专利名称：西替利嗪二盐酸盐多晶型物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及晶形右旋二盐酸[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸[西替利嗪]、制备晶形-1右旋二盐酸西替利嗪的方法以及含有该晶形的组合物。
本发明还涉及晶形左旋二盐酸西替利嗪、制备晶形-1左旋二盐酸西替利嗪的方法以及含有该晶形的组合物。
本发明还涉及无定形右旋二盐酸西替利嗪、制备无定形右旋二盐酸西替利嗪的方法以及含有无定形右旋二盐酸西替利嗪的组合物。
本发明还涉及无定形左旋二盐酸西替利嗪、制备无定形左旋二盐酸西替利嗪的方法以及含有无定形左旋二盐酸西替利嗪的组合物。
背景技术：
西替利嗪及其盐，包括其二盐酸盐，是已知的，并对治疗变态反应有效，所述变态反应包括但不限于慢性和急性变应性鼻炎、变应性结膜炎、瘙痒、荨麻疹等。西替利嗪属于第二代H1组胺受体拮抗药，并认为，相对于第一代化合物，西替利嗪具有明显的优点。研究表明，西替利嗪安全、有效，并能减轻季节性变态反应症状。其优点包括镇静作用较低、抗胆碱能活性较低和作用持续时间较长。
已知，同一药物不同多晶型物的某些重要药学特性可能差别巨大。与晶形药物相比，其无定形药物可能具有不同的溶解特性，并且，在某些情况下具有不同的生物利用率模型。参见，例如，Konne T.，Chem.Pharm.Bull.38，2003(1990)。对于一些治疗适应症而言，一种生物利用率模型可能比另一种生物利用率模型有利。例如，无定形头孢呋辛酯较之晶形头孢呋辛酯具有较高的生物利用率。另外，无定形和晶形药物可能具有不同的处理特性、溶解速率、溶解性和稳定性。特别是鉴于这些原因，对于不同的应用，最好能在无定形药物或晶形药物之间进行选择。因此，需要新的二盐酸西替利嗪固体和新的制备方法。
发明概述根据一个方面，本发明提供了新晶形I右旋二盐酸西替利嗪。优选，该晶形-I右旋二盐酸西替利嗪的X-射线衍射图包括5个或更多峰，所述峰选自具有下列2θ角的峰7.05±0.09，7.9 6±0.09，14.35±0.09，14.81±0.09，17.39±0.09，18.17±0.09，18.5 9±0.09，18.82±0.09，20.33±0.09，22.33±0.09，23.35±0.09，24.16±0.09，24.33±0.09，24.73±0.09，25.28±0.09，26.51±0.09，26.80±0.09，27.35±0.09和30.57±0.09。更优选，晶形-I右旋二盐酸西替利嗪的X-射线衍射图与
图1基本相同。
根据另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有预防或治疗有效量的晶形-I右旋二盐酸西替利嗪和一种或多种可药用赋形剂。优选，晶形-I右旋二盐酸西替利嗪的X-射线衍射图包括5个或更多峰，所述峰选自具有下列2θ角的峰7.05±0.09，7.96±0.09，14.35±0.09，14.81±0.09，17.39±0.09，18.17±0.09，18.5 9±0.09，18.82±0.09，20.33±0.09，22.33±0.09，23.35±0.09，24.16±0.09，24.33±0.09，24.73±0.09，25.28±0.09，26.51±0.09，26.80±0.09，27.35±0.09和30.57±0.09。
根据又一个方面，本发明提供了制备晶形-I右旋二盐酸西替利嗪的方法，包括a)提供2-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸在含酮溶剂中的溶液；b)用盐酸处理该溶液，其中所存在的盐酸量足以形成二盐酸2-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸，并以固体物质析出；和c)分离出固体物质，得到晶形-I右旋二盐酸西替利嗪。还提供了含有由该方法制得的预防或治疗有效量的晶形-I右旋二盐酸西替利嗪和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
根据又一方面，本发明提供了新晶形-I左旋二盐酸西替利嗪，其X-射线衍射图包括5个或更多个峰，所述峰选自具有下列2θ角的峰7.10±0.09，8.02±0.09，14.410.09，14.87±0.09，17.48±0.09，18.24±0.09，18.65±0.09，18.86±0.09，22.39±0.09，23.42±0.09，24.21±0.09，24.36±0.09，24.81±0.09，25.31±0.09，26.60±0.09和29.28±0.09。更优选，晶形-I左旋二盐酸西替利嗪的X-射线衍射图与图2基本相同。
根据另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有预防或治疗有效量的晶形-I左旋二盐酸西替利嗪和一种或多种可药用赋形剂。优选，晶形-I左旋二盐酸西替利嗪的X-射线衍射图具有下列峰7.10±0.09，8.02±0.09，14.41±0.09，14.87±0.09，17.48±0.09，18.24±0.09，18.65±0.09，18.86±0.09，22.39±0.09，23.42±0.09，24.21±0.09，24.36±0.09，24.81±0.09，25.31±0.09，26.60±0.09和29.28±0.09。
根据又一个方面，本发明提供了制备晶形-I左旋二盐酸西替利嗪的方法，包括a)提供2-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸在含酮溶剂中的溶液；b)用盐酸处理该溶液，其中所存在的盐酸量足以形成二盐酸2-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸，其以固体物质析出；和c)除去溶剂挥发性成份，进而析出固体；和d)分离出固体物质，得到晶形-I左旋二盐酸西替利嗪。还提供了含有由该方法制得的预防或治疗有效量的晶形-I左旋二盐酸西替利嗪和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
