专利名称：作为ccr5抑制剂的哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及哌啶衍生物、它们的制备方法、它们的用途和包含它们的药物组合物。
更特别地，本发明提供了式I化合物 其中1)R2为下式的基团 且a)R1为噻吩基、呋喃基、噻唑基或2-甲基-噻唑基，X为-CH2-，且R3为苯并[1，3]二氧杂环戊烯基或任选地被卤素单取代的苯基，或者b)R1为被-SO2CH3或CN取代的苯基，X为-CH2-，且R3为苯基，或者c)R1为苯基，X为直连键，且R3为吡啶基，或者2)R2为下式的基团
且a)R1为吡啶基、任选地被羧基或C1-4烷氧羰基取代的苯基、2-甲基噻唑基、吲哚基或苯并咪唑-2-基，X1为-CH2-或-CH2-CH2-，且R3为任选地被卤素取代的苯基，或者b)R1为苯基，X为直连键，R3为吡啶基，或者c)R1为2-甲基-噻唑基，X为-CH2-，且R3为1-甲基-吲哚基，或者3)R2为下式的基团 且a)R1为2-甲基-噻唑基，X为-CH2-，且R3为被卤素取代的苯基，或者b)R1为吡啶基，X为直连键，且R3为苯基，或者
4)R2为下式的基团 或 或 其中Hal为F或Cl，Z为-C＝或-N＝，且a)R1为苯基，X为直连键且R3为吡啶基，或者b)R1为吡啶基，X为直连键且R3为苯基，或者5)R2为下式的基团 其中Y为-C＝或-N＝，且R1为吡啶基，X为直连键且R3为苯基，或者6)R2为下式的基团 X为直连键且R1和R3中的一个为苯基，另一个为吡啶基，或者7)R2为下式的基团
或 其中Ra和Rb中的每一个独立地为H、CH3或C2H5，R1和R3为苯基，且X为直连键，或者8)R2为下式的基团 或 R1为吡啶基，X为直连键且R3为苯基，或者9)R2为吲哚-4-基，R1为吡啶基，X为直连键且R3为苯基，其为游离形式或盐形式。
卤素为F、Cl、Br或I。被卤素单取代的苯基优选为对位取代。当苯基被羧基或C1-4烷氧羰基取代时，优选在间位取代。吲哚基优选为3-吲哚基。
当例如R1、R2和/或R3包含任选取代的氨基或可以形成加成盐的杂环基时，式I化合物可以以游离形式或以盐形式存在，例如与例如有机或无机酸例如盐酸、醋酸的加成盐。式I化合物在分子中含有一个或多个不对称中心，本发明应被理解为包含各种旋光异构体以及外消旋体、非对映异构体和其混合物。
本发明还包括制备式I化合物的方法，该方法包括a)将式II化合物
其中R1、R3和X如以上所定义，用式III化合物酰胺化R2-CO-AIII其中R2如以上所定义，A为离去基团，例如Cl或Br；或者b)使式IV化合物 其中R2和R3如以上所定义，与式V化合物反应R1-X-Hal V其中R1和X如以上所定义；并且需要时，将所得的游离形式的式I化合物转变成所需的盐形式，或者反之亦然。
反应步骤a)或b)可以根据本领域已知的方法或如以下实施例中所公开的那样进行。
用作起始原料的式II化合物可如下制备 其中X、R1和R3如以上所定义且Hal为Cl、Br或I。在上述分子式中，Boc是保护基，意指叔丁氧羰基。在上述反应流程图中该保护基可以被任何氨基保护基所替代，例如T.W.Greene的“Protective Groups in OrganicSynthesis”，J.Wiley & Sons，纽约，第2版，第7章，1991和其中的参考文献中所公开的氨基保护基，例如苄氧羰基或9-芴基甲氧基羰基。
或者，式II化合物可如下制备 其中R1、R3、X和Hal如此处所定义，Bn为苄基。
用作起始原料的式IV化合物可如下制备 其中R2、R3、Y和Bn如以上所定义。
以上反应可以根据本领域已知的方法或如下文所公开的那样进行。
至于那些未对其制备进行具体描述的起始原料，这些化合物是已知的或可以用与本领域已知的或下文所述的方法相类似的方法进行制备。
以下实施例举例说明了本发明，但不限制本发明。
实施例1(2，4-二甲基-吡啶-3-基)-[4′-甲基-4-(苯基吡啶-3-基氨基)-[1，4′]联哌啶-1′-基]-甲酮 用国际专利申请PCT/EP02/03871的实施例1中所述的方法由(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)苯基吡啶-3-基胺和2，4-二甲基-烟酸制备该化合物。MS/ESI 484[M+H]+。用作起始原料的(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)苯基吡啶-3-基胺可以用PCT/EP02/03871的实施例1a-1d中所述的方法由4-苯氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-溴吡啶制备。MS/ESI 351[M+H]+。
按照实施例1中所公开的方法可以制备式X1的化合物 其中R2具有表1中所述的含义。
表1
