺加1-羟基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(BOP-试剂)、N，N’-二[2-氧代-3-噁唑烷基]二氨基磷酰氯(BOB Cl)、二苯基次膦酰氯(DPP-Cl)、二乙氧基磷酰基氰化物、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、苯基二氯磷酸盐加咪唑、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基-鏻和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。
60.权利要求59的方法，其中所述偶联剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。
61.权利要求58-60中任一项的方法，其中所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶或吡啶。
62.权利要求61的方法，其中所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺。
63.权利要求58-62中任一项的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
64.权利要求63的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂。
65.一种制备下式醛的方法 其中R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；R5为1-4个碳原子的直链烷基；所述方法包括a)在强碱存在下，将下式苯乙腈 用其中R3如上定义且LG为离去基团的式R3LG烷基化剂烷基化，得到下式腈 和b)将步骤a的腈用还原剂还原，得到下式醛
66.权利要求65的方法，其中权利要求步骤a的所述强碱为叔丁醇钾(tBuOK)、叔丁醇钠(tBuONa)、叔丁醇锂(tBuOLi)、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠或二异丙基氨基化锂。
67.权利要求66的方法，其中所述强碱为叔丁醇钾(tBuOK)。
68.权利要求65-67中任一项的方法，其中步骤a使用的所述烷基化剂R3LG为碘甲烷或溴甲烷，或任选在碘化钠或碘化四丁基铵存在下的溴甲烷。
69.权利要求65-67中任一项的方法，其中步骤b使用的所述还原剂为氯化锡/盐酸、氢化铝锂或二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。
70.权利要求69的方法，其中所述还原剂为二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。
71.化合物，所述化合物为3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈。
72.化合物，所述化合物为N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺。
73.化合物，所述化合物为N，β，β-三甲基苯丙氨酸。
74.化合物，所述化合物为N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺。
75.化合物，所述化合物为N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酰胺。
76.化合物，所述化合物为N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基苯丙氨酸。
77.化合物，所述化合物为(S)-N-(2-甲基-2-苯基-亚丙基)-对甲苯-亚磺酰胺。
78.化合物，所述化合物为(SS，2S)-N-(对甲苯亚磺酰基)-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈。
79.化合物，所述化合物为(SS，2R)-N-(对甲苯亚磺酰基)-2-氨基-3-甲基-3-苯基丁腈。
80.化合物，所述化合物为(SS，2S)-N-(对甲苯亚磺酰氨基-甲基)-3-甲基-3-苯基丁腈。
81.化合物，所述化合物为(2S)-3-甲基-2-(甲氨基)-3-苯基丁腈、N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺。
82.化合物，所述化合物为N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺。
83.化合物，所述化合物为N，N，N-三(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酰胺。
84.化合物，所述化合物为N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-L-苯丙氨酸与(S)-(-)-α-甲基苄胺(SAMBA)的盐。
85.化合物，所述化合物为N-(叔丁氧羰基)-N，β，β-三甲基-D-苯丙氨酸与(R)-(+)-α-甲基苄胺(RAMBA)的盐。
86.一种制备下式羧酸的方法 其中R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；R5为1-3个碳原子的直链烷基；所述方法包括a)式I化合物 式I与酸反应，得到下式氨基酸 b)步骤a的氨基酸与下式酯 在偶联剂和有机碱存在下偶合，得到下式酯 c)将步骤b)的酯用碱金属氢氧化物水解并用酸酸化，得到下式羧酸
87.权利要求86的方法，其中所述偶联剂选自N，N-二异丙基乙胺存下的N，N’-二环己基碳二亚胺加1-羟基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(BOP-试剂)、N，N’-二[2-氧代-3-噁唑烷基]二氨基磷酰氯(BOB Cl)、二苯基次膦酰氯(DPP-Cl)、二乙氧基磷酰基氰化物、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、苯基二氯磷酸盐加咪唑、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基-鏻和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。
88.权利要求87的方法，其中所述偶联剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。
89.权利要求86-88中任一项的方法，其中所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶或吡啶。
90.权利要求89的方法，其中所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺。
91.权利要求86-90中任一项的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
92.权利要求91的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂。
93.权利要求86步骤a的方法，其中所述酸为三氟乙酸。
94.一种制备下式羧酸的方法 其中R1和R2独立选自H、1-4个碳原子的直链烷基、卤素和1-4个碳原子的烷氧基；R3为1-4个碳原子的直链烷基；R4为1-4个碳原子的直链烷基和3-4个碳原子的支链烷基；R5为1-3个碳原子的直链烷基；所述方法包括a)将式I化合物 式I与下式酯 在偶联剂和有机碱存在下偶合，得到下式酯 b)将步骤a)的酯用碱金属氢氧化物水解并用酸处理，得到下式羧酸
95.权利要求94的方法，其中所述偶联剂选自N，N-二异丙基乙胺存下的N，N’-二环己基碳二亚胺加1-羟基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(BOP-试剂)、N，N’-二[2-氧代-3-噁唑烷基]二氨基磷酰氯(BOB Cl)、二苯基次膦酰氯(DPP-Cl)、二乙氧基磷酰基氰化物、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、苯基二氯磷酸盐加咪唑、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基-鏻和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。
96.权利要求95的方法，其中所述偶联剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鏻。
97.权利要求94-96中任一项的方法，其中所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶或吡啶。
98.权利要求97的方法，其中所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺。
99.权利要求94-98中任一项的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
100.权利要求99的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂。
101.权利要求94步骤b的方法，其中所述酸为三氟乙酸。
全文摘要
本发明为一种制备式(I)化合物的方法其中R
文档编号C07C271/22GK1705639SQ03825189
公开日2005年12月7日 申请日期2003年9月12日 优先权日2002年9月20日
发明者Y·吴, S·梅加蒂, C·格莱特索斯, J·T·肯达尔, B·K·维尔克, T·帕德马纳坦, P·拉维恩德拉纳特 申请人:惠氏控股公司