根据另一方面，本发明提供了无定形右旋二盐酸西替利嗪。根据另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有预防或治疗有效量的无定形右旋二盐酸西替利嗪和一种或多种可药用赋形剂，其中所述无定形右旋二盐酸西替利嗪基本不含晶形右旋二盐酸西替利嗪。本发明这方面的药物组合物可以配制成，例如，用于口服给药的固体剂型。根据再一方面，本发明提供了含有固体右旋二盐酸西替利嗪的组合物，其中，固体右旋二盐酸西替利嗪至少80％为无定形。
根据另一方面，本发明提供了制备无定形右旋二盐酸西替利嗪的方法。在本发明这方面的一个实施方案中，该方法包括使用盐酸将西替利嗪盐或游离碱溶解在与水不混溶溶剂的含水混合物中，并加入与水不混溶的脂族烃溶剂进一步进行分离。还提供了含有由该方法制得的预防或治疗有效量的无定形右旋二盐酸西替利嗪和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
根据另一方面，本发明提供了制备无定形左旋二盐酸西替利嗪。根据另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有预防或治疗有效量的无定形左旋二盐酸西替利嗪和一种或多种可药用赋形剂，其中所述无定形左旋二盐酸西替利嗪基本不含晶形左旋二盐酸西替利嗪。本发明这方面的药物组合物可以配制成，例如，用于口服给药的固体剂型。根据再一方面，本发明提供了含有固体左旋二盐酸西替利嗪的组合物，其中，固体左旋二盐酸西替利嗪至少80％为无定形。
根据另一方面，本发明提供了制备无定形左旋二盐酸西替利嗪的方法。在本发明这方面的一个实施方案中，该方法包括使用盐酸将西替利嗪盐或游离碱溶解在与水不混溶溶剂的含水混合物中，并加入与水不混溶的脂族烃溶剂进一步进行分离。还提供了含有由该方法制得的预防或治疗有效量的无定形左旋二盐酸西替利嗪和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
相信，本发明描述的方法简单、对环境友好且成本低。本发明药物组合物可以配制成，例如，用于口服给药的固体剂型。
附图简述图1是晶形-I右旋二盐酸西替利嗪的X-射线粉末衍射图。
图2是晶形-I左旋二盐酸西替利嗪的X-射线粉末衍射图。
图3是无定形右旋二盐酸西替利嗪的X-射线粉末衍射图。
图4是无定形左旋二盐酸西替利嗪的X-射线粉末衍射图。
图5是晶形-I二盐酸西替利嗪的差示扫描量热法热分析图。
图6是晶形-I二盐酸西替利嗪的红外光谱。
发明详述除非另有定义，本发明使用的全部技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的含义相同。尽管在本发明的实践或试验中可以使用与本发明描述类似或等同的任何方法和物质，但本发明对优选的方法和物质进行了描述。
除非有相反说明，诸如“包括”、“含有”、“包含”、“具有”之类的措辞是指“包括，但不限于”，不能解释为将其紧跟的一般性叙述限制为紧随其后的具体或类似条款或物质。除非上下文有相反说明，所有示范值被规定为假定值，与实际实体无关，并仅仅用于说明。上述大部分可供选择的实施方案不相互排斥，而是可以采用各种组合方式来实施。由于在不背离权利要求所定义的本发明的情况下，可以使用上述特征的各种变化和组合方案，因此，上文对实施方案的描述应当是用于说明，而不是为了限制由所附权利要求定义的本发明。
对本发明而言，下述术语定义如下本发明中称作“晶形I右旋二盐酸西替利嗪”和“晶形I左旋二盐酸西替利嗪”的结晶化合物是新的二盐酸西替利嗪多晶型物，其不同于已知多晶型物。二者都可用X-射线粉末衍射表征，并进一步描述如下。
“可药用”表示可用于制备通常无毒且符合生物学需要的药物组合物，所述药物组合物包括适合兽用和/或人类药用的药物组合物。
术语“组合物”包括，但不限于，溶液、悬浮液、凝胶、软膏、乳剂和/或其混合物。术语组合物规定为包括含有特定量的特定组分的产品以及通过特定量的特定组分的混合直接或间接得到的任何产品。
“组合物”可含有单一化合物或含有化合物的混合物。“化合物”是指含有相同结构分子的化学物质。
术语“药物组合物”规定为包括含有活性组分、用于配制载体的可药用赋形剂的产品以及通过任意两种或多种组分的混合、络合或集合直接或间接得到的任何产品或通过一种或多种组分的解离直接或间接得到的任何产品或通过一种或多种组分的其它类型的反应或相互作用直接或间接得到的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发明描述的二盐酸西替利嗪之一、其它活性组分和可药用赋形剂混合得到的任何组合物。
术语“赋形剂”表示药物产品中的非活性成分的组分，例如，填料、稀释剂、载体等。一般优选，用于制备药物组合物的赋形剂安全、无毒、在生物学和其它方面都符合要求，并适合兽用和人类药用。本说明书和权利要求书中使用的“可药用赋形剂”包括一种或多种所述赋形剂。
“治疗有效量”是指在治疗或预防疾病时，所施用的足以对所述疾病的治疗或预防起作用的化合物量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及将治疗患者的年龄、体重等变化。
当涉及化学反应时，本发明交替使用术语“处理”、“接触”和“反应”，这些术语是指在适当条件下，加入或混合两种或多种试剂，制得所标明的和/或所需的产物。应当认识到，生成所标明的和/或所需的产物的反应未必是由最初加入的两种试剂的混合直接引起，即，可能存在一种或多种中间体，它们在最终导致形成所标明的和/或所需的产物的混合物中产生。
本发明使用的术语“基本上不含”与组合物有关，是指用本领域技术人员已知的方法不能检测出从组合物中分离的物质。当认为组合物“基本上不含”某种物质时，表示在所述组合物中所述物质存在的量太低，以致于在所述组合物中不能检测出该物质，或表示所述组合物不含所述物质。
二盐酸西替利嗪是下式化合物 R对映异构体称作左旋西替利嗪，S对映异构体称作右旋西替利嗪。本发明使用的“西替利嗪”是类属术语，其表示R和S对映异构体(就星号标记的不对称中心而言)的外消旋混合物以及各个独立的对映异构体。因此，本发明使用的术语“基本上不含晶形二盐酸西替利嗪”表示用本领域技术人员已知的方法不能检测出晶形二盐酸西替利嗪。
左旋西替利嗪和其盐(包括其二盐酸盐)的制备方法是已知的。例如，GB2225321A公开了左旋西替利嗪和其二盐酸盐的制备方法，包括在水介质、醇介质或含水醇介质中，用酸或碱处理西替利嗪，然后水解并转化成左旋西替利嗪或其二盐酸盐。公开了该制备方法的’321专利和其US同族专利(若有的话)的那部分内容在本发明中引作参考。Tetrahedron Letters 37(28)，4837-4840(1996)中的一篇文章(其在本发明中引作参考)公开了左旋二盐酸西替利嗪的对映选择性合成和通过离子交换色谱法进一步提纯。
