取代的1,4－二－六氢吡啶－4－基－六氢哌嗪衍生物及其作为神经激肽拮抗剂的用途的制作方法

专利名称：取代的1,4－二－六氢吡啶－4－基－六氢哌嗪衍生物及其作为神经激肽拮抗剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有神经激肽拮抗活性尤其是NK1拮抗活性的1，4-二-六氢吡啶-4-基-六氢哌嗪衍生物，它们的制备，包含的组分以及它们作为医用，尤其是治疗呕吐、焦虑症、抑郁症、胰腺炎和IBS的用途。
背景技术：
神经激肽属于一种广泛分布于哺乳类动物中枢与外周神经系统的短肽(Bertrand and Geppetti，Trends Pharmacol.Sci.17255-259(1996)；Lundberg，Can.J.Physiol.Pharmacol.73908-914(1995)；Maggi，Gen.Pharmacol 26911-944(1995)，Regoli et al.，Pharmacol.Rev.46(1994))。它们共有公共的C-末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2。由外周感觉神经释放的神经激肽被相信是与神经性炎症有关。在脊柱/中枢神经系统中，神经激肽可能在疼痛传输/感知以及一些自主反射与行为中扮演某种角色。三种主要的神经激肽是P物质(SP)、神经激肽A(NKA)以及与三种不同受体亚型具有选择性亲和力的神经激肽B(NKB)，分别称作NK1、NK2、和NK3。然而，克隆受体的功能性研究提示这三种神经激肽以及它们相应的受体具有强烈的功能上的相互作用(Maggi and Schwartz，TrendsPharmacol.Sci.18351-355(1997))。
NK1受体在结构上的种类差异造成了NK1拮抗剂的与种类相关的效力差异(Maggi，Gen.Pharmacol.26911-944(1995)；Regoli et al.，Pharmacol.Rev.46(4)551-599(1994))。人类NK1受体非常类似于豚鼠和沙鼠的NK1受体但显著不同于龋齿类的NK1受体。神经激肽拮抗剂的研发目前已产生了一系列肽化合物，但可预料它们在代谢上不稳定而无法作为药物活性物质适用(Longmore J.等人，DN&P 8(1)5-23(1995))。
神经激肽与呕吐、(压力相关的)焦虑症、炎症反应、平滑肌收缩和疼痛感知有关。研发中的神经激肽拮抗剂的适应症例如呕吐、焦虑症和抑郁症、过敏性大肠综合症(IBS)，生物钟紊乱，内脏疼痛，神经性炎症，哮喘，排尿障碍，以及疼痛。
呕吐恶心与呕吐是癌症化疗法中最痛苦的副作用之一。这降低了生活质量并可能导致病人延迟或拒绝只用有治疗效果的药物(Kris et al.，J.Clin.Oncol.，31379-1384(1985))。呕吐的发生、强度和形式由不同的因素决定，例如化疗试剂、剂量以及给药途径。典型地，早期或急性呕吐在化疗后第一个4小时内开始，在4小时至10小时之间达到高峰，从12小时至24小时下降。晚期呕吐(继发于化疗后24小时后并持续3-5天)常见于大多“搞催吐性”化疗药物(依据Heskethet al.，J.Clin.Oncol.15103(1997)中的第4级与第5级)。在人体内，这些包括顺铂在内的“高催吐性”抗癌治疗，会引发＞98％的人发生呕吐，以及60-90％的癌症患者发生晚期呕吐。
化疗法的动物模型例如顺铂诱发白鼬的呕吐(Rudd and Naylor，Neuropharmacology 331607-1608(1994)；Naylor and Rudd，Cancer.Surv.21117-135(1996))成功地预期了5-HT3受体拮抗剂的临床功效。虽然这一发现成功地治疗了癌症病人由于化疗或放射疗法引起的病痛，5-HT3拮抗剂如Ondansetron和Granisetron(无论是否与Dexamethasone联用)可以有效控制急性呕吐期(第一个24小时)但对降低晚期呕吐(＞24小时)的发生只有微弱的效果(De Mulder etal.，Annuals of internal Medicine 113834-840(1990)；Roila，Oncology 50163-167(1993))。尽管有这些目前针对于预防急性和晚期呕吐最有效的治疗，但是仍有50％患者在经受晚期呕吐和/或恶心的痛苦(Antiemetic Subcommittee，Annals Oncol.9811-819(1998))。
与5-HT3拮抗剂相反，NK1拮抗剂如CP-999，994(Piedimonte etal.，L.Pharmacol.Exp.Ther.266270-273(1993))和Aprepitant(也称作MK-869或L-754，030；Kramer et al.，Science2811640-1645(1998)；Rupniak and Kramer，Trends Pharmacol.Sci.201-12(1999))已显示出不仅能抑制在动物体内由顺铂引起的急性呕吐，还可以抑制晚期呕吐(Rudd et al.，Br.J.Pharmacol.119931-936(1996)；Tattersall et al.，Neuropharmacology39652-663(2000))。NK1拮抗剂也被证明能在没有伴随疗法时降低人体的“晚期”呕吐(Cocquyt et al.，Eur.J.Cancer 37835-842(2001)；Navari et al.，N.Engl.L.Med.340190-195(1999))。此外，在与dexamethasone和5-HT3拮抗剂联用时，NK1拮抗剂(如MK-869和CJ-11，974，也称作Ezlopitant)也显示出产生预防急性呕吐的额外功效。(Campos et al.，J.Clin.Oncol.191759-1767(2001)；Hesketh et al.，Clin.Oncol.17338-343(1999))。
