专利名称：一类17-α-羟基甾体内醚、合成方法及其用途的制作方法
技术领域：
本专利涉及一类17-α-羟基甾体内醚，这类分子的合成方法及其在合成天然吡嗪双双甾体如Cephalostatin 1等方面的用途。
背景技术：
早在1972年，为了寻找潜在的抗肿瘤药物，美国Arizona州立大学的G.R.Pettit研究小组在南非一个白鲨聚集的海域收集了大量的海洋寄生虫样品(Cephalodiscus gilchristi)并对其化学成分进行了系统研究。两年后，Pettit小组发现该虫体甲醇-水提取物对小鼠淋巴肿瘤细胞具有一定的抑制活性。在生测跟踪下，经过十余年的不懈努力，1988年他们终于以百万分之一的收率分离得到了Cephalostatin 1。这是一个通过吡嗪杂环将两个均具有27个碳的甾体片段反式骈合起来的双甾体分子，其右侧部分通常被称为“北片段”，其左侧部分通常被称为“南片段”。Cephalostatin 1具有极其强烈的生物活性，其对小鼠P388细胞的ED50值达到了10-7-10-9μg/ml(参考文献G.R.Pettit；M.Inoue；Y.Kamano，D.L.Herald，C.Arm.，C.Dufresne，N.D.Christie，J.M.Schmit，D.L.Doubek，T.S.Krupa，J.Am.Chem.Soc.，1988，110，2006-2007)。Cephalostatin 1具体结构如下 由于Cephalostatin 1不仅具有新颖复杂的化学结构，而且具有极其强烈的抗肿瘤活性，它的发现引起了生物化学家和药物学家的广泛关注。遗憾的是它在海洋生物体内的含量甚微(仅为百万分之一)，而且生物样品的采集也异常困难，因此，化学合成就成为能否深入研究该分子的关键。1998年美国Purdue大学的Fuchs小组首次完成了Cephalostatin 1的全合成，他们采用的是汇聚合成的策略，即分别合成南片段和北片段，再将它们对接起来，总的合成步骤为77步，总收率为0.22％。以下是Fuchs小组合成北片段的路线 从以上的合成路线可以看出，Fuchs小组首先采用经典的方法将Hecogenin降解成16、17-双键、20-酮化合物，然后改造D环，再逐步接入E、F环，最后完成北片段的合成，合成步骤为36步，收率为0.9％，这样的合成路线显然并不具备实用价值，而且在采用经典方法降解Hecogenin时，存在降解工艺陈旧、环境污染严重等问题。
发明人经过多年的研究积累，发展了一种合成17-α-羟基甾体内醚的方法，不仅避开了传统降解方法及其存在的缺陷，而且为探索具备实用价值的吡嗪双甾体分子如cephalostatin 1等合成路线提供了可能。
发明内容
本发明的目的是提供一类17-α-羟基甾体内醚化合物。
本发明的另一目的是提供合成上述甾体分子的方法。
本发明的目的还提供一种上述甾体的用途，这些分子是合成天然吡嗪双甾体Cephalostatin 1北片段的重要中间体。
本发明所涉及的17-α-羟基甾体内醚具有如下的结构式 其中， 表示单键或双键，R1＝OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R2＝H、OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R3＝H、(CH2)3CH3、(CH2)4R4、(CH2)2CHCH3CH2R4、(CH2)2CR5CH3CH2R4或CHR6CH2CR5CH3CH2R4；R4＝OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R5＝OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R6＝OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；其中，OMOM是甲氧亚甲氧基，OAc是乙酰氧基，OTBS是叔丁基二甲基硅氧基，OTBDPS是叔丁基二苯基硅氧基，X是卤素。
本发明的17-α-羟基甾体内醚可以以下述结构式的化合物为例 其中，R1和R2如上所述；R7、R9、或R10＝OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X，R8＝H、OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R11＝CH2或CH2CH2；OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X如上所述。