相同药物的不同固体形态可具有不同性质，包括对其用作药物产品活性组分具有功能关系的特性。例如，相同药物的多晶型物在诸如溶解性和生物利用度的重要药学性质上可以具有显著差别。同样，不同的多晶型物可以具有不同加工性能，如吸水性、流动性等，这些加工性能能够影响其用于商业生产作为活性药物的适应性。
根据本发明的一个方面，本发明提供了晶形右旋二盐酸西替利嗪。由本发明人得到的这种特定晶形被称为晶形-I。同样，本发明还提供了晶形左旋二盐酸西替利嗪。例如，通过就地结晶，将某种西替利嗪盐转化成二盐酸盐，可以制得晶形I右旋二盐酸西替利嗪。例如，该方法可以包括提供西替利嗪盐在有机溶剂中的溶液；加入盐酸的醇溶液；搅拌该溶液直至析出二盐酸西替利嗪固体；分离并干燥该产物。优选使用酯溶剂，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯和其混合物，来溶解原料西替利嗪，同时，优选用于盐酸的溶剂载体是异丙醇。优选，将得到的二盐酸西替利嗪结晶在大约40-约100℃干燥。可以用本领域已知的任何方法来进行原料西替利嗪盐的化学合成。为此，例如，用于使用上文引证的并全文引入本发明作为参考的US4,525,358中描述的合成方法。
晶形I右旋二盐酸西替利嗪和晶形I左旋二盐酸西替利嗪都可以通过X-射线衍射来表征。X-射线衍射图对不同晶形而言是独一无二的。每个晶形所表现出的衍射图样带有一组特有的衍射峰，这些衍射峰可以用2θ角、d-间距值和相对峰强度表示。在X-射线粉末衍射图中，2θ衍射角和相应的d-间距值用于解释各峰的位置。使用本领域技术人员公知的布拉格方程，通过观测到的2θ角和铜K(α-1)波长可以计算d-间距值。
然而，根据分析员所使用的具体衍射仪和样品制备技术，预计所观测到的2θ角或d-间距值会有轻微差异。相对峰强度预计会有更大差异。由于相对峰强度不太重要，因此，鉴别化合物的精确晶形主要应基于所观测到的2θ角。
图1是晶形-I右旋二盐酸西替利嗪的X-射线粉末衍射图。图2是晶形-I左旋二盐酸西替利嗪的X-射线粉末衍射图。两个X-射线粉末衍射图都在带有Cu Kα-1辐射源的Bruker Axs，D8 Advance粉末X-射线衍射仪上获得。
本发明所报道的各个2θ角测定和d-间距存在一些误差界限。在晶形-I右旋二盐酸西替利嗪和晶形-I左旋二盐酸西替利嗪的2θ角中，对于各峰的测定，规定误差界限为约±0.09。考虑到所规定的误差界限，本发明的晶形-I右旋二盐酸西替利嗪可以用包括5个或更多个选自具有下述2θ角的峰的X-射线粉末衍射图来表征7.05±0.09、7.96±0.09、14.35±0.09、14.81±0.09、17.40±0.09、18.17±0.09、18.59±0.09、18.82±0.09、20.33±0.09、22.33±0.09、23.35±0.09、24.16±0.09、24.33±0.09、24.73±0.09、25.28±0.09、26.51±0.09、26.80±0.09、27.35±0.09和30.57±0.09。本发明的晶形-I左旋二盐酸西替利嗪可以用包括5个或更多个选自具有下述2θ角的峰的X-射线粉末衍射图来表征7.10±0.09、8.02±0.09、14.41±0.09、14.87±0.09、17.48±0.09、18.24±0.09、18.65±0.09、18.86±0.09、22.39±0.09、23.42±0.09、24.21±0.09、24.36±0.09、24.81±0.09、25.31±0.09、26.60±0.09和29.28±0.09。
由于2θ角和d-间距的测定可能存在一些误差界限，因此，比较X-射线粉末衍射图以鉴别具体晶形的优选方法是将未知晶形的X-射线粉末衍射图重叠在已知晶形的X-射线粉末衍射图上。例如，本领域技术人员可以将采用本发明方法得到的未确认的二盐酸西替利嗪结晶盐的X-射线粉末衍射图重叠在图1上，并能容易地判定未确认晶形的X-射线衍射图是否与晶形I的X-射线粉末衍射图基本相同。如果X-射线粉末衍射图与图1基本相同，那么就能容易和正确地鉴定先前未知的晶形为晶形I右旋二盐酸西替利嗪。
虽然2θ角和d-间距值是鉴定晶形的首要方法，但也可以比较相对峰强度。如上所述，相对峰强度可以随使用的具体衍射仪和分析员样品制备技术的不同而改变。所报道的峰强度为相对于最强峰的峰强度。
二盐酸西替利嗪的晶形也可以用差示扫描量热法和/或红外光谱法表征。图5是本发明人得到的晶形I二盐酸西替利嗪的DSC热分析图。它是在大约195℃和215℃具有识别峰的明显内-内(endo-endo)图样。在50-250℃范围内，以5℃/分钟的加热速率，在Schimadzu差示扫描量热计上测定该DSC热分析图。图6是本发明人得到的晶形I二盐酸西替利嗪的红外光谱图。其在Perkin-Elmer FT-IR仪上通过KBr透射法测定。重要谱带可以在大约3430.22、2949.03、2375.88、1745.88、1496.74、1496.74、1320.06、1136.79、919.85、758.53、719.86、700.45和534.10cm-1处被识别。
本发明还提供了无定形右旋二盐酸西替利嗪和左旋二盐酸西替利嗪。还提供了无定形二盐酸西替利嗪的制备方法。连同其它原因一道，由于自由流动的无定形二盐酸西替利嗪在制药过程中易于加工，因此，本发明人断定，自由流动的无定形二盐酸西替利嗪可以用于制药应用。使用无定形二盐酸西替利嗪的优点还包括提高了溶解度。
图3是无定形右旋二盐酸西替利嗪的X-射线粉末衍射图。图4是无定形左旋二盐酸西替利嗪的X-射线粉末衍射图。无定形二盐酸西替利嗪的X-射线粉末衍射图在带有Cu Kα-1辐射源的Bruker Axs，D8 Advance粉末X-射线衍射仪上测定。
本发明还提供了一种含有右旋二盐酸西替利嗪的组合物，基于组合物中右旋二盐酸西替利嗪的总重量，其中至少80％为无定形右旋二盐酸西替利嗪。组合物中剩余的右旋二盐酸西替利嗪，即，右旋二盐酸西替利嗪总重量的20％或更少可以是，例如，结晶二盐酸西替利嗪。在更优选的实施方案中，基于组合物中右旋二盐酸西替利嗪总重量，该组合物含有至少90％无定形右旋二盐酸西替利嗪。更优选，基于组合物中右旋二盐酸西替利嗪总重量，该组合物含有至少95％无定形右旋二盐酸西替利嗪。在最优选的实施方案中，该组合物基本上不含晶形二盐酸西替利嗪。