中枢神经激肽NK1受体在调解呕吐中起主要作用。NK1拮抗剂可活性对抗广泛的不同的呕吐刺激(Watson etal.，Br.J.Pharmacol.11584-94(1995)；Tattersall et al.，Neuropharmacol.351121-1129(1996)；Megens et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1-14(2002))。这些化合物被认为通过阻断孤束核的中枢NK1受体而起作用。除了NK1拮抗作用，CNS渗透作用由此而成为这些化合物抗呕吐活性的必备条件。白鼬体内由Loperamide诱发的呕吐可用作筛选NK1拮抗剂止吐活性的快速而可靠的模型。对于它们在由Cisplatin诱发的急性和晚期呕吐中的治疗功效的进一步评估已在所建立的白鼬模型中被证实(Rudd et al.，Br.J.Pharmacol.119931-936(1994))。这个模型研究了使用顺铂之后的“急性”和“晚期”呕吐并且确认了它对5-HT3受体拮抗剂，糖皮质激素(Sam et al.，Eur.J.Pharmacol.417231-237(2001))和其他药理学免疫的敏感性。将来似乎没有任何止吐剂可以被临床上接受除非它能成功地治疗“急性”和“晚期”呕吐。
抑郁症和焦虑症抑郁症是现代社会中最常见的一种具有高度患病率并仍在增长的情感障碍，尤其在年轻人群中。严重抑郁症(MDD，DSM-IV)在生命期中的患病率目前大约是10-25％女性以及5-12％男性，其中大约25％的患者在生命期中复发MDD，发作期之间没有完全的恢复并且重复发生情绪恶劣性障碍。抑郁症与其他心理障碍具有高度的共同发病率，尤其在对药物和酒精上瘾的年轻人群中。由于抑郁症主要影响18-44岁的人群，例如，最具生命力的人群，因此而显然成为个人、家庭和整个社会的负担。
所有的治疗可能性中，使用抗抑郁药无可置疑的是最有效的治疗。在过去40年里，大量抗抑郁药已被研发并上市。尽管如此，目前仍没有一种抗抑郁药能满足理想药物的所有标准(高度治疗和预防功效，快速起效，完全满足短期和长期的安全性，药物动力学简单而有利)或不会以一种或其他方式限制它对所有抑郁症患者人群及次人群的作用的副作用。
由于目前没有针对抑郁症起因的治疗方法，也没有迫切性，并且没有一种抗抑郁药可对60-70％以上患者有效；应研发一种可避免现有药物任何缺点的新型抗抑郁药。
一些发现表明与压力相关的焦虑症中涉及SP。中枢注射SP可诱发类似传统“迎战或逃脱”的心血管反应，其生理特征是骨骼肌血管放松以及肠膜和肾脏血流减少。对龋齿类动物体内给予毒性刺激或压力后，观察到此心血管反应会伴随行为反应的出现(Culman andUnger，Can.J.Physiol.Pharmacol.73885-891(1995))。小白鼠体内中枢给予NK1激动剂和拮抗剂时，分别产生焦虑和抗焦虑效果(Teixeira et al.，Eur.J.Pharmacol.3117-14(1996))。NK1拮抗剂抑制SP(或电击；Ballard et al.，TrendsPharmacol.Sci.17255-259(2001))诱发的悸动的能力可能与此抗抑郁药/抗焦虑药的活性相对应，因为在沙鼠中悸动起对同种生物的发信号或警告信号的作用。
NK1受体广泛分布于脑的边缘系统和恐惧-处理通路，包括杏仁核、海马回、中隔、下视丘和中脑水管周围的灰质。此外，P物质会应创伤或毒性刺激自中枢释放，且和P物质相关的神经传导一起可能造成焦虑症，恐惧，以及伴随抑郁症和焦虑症等情感障碍的情绪紊乱或与它们相关。应答压力刺激时在分立脑区域中观察到P物质含量的变化可支持此观点(Brodin et al.，Neuropeptides 26253-260(1994))。
中枢注射P物质模拟物(激动剂)会诱发一系列防御行为和心血管变化包括有条件位置反感(Elliott，Exp.Brain.Res.73354-356(1988))、加强听觉惊吓反应(Krase et al.，Behav.Brain.Res.6381-88(1994))、发声困难、逃避行为(Kramer et al.，Science2811640-1645(1998))以及在高架十字迷宫中的焦虑(Aguilar andBrandao，Physiol.Behav.601183-1186(1996))。这些化合物并没有更改活动笼中转轮装置或步行器上的运动表现和协调性。应答于已知抗焦虑药和抗抑郁药的使用，P物质的生物合成下调(Brodin etal.，Neuropeptides 26253-260(1994)；Shrayama et al.，Brain.Res.73970-78(1996))。类似地，中枢给予NK1激动剂诱发的豚鼠发声反应可被抗抑郁药如imipriamine和fluoxetine，以及L-733，060(一种NK1拮抗剂)拮抗。这些研究提供了阻断中枢NK1受体可通过类似于抗抑郁药和抗焦虑药的方式抑制心理压力的证据(Rupniak andKramer，Trends Pharmacol.Sci.201-12(1999))，但不会出现目前药物的副作用。这一观点被用于证明aprepitant是一种在随机双盲、以安慰剂为对照组的实验中具有显著抗焦虑活性的临床上有效的抗抑郁药的数据所支持(Kramer et al.，Science 2811640-1645(1998))。
过敏性大肠综合症(IBS)过敏性大肠综合症(IBS)患者的生活质量不佳，且广泛利用保健资源，寻求更好的“解决方法”(包括不必要的重复检查或甚至动手术)。尽管患者遭受的是“良性”病变(换言之，他们不会死亡或发展成显著的并发症)，但他们仍然会因为广泛的保健资源的使用而造成严重经济负担并失业。