实施例12(2，4-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[4′-甲基-4-(苯基吡啶-2-基氨基)-[1，4′]联哌啶-1′-基]-甲酮 用以上实施例1中所述的方法由(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)苯基吡啶-2-基胺和2，4-二甲基-1-氧-烟酸制备该化合物。MS/ESI 500[M+H]+。
用作起始原料的(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)苯基吡啶-2-基胺可以用PCT/EP02/03871的实施例1b-1d中所述的方法由4-(苯基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
4-(苯基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯可如下制备将4-苯氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.8g；3mmol)、2-溴吡啶(0.3ml；3mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二-钯(O)(0.27g，0.3mmol)、9，9-二甲基-联(二苯基膦)呫吨(0.26g，0.45mmol)和叔丁醇钾(3ml，1mol在THF中的溶液)在甲苯(30ml)中的混合物加热至110℃达15小时。将冷却的混合物过滤，用乙酸乙酯稀释滤液。将滤液用碳酸氢钠和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂，残余物用乙腈重结晶，得到标题化合物，为棕色固体。MS/ESI 354[M+H]+。
实施例13(2，6-二甲基-苯基)-[4′-甲基-4-(苯基吡啶-4-基氨基)-[1，4′]联哌啶-1′-基]-甲酮 用以上实施例1中所述的方法由(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)苯基吡啶-4-基胺和2，6-二甲基-苯甲酸制备该化合物。MS/ESI 483[M+H]+。用作起始原料的(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)苯基吡啶-4-基胺可以用PCT/EP02/03871的实施例1a-1d中所述的方法由4-苯氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-溴吡啶盐酸盐制备。MS/ESI 351[M+H]+。
按照实施例13中所公开的方法可以制备式X2的化合物 其中R2具有表2中所述的含义。
表2
实施例20(4-二甲氨基-萘-1-基)-(4-二苯氨基-4′-甲基[1，4′]联哌啶-1′-基)-甲酮 用以上实施例1中所述的方法由(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)二苯基胺和4-二甲氨基-萘-1-甲酸制备该化合物。MS/ESI 547[M+H]+。用作起始原料的(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)二苯基胺可以用PCT/EP02/03871的实施例1a-1d中所述的方法制备。MS/ESI 350[M+H]+。
实施例21按照实施例20中所公开的方法可以制备下式的化合物 MS/ESI(M+H)+519。
实施例224-({[1′-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基]苯基氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯 用PCT/EP02/03871的实施例52中所述的方法由(2，6-二甲基-苯基)-(4′-甲基-4-苯氨基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-甲酮和4-溴甲基-苯甲酸甲酯制备该化合物。MS/ESI 554[M+H]+。用作起始原料的(2，6-二甲基-苯基)-(4′-甲基-4-苯氨基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-甲酮可以用与PCT/EP02/03871的实施例51a-e中所述的方法相类似的方法制备。MS/ESI 406[M+H]+。
按照实施例22中所公开的方法可以制备式X3的化合物 其中-X-R1具有表3中所述的含义。