在一个优选的变更方案中，该组合物至少含有少量晶状二盐酸西替利嗪，优选晶形I右旋二盐酸西替利嗪。在一个非限制性实施例中，该组合物含有至少80％无定形右旋二盐酸西替利嗪和至少1％晶状二盐酸西替利嗪。在另一个非限制性实例中，该组合物含有至少80％无定形右旋二盐酸西替利嗪和至少5％晶状二盐酸西替利嗪。含有至少80％无定形右旋二盐酸西替利嗪和至少1％晶状二盐酸西替利嗪且增量为0.1％的所有组合物都在考虑范围内。所有百分数均基于组合物中右旋二盐酸西替利嗪的总重量。
本发明还提供了一种含有左旋二盐酸西替利嗪的组合物，基于组合物中左旋二盐酸西替利嗪的总重量，至少80％为无定形左旋二盐酸西替利嗪。该组合物中剩余的左旋二盐酸西替利嗪，即，左旋二盐酸西替利嗪总重量的20％或更少可以是，例如，晶形二盐酸西替利嗪。在更优选的实施方案中，基于组合物中左旋二盐酸西替利嗪的总重量，该组合物含有至少90％无定形左旋二盐酸西替利嗪。更优选，基于组合物中左旋二盐酸西替利嗪总重量，该组合物含有至少95％无定形左旋二盐酸西替利嗪。在最优选的实施方案中，该组合物基本上不含晶形二盐酸西替利嗪。
在一个优选的变更方案中，该组合物至少含有少量晶状二盐酸西替利嗪，优选晶形I左旋二盐酸西替利嗪。在一个非限制性实施例中，该组合物含有至少80％无定形左旋二盐酸西替利嗪和至少1％晶状二盐酸西替利嗪。在另一个非限制性实例中，该组合物含有至少80％无定形左旋二盐酸西替利嗪和至少5％晶状二盐酸西替利嗪。含有至少80％无定形左旋二盐酸西替利嗪和至少1％晶状二盐酸西替利嗪且增量为0.1％的所有组合物都在考虑范围内。所有百分数均是基于组合物中左旋二盐酸西替利嗪的总重量。
X-射线衍射提供了一种定量测定结晶物和无定形物的相对含量的方便而可行的方法。X-射线粉末衍射法能提供有关固体样品中存在的化合物的定性和定量信息。由于混合物中给定化合物的衍射峰强度与该物质在混合物中的量成比例，因此，X-射线衍射适用于定量测定。
根据粉末衍射图识别化合物晶形是基于用θ角和其相对强度表示的谱线的位置。衍射角2θ由特定的一组面网之间的间距决定。使用布拉格方程，根据已知的辐射源波长和所测定的角度能容易地计算出间隔d。
识别晶形是以经验为基础。通过测定衍射线强度并将其与标准品进行对比，可以定量分析结晶混合物。通过测定峰高度，可以将定性信息转化成定量数据。用于定量分析X-射线衍射的两种方法是内标法和外标法。内标法是分析粉末体系的优选方法。该方法是测定加入未知粉末中的已知量参比粉末。无需预先知道混合物的质量吸收系数。包括无定形(非-晶形)组份在内的混合物中的任何数目的组分可以单独进行定量。当已知质量吸收系数时，外标法用于分析固体体系。外标法用于量化体系中的一种或多种组分，所述体系中可以含有包括无定形组份。
晶体含量可以用X-射线衍射表征。晶体的X-射线衍射图所表现出的衍射图样带有一组特征衍射峰，这些衍射峰可以用2θ角、d-间距值和相对峰强度表示。在X-射线粉末衍射图中，2θ衍射角和相应的d-间距值用于解释各峰的位置。使用布拉格方程，通过观测到的2θ角和铜K(α-1)波长可以计算d-间距值。根据分析员所使用的具体衍射仪和样品制备技术，预计所观测到的2θ角或d-间距值会有轻微差异。相对峰强度预计会有更大差异。由于相对峰强度不太重要，因此，鉴别化合物晶形主要应基于所观测到的2θ角。
本发明无定形右旋二盐酸西替利嗪的X-射线粉末衍射图与图(3)基本相同。本发明无定形左旋二盐酸西替利嗪的X-射线粉末衍射图与图(4)基本相同。X-射线粉末衍射图上没有出现峰并有清楚的晕圈区，这证明了产物的无定形特性。所有的衍射图都在带有Cu Kα-1辐射源的Bruker Axs，D8 Advance粉末X-射线衍射仪上获得。下表1是本发明人测定的晶形二盐酸西替利嗪及其单一对映异构体的2θ角和强度值表1
可以测定未知组合物中晶状右旋二盐酸西替利嗪的百分组成。将未知组合物的X-射线粉末衍射图与含有纯晶状右旋二盐酸西替利嗪的已知标准图相比较，以确定晶形右旋二盐酸西替利嗪的百分比。将未知组合物的衍射图的相对峰强度与校正曲线相比较，可进行上述测定，所述校正曲线由结晶右旋二盐酸西替利嗪纯样品的X-射线衍射图得到。根据晶状右旋西替利嗪纯样品的X-射线粉末衍射图的最强峰，可以校准曲线。所报道的峰强度是相对于最强峰(“100％峰”)的峰强度。同样，用相同的方法可以确定左旋二盐酸西替利嗪的百分组成。二盐酸西替利嗪的100％峰位于2θ～18.64，左旋二盐酸西替利嗪的100％峰位于～18.85，右旋二盐酸西替利嗪的100％峰位于～18.81(表1)。
用本领域技术人员已知的方法，可以建立校正曲线。例如，可以按不同的量制备5种或更多种无定形与晶形二盐酸西替利嗪的人造混合物。在一个非限定性实施例中，所述混合物可以含有2％、5％、7％、8％和10％晶形二盐酸西替利嗪，而其余是无定形二盐酸西替利嗪。然后，使用标准X-射线衍射技术，得到各人造混合物的X-射线衍射图。峰位置的轻微差异(如果有的话)可能是由调节被测定峰的位置所致。然后，绘制各人工混合物的100％峰强度对晶形盐的已知重量百分数的关系曲线。得到的曲线是可用于测定未知样品中晶状二盐酸西替利嗪量的校正曲线。对于晶形与无定形二盐酸西替利嗪的未知混合物，混合物中的100％峰强度(相对于校正混合物中该峰的强度)可以用于测定组合物中晶形物的百分数，同时测得其余为无定形物。
本发明还提供了无定形二盐酸西替利嗪的制备方法。用于制备无定形二盐酸西替利嗪的原料可以是西替利嗪游离碱或其盐，二盐酸盐除外。既然这样，将原料悬浮或溶解在溶剂载体中，加入适量盐酸，将原料转化成二盐酸盐。如果原料是二盐酸西替利嗪(例如，晶状物或油状物)，则可以不必加入盐酸。溶剂载体可以是水与有机溶剂的混合物。如果原料是西替利嗪游离碱，则可以将其悬浮在水基溶剂载体中并在加入盐酸形成二盐酸盐时溶解。然后，通过，例如，真空蒸发或其它方法除去溶剂，得到二盐酸盐残余物，然后用烃溶剂研磨。
例如，在一个具体实施方案中，无定形二盐酸西替利嗪可通过下述步骤制备(i)提供在溶剂载体中的西替利嗪游离碱或其盐；(ii)用盐酸处理所述载体中的西替利嗪；(iii)除去溶剂载体得到残余物；
(iv)加入与水不混溶的芳香烃或脂族烃或脂环烃溶剂，例如，甲苯、二甲苯、环己烷或庚烷，优选向所述残余物中加入环己烷，从而析出无定形二盐酸西替利嗪固体物料；(v)过滤该化合物；(vi)干燥该化合物，分离出所需的无定形二盐酸西替利嗪。