很多的关于内脏疼痛中NK1受体的临床前文献已被发表。在动物模型中使用NK1受体被破坏的小白鼠和NK1拮抗剂，不同的研究组已证实NK1受体在痛觉过敏和内脏疼痛中的重要角色。NK1受体和P物质的分布在内脏疼痛中的重要作用胜于在身体疼痛中的作用。实际上，比较只有25％的皮肤传入神经含有P物质而言，80％以上的内脏初级传入神经含有P物质。NK1受体还与胃肠蠕动(Tonini et al.，Gastroenterol，120938-945(2001)；Okano et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.298559-564(2001)有关。由于NK1拮抗剂在胃肠蠕动和疼痛感受伤的双重角色，它被认为具有减轻IBS患者症状的潜力。
胰腺炎已知作为与神经性炎症相关的两种主要神经激肽之一的P物质通过NK1受体在调解急性胰腺炎和胰腺炎相关的肺损伤的严重性中扮演重要促炎症作用。重度急性胰腺炎的长期功能受损是此病症的发病和死亡的主要原因。这已通过使用NK1小白鼠被清楚地证实(Bhatia etal.，Proceedings of the National Academy of Sciences of theUSA 95(8)4760-4765(1998))。同样，已知去除前速激肽原-A基因可保护小白鼠对行急性胰腺炎(Bhatia et al.，American J.ofPhysiology 284(5)G380-G386(2003))。进一步地，一些公开的研究显示NK1-拮抗剂(例如，CP-96 345和CP-99 994)可能在治疗胰腺炎中扮演某种角色，例如，影响慢性胰腺炎患者的疼痛强度、持续期和频率(Maa et al.，American J.of Physiology 279G726-G732(2000)；Orady et al.，British J.of Pharmacology130(3)505-512(2000)；Vera-Portocarrero et al.，Anesthesiology 98(2)474-484(2003)和Shrikhande et al.，Pain91(3)209-217(2001))。
先前技术背景含有1-六氢吡啶-4-基-六氢哌嗪部分基团的化合物作为P物质拮抗剂的使用被公开于1997年5月9日公告的WO97/16440-A1(JanssenPharmaceutica N.V.)；2002年4月25日公告的WO02/32867(GlaxoGroup Ltd.)，它们作神经激肽拮抗剂的特殊优点(还专门公开了4-六氢哌嗪-1-基-六氢吡啶-1-羧基酰胺衍生物)；2001年5月3日公告的WO01/30348-A1(Janssen Pharmaceutica N.V.)，作为影响生物钟系统的P物质拮抗剂的使用；以及2002年8月15日公告的WO02/062784-A1(Hoffmann-La Roche AG)，作为神经激肽-1拮抗剂的使用。
本发明的化合物不同于先前技术的化合物之处在于六氢哌嗪基部分基团，它们的六氢吡啶部分基团被取代并且是被改善的具有临床价值的有效的口服和中枢活性的神经激肽拮抗剂，尤其针对于治疗呕吐、焦虑症和抑郁症、过敏性大肠综合症(IBS)、生物钟紊乱、内脏疼痛、神经性炎症、哮喘、排尿障碍和痛觉感知。
发明详述本发明涉及按照通式(I)的新型1，4-二-六氢吡啶-4-基-六氢哌嗪衍生物
它们在药物学上可接受的酸或碱加成、它们的立体化学异构体、它们的N-氧化物形式以及它们的前体药，其中n是等于0、1或2的整数；m是等于1或2的整数，并规定如果m为2，则n为1；p是等于1或2的整数；Q是O或NR3；X是共价键或如式-O-、-S-或-NR3-的二价基团；各R3分别独立，是氢或烷基；各R1分别独立，选自Ar1、Ar1-烷基和二(Ar1)-烷基；q是等于0或1的整数；R2是烷基，Ar2、Ar2-烷基，Het1或Het1-烷基；Y是共价键或如式-C(＝O)-或-SO2--的二价基团；各Alk分别独立代表共价键；具有1至6个碳原子的二价直链或分支的饱和或不饱和烃基；或具有3至6个碳原子的环状饱和或不饱和烃基；各基团可选择性地用一个或多个烷基、苯基、卤基、氰基、羟基、甲酸基和氨基取代一个或多个碳原子；L是选自氢、烷基氧、Ar3-氧、烷氧基羰基、单-和二氨基、单-和二(烷基氧羰基)氨基、Ar3、Ar3-羰基、Het2和Het2-羰基；Ar1是苯基，可选择性地用1、2或3个分别独立选自下列基团的取代基取代卤基、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基；Ar2是萘基或苯基，可选择性地用1、2或3个分别独立选自下列基团的取代基取代卤基、硝基、氨基、单-和二(烷基)氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基以及单-和二(烷基)氨基羰基；Ar3是萘基或苯基，可选择性地用1、2或3个分别独立选自下列基团的取代基取代烷氧基、烷基、卤基、羟基、吡啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑并(1，2-a)吡啶基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基；
Het1是单环状杂环基团，选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、哑唑基、异哑唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基；或双环状杂环基团，选自喹啉基、喹哑啉基、吲哚基、苯并吲哚基、苯并哑唑基、苯并异哑唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基；各杂环基团可选择性地用卤基和烷基取代任意原子；Het2是单环状杂环基团，选自吡咯烷基、二哑茂基、咪唑啶基、吡唑啶基、六氢吡啶基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、六氢哌嗪基、咪唑啶基、四氢呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、哑唑基、异哑唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基