表3 实施例284-({[1′-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基]苯基氨基}-甲基)-苯甲酸 将4-({[1′-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基]苯基氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(180mg，0.325mmol)、甲醇(10ml)、水(3ml)和LiOH(200mg，8.33mmol)的混合物在回流下加热2小时。用2N HCl将pH调至1，
然后用NaHCO3调至pH 7。将混合物用乙酸乙酯萃取并用Na2SO4干燥。蒸除溶剂，将残余物用甲醇/水结晶，得到4-({[1′-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基]苯基氨基}-甲基)-苯甲酸。MS/ESI 540[M+H]+。
实施例29按照实施例28中所公开的方法可以制备下式的化合物 MS/ESI(M+H)+540。
实施例30{4-[(4-氯-苯基)(2-甲基-噻唑-4-基甲基)氨基]-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基}-(2，4-二甲基-吡啶-3-基)-甲酮 用PCT/EP02/03871的实施例1中所述的方法由(4-氯-苯基)(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)(2-甲基-噻唑-4-基甲基)胺和2，4-二甲基-烟酸制备该化合物。MS/ESI 552[M+H]+。用作起始原料的(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)苯基吡啶-3-基胺可以用PCT/EP02/03871的实施例51e、52、1b、1c和1d中所述的方法由4-氯-苯胺、4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-氯甲基-2-甲基-噻唑制备。MS/ESI 419[M+H]+。
按照实施例30中所公开的方法，使用相应的4-卤代-苯胺、相应的4-氯甲基-噻唑和相应的羧酸可以制备式X4的化合物
其中X-R1、R2和Hal具有表4中所述的含义。
表4 实施例36(2A-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[4′-甲基-4-(苯基噻吩-3-基-甲基氨基)-[1，4′]联哌啶-1′-基]-甲酮 用PCT/EP02/03871的实施例1中所述的方法由(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)苯基噻吩-3-基-甲基胺和2，4-二甲基-1-氧-烟酸制备该化合物。MS/ESI 519 [M+H]+。
用作起始原料的(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)苯基噻吩-3-基-甲基胺可如下制备a)4-(苄基苯基氨基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-甲酸叔丁酯可以用PCT/EP02/03871的实施例1c中所述的方法由苄基苯基哌啶-4-基胺和4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯获得。MS/ESI 464[M+H]+。
b)4′-甲基-4-苯氨基-[1，4′]联哌啶-1′-甲酸叔丁酯通过将4-(苄基苯基氨基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-甲酸叔丁酯(4.50g，9.70mmol)、甲酸铵(2.60g，41.3mmol)、Pd(OH)2(20％在炭上；1.0g)和甲醇(100ml)的混合物在回流下加热3小时来制备。滤除催化剂并用乙酸乙酯洗涤。将溶液用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并蒸除溶剂。MS/ESI 374[M+H]+。
c)4′-甲基-4-(苯基噻吩-3-基-甲基氨基)-[1，4′]联哌啶-1′-甲酸叔丁酯可以用与PCT/EP02/03871的实施例52中所述的方法相类似的方法由4′-甲基-4-苯氨基-[1，4′]联哌啶-1′-甲酸叔丁酯和3-氯甲基-噻吩制备。MS/ESI470[M+H]+。
d)(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)苯基噻吩-3-基-甲基胺可以用与PCT/EP02/03871的实施例1b中所述的方法相类似的方法由4′-甲基-4-(苯基噻吩-3-基-甲基氨基)-[1，4′]联哌啶-1′-甲酸叔丁酯制备。MS/ESI 406[M+H]+。
按照实施例36中所公开的方法可以制备式X5的化合物 其中X-R1具有表5中所述的含义。
表5