溶剂载体的实例包括，但不限于，水；酮溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、2-戊酮或其混合物；水和可与水混溶溶剂，如C1-C5直链或支链醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、2-丁醇、正丁醇、正戊醇或2-戊醇)的混合物；腈溶剂，如乙腈或丙腈；与水不混溶的芳香烃或脂族烃或脂环烃溶剂，例如，甲苯、环己烷或庚烷。优选丙酮、异丙醇、乙腈和甲苯。
本发明描述的无定形和晶形二盐酸西替利嗪是热稳定的，并可用作药物制剂中的活性组份。本发明的药物组合物可以含有无定形或晶形二盐酸西替利嗪活性组份以及一种或多种可药用赋型剂。合适的可药用赋型剂包括淀粉，糖，纤维素，如微晶纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。
含有二盐酸西替利嗪的无定形组合物的水分含量为0.3-12.0％(用KF法测定)。一般，组合物的水分含量为约1.5-7.5％(用KF法测定)。使用卡尔·费歇尔试剂，在Mettler DL-35仪上测定本发明物质中的水分含量。
一般，将活性组份与液体或固体载体均匀混合，然后将产品加工成所需形状，可以制得本发明的药物组合物。所述药物组合物可以是悬浮液、溶液、酏剂、气雾剂或固体剂型。由于易于给药，片剂和胶囊是最有利的口服剂型，其中使用了固体可药用载体。US6,245,353和5,698,558中公开了适用于本发明无定形二盐酸西替利嗪的制剂实例，其全文引入本发明作为参考。
更优选的口服固体制剂是片剂。用本领域技术人员已知的方法，将无定形二盐酸西替利嗪与载体和其它赋型剂一起直接压制、湿制粒或塑型，可以制得片剂。在合适的机器中，将任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动的活性组分(如粉状活性组分或粒状活性组分)压缩，可以制得压缩片。模制片剂可以在合适的机器上制得，用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物是合适的口服固体剂型(例如，粉剂、胶囊和片剂)。如果需要，可以用标准技术将片剂包衣。可以将本发明描述的无定形二盐酸西替利嗪配制成典型的崩解片剂或控制或缓释剂型。在US3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123和4,008,719中公开了合适的控释剂载体实例，其全文引入本发明作为参考。在全文引入本发明作为参考的US5,698,558中公开了使用基本不含(+)立体异构体的西替利嗪或其可药用盐的方法。
优选，每片剂含有约2-约10mg无定形二盐酸西替利嗪，每扁囊剂或胶囊含有约2-约10mg无定形二盐酸西替利嗪。最优选，对于口服给药，每片剂含有约2mg、约5mg或约10mg无定形二盐酸西替利嗪。
无定形二盐酸西替利嗪的预防或治疗剂量将随所治疗疾病的严重程度和给药途径而改变。剂量和也许是给药频率还将随各患者的年龄、体重和响应而变化。一般，对于晶形或无定形二盐酸西替利嗪，总日剂量为约1.0-约25mg。优选，日剂量应当为大约2.0-约20mg单次剂量或均分剂量；更优选，剂量为大约每天5-约10mg。已知，儿童和老年患者以及那些肾或肝功能损害患者至少最初应当接收低剂量。
术语“预防或治剂有效量”是指上述剂量和给药频率时间表。可以使用任何合适的给药途径。例如，经口、直肠、肠胃外(皮下、肌内、静脉内)和经皮等给药方式是合适的。优选口服给药。
因此，本发明提供了晶形和无定形二盐酸西替利嗪。本发明描述的方法简单、对环境友好并可在工业上使用。
实施例参照下述实施例来进一步详细说明本发明，这些实施例详细描述了本发明化合物和组合物的制备方法及其用途。显然，不背离本发明的目的和精神，本领域技术人员可以对原料和方法进行多种改进。
参照实施例粗左旋西替利嗪的制备将左旋[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙醇(55g)溶解在二甲基甲酰胺(165ml)中并冷却至0-5℃。向反应混合物中加入氢氧化钾(28.0g)，并保温90分钟。然后加入一氯乙酸钠(29.0g)，并进一步在0-5℃保温90分钟。将反应混合物升至30-35℃，保温直至反应基本完成。向反应混合物中加入水(605ml)，使反应混合物升至40-50℃。然后用甲苯(4×110ml)洗涤反应混合物。用盐酸调节水层pH至4-4.5，并用二氯甲烷(2×165ml)萃取。将萃取的有机层先用10％氯化钠溶液(2×165ml)洗涤，然后用水(2×165ml)洗涤。将碳(2.7g)加入到已洗涤的有机层中，并加热至回流温度。过滤反应混合物并用二氯甲烷(55ml)洗涤分层。真空蒸发反应溶液的溶剂，得到粗左旋[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(重量60.6g)。
参照实施例粗右旋西替利嗪的制备将右旋[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙醇(105g)溶解在二甲基甲酰胺(357ml)中，并冷却至0-5℃。向反应混合物中加入氢氧化钾(53.3g)，并保持90分钟。然后加入一氯乙酸钠(55.5g)，并进一步在0-5℃保持90分钟。将反应混合物升至30-35℃，保温直至反应基本完成。向反应混合物中加入水(1155ml)。用盐酸调节水层pH至9.5直至双层混合物分层，进一步分离双层混合物，并用乙酸乙酯(280×1+245×2ml)洗涤。用盐酸调节水层pH至4-4.5，并用二氯甲烷(385×1+2×245ml)萃取。将萃取的有机层先用10％氯化钠溶液(1×200ml)洗涤，然后用水(200ml)洗涤。真空蒸发反应溶液的溶剂，得到粗右旋[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(重量123.0g)。
实施例1晶形I右旋二盐酸西替利嗪的制备在40-50℃，将粗左旋[2-[4[4(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(56.6g)溶解在丙酮(825ml)中。向反应混合物中加入盐酸(32.0ml)，搅拌反溶液至析出固体。滤出固体，用丙酮(55ml)洗涤，并在55-60℃干燥，得到旋光性[2-[4[4(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的右旋二盐酸盐粗产物(42.0g)。然后，将该粗产物(40.0g)用丙酮水溶液洗涤，接着干燥至恒重，得到旋光性[2-[4[4(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的晶形-1右旋二盐酸盐(重量33.9g，旋光度＝(+)12.5°，C＝1％水溶液(365nm处))。