和三嗪基；或双环状杂环基团，选自苯并六氢吡啶基、喹啉基、喹哑啉基、吲哚基、异吲哚基、色烯基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并哑唑基、苯并异哑唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基；各基团可选择性地用一个或多个选自下列基团的取代基取代Ar1、Ar1烷基、卤基、羟基、烷基、六氢吡啶基、吡咯基、噻吩基、氧代基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧基羰基；以及烷基是具有1至6个碳原子的直链或分支的饱和烃基或具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；选择性的用一个或多个选自苯基、卤基、氰基、氧代基、羟基、甲酸基和氨基的基团取代一个或多个碳原子。
尤其，本发明涉及一种按照通式(I)的化合物，它们在药物学上可接受的酸或碱加成盐、它们的立体化学异构体、它们的N-氧化物形式以及它们的前体药，其中n是1；m是1；p是1；Q是0；X是共价键；各R1是Ar1或Ar1-烷基；q是0或1；R2是Ar2；Y是共价键或如式-C(＝O)-或-SO2-的二价基团；
各Alk分别独立代表共价键；具有1至6个碳原子的二价直链或分支的饱和或不饱和烃基；或具有3至6个碳原子的环状饱和或不饱和烃基；各基团可选择性地用一个或多个烷基、苯基、卤基、氰基、羟基、甲酸基和氨基取代一个或多个碳原子；L是选自氢、烷基氧、Ar3-氧、烷氧基羰基、单-和二(烷基)氨基、单-和二(Ar3)氨基、Ar3和Het2；Ar1是苯基，可选择性地用1、2或3个烷基取代；Ar2是苯基，可选择性地用1、2或3个烷基取代；Ar3是苯基，可选择性地用1、2或3个分别独立选自下列基团的取代基取代烷氧基、烷基、卤基、羟基、吡啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基；Het2是单环状杂环基团，选自吡咯烷基、六氢吡啶基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、异哑唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基和哒嗪基；或双环状杂环基团，选自苯并六氢吡啶基、喹啉基、喹哑啉基、吲哚基、色烯基和苯并咪唑基；各基团可选择性地用一个或多个选自下列基团的取代基取代Ar1、Ar1烷基、卤基、羟基、烷基、六氢吡啶基、吡咯基、噻吩基、氧代基和烷氧基羰基；以及烷基是具有1至6个碳原子的直链烃基，选择性的用一个或多个卤基取代。
尤其，本发明涉及按照通式(I)的化合物，它们在药物学上可接受的酸或碱加成盐、它们的立体化学异构体、它们的N-氧化物以及它们前体药，其中R1是Ar1甲基并且附接在2-位置上，或者R1是Ar1并且附接在3-位置上，例如按照通式(I)的具有下列结构式的化合物，其中m和n等于1并且Ar是一个未被取代的苯基。优选地，Ar1甲基是一个未被取代的苯甲基。

尤其，本发明涉及一种按照通式(I)的化合物，它们在药物学上可接受的酸或碱加成盐、它们的立体化学异构体、它们的N-氧化物以及它们前体药，其中R2-X-C(＝Q)-部分基团为3，5-二-(三氟甲基)苯基羰基。
本申请中，烷基被定义为具有1至6个碳原子的单价直链或分支饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基；烷基的进一步定义是具有3或6个碳原子的单价环状饱和烃基，如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基和环己基。烷基的定义还包含一种选择性地用一个或多个苯基、卤基、氰基、氧代基、羟基、甲酸基和氨基取代一个或多个碳原子的烷基，举例而言，羟基烷基，尤其是羟甲基和羟基乙基以及多卤基烷基，尤其是二氟甲基和三氟甲基。
本申请中，卤基通指氟、氯、溴和碘。
本申请中，“根据本发明的化合物”的意思是指按照通式(I)的化合物，它们在药物学上可接受的酸或碱加成盐、它们的立体化学异构体、它们的N-氧化物以及它们前体药。
本申请中，尤其是通式(I)部分基团Alka-Y-Alkb中，当该部分基团的二个或多个连续元素代表共价键时，则代表单一共价键。例如，当Alka和Y代表共价键并且Alk是-CH2-时，则部分基团Alka-Y-Alkb代表-CH2-。
药物学上可接受的盐被定义为包含按照通式(I)的化合物可以形成的具有药物活性的无毒性的酸加成盐形式。该盐能由通式(I)的化合物的碱性经过酸处理获得，例如无机酸，如氢卤酸尤其是氢氯酸、氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；有机酸，如乙酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲基苯磺酸，环己胺磺酸，水杨酸，对氨基水杨酸和双羟萘酸。尤其首选富马酸。
按照通式(I)含有酸性质子的化合物业可以通过适当的有机和无机碱处理被转化成它们具有治疗活性的无毒的金属或氨加成盐。适当的碱盐包含，例如，铵盐、碱金属和碱土金属盐尤其是锂、钠、钾、镁和钙盐、与有机碱形成的盐，例如二苯甲基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺青徽素盐、以及具有氨基酸如精氨酸和赖氨酸的盐。
反之，该盐能通过适当的碱处理或酸处理被转化成游离形式。
本申请中使用的加成盐术语也包含按照通式(I)的化合物及其它们的盐可以形成的溶合物。这些溶合物例如水合物和醇化物。