为了更好地理解本发明所涉及的合成方法，可以用下述路线表示 将化合物13(1eq)溶于有机溶剂当中，加入适量氧化剂(1eq-9eq)和路易斯酸(0.05eq-10eq)，视具体情况选择是否加入适量酒石酸酯(0.05eq-10eq)，推荐化合物13、氧化剂、路易斯酸和酒石酸酯的摩尔比为1∶1-9∶0.05-10∶9-10。在-78℃至回流温度反应0.5小时至48小时，停止反应，后处理，得化合物14；其中，有机溶剂可以是二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或苯类溶剂；氧化剂可以是过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、双氧水或过氧叔丁醇；路易斯酸可以是四异丙氧基钛、六羰基钼或二乙酰丙酮氧钒(VO(acac)2)； 表示单键或双键，R1＝OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R2＝H、OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R3＝H、(CH2)3CH3、(CH2)4R4、(CH2)2CHCH3CH2R4、(CH2)2CR5CH3CH2R4或CHR6CH2CR5CH3CH2R4；R4＝OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R5＝OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R6＝OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；其中，OMOM是甲氧亚甲氧基，OAc是乙酰氧基，OTBS是叔丁基二甲基硅氧基，OTBDPS是叔丁基二苯基硅氧基，X是卤素。
本发明的方法简便，而且反应产物17-α-羟基甾体内醚甾体是合成天然吡嗪双甾体Cephalostatin 1北片段的重要中间体。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1 化合物16的合成
无水无氧操作，将1g化合物15、1.27ml(3.8N)TBHP(3eq)、183mgVO(acac)2(0.3eq)加入到反应瓶中，二氯甲烷溶解，冰浴反应1小时；停止反应，适量饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，分液，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析，得化合物16 640mg(62％)，回收原料300mg(30％)。
化合物16数据C26H42O64501HNMR(CD3COCD3)5.18(1H，15-H，s)，4.79(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.8Hz)，4.72(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.8Hz)，4.61(3H，3-OCH2OCH3，16-H，m)，4.21-4.17(2H，22H，12-H，m)，3.80(1H，17-OH，s)，3.49(1H，22-H，AB，J＝7.3Hz)，3.48(1H，3-H，m)，3.37(3H，12-OCH2OCH3，s)，3.28(3H，3-OCH2OCH3，s)，2.22(1H，20-H，m)，1.18(3H，18-H，s)，1.10(3H，21-H，d，J＝6.9Hz)，0.85(3H，19-H，s)IR(γ，cm-1)3445，2931，2858，1636，1458，1375，1146，1375，1146，1103，977，938，915，839，808，730，693，610EIMS450(M+)[α]20°＝-29.3°(λ＝589，c＝0.008，CHCl3)。
实施例2 化合物18的合成 无水无氧操作，将300mg化合物17、0.38ml(3.8N)TBHP(3eq)、55mgVO(acac)2(0.3eq)加入到反应瓶中，二氯甲烷溶解，冰浴反应1小时；停止反应，适量饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，分液，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析，得化合物18 186mg(62％)，回收原料100mg(30％)。
化合物18数据C26H38O54301HNMR(CD3COCD3)5.19(1H，15-H，s)，4.82(1H，12-H，d-d，J1＝11.0Hz，J2＝4.9Hz)，4.63(1H，3-H，m)，4.61(1H，16-H，d，J＝1.6Hz)，4.21(1H，22-H，AB，J＝7.3Hz)，3.49(1H，22-H，AB，J＝7.3Hz)，2.22(1H，20-H，m)，2.09(6H，3-OAc，12-OAc，s)，1.18(3H，18-H，s)，1.10(3H，21-H，d，J＝6.9Hz)，0.85(3H，19-H，s)IR(γ，cm-1)3445，2931，2858，1740，1636，1458，1375，1146，1103，969，938，915，839，808，730，693，610EIMS430(M+)实施例3 化合物20的合成 将104mg化合物19溶于CH2Cl2当中，加入116ul TBHP(2.1eq)和16mgVO(acac)2(0.3eq)，室温反应至原料消失；停止反应，加入适量饱和亚硫酸钠溶液淬灭过氧化物，分出水相；有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得化合物20 40mg(38％)。