实施例2晶形I左旋二盐酸西替利嗪的制备在25-35℃，将右旋[2-[4[4(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(110g)溶解在丙酮(1100ml)中。向反应混合物中加入碳(5.5g)，并搅拌溶液15-30分钟。将盐酸(64ml)加入溶液中，并升温至45-50℃，搅拌溶液1-2小时。冷却反应混合物至室温，搅拌1-2小时析出固体。滤出析出的固体，用丙酮(550ml)洗涤，随后在55-60℃干燥，得到[2-[4[4(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的晶形-I左旋二盐酸盐(71.4g)。将该粗产物(70.0g)用丙酮水溶液洗涤，得到[2-[4[4(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的晶形-I左旋二盐酸盐(重量58.5g，旋光度＝(-)12.2°，C＝1％水溶液(365nm处))。
实施例3无定形右旋二盐酸西替利嗪的制备在室温，将[2-[4[4(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的晶形右旋二盐酸盐(10g)溶解在水(100ml)和丙酮(40ml)的混合物中。过滤反应混合物，在低于80℃下，真空蒸发溶剂至干，从而分离出固体。在80-90℃干燥固体至恒重，得到无定形右旋二盐酸西替利嗪。(重量9.5g，KF法测定的含水量1.5％，旋光度＝(+)12.1°，C＝1％水溶液(365nm))。
实施例4在室温下，将左旋西替利嗪(10g)溶解在水(40ml)和丙酮(100ml)的混合物中。向反应混合物中加入盐酸(10ml)，并在30-35℃搅拌10-30分钟。将反应溶液过滤，在低于80℃下蒸出溶剂至干。向残余物中加入环己烷(100ml)，并在30-35℃搅拌30-60分钟。滤出产物，然后用环己烷(50ml)洗涤。将得到的产物在80-85℃干燥至恒重，得到无定形右旋二盐酸西替利嗪(重量9.9g)。
实施例5无定形左旋二盐酸西替利嗪的制备将晶形左旋二盐酸西替利嗪(5.0g)溶解在水(50ml)和丙酮(20ml)的混合物中。在25-35℃搅拌反应混合物直至反应溶液变得澄清。将反应溶液过滤，在50-75℃下减压蒸发溶剂至干，得到无定形左旋二盐酸西替利嗪。将无定形左旋二盐酸西替利嗪在65-70℃下进一步干燥至恒重，得到新的无定形左旋二盐酸西替利嗪(重量4.2g；KF法测定的含水量5.8％，旋光度＝(-)11.7°，C＝1水溶液(365nm))。
实施例6在室温下，将右旋西替利嗪(5g)溶解在水(20ml)和丙酮(50ml)的混合物中。向反应混合物中加入盐酸(5ml)，并在30-35℃搅拌溶液10-30分钟。将反应溶液过滤，在低于80℃下蒸发溶剂至干。向残余物中加入环己烷(50ml)，并在30-35℃搅拌溶液30分钟。滤出产物，用环己烷(25ml)洗涤并在60-110℃干燥至恒重，得到无定形左旋二盐酸西替利嗪(重量4.7g；KF法测定的含水量1.7％)。
实施例8含有无定形二盐酸西替利嗪的可溶粒剂含有无定形二盐酸西替利嗪的可溶粒剂可具有下述组成
实施例9含有二盐酸西替利嗪的可分散片剂含有无定形二盐酸西替利嗪的可分散片剂可具有下述组成
除非有相反说明，诸如“包括”、“含有”、“包含”、“具有”之类的措辞是指“包括，但不限于”，不能解释为将其紧跟的一般性叙述限制为紧随其后的具体或类似条款或物质。除非上下文有相反说明，所有示范值被规定为假定值，与实际实体无关，并仅仅用于说明。上述大部分可供选择的实施方案不相互排斥，而是可以采用各种组合方式来实施。由于在不背离权利要求所定义的本发明的情况下，可以使用上述特征的各种变化和组合方案，因此，上文对实施方案的描述应当是用于说明，而不是为了限制由所附权利要求定义的本发明。
权利要求
1.[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的晶形右旋二盐酸盐(右旋二盐酸西替利嗪)。
2.具有与图1基本相同的X-射线衍射图的晶形右旋二盐酸西替利嗪。
3.一种晶形右旋二盐酸西替利嗪，其X-射线衍射图用2θ角表达，并在带有铜K X-辐射源的衍射仪上获得，其中，所述X-射线粉末衍射图包括5个或更多峰，所述峰选自具有下列2θ角的峰7.05±0.09，7.96±0.09，14.35±0.09，14.81±0.09，17.40±0.09，18.17±0.09，18.59±0.09，18.82±0.09，20.33±0.09，22.33±0.09，23.35±0.09，24.16±0.09，24.33±0.09，24.73±0.09，25.28±0.09，26.51±0.09，26.80±0.09，27.35±0.09和30.57±0.09。
4.根据权利要求1的晶形右旋二盐酸西替利嗪，其示差扫描量热法热分析图中具有内-内图样，并带有大约195℃和215℃识别峰。
5.根据权利要求1的晶形右旋二盐酸西替利嗪，其红外光谱在大约3430、2949、2376、1746、1497、1320、1137、920、759、720、700和534cm-1处具有可识别峰。
6.一种药物组合物，含有预防或治疗有效量的权利要求1的晶形右旋二盐酸西替利嗪和一种或多种可药用赋型剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中，所述晶形右旋二盐酸西替利嗪的X-射线衍射图用2θ角表达，并在带有铜K X-辐射源的衍射仪上获得，所述X-射线粉末衍射图包括5个或更多峰，所述峰选自具有下列2θ角的峰7.05±0.09，7.96±0.09，14.35±0.09，14.81±0.09，17.40±0.09，18.17±0.09，18.59±0.09，18.82±0.09，20.33±0.09，22.33±0.09，23.35±0.09，24.16±0.09，24.33±0.09，24.73±0.09，25.28±0.09，26.51±0.09，26.80±0.09，27.35±0.09和30.57±0.09。