按照通式(I)化合物的N-氧化物形式的意思是指包含那些通式(I)中一个或一些氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的化合物，尤其是那些一个或若干三级氮(比如六氢哌嗪基或六氢吡啶基的氮)被N-氧化的N-氧化物。这样的N-氧化物能由熟练技术人员很容易地获得而不需要任何高深技术并且由于这些化合物是人体吸收时氧化形成的代谢物，它们显然是按照通式(I)化合物的替代物。通常已知，氧化物常为药物代谢的第一步相关(Textbook of Organic Medicinal andPharmaceutical Chemistry，1977，p.70-75)。通常已知的还有，一种化合物的代谢物形式可以替代化合物本身给人类服用，其效果相同。
根据本发明的化合物具有至少两个可氧化的氮(三级氨部分基团)。因此N-氧化物很有可能在人体代谢中形成。
按照通式(I)的化合物能通过技术上已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法被转化为相应的N-氧化物形式。通常该N-氧化反应可由按照式(I)的起始物与适当有机或无机过氧化物反应。适当的无机过氧化物包含，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包含过氧酸，例如，举例而言，苯甲过氧酸或卤代苯甲过氧酸如3-氯苯甲过氧酸、过氧烷酸如过氧乙酸、烷基氢过氧化物如3-丁基氢过氧化物。适当的溶剂是，例如，水，低碳数烷醇如乙醇等，酮类如2-丁酮，卤化烃类如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
上文使用的术语“立体化学异构体”定义了按照通式(I)的化合物具有的所有可能的异构体。除非另外说明，否则化合物的化学式代表所有可能的立体异构体的混合物，该混合物包含基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。尤其，立体中心可能具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代可能呈顺式-或反式-构型。包含双键的化合物可以在该双键上呈E或Z-立体化学。式(I)的化合物的立体化学异构体显然包含在被发明范围内。
按照CAS命名法，当分子中存在两个已知绝对构型的立体中心是，以数字最小的手性中心指定代号R或S(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)。第二个立体中心的构型则采用相对代号[R*，R*]或[R*，S*]表示，其中R*总是专指参考中心并且[R*，R*]表示具有同一手性的中心，[R*，S*]表示具有不同手性的中心。例如，如果分子中数字最小的手性中心呈S构型且第二个中心是R时，立体性代号则为S-[R*，S*]。如果采用“α”和“β”具有最小环编号的环系中不对称碳原子上最高优先的取代基的位置总是在环系所决定的平面的“α”位置上。环系中另一个不对称碳原子上最高优先的取代基的位置如果与环系所决定的平面在同一侧时则称为“α”，如果在环系所决定的平面的另一侧时则趁为“β”。
按照通式(I)的化合物和一些中间化合物在它们的结构中具有至少两个立体化学中心，即在六氢吡啶基部分基团(R或S)的2-位置以及4-位置上，其中附接的基团可相对于6六氢吡啶基部分基团2-位置呈顺式或反式位置。
本发明还包含根据本发明的药理学上的活性化合物的衍生化合物(通常称作“前体药”)，它可以在体内降解成根据本发明的化合物。前体药通常(但不一定)较它们降解而成的化合物而言对靶受体具有较低功效。当所需化合物具有使其难于使用或无法有效使用的化学或物理性质时，前体药尤为适用。例如，所需化合物可能难溶解，不容易跨粘膜表皮运输，或者它可能具有不希望的太短的血浆半衰期。前体药的进一步讨论可见于Stella，V.J.et al.，“Prodrugs”，DrugDelivery Systems，1985，pp.112-176，and Drugs，1985，29，pp.455-473。
根据本发明的具有药理学活性的化合物的前体药物形式通常为具有酯化或酰胺化的酸基团的按照式(I)的化合物、它们在药物学上可接受的酸或碱加成盐、它们的立体化学异构体以及它们的N-氧化物形式。这些酯化的酸基团包括如式-COORX基团，其中RX是C1-6烷基、苯基、苯甲基或下列集团之一
酰胺化基团包括如式-CONyRz基团，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或苯甲基，Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或苯甲基。根据本发明的具有氨基的化合物可用酮或醛如甲醛衍生化，形成Mannich碱。此碱将按第一级动力学在水溶液中溶解。
下述制法中制备的根据式(I)的化合物可能以对映异构体消旋混合物的形式合成，可按照技术上已知的解决方法相互分离。式(I)的消旋化合物可通过与适当的手性酸反应而转化成相应的非对映异构性盐形式。该非对映异构性盐形式可随后，例如，通过选择性结晶法或分段结晶法并接着使用碱析出对映异构体。另一种分离式(I)化合物的对映异构体的方法与采用手性固定相的液相色谱法有关。倘若反应按立体化学反应进行，该纯立体化学异构体也可从适当起始物的相应的纯立体化学异构体中衍生而来。优选地，如果需要一种特定的立体异构体，该化合物可通过立体特异性制备方法合成。这些方法适合使用纯对映异构性起始物。
药理学P物质和其他神经激肽与多种生物反应如疼痛传导(痛觉)、神经性炎症、平滑肌收缩、血浆蛋白外渗、血管舒张、分泌、肥大细胞脱粒作用、以及免疫系统的激活有关。一些疾病被认为是由于神经激肽受体尤其是NK1受体被激活，特定细胞例如胃肠道神经丛，无髓鞘初级感觉传入神经元，交感和副交感神经元以及非神经元细胞中的P物质和其它神经激肽过度释放而引起的(DN&P 8(1)5-23(1995)和Longmore J.et al.，“Neurokinin Receptors”PharmacologicalReviews 46(4)551-599(1994))。
