专利名称：双苄生物素的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，具体地说是一种d-生物素的中间体双苄生物素的合成方法。
背景技术：
双苄生物素的化学命名为(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-戊酸，是经典的Stembch合成d-生物素(d-Biotin，又名维生素H，辅酶R)的关键中间体，化学结构式如下 美国专利US2489238中公开了一种双苄生物素的制备方法，(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(ω，ω-二乙氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮(即双酯双苄生物素)在甲醇，50％氢氧化钾水溶液回流8～10小时，浓缩去甲醇和部分水后，然后加入大量水，析出副产杂质，乙酸乙酯提去杂质，水层酸化，再乙酸乙酯萃取，浓缩得(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(ω，ω-二羧基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮，加入溶剂邻二氯苯回流脱羧，蒸去溶剂，乙酸乙酯萃取，在苯中用活性碳脱色，滤液结晶制备。此工艺较复杂，且存在溶剂单耗高，收率低，成本高等问题。
发明内容本发明所要解决的技术问题和提出的技术任务是克服上述现有技术的缺陷，提供一种新的双苄生物素制备方法，以简化工艺，提高纯度、收率和降低成本。
本发明的技术方案是这样的双苄生物素的制备方法，其特征是反应步骤如下在有机酸和无机酸存在下，双酯双苄生物素进行酯解脱羧；反应毕，加水稀释，减压回收有机酸和水，用有机溶媒萃取酸水，再用去离子水洗涤有机层，减压回收有机层，得浅红色油状粘稠物，然后加入石油醚浸泡，析出白色针状固体后过滤，即得双苄生物素。
所述的双苄生物素的制备方法，有机酸与双酯双苄生物素的重量比为1∶3～10，无机酸与双酯双苄生物素的重量比为1∶1～6；酯解脱羧的反应温度80～120℃，反应时间为4～12小时。
所述的双苄生物素的制备方法，有机酸为乙酸或丙酸，丙酸的使用效果比乙酸好。
所述的双苄生物素的制备方法，无机酸是盐酸、氢溴酸或5～80％硫酸。
所述的双苄生物素的制备方法，有机溶媒为苯、甲苯或乙酸乙酯。
本发明的工艺简单，操作方便，具有反应条件温和，收率高，纯度高，成本低和溶剂单耗低等优点，收率为92.5％以上，经HPLC测定其含量大于98％，很适合用于工业化生产。
本发明的合成路线如下
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1在带蒸馏冷凝管，搅拌浆，温度计的250ml三口烧瓶中，加入双酯双苄生物素(II)26g(0.05mol)，冰乙酸60g，50％的硫酸50ml，缓慢升温，蒸馏出乙酸乙酯，当内温升至此100℃以上，改蒸馏为回流，5小时后，TLC检测反应完全，加入50ml水，减压回收冰乙酸和水(可套用)，再用苯100ml分二次萃取酸水，合并有机层，用去离子水100ml分二次洗涤有机层，苯层减压回收得浅红色油状粘稠物21g，加入60～90号石油醚30g浸泡至析出白色针状固体，过滤，真空干燥，即得目标产物双苄生物素(I)19.6g(理论值的93.3％)，HPLC测定其含量为98.1％，mp90～92℃，[α]D25＝-26.9°(c＝1.0，CH3OH)。