8.一种制备晶形右旋二盐酸西替利嗪的方法，所述方法包括a)提供右旋二盐酸西替利嗪在含酮溶剂中的溶液；b)冷却溶液，从而析出固体；和c)分离出固体物质，得到所述的晶形右旋二盐酸西替利嗪。
9.根据权利要求8的方法，其中所述含酮溶剂包含水和酮，所述酮选自丙酮、甲基乙基酮、二甲酮、2-戊酮和其混合物。
10.根据权利要求9的方法，其中所述含酮溶剂含有水和丙酮。
11.根据权利要求9的方法，其还包括将所述的分离出的固体物质在约40-约100℃下干燥。
12.根据权利要求11的制备方法，其中所述的分离出的物料在约55-约65℃下干燥。
13.根据权利要求8的方法制备的晶形右旋二盐酸西替利嗪。
14.根据权利要求13的晶形右旋二盐酸西替利嗪，其X-射线衍射图用2θ角表达，并在带有衍射线弯曲石墨单色仪和使用铜K X-辐射源的衍射仪上获得，所述X-射线粉末衍射图包括5个或更多峰，所述峰选自具有下列2θ角的峰7.05±0.09，7.96±0.09，14.35±0.09，14.81±0.09，17.40±0.09，18.17±0.09，18.59±0.09，18.82±0.09，20.33±0.09，22.33±0.09，23.35±0.09，24.16±0.09，24.33±0.09，24.73±0.09，25.28±0.09，26.51±0.09，26.80±0.09，27.35±0.09和30.57±0.09。
15.一种药物组合物，含有a)通过权利要求8的方法制备的预防或治疗有效量的晶形右旋二盐酸西替利嗪，和b)一种或多种可药用赋型剂。
16.一种药物组合物，含有a)通过权利要求8的方法制备的预防或治疗有效量的晶形右旋二盐酸西替利嗪，所述晶形右旋二盐酸西替利嗪的X-射线衍射图用2θ角表达，并在带有衍射线弯曲石墨单色仪和使用铜K X-辐射源的衍射仪上获得，所述X-射线粉末衍射图包括5个或更多峰，所述峰选自具有下列2θ角的峰7.05±0.09，7.96±0.09，14.35±0.09，14.81±0.09，17.40±0.09，18.17±0.09，18.59±0.09，18.82±0.09，20.33±0.09，22.33±0.09，23.35±0.09，24.16±0.09，24.33±0.09，24.73±0.09，25.28±0.09，26.51±0.09，26.80±0.09，27.35±0.09和30.57±0.09，和b)一种或多种可药用赋型剂。
17.[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的晶形左旋二盐酸盐(左旋二盐酸西替利嗪)。
18.具有与图2基本相同的X-射线衍射图的晶形左旋二盐酸西替利嗪。
19.一种晶形左旋二盐酸西替利嗪，其X-射线衍射图用2θ角表达，并在带有铜K X-辐射源的衍射仪上获得，其中，所述X-射线粉末衍射图包括5个或更多峰，所述峰选自具有下列2θ角的峰7.10±0.09，8.02±0.09，14.41±0.09，14.87±0.09，17.48±0.09，18.24±0.09，18.65±0.09，18.86±0.09，22.39±0.09，23.42±0.09，24.21±0.09，24.36±0.09，24.81±0.09，25.31±0.09，26.60±0.09和29.28±0.09。
20.根据权利要求17的晶形左旋二盐酸西替利嗪，其示差扫描量热法热分析图中具有内-内图样，并带有大约195℃和215℃识别峰。
21.根据权利要求17的晶形左旋二盐酸西替利嗪，其红外光谱在大约3430、2949、2376、1746、1497、1320、1137、920、759、720、700和534cm-1处具有可识别峰。
22.一种药物组合物，含有预防或治疗有效量的权利要求17的晶形左旋二盐酸西替利嗪和一种或多种可药用赋型剂。
23.根据权利要求22的药物组合物，其中所述晶形左旋二盐酸西替利嗪的X-射线衍射图用2θ角表达，并使用铜K X-辐射源获得，其中，所述X-射线粉末衍射图包括5个或多种选自具有下述2θ角的峰7.10±0.09，8.02±0.09，14.410.09，14.87±0.09，17.48±0.09，18.24±0.09，18.65±0.09，18.86±0.09，22.39±0.09，23.42±0.09，24.21±0.09，24.36±0.09，24.81±0.09，25.31±0.09，26.60±0.09和29.28±0.09。
24.一种制备晶形左旋二盐酸西替利嗪的方法，包括a)提供左旋二盐酸西替利嗪在含酮溶剂中的溶液；b)冷却所述溶液，从而析出固体；和c)分离出所述固体，得到所述晶形左旋二盐酸西替利嗪。
25.根据权利要求24的方法，其中所述含酮溶剂含有水和酮，所述酮选自丙酮、甲基乙基酮、二甲酮、2-戊酮和其混合物。
26.根据权利要求25的方法，其中所述含酮溶剂包含有水和丙酮。
27.根据权利要求24的方法，还包括将所述的分离出的固体物质在约40-约100℃干燥。
28.根据权利要求24的方法，其中所述的分离出的物质在约55-约65℃干燥。
29.根据权利要求24的方法制备的晶形左旋二盐酸西替利嗪。
30.根据权利要求29的晶形左旋二盐酸西替利嗪，其X-射线衍射图用2θ角表达，并在带有衍射线弯曲石墨单色仪和使用铜K X-辐射源的衍射仪上获得，所述X-射线粉末衍射图包括5个或更多个峰，所述峰选自具有下列2θ角的峰7.10±0.09，8.02±0.09，14.410.09，14.87±0.09，17.48±0.09，18.24±0.09，18.65±0.09，18.86±0.09，22.39±0.09，23.42±0.09，24.21±0.09，24.36±0.09，24.81±0.09，25.31±0.09，26.60±0.09和29.28±0.09。
31.一种药物组合物，含有a)通过权利要求24的方法制备的预防或治疗有效量的晶形左旋二盐酸西替利嗪，和b)一种或多种可药用赋型剂。
32.一种药物组合物，含有a)通过权利要求24的方法制备的预防或治疗有效量的晶形左旋二盐酸西替利嗪，所述晶形左旋二盐酸西替利嗪的X-射线衍射图用2θ角表达，并在带有衍射线弯曲石墨单色仪和使用铜K X-辐射源的衍射仪上获得，所述X-射线粉末衍射图包括5个或更多峰，所述峰选自具有下列2θ角的峰7.10±0.09，8.02±0.09，14.410.09，14.87±0.09，17.48±0.09，18.24±0.09，18.65±0.09，18.86±0.09，22.39±0.09，23.42±0.09，24.21±0.09，24.36±0.09，24.81±0.09，25.31±0.09，26.60±0.09和29.28±0.09。