本发明的化合物对神经激肽介导的尤其是那些通过NK1受体介导的作用的有效抑制剂，并且由于下文所述的拮抗体外猪冠状动脉中由P物质诱发的松弛作用，可能因此被称为神经激肽拮抗剂或速激肽拮抗剂，尤其是作为P物质拮抗剂。本发明化合物对人体、豚鼠和沙鼠的神经激肽受体的结合亲和性可通过在体外使用3H-P物质作为放射性配体进行受体结合性试验测定。该化合物还显示了体内的对P物质的拮抗活性，这可以通过，例如，拮抗豚鼠体内由物质P诱发的血浆外渗，或拮抗白鼬体内由药物诱发的呕吐(Watson etal.，Br.J.Pharmacol.11584-94(1995)，被证明。
由于能通过阻断神经激肽受体而拮抗神经激肽的作用，尤其是通过阻断NK1受体而拮抗物质P的作用，根据本发明的化合物适用于医用，尤其是预防和治疗神经激肽介导的病症。
因此本发明涉及一种按照通式(I)的化合物、它们在药物学上可接受的酸或碱加成盐、它们的立体化学异构体、它们的N-氧化物形式以及它们的前体药，作为药物的用途。
本发明还涉及一种按照权利要求1至3任一项的化合物在制备用于处理(无论是预防还是治疗或者两者兼备)神经激肽介导的病症的药物上的用途。
根据本发明的化合物适用于治疗CNS病变，尤其是抑郁症、焦虑症、压力相关的障碍、睡眠障碍、认知障碍、人格障碍、情感分裂性障碍、饮食障碍、神经病变性障碍、嗜瘾性障碍、情绪障碍、性功能障碍、疼痛及其它CNS相关的病症；炎症；过敏性病变；呕吐；胃肠病变，尤其是过敏性大肠综合症(IBS)；皮肤病变；血管痉挛疾病；纤维组织和胶原疾病；与免疫加强或抑制相关的病变，以及风湿病与体重控制。
尤其，根据本发明的化合物适用于治疗或预防抑郁症，包括但不限于严重抑郁症，包括两极抑郁症；单极抑郁症；出现或不出现心理症状、紧张症状、忧郁症状、非典型症状、或产后开始发作的单次或复发的严重抑郁症，并且如果重复发作时，具有或不具有季节性形态。术语“严重抑郁症”中其它的情感性障碍包括早发或晚发型以及出现或不出现非典型症状的情绪障碍、I型两极化障碍、II型两极化障碍、循环型情绪障碍、复发型短暂抑郁症、混合型情感障碍、神经质抑郁症、创伤后压力障碍以及社交恐惧症；具有抑郁情绪的早发性或晚发性Alzheimer’s型痴呆；具有抑郁情绪的血管性痴呆；由药物诱发的情绪障碍，例如由酒精、安非他命、古柯碱、致幻剂、吸入剂、类鸦片剂、苯环利定、镇定剂、安眠药、抗焦虑药以及其他药物诱发的情绪障碍；抑郁型分裂情感性障碍；和具有抑郁情绪的适应障碍。严重抑郁障碍也可能是由一般的医学病症引起，包括(但不限于)心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎，等等。
尤其，根据本发明的化合物适用于治疗或预防焦虑症，包括(但不限于)恐慌发作；广场恐惧症；没有广场恐惧症的恐慌障碍；没有恐慌障碍病史的广场恐惧症；特异性恐惧症；社交恐惧症；强迫观念与强迫行为性障碍；创伤后压力障碍；急性压力障碍；综合焦虑症；由一般医学病症引起的焦虑症；药物诱发的焦虑症；以及未明确指明的焦虑症。
尤其，根据本发明的化合物适用于治疗或预防并发出现抑郁和/或焦虑的与压力相关的障碍，包括(但不限于)急性压力反应；适应性障碍，如短暂型抑郁反应、延长型抑郁反应、混合型焦虑症和抑郁反应、具有其它显著的情绪紊乱的适应性障碍、具有显著传导紊乱的适应性障碍、具有混合的显著的情绪与传导紊乱的适应性障碍、以及具有其它显著的特异性症状的适应性障碍；和其它对于严重压力的反应。
尤其，根据本发明的化合物适用于治疗或预防睡眠障碍，包括(但不限于)嗜睡和/或深眠的初级睡眠障碍；失眠；睡眠呼吸暂停；发作性睡眠；生物钟异常；与其它心理障碍有关的睡眠障碍；由一般医学病症引起的睡眠障碍；和由药物诱发的睡眠障碍。
尤其，根据本发明的化合物适用于治疗或预防认知障碍，包括(但不限于)痴呆；未明确指明的健忘型障碍和认知障碍，尤指因变性疾病、损伤、创伤、感染、血管病变、毒素、缺氧、维生素缺乏或内分泌异常引起的痴呆；具有抑郁情绪的早发或晚发性Alzheimer’s型痴呆；与AIDS相关的痴呆或因酒精或其它原因引起的健忘型痴呆，如维生素B1缺乏、由单纯疱疹性脑膜炎和其它缘脑膜炎引起的两侧颞叶受损、由缺氧/低血糖/严重抽搐和手术继发的神经元损失、退化性病变、血管病变或心室III的病变。进一步地，根据本发明的化合物业适用于加强没有认知和/或具有认知缺陷的健康人类的记忆和/或认知力。
尤其，根据本发明的化合物适用于治疗或预防人格障碍，包括(但不限于)类偏执狂人格障碍；精神分裂性人格障碍；分裂型人格障碍；反社会人格障碍；临界人格障碍；表演样人格障碍；自恋型人格障碍；逃避性人格障碍；依赖型热格障碍；强迫观念和强迫行为性人格障碍和未明确指明的人格障碍。
尤其，根据本发明的化合物适用于治疗和预防由多种原因造成的分裂情感性障碍，包括燥狂型、抑郁型、混合型分裂情感型障碍；类偏执狂型、错乱型、紧张型、未分化型、和残留型精神分类症；类精神分裂症；分裂情感性障碍；妄想症；短暂型心理障碍；共通型心理障碍；药物诱发的心理障碍；和为明确指明的心理障碍。
尤其，根据本发明的化合物还适用于治疗或预防饮食障碍，包括精神性厌食症；非典型精神性厌食症；精神性贪食症；非典型精神性贪食症；和其他心理障碍有关的过度饮食；与其它心理障碍相关的呕吐；和为明确指明的饮食障碍。
尤其，根据本发明的化合物还适用于治疗或预防神经病变性疾病，包括(但不限于)Alzheimer’s症；Huntington’s舞蹈症；Creutzfeld-Jacob症；Pick’s症；脱髓鞘病变，如多发性硬化和ALS；其它神经病变和神经痛；多发性硬化；肌肉萎缩性侧索硬化；中风和头部创伤。
尤其，根据本发明的化合物还适用于治疗或预防嗜瘾性障碍，包括(但不限于)具有或不具有生理性依赖的药物依赖或滥用，其中的药物的是酒精、安非他命、似安非他命物质、咖啡因、古柯碱、致幻剂、吸入剂、尼古丁、类鸦片剂(如大麻、海洛因和吗啡)、苯环利定、似苯环利定化合物、镇定剂-安眠药、苯并二氮和/或其它物质，尤其是适用于处理上述药物和酒精的脱瘾性谵妄。
尤其，根据本发明的化合物还适用于治疗或预防专门由于酒精、安非他命、咖啡因、大麻、古柯碱、致幻剂、吸入剂、尼古丁、类鸦片剂、苯环利定、镇定剂、安眠药、抗焦虑药和其他物质引起的情绪障碍。