化合物20数据C30H50O65061HNMR(CD3COCD3)5.13(1H，15-H，t，J＝3.0Hz)，4.81(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.8Hz)，4.73(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.8Hz)，4.63(2H，3-OCH2OCH3，s)，4.59(1H，16-H，d-d，J1＝3.0Hz，J2＝1.5Hz)，4.41(1H，22-H，m)，4.26(1H，12-H，d-d，J1＝11.4Hz，J2＝4.8Hz)，3.78(1H，17-OH，s)，3.49(1H，3-H，m)，3.38(3H，1 2-OCH2OCH3，s)，3.30(3H，3-OCH2OCH3，s)，1.19(3H，18-H，s)，0.92(3H，26-H，t，J＝6.6Hz)，0.91(3H，21-h，d，J＝6.9Hz)，0.87(3H，19-H，s)EIMS(m/z)506(M+)IR(γ，cm-1)3459，2933，2859，1460，1377，1214，1147，1104，1041，982，956，934，916，840，737 20°＝-12.3°(λ＝589，c＝0.01，CHCl3)。
实施例4 化合物22的合成 将66mg VO(acac)2(1.1eq)和180ul TBHP(3.8N，3eq)溶于二氯甲烷中，室温反应半小时，冰浴；加入140mg(0.23mmol)化合物21的二氯甲烷溶液，反应至原料消失；停止反应，饱和亚硫酸钠溶液淬灭过氧化物；分出有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析，得化合物22 45mg(31％)。
化合物22数据C36H64O7Si 6361HNMR(CD3COCD3)5.07(1H，15-H，d，J＝2.1Hz)，4.79(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.8Hz)，4.71(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.8Hz)，4.61(2H，3-OCH2OCH3，s)，4.56(1H，16-H，d，J＝2.1Hz)，4.40(1H，22-H，m)，4.25(1H，12-H，d-d，J1＝11.4Hz，J2＝4.8Hz)，3.78(1H，17-OH)，3.65(2H，26-H，t，J＝6.3Hz)，3.47(1H，3-H，m)，3.37(3H，12-OCH2OCH3，s)，3.27(3H，3-OCH2OCH3，s)，1.18(3H，18-H，s)，0.91(3H，21-H，d，J＝4.8Hz)，0.90(9H，C(CH3)3，s)，0.86(3H，19-H，s)，0.06(6H，Si(CH3)2，s)13CNMR(CD3COCD3)154.576，121.004，97.004，96.970，95.342，95.138，90.453，83.189，78.564，76.683，63.559，55.577，54.984，50.675，47.385，44.931，37.638，36.566，35.463，33.856，30.965，30.377，28.969，26.292，23.671，19.273，13.950，11.889，-5.154其他相关谱图DEPT谱，氢氢二维相关、碳氢二维相关实施例5 化合物24的合成
将132mg VO(acac)2(1.1eq)和360ul TBHP(3.8N，3eq)溶于二氯甲烷中，室温反应半小时，冰浴；加入280mg(0.45mmol)化合物23的二氯甲烷溶液，反应至原料消失；停止反应，饱和亚硫酸钠溶液淬灭过氧化物；分出有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析，得化合物24 95mg(33％)。