实施例43(2，6-二甲基-苯基)-{4′-甲基-4-[(1-甲基-1H-吲哚-7-基)(2-甲基-噻唑-4-基甲基)氨基]-[1，4′]联哌啶-1′-基}-甲酮 用PCT/EP02/03871的实施例52中所述的方法由(2，6-二甲基-苯基)-[4′-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-7-基氨基)-[1，4′]联哌啶-1′-基]-甲酮和4-氯甲基-2-甲基-噻唑制备该化合物。MS/ESI 570[M+H]+。用作起始原料的(2，6-二甲基-苯基)-[4′-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-7-基氨基)-[1，4′]联哌啶-1′-基]-甲酮可以用PCT/EP02/03871的实施例51e中所述的方法由1′-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-酮和1-甲基-1H-吲哚-7-基胺制备。MS/ESI 459[M+H]+。1′-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-酮可以用PCT/EP02/03871的实施例51a-d中所述的方法制备。MS/ESI 329[M+H]+。
实施例44[4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基苄基氨基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基]-(2，4-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-甲酮
用PCT/EP02/03871的实施例1中所述的方法由苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基苄基(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)胺和2，4-二甲基-1-氧-烟酸制备该化合物。MS/ESI 557[M+H]+。用作起始原料的苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基苄基(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)胺可以用PCT/EP02/03871的实施例51e、52、1b、1c和1d中所述的方法由苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基胺、4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和苄基氯制备。MS/ESI 408[M+H]+。
实施例45{4-[苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基(2-甲基-噻唑-4-基甲基)氨基]-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基}-(2，4-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-甲酮 用PCT/EP02/03871的实施例1中所述的方法由苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)(2-甲基-噻唑-4-基甲基)胺和2，4-二甲基-1-氧-烟酸制备该化合物。MS/ESI 557[M+H]+。用作起始原料的苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)(2-甲基-噻唑-4-基甲基)胺可以用PCT/EP02/03871的实施例51e、52、1 b、1c和1d中所述的方法由苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基胺、4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-氯甲基-2-甲基-噻唑制备。MS/ESI 429[M+H]+。
实施例46(4，6-二甲基-2-苯基-嘧啶-5-基)-{4′-甲基-4-[(2-甲基-噻唑-4-基甲基)苯基氨基]-[1，4′]联哌啶-1′-基]-甲酮 用PCT/EP02/03871的实施例1中所述的方法由(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)(2-甲基-噻唑-4-基甲基)苯基胺和4，6-二甲基-2-苯基-嘧啶-5-甲酸制备该化合物。MS/ESI 595[M+H]+。用作起始原料的(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)(2-甲基-噻唑-4-基甲基)苯基胺可以用PCT/EP02/03871的实施例83中所述的方法制备。MS/ESI 385[M+H]+。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物具有有价值的药理学性质，例如用作CCR5拮抗剂，例如在体外试验中所显示的那样，因此其适合用于治疗。