尤其，根据本发明的化合物还适用于治疗或预防性功障碍，包括(但不限于)性欲障碍；性觉醒障碍；性高潮障碍；性疼痛障碍；由一般医学病症引起的性功能障碍；药物诱发的性功能障碍；和为明确指明的性功能障碍。
尤其，根据本发明的化合物还适用于治疗或预防疼痛，包括(但不限于)创伤性疼痛例如手术后疼痛；创伤撕脱疼痛如臂丛；慢性疼痛例如胰腺炎诱发的慢性疼痛或关节炎疼痛，如出现在骨-类风湿或干癣性关节炎；神经病变性疼痛如疱疹后神经痛、三叉神经痛、节段或脲间神经痛、纤维肌痛、灼痛、周边神经病变、糖尿病性神经病变、化疗诱发的神经病变、AIDS相关的神经病变、枕骨神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、反射交感神经营养障碍和幻想肢疼痛；多种不同类型的头痛如偏头痛、急性或慢性紧张型头痛、颞下颌疼痛、上颌窦疼痛和簇头痛；牙痛；癌症疼痛；内脏疼痛；胃肠疼痛；神经压迫性损害疼痛；运动伤害疼痛；痛经；经痛；脑膜炎；蜘蛛膜炎；骨骼肌肉疼痛；下背疼痛如椎管狭窄、椎盘脱垂、坐骨神经痛、绞痛、僵直性脊椎炎；痛风；烧烫伤；瘢痕疼痛；瘙痒；和丘脑疼痛如中风后丘脑疼痛。
尤其，根据本发明的化合物还适用于治疗或预防下列其它与CNS相关的病症运动不能、运动不能僵直综合症、运动障碍和药物诱发的帕金森氏病、Gilles de la Tourette综合症及其症状、震颤、舞蹈症、肌阵挛、抽搐和张力失常、注意力缺乏/过动异常(ADHD)、帕金森氏症、药物诱发的帕金森氏症、脑炎后的帕金森氏症、渐进式核上麻痹、多重系统萎缩、皮质基底退化、帕金森氏症-ALS痴呆复合症和基底神经结钙化、痴呆的行为紊乱和传导障碍，以及心智迟缓，包括不安和激动、椎体外运动障碍、唐氏综合症和静坐恐怖症。
尤其，根据本发明的化合物还适用于治疗或预防炎症，包括(但不限于)哮喘、流感、慢性支气管炎和类风湿关节炎的炎症；胃肠道的炎症如(但不限于)Crohn’s疾病、溃疡性结肠炎、炎症性肠部疾病与和非类固醇消炎药诱发的伤害；皮肤炎症如疱疹和湿疹；膀胱的炎症如膀胱炎和紧迫性尿失禁；和眼睛与牙齿炎症，以及胰腺炎，尤其是慢性和急性胰腺炎。
尤其，根据本发明的化合物适用于治疗或预防过敏性病变，包括(但不限于)皮肤的过敏性病变如(但不限于)荨麻疹；和呼吸道的过敏性病变如(但不限于)鼻炎。
尤其，根据本发明的化合物也适用于治疗或预防呕吐，即恶心、干呕和呕吐，包括(但不限于)急性呕吐、晚期呕吐与早期呕吐；由药物诱发的呕吐如癌症化疗剂如烷化剂(例如环磷酰胺、卡莫司汀、落莫司汀和苯丁酸氮芥；细胞毒性抗生素，例如放线菌素、阿霉素、丝裂徽素-C与博莱徽素；抗代谢物，例如阿糖胞苷、胺甲喋呤和5-氟尿嘧啶；长春花植物碱，例如依托泊苷、长春花碱和长春新碱；和其它药物如顺铂、达卡巴肼、丙卡巴肼和羟基脲；及其组合；放射病；如用于处理癌症的放射疗法；毒药；毒素如由代谢异常或感染(如胃炎)引起的毒素，或在细菌或病毒肠胃感染时释放出的毒素；怀孕；前庭病变如晕动症、眩晕、头晕、梅尔氏症；手术后呕吐病；胃肠阻塞；胃肠蠕动降低；内脏疼痛如心肌梗塞或腹膜炎；偏头痛；颅内压力升高；颅内压力下降(如高山症)；类鸦片剂止痛药如吗啡；胃-食道回流疾病；胃酸过多；暴饮暴食；酸胃；胃痛；胃灼热/回流；心灼热如发作性心灼热、夜间心灼热及饮食诱发的心灼热；以及消化不良。
尤其，根据本发明的化合物也适用治疗或预防胃肠病变，包括(不限于)过敏性大肠综合症(IBS)、皮肤病变如干癣、瘙痒和晒伤；血管痉挛性疾病如绞痛、血管性头痛与雷诺氏症、脑缺血如蜘蛛膜下出血后的脑血管痉挛；纤维性与胶原疾病如硬皮病和嗜曙红白血球性片吸虫病；和免疫力加强或抑制有关的病变如全身红斑性狼疮和风湿病病如纤维组织炎；咳嗽；和体重控制，包括肥胖。
本发明还涉及一种治疗和/或预防神经激肽介导的疾病的方法，尤其是治疗和/或预防抑郁症、焦虑症、呕吐和过敏性大肠综合症(IBS)，包括对需要这种治疗的人类使用有效量的根据本发明的化合物，尤其是根据式(I)，它在药物学上可接受的酸或碱加成盐、它的立体化学异构体、它的N-氧化物形式、以及它的前体药物。
本发明还涉及一种药物组合物，它含有药物学上可接受的载体和根据本发明的作为活性成分的治疗有效量的化合物，尤其是一种按照式(I)的化合物、它的药物学上可接受的酸或碱加成盐、它的立体化学异构体、它的N-氧化物形式以及它的前体药。
根据本发明的化合物，尤其是根据式(I)的化合物，它们的药物学上可接受的酸或碱加成盐、它们的立体化学异构体、它们的N-氧化物形式以及它们的前体药，或其它子群或它们的组合可制成不同的药物剂型以供使用目的。适当的组合物通常采用可全身给药的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，使用作为活性成分的有效量的特定化合物，选择性地以加成盐的形式，与药物学上可接受的载体均匀混合，该载体依赖于所需的给药剂型而呈多种不同的形式。这些药物组合物适合于单位剂型，尤其是口服、直肠、经由皮肤通过非经肠式注射或吸入给药。例如，制备药物组合物的口服剂型，可采用任何常用的药物介质如，举例而言，水、甘醇、油类、醇类，等等可用于制备口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液等溶液；或固态载体如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等等可用于制备散剂、丸剂、胶囊、和片剂。由于易于使用，片剂和胶囊代表了最有利的口服单位剂型，在此情况下显然使用到固体药物载体。对于非经肠式组合物，载体通常含有蒸馏水，至少占绝大部分，但也有其它成分，例如，有助于溶解的成分。举例而言，可制备注射用溶液，其中载体含有生理盐水、葡萄糖溶液或生理盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射用悬浮液，其中可使用适当的液态载体、悬浮剂等等。还包括在使用前可转换为液体制剂的固体剂型制剂。适合于经皮给药的组合物种，载体可选择性地包含渗透加强剂和/或适当的润湿剂，可选择性地与任何性质的合适的少量辅料组合，该辅料不能对皮肤引起显著的不良效果。这些辅料可以促进皮肤给药和/或可能有助于制备所需的组合物。这些组合物可以不同的途径给药，例如，透皮式贴剂、滴剂、或油膏。