化合物24数据C36H60O6Si 6161HNMR(CD3COCD3)5.07(1H，15-H，d，J＝2.1Hz)，4.82(1H，12-H，d-d，J1＝11.0Hz，J2＝4.9Hz)，4.63(1H，3-H，m)，4.56(1H，16-H，d，J＝2.1Hz)，4.40(1H，22-H，m)，3.78(1H，17-OH)，3.65(2H，26-H，t，J＝6.3Hz)，2.06(6H，3-OAc，12-OAc，s)，1.18(3H，18-H，s)，0.91(3H，21-H，d，J＝4.8Hz)，0.90(9H，C(CH3)3，s)，0.86(3H，19-H，s)，0.06(6H，Si(CH3)2，s)IR(γ，cm-1)3439，2931，1739，1636，1458，1375，1146，1103，969，915，839，730，610EIMS616(M+)实施例6 化合物26的合成 将190mg VO(acac)2(1.1eq)和530ul TBHP(3.8N，3eq)溶于二氯甲烷中，室温反应半小时，冰浴；加入420mg(0.59mmol)化合物25的二氯甲烷溶液，反应至原料消失；停止反应，饱和亚硫酸钠溶液淬灭过氧化物；分出有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析，得化合物26 133mg(31％)。
化合物26数据C39H68O9Si 708
1HNMR(CD3COCD3)5.09(1H，15-H，d，J＝2.1Hz)，4.79(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.8Hz)，4.73(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.8Hz)，4.61(2H，3-OCH2OCH3，s)，4.56(1H，16-H，d，J＝2.1Hz)，4.40(1H，22-H，m)，4.25(1H，12-H，d-d，J1＝11.4Hz，J2＝4.8Hz)，3.78(1H，17-OH)，3.65(2H，26-H，t，J＝6.3Hz)，3.47(1H，3-H，m)，3.37(3H，12-OCH2OCH3，s)，3.27(3H，3-OCH2OCH3，s)，2.11(3H，OAc，s)，1.18(3H，18-H，s)，0.91(3H，21-H，d，J＝4.8Hz)，0.90(9H，C(CH3)3，s)，0.86(3H，19-H，s)，0.81(3H，27-H，s)，0.06(6H，Si(CH3)2，s)IR(γ，cm-1)3436，2933，1736，1639，1458，1375，1146，1103，969，915，839，730，610EIMS708(M+)实施例7 化合物28的合成 将170mg VO(acac)2(1.1eq)和489ul TBHP(3.8N，3eq)溶于二氯甲烷中，室温反应半小时，冰浴；加入390mg(0.51mmol)化合物27的二氯甲烷溶液，反应至原料消失；停止反应，饱和亚硫酸钠溶液淬灭过氧化物；分出有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析，得化合物28 143mg(36％)。
化合物28数据C41H70O11Si 7661HNMR(CD3COCD3)5.09(1H，15-H，d，J＝2.1Hz)，4.79(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.8Hz)，4.73(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.8Hz)，4.61(2H，3-OCH2OCH3，s)，4.56(1H，16-H，d，J＝2.1Hz)，4.40(1H，22-H，m)，4.33(1H，23-H，m)，4.25(1H，12-H，d-d，J1＝11.4Hz，J2＝4.8Hz)，3.78(1H，17-OH)，3.65(2H，26-H，t，J＝6.3Hz)，3.47(1H，3-H，m)，3.37(3H，12-OCH2OCH3，s)，3.27(3H，3-OCH2OCH3，s)，2.11(6H，23-OAc，25-OAc，s)，1.18(3H，18-H，s)，0.91(3H，21-H，d，J＝4.8Hz)，0.90(9H，C(CH3)3，s)，0.86(3H，19-H，s)，0.81(3H，27-H，s)，0.06(6H，Si(CH3)2，s)IR(γ，cm-1)3439，2931，1743，1639，1449，1373，1146，1109，969，915，839，730，609EIMS766(M+)实施例8 化合物30的合成 将166mg VO(acac)2(1.1eq)和464ul TBHP(3.8N，3eq)溶于二氯甲烷中，室温反应半小时，冰浴；加入300mg(0.52mmol)化合物29的二氯甲烷溶液，反应至原料消失；停止反应，饱和亚硫酸钠溶液淬灭过氧化物；分出有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析，得化合物30 111mg(36％)。