a)CCR5膜结合测定使用人CCR5在CHO K1细胞中产生稳定的转染子。由这些CCR5转染子制备的膜被用于使用125-I MIP-1α作为配体的放射性配体结合测定中，检验式I化合物的抑制活性。数据以IC50形式进行报告，即达到50％[I-125]MIP-1α结合抑制所需的化合物浓度。在该测定中，式I化合物的IC50≤1μM。实施例32和39的化合物的IC50分别为0.5nM。
b)CCR5功能测定-Ca2+转移使用人CCR5在CHO K1细胞中产生稳定的转染子。这些CCR5转染子被用于测定对CCR5配体MIP-1α、MIP-1β、HCC-1(9-74)或RANTES的刺激的响应中的Ca2+转移。对于该测定，细胞荷载有Ca2+-敏感性荧光染料(Fluo3或Fluo4)。使用0.01-100nM的配体浓度诱导Ca2+转移，在荧光计中用适宜的背景对其进行监测。
为了评价供试化合物的活性，获取基线荧光读数，然后向细胞中加入所需浓度的化合物，进一步记录荧光达一定时间以评价化合物是否具有激动作用。然后，向混合物中加入激动剂并监测荧光。用激动剂所诱导的最大荧光抑制计算供试化合物存在下对Ca2+流的抑制作用。由用化合物获得的剂量反应曲线计算IC50值。在该测定中，式I化合物的IC50≤1μM。例如，实施例12和36的化合物的IC50值分别为29nM和8nM。
c)CCR5功能测定-趋化性在Jurkat T细胞或小鼠前B细胞系L1.2中产生CCR5转染子。在含有浓度为1-100nM的CCR5激动剂MIP-1α的transwell组织室插入系统(tissuechamber insert system)中检测CCR5转染子的迁移。在流式细胞仪中与缓冲液对照相比较对响应于激动剂的迁移细胞进行定量。向细胞和激动剂室中加入供试化合物。用在MIP-1α存在下由化合物获得的浓度反应曲线计算IC50值。在该测定中，式I化合物的IC50≤1μM。
d)在鼠科动物模型中进行的实验显示实验性损伤(例如由同种异体移植引起的实验性损伤)后的血管壁重塑在功能性CCR5缺失时被显著抑制。
因此，式I化合物可用于预防和/或治疗由趋化因子受体例如CCR5和其配体之间的相互作用所介导的疾病或病症，例如移植中的疾病或病症，如器官、组织或细胞同种异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥反应或移植物功能延迟恢复(delayed graft function)、自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型或II型糖尿病和与之相关的病症、脉管炎、恶性贫血、干燥综合征、眼色素层炎、银屑病、斑秃等、变应性疾病例如变应性哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎/结膜炎、变应性接触性皮炎、任选具有潜在异常反应的炎性疾病例如炎症性肠病、局限性回肠炎或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎、刺激性接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫学介导的病症的皮肤表现、炎性眼病、角膜结膜炎、心肌炎或肝炎、缺血/再灌注损伤例如心肌梗死、中风、肠缺血、肾衰竭或出血性休克、外伤性休克等、癌例如实体瘤或淋巴癌如T细胞淋巴瘤或T细胞白血病、转移或血管生成、感染性疾病例如中毒性休克(例如由超抗原诱发的中毒性休克)、败血症性休克、成人型呼吸窘迫综合征或病毒性感染例如AIDS。移植意指例如细胞、组织或实体器官例如胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经元组织、心、肺、心-肺联合、肾、肝、肠、胰腺、气管或食管的同种异体移植或异种移植。慢性排斥反应又称为移植脉管疾病(graft vessel disease)。
对于以上用途，所需的剂量当然将根据施用方式、所治疗的具体病症和所需的效果而变化。通常，表明约0.01至10mg/kg体重的日剂量全身性施用可获得令人满意的结果。在较大的哺乳动物例如人中，适用的日剂量为约0.5mg至约1000mg，可以例如以每天不超过4次的分剂量或以缓释形式方便地施用。用于口服施用的适宜的单位剂量形式包含约1至500mg活性成分。
式I化合物可通过任何常规途径施用，特别是经肠例如口服施用，例如以片剂或胶囊剂形式口服施用，或经胃肠外施用，例如以注射溶液或混悬液形式经胃肠外施用，局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂形式或以经鼻形式或栓剂形式局部施用。可以以常规方法通过与可药用的载体或稀释剂混合来制备包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。