33.根据权利要求16或23的药物组合物，其为口服给药固体剂型。
34.根据权利要求33的药物组合物，其中所述固体剂型是片剂。
35.一种无定形右旋二盐酸西替利嗪。
36.一种无定形右旋二盐酸西替利嗪，其基本上不含晶形右旋二盐酸西替利嗪。
37.一种无定形右旋二盐酸西替利嗪，其通过基本上为图(3)的X-射线粉末衍射图表征。
38.一种药物组合物，含有预防或治疗有效量的无定形右旋二盐酸西替利嗪和一种或多种可药用赋型剂。
39.根据权利要求38的药物组合物，其基本不含晶形右旋二盐酸西替利嗪。
40.一种含有固体右旋二盐酸西替利嗪的组合物，其中所述右旋二盐酸西替利嗪至少80重量％为无定形。
41.根据权利要求40的组合物，其中所述固体右旋二盐酸西替利嗪至少90％为无定形。
42.根据权利要求40的组合物，其中所述固体右旋二盐酸西替利嗪至少95％为无定形。
43.根据权利要求40的组合物，其中所述固体右旋二盐酸西替利嗪至少99％为无定形。
44.根据权利要求40的组合物，其基本上不含有晶形右旋二盐酸西替利嗪。
45.根据权利要求40的组合物，其中所述固体右旋二盐酸西替利嗪至多1％为结晶形状。
46.根据权利要求40的组合物，其中所述固体右旋二盐酸西替利嗪至多5％为结晶形状。
47.根据权利要求40的组合物，用KF法测得其水分含量为约0.3％-约12％。
48.根据权利要求40的组合物，用KF法测得其水分含量为约1.5％-约7.5％。
49.一种制备无定形右旋二盐酸西替利嗪的方法，所述方法包括a)在约25-约40℃下，将右旋二盐酸西替利嗪溶解在含酮溶剂中；b)在低于约80℃，减压蒸馏所述含酮溶剂，得到残余物；和c)在低于约100℃下干燥所述残余物，得到无定形右旋二盐酸西替利嗪。
50.根据权利要求49的方法，其中所述含酮溶剂含有水和酮，所述酮选自丙酮、甲基乙基酮、二甲酮、2-戊酮和其混合物。
51.根据权利要求49的方法，其中所述含酮溶剂含有水和丙酮。
52.根据权利要求49的方法，其中所述溶解步骤在约25-约35℃进行。
53.根据权利要求49的方法，其中所述干燥步骤在约40-约100℃进行。
54.根据权利要求53的方法，其中所述干燥步骤在约80-约90℃进行。
55.根据权利要求49的方法，其中步骤a)所述的右旋二盐酸西替利嗪是晶体。
56.根据权利要求49的方法制备的无定形右旋二盐酸西替利嗪。
57.一种药物组合物，含有i)由权利要求49的方法制得的预防或治疗有效量的固体右旋二盐酸西替利嗪，和ii)一种或多种可药用赋型剂。
58.根据权利要求57的组合物，其中所述药物组合物是口服给药固体剂型。
59.根据权利要求58的组合物，其中所述固体剂型是片剂。
60.根据权利要求57的组合物，其中，用KF法测得其水分含量为约0.3％-约12％。
61.根据权利要求57的组合物，其中，用KF法测得其水分含量为约1.5％-约7.5％。
62.一种无定形左旋二盐酸西替利嗪。
63.一种无定形左旋二盐酸西替利嗪，其基本上不含有晶形左旋二盐酸西替利嗪。
64.一种无定形左旋二盐酸西替利嗪，其通过基本上为图(4)的X-射线粉末衍射图表征。
65.一种药物组合物，含有预防或治疗有效量的无定形左旋二盐酸西替利嗪和一种或多种可药用赋型剂。
66.根据权利要求65的药物组合物，其基本上不含有晶形左旋二盐酸西替利嗪。
67.一种含有固体左旋二盐酸西替利嗪的组合物，其中所述固体左旋二盐酸西替利嗪至少80重量％为无定形。
68.根据权利要求67的组合物，其中所述固体左旋二盐酸西替利嗪至少90％为无定形。
69.根据权利要求67的组合物，其中所述固体左旋二盐酸西替利嗪至少95％为无定形。
70.根据权利要求67的组合物，其中所述固体左旋二盐酸西替利嗪至少99％为无定形。
71.根据权利要求67的组合物，其基本上不含有晶形左旋二盐酸西替利嗪。
72.根据权利要求67的组合物，其中所述固体左旋二盐酸西替利嗪至多1％是晶体。
73.根据权利要求67的组合物，其中所述固体左旋二盐酸西替利嗪至多5％是晶体。
74.根据权利要求67的组合物，其中用KF法得其水分含量为约0.3％-约12％。
75.根据权利要求67的组合物，其中用KF法测得其水分含量为约1.5％-约7.5％。
76.一种制备无定形左旋二盐酸西替利嗪的方法，所述方法包括a)在约25-约40℃将左旋二盐酸西替利嗪溶解在含酮溶剂中；b)在低于约80℃下减压蒸馏所述含酮溶剂，得到残余物；和c)在低于约100℃干燥所述残余物，得到无定形左旋二盐酸西替利嗪。
77.根据权利要求76的方法，其中所述含酮溶剂含有水和酮，所述酮选自丙酮、甲基乙基酮、二甲酮、2-戊酮和其混合物。
78.根据权利要求76的方法，其中所述含酮溶剂含有水和丙酮。
79.根据权利要求76的方法，其中所述溶解步骤在约25-约35℃进行。
80.根据权利要求76的方法，其中所述干燥步骤在约40-约100℃进行。
81.根据权利要求76的方法，其中所述干燥步骤在约80-约90℃进行。
82.根据权利要求76的方法，其中所述左旋二盐酸西替利嗪是结晶形状。
83.根据权利要求76的方法制得的无定形左旋二盐酸西替利嗪。
84.一种药物组合物，含有i)由权利要求76的方法制得的预防或治疗有效量的固体左旋二盐酸西替利嗪，和ii)一种或多种可药用赋型剂。
85.根据权利要求84的组合物，其中所述药物组合物是口服给药固体剂型。
86.根据权利要求85的组合物，其中所述固体剂型是片剂。
全文摘要
本发明涉及晶形和无定形右旋二盐酸西替利嗪、其制备方法及含有它们的组合物。本发明还涉及晶形和无定形左旋二盐酸西替利嗪、其制备方法及含有它们的组合物。晶形和无定形二盐酸西替利嗪适用于治疗变态反应的药物用途，所述变态反应包括疾病，如慢性和急性变应性鼻炎、变应性结膜炎、瘙痒、荨麻疹等。
文档编号C07D295/088GK1692105SQ200380100543
公开日2005年11月2日 申请日期2003年12月4日 优先权日2002年12月4日
发明者M·S·雷迪, T·R·斯里尼瓦森, V·B·R·厄帕拉, P·R·瓦达蒂, R·乔加 申请人:雷迪实验室有限公司, 雷迪实验室公司