实施例2在带蒸馏冷凝管，搅拌浆，温度计的250ml三口烧瓶中，加入双酯双苄生物素(II)26g(0.05mol)，冰乙酸80g，17.5％的盐酸100ml，缓慢升温，蒸馏出乙酸乙酯，当内温升至此100℃以上，改蒸馏为回流，10小时后，TLC检测反应完全，减压回收冰乙酸和盐酸(可套用)，再用甲苯100ml分二次萃取酸水，合并有机层，用去离子水100ml分二次洗涤有机层，甲苯层减压回收得浅红色油状粘稠物21g，加入90～120号石油醚20g浸泡至析出白色针状固体，过滤，真空干燥，即得目标产物双苄生物素(I)20g(理论值的95.2％)，HPLC测定其含量为98.4％，mp91～92℃，[α]D25＝-26.7°(c＝1.0，CH3OH)。
实施例3在带蒸馏冷凝管，搅拌浆，温度计的250ml三口烧瓶中，加入双酯双苄生物素(II)26g(0.05mol)，回收套用酸(实施例2中的减压回收得到的)160g，17.5％的盐酸10ml，冰乙酸10g，缓慢升温，蒸馏出乙酸乙酯，当内温升至此100℃以上，改蒸馏为回流，12小时后，TLC检测反应完全，减压回收冰乙.酸和盐酸，再用甲苯100ml分二次萃取酸水，合并有机层，用去离子水100ml分二次洗涤有机层，甲苯层减压回收得浅红色油状粘稠物21g，加入90～120号石油醚20g浸泡至析出白色针状固体，过滤，真空干燥，即得目标产物双苄生物素(I)19.8g(理论值的94.3％)，HPLC测定其含量为98.％，mp90～92℃，[α]D25＝-26.5°(c＝1.0，CH3OH)。
实施例4在带蒸馏冷凝管，搅拌浆，温度计的250ml三口烧瓶中，加入双酯双苄生物素(II)26g(0.05mol)，丙酸100g，16％的氢溴酸80ml，缓慢升温，蒸馏出丙酸乙酯，当内温升至此100℃以上，改蒸馏为回流，4小时后，TLC检测反应完全，减压回收氢溴酸和丙酸(可套用)，再用乙酸乙酯100ml分二次萃取酸水，合并有机层，用去离子水100ml分二次洗涤有机层，乙酸乙酯层减压回收得浅红色油状粘稠物20g，加入90～120号石油醚20g浸泡至析出白色针状固体，过滤，真空干燥，即得目标产物双苄生物素(I)19.5g(理论值的92.9％)，HPLC测定其含量为98.％，mp91～92℃，[α]D25＝-26.7°(c＝1.0，CH3OH)。
权利要求
1.双苄生物素的制备方法，其特征是反应步骤如下在有机酸和无机酸存在下，双酯双苄生物素进行酯解脱羧；反应毕，加水稀释，减压回收有机酸和水，再用有机溶媒萃取酸水，用去离子水洗涤有机层，减压回收有机层，得浅红色油状粘稠物，然后加入石油醚浸泡，析出白色针状固体后过滤，即得双苄生物素。
2.根据权利要求1所述的双苄生物素的制备方法，其特征是所述的有机酸与双酯双苄生物素的重量比为1∶3～10，无机酸与双酯双苄生物素的重量比为1∶1～6；酯解脱羧的反应温度80～120℃，反应时间为4～12小时。
3.根据权利要求1所述的双苄生物素的制备方法，其特征是所述的有机酸为乙酸或丙酸。
4.根据权利要求1所述的双苄生物素的制备方法，其特征是所述的无机酸是盐酸、氢溴酸或5～80％硫酸。
5.根据权利要求1所述的双苄生物素的制备方法，其特征是所述的有机溶媒为苯、甲苯或乙酸乙酯。
全文摘要
本发明是d－生物素的中间体双苄生物素的合成方法。现有工艺较复杂，且存在溶剂单耗高，收率低，成本高等问题。本发明的反应步骤如下在有机酸和无机酸存在下，双酯双苄生物素进行酯解脱羧；反应毕，加水稀释，减压回收有机酸和水，用有机溶媒萃取酸水，再用去离子水洗涤有机层，减压回收有机层，得浅红色油状粘稠物，然后加入石油醚浸泡，析出白色针状固体后过滤，即得双苄生物素。本发明的工艺简单，操作方便，具有反应条件温和，收率高，纯度高，成本低和溶剂单耗低等优点，很适合用于工业化生产。
文档编号C07D495/00GK1616463SQ200310108588
公开日2005年5月18日 申请日期2003年11月10日 优先权日2003年11月10日
发明者陈建辉, 王勇, 顾立新 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