式I化合物可以以游离形式或可药用盐形式被施用，例如如上所述的盐形式。所述的盐可用常规方法制备，并且具有与游离化合物相同等级的活性。
根据上述内容，本发明进一步提供了1.1在需要所述治疗的个体中预防或治疗由趋化因子受体和其配体之间的相互作用所介导的病症或疾病例如以上所述的病症或疾病的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的式I化合物或其可药用盐。
1.2在需要所述治疗的个体中预防或治疗急性或慢性移植物排斥反应或炎性疾病或自身免疫性疾病例如以上所述的病症或疾病的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的式I化合物或其可药用盐。
2.用作药物例如在以上1.1或1.2项下所述的任何一种方法中用作药物的式I化合物或其可药用盐。
3.一种药物组合物，例如在以上1.1或1.2中所述的任何一种方法中使用的药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐以及适用的可药用的稀释剂或载体。
4.用于制备在以上1.1或1.2中所述的任何一种方法中使用的药物组合物的式I化合物或其可药用盐。
5.式I化合物或其可药用盐在预防或治疗由趋化因子受体和其配体之间的相互作用所介导的病症或疾病例如以上所述的病症或疾病中的用途。
6.式I化合物或其可药用盐在预防或治疗急性或慢性移植物排斥反应或炎性疾病或自身免疫性疾病例如以上所述的病症或疾病中的用途。
7.式I化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述的药物用于预防或治疗由趋化因子受体和其配体之间的相互作用所介导的病症或疾病，例如以上所述的病症或疾病。
8.式I化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述的药物用于预防或治疗急性或慢性移植物排斥反应或炎性疾病或自身免疫性疾病，例如以上所述病症或疾病。
式I化合物可以作为单独的活性成分被施用或与例如作为辅剂的例如免疫抑制或免疫调节用药方案中的其它药物或其它抗炎剂(例如用于治疗或预防同种异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥反应或炎性病症或自身免疫性病症)、化疗剂或抗感染剂例如抗病毒剂如抗逆转录病毒剂或抗菌剂联合施用。例如，式I化合物可以与以下物质组合使用钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A、ISA 247或FK 506；具有免疫抑制性质的大环内酯，例如mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、CCI779或ABT578；具有免疫抑制性质的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；组织蛋白酶S抑制剂；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；来氟洛米；咪唑立宾；霉酚酸；霉酚酸酯；15-去氧斯潘格宁或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂，例如FTY720或Y-36018；抗白细胞受体单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD11a/CD18、CD25、CD27、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4-1BB或其配体，例如CD154，或其拮抗剂；其它免疫调节化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突变体的胞外结构域、例如至少与非-CTLA4蛋白序列结合的CTLA4或其突变体、例如CTLA4Ig(例如称为ATCC 68629)或其突变体、例如LEA29Y的胞外部分的重组结合分子；粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂，例如那他珠单抗(ANTEGREN)；或抗趋化因子抗体或抗趋化因子受体抗体或低分子量趋化因子受体拮抗剂，例如抗MCP-1抗体。
当式I化合物与其它免疫抑制疗法/免疫调节疗法、抗炎疗法或化疗疗法联合施用时，共同施用的免疫抑制化合物、免疫调节化合物、抗炎化合物或化疗化合物的剂量当然将根据所用的联用药物的类型(例如它是类固醇还是钙调磷酸酶抑制剂)、所用的具体药物、所治疗的病症等而变化。根据上述内容，另一方面，本发明还提供了5.以上所定义的方法，该方法包括共同施用、例如并行或相继施用治疗有效的非毒性量的式I化合物和至少一种第二种药物物质，例如免疫抑制药、免疫调节药、抗炎药、抗感染药或化疗药，例如以上所述的那些。