化合物30数据C34H52O75721HNMR(CD3COCD3)5.11(1H，15-H，d，J＝2.1Hz)，4.81(1H，12-H，d-d，J1＝11.0Hz，J2＝4.9Hz)，4.63(1H，3-H，m)，4.59(1H，16-H，d，J＝2.1Hz)，4.40(1H，22-H，m)，3.84(1H，26-H，AB，J＝8.4Hz)，3.74(1H，26-H，AB，J＝8.4Hz)，2.11(6H，3-OAc，12-OAc，s)，1.38(6H，C(CH3)2，s)，1.18(3H，18-H，s)，0.91(3H，21-H，d，J＝4.8Hz)，0.86(3H，19-H，s)，0.81(3H，27-H，s)IR(γ，cm-1)3441，2935，1743，1639，1458，1146，1103，969，915，839，730，610EIMS572(M+)实施例9 化合物32的合成 将51mg过氧叔丁醇(VO(acac)2，1.1eq)和144ul二乙酰丙酮氧钒(TBHP，3.8N，3eq)溶于二氯甲烷中，室温反应半小时，冰浴；加入100mg(0.16mmol)化合物31的二氯甲烷溶液，反应至原料消失；停止反应，饱和亚硫酸钠溶液淬灭过氧化物；分出有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析，得化合物32 40mg(39％)。
化合物30数据C36H54O96301HNMR(CD3COCD3)5.13(1H，15-H，d，J＝2.3Hz)，4.79(1H，12-H，d-d，J1＝11.0Hz，J2＝4.8Hz)，4.66(1H，3-H，m)，4.61(1H，16-H，d，J＝2.3Hz)，4.51(1H，23-H，m)，4.40(1H，22-H，m)，3.84(1H，26-H，AB，J＝8.4Hz)，3.74(1H，26-H，AB，J＝8.4Hz)，2.11(6H，3-OAc，12-OAc，s)，2.06(3H，23-OAc，s)，1.38(6H，C(CH3)2，s)，1.18(3H，18-H，s)，0.91(3H，21-H，d，J＝4.8Hz)，0.86(3H，19-H，s)，0.81(3H，27-H，s)IR(γ，cm-1)3439，2931，1741，1639，1458，1146，1103，969，839，730EIMS630(M+)
权利要求
1.一种17-α-羟基甾体内醚，其具有如下的结构式 其中 表示单键或双键，R1＝OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R2＝H、OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R3＝H、(CH2)3CH3、(CH2)4R4、(CH2)2CHCH3CH2R4、(CH2)2CR5CH3CH2R4或CHR6CH2CR5CH3CH2R4；R4＝OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R5＝OH、OMOM、OAc、0TBS、OTBDPS或XR6＝OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；其中，OMOM是甲氧亚甲氧基，OAc是乙酰氧基，OTBS是叔丁基二甲基硅氧基，OTBDPS是叔丁基二苯基硅氧基，X是卤素。
2.如权利要求1所述的一种17-α-羟基甾体内醚，其特征是具有如下的结构式 其中，R1和R2如上所述；R7、R9、或R10＝OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X，R8＝H、OH、OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X；R11＝CH2或CH2CH2；OMOM、OAc、OTBS、OTBDPS或X如上所述。
3.如权利要求1所述甾体化合物的合成方法，其特征是在有机溶剂中，将化合物13、氧化剂、路易斯酸和酒石酸酯的摩尔比为1∶1-9∶0.05-10∶0.05-10，在-78℃至回流温度反应0.5-48小时得化合物14；其中，所述的氧化剂是过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、双氧水或过氧叔丁醇；路易斯酸是四异丙氧基钛、六羰基钼或二乙酰丙酮氧钒，所述的化合物13和14的结构式如下 其中，R1、R2和R3如权利要求1所述。
4.如权利要求2所述甾体化合物的合成方法，其特征是所述的化合物13、氧化剂、路易斯酸和酒石酸酯的摩尔比为1∶1-9∶0.05-10∶9-10。
5.如权利要求2所述的一种17-α-羟基甾体内醚的合成方法，其特征是有机溶剂是二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或苯类溶剂。
6.如权利要求1所述的一种17-α-羟基甾体内醚的用途，其特征是用于合成包括Cephalostatin 1在内的天然吡嗪双甾体分子的合成前体。
全文摘要
本发明涉及一类17－α－羟基甾体内醚、合成及其用途，该化合物具有如下的结构式，其中表示单键或双键，R
文档编号C07J9/00GK1544456SQ20031010853
公开日2004年11月10日 申请日期2003年11月10日 优先权日2003年11月10日
发明者田伟生, 汤小虎 申请人:中国科学院上海有机化学研究所