6.一种药物组合，例如成套药盒，其包含a)第一种药物，其是CCR5拮抗剂，例如此处所公开的游离形式或可药用盐形式的式I化合物，和b)至少一种联用药物，例如免疫抑制药、免疫调节药、抗炎药、抗感染药或化疗药。该成套药盒可以包含关于其施用的说明书。
此处所用的术语“共同施用”或“组合施用”或类似用语旨在包括对单个患者施用所选择的治疗剂，并且旨在包括其中各药物不必须通过相同施用途径或在相同时间施用的治疗方案。
此处所用的术语“药物组合”意指将一种以上的活性成分混合或组合所得到的产品，并且包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分、例如式I化合物和联用药物以单个实体或剂型形式被同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分、例如式I化合物和联用药物作为单独的实体被同时、并行或无具体时间限制地相继施用于患者，其中所述的施用在患者体内提供2种化合物的治疗有效水平。后者也应用于组合疗法，例如施用3种或更多种活性成分。
权利要求
1.式I化合物 其中1)R2为下式的基团 且a)R1为噻吩基、呋喃基、噻唑基或2-甲基-噻唑基，X为-CH2-，且R3为苯并[1，3]二氧杂环戊烯基或任选地被卤素单取代的苯基，或者b)R1为被-SO2CH3或CN取代的苯基，X为-CH2-，且R3为苯基，或者c)R1为苯基，X为直连键，且R3为吡啶基，或者2)R2为下式的基团 且a)R1为吡啶基、任选地被羧基或C1-4烷氧羰基取代的苯基、2-甲基噻唑基、吲哚基或苯并咪唑-2-基，X1为-CH2-或-CH2-CH2-，且R3为任选地被卤素取代的苯基，或者b)R1为苯基，X为直连键，R3为吡啶基，或者c)R1为2-甲基-噻唑基，X为-CH2-，且R3为1-甲基-吲哚基，或者3)R2为下式的基团 且a)R1为2-甲基-噻唑基，X为-CH2-，且R3为被卤素取代的苯基，或者b)R1为吡啶基，X为直连键，且R3为苯基，或者4)R2为下式的基团 或 或 其中Hal为F或Cl，Z为-C＝或-N＝，且a)R1为苯基，X为直连键且R3为吡啶基，或者b)R1为吡啶基，X为直连键且R3为苯基，或者5)R2为下式的基团 其中Y为-C＝或-N＝，且R1为吡啶基，X为直连键且R3为苯基，或者6)R2为下式的基团 X为直连键且R1和R3中的一个为苯基，另一个为吡啶基，或者7)R2为下式的基团 或 其中Ra和Rb中的每一个独立地为H、CH3或C2H5，R1和R3为苯基，且X为直连键，或者8)R2为下式的基团 或 R1为吡啶基，X为直连键且R3为苯基，或者9)R2为吲哚-4-基，R1为吡啶基，X为直连键且R3为苯基，其为游离形式或盐形式。
2.制备权利要求1中所定义的式I化合物的方法，该方法包括a)将式II化合物 其中R1、R3和X如权利要求1中所定义，用式III化合物酰胺化R2-CO-A III其中R2如权利要求1中所定义，A为离去基团，例如Cl或Br；或者b)使式IV化合物 其中R2和R3如权利要求1中所定义，与式V化合物反应R1-X-Hal V其中R1和X如以上所定义；并且需要时，将所得的游离形式的式I化合物转变成所需的盐形式，或者反之亦然。
3.用作药物的权利要求1中所定义的式I化合物或其可药用盐。
4.包含权利要求1中所定义的式I化合物或其可药用盐以及适用的可药用稀释剂或载体的药物组合物。
5.权利要求1中所定义的式I化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述的药物用于预防或治疗由趋化因子受体和其配体之间的相互作用所介导的病症或疾病。
6.一种药物组合，其包含a)第一种药物，其是权利要求1中所定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物，和b)至少一种联用药物。
7.在需要所述治疗的个体中预防或治疗由趋化因子受体和其配体之间的相互作用所介导的病症或疾病的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的权利要求1中所定义的式I化合物或其可药用盐。
8.权利要求7中所定义的方法，其包括共同施用治疗有效的非毒性量的权利要求1中所定义的式I化合物和至少一种第二种药物物质。
全文摘要
本发明公开了游离形式或盐形式的式(I)化合物其中R
文档编号C07D417/14GK1703411SQ200380100950
公开日2005年11月30日 申请日期2003年10月6日 优先权日2002年10月7日
发明者R·艾伯特, N·G·库克, G·托马, C·布伦斯, F·努宁格, M·斯特雷夫, H-G·策尔韦斯 申请人:诺瓦提斯公司