上述药物组合物特别有利于易于配置成易于给药且剂量均一的单位剂型。本文所使用的单位剂型是指适合于单位剂型的物理性分离单元，各单位包含由计算得到的产生治疗效果的预定量的活性成分和所需的药物载体。这种单位剂型的实例是片剂(包括有划线的或有包衣的片剂)、胶囊、丸剂、散剂包、干胶片、栓剂、注射用溶液或悬浮液等等，以及它们的多重组合。
由于根据本发明的化合物是有效的口服NIK1拮抗剂，用于口服的含有该化合物的药物组分特别有用。
制备方法根据本发明的化合物通常可按照连续的步骤制备，每一步为熟练的技术工人已知。
式(I)的化合物可便利地由式(II)的中间物，其中R1、R2、X、Q、m、n和p如式(I)所定义，和式(III)的N-被取代的六氢吡啶酮，其中R1、Alk、Y、L、和q如式(I)所定义，通过还原性N-烷化反应制得。该还原性N-烷化反应可在反应惰性溶剂如二氯甲烷、乙醇或甲苯或它们的混合物中，在适当碱还原剂，如氢硼化物如氢硼化钠、氰基氢硼化钠或三乙酰氧基氢硼化物的存在下进行。在适用氢硼化物作为还原剂时，宜使用络合物形成剂如，举例而言，如J.Org.Chem，1990，55，2552-2554中所述的异丙醇钛(IV)。使用该络合物形成剂也可能改善顺式/反式的比例，使之偏向反式异构体。还适宜用氢作为还原剂与合适的催化剂联合使用，如，例如钯/活性碳或铂/活性碳。在使用氢作为还原剂时，宜在反应混合物中添加脱水剂，如，例如三-丁醇铝。为防止反应物与反应产物中某些官能基团进一步发生不希望的氢化反应，也适宜在反应混合物中加入适当的催化剂毒物，如噻吩或喹啉-硫。搅拌并选择性地加热和/或加压可能加快反应速度。
在此制备方法和下列制备方法中，反映产物可从反应中间物中分离出来并且，如果需要的话，可按照技术工人普遍知道的方法进行进一步的纯化，例如，萃取、结晶、磨制及层析。
特别有利的是依据前述反应式制备根据本发明的化合物的方法，其中Alk-Y-Alk-L-部分基团为苯甲基，这样产生出按照式(I)的化合物，其中Alk-Y-Alk-L-部分基团是苯甲基。该按照式(I)的化合物具有药理学活性并可通过还原性氢化反应被转化成根据本发明的化合物，其中Alk-Y-Alk-L-部分基团是氢，例如，使用氢作为还原剂与适合的催化剂如钯/活性碳或铂/活性碳联用。然后得到的根据本发明的化合物可以通过技术领域已知的转化方式如酰化法或烷化法转化成根据本发明的其它化合物。
尤其，式(Ia)的化合物可通过将其中R1、R2、X、Q、m、n、p和q如式(I)定义的式(I’)的最终化合物与式(V)的酰基化合物(其中Alk和L如式(I)定义且W1是一个适当的脱离基，例如，卤基，如氯或溴，或是一个磺酰氧基脱离基，如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基)反应制备。该反应可以在反应惰性溶剂中如，氯化烃如二氯甲烷、醇类如乙醇、或酮类如甲基异丁基酮中，在适当碱如，例如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺的存在下进行。搅拌可能加快快反应速率。该反应适宜在室温至回流温度之间的温度范围内进行。
或者，式(Ia)的化合物还可以通过将其中R1、R2、X、Q、m、n、p和q如式(I)定义的式(I’)的最终化合物与其中Alk和L如式(I)定义的式(VI)的羧酸进行反应制得(碱-催化的亲核性加成反应)。该反应可以在反应惰性溶剂中如，例如，氯化烃如二氯甲烷、醇类如乙醇、或酮类如甲基异丁基酮中，在适当的碱如，例如，碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺的存在下进行。搅拌可能加快反应速率。该反应适宜在室温至回流温度的温度范围内进行。
上述反应还可以在同等条件下用式(VI)羧酸的羧酸酯进行。
尤其，式(Ib)的化合物可以通过将式(I’)的最终化合物，其中R1、R2、X、Q、m、n、p和q如式(I)所定义，与式(VII)中W2为适当脱离基如，例如，卤素如氯或溴，或磺酰氧基脱离基，例如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基的酮基化合物反应制得。该反应可以在反应惰性溶剂中如，例如，氯化烃如二氯甲烷、醇类如乙醇、或酮类如甲基异丁基酮中，在适当碱如，例如，碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺的存在下进行。搅拌可能加快反应速率。该反应适宜在室温至回流温度的温度范围内进行。
式(Ic)的化合物可通过将式(I’)的最终化合物，其中R1、R2、X、Q、m、n、p和q如式(I)所定义，与式(VIII)中，Alk与L如式(I)所定义，且W3是适当的脱离基如，例如，卤素如氯或溴，或磺酰氧基脱离基，例如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基的化合物进行还原性氨化/烷化反应制得。该反应可在反应惰性溶剂中如，例如，氯化氢如氯或溴、醇类如乙醇、或酮类如甲基异丁基酮中，在适当碱如，例如，碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺的存在下进行。搅拌可能加快反应速率。该反应适宜在室温至回流温度的温度范围内进行。
起始物和一些中间物为已知化合物并可通过市售获得，或按照相关技术领域已知的常规反应方法制备。例如，式(II)的中间物可通过将式(IX)的中间物与式(X)中W4是苯甲基的中间物进行还原性N-烷化反应，然后将式(X)的化合物还原成式(II)的中间物制得。该还原性N-烷化反应可在反应惰性溶剂中如，例如，二氯甲烷、乙醇、或甲苯或它们的混合物，在适当还原剂如，例如，氢硼化物如氢硼化钠、氰基氢硼化钠或三乙酰氧基氢硼化钠的存在下进行。在使用氢硼化物作为还原剂时，适宜使用络合物形成剂如，例如，如J.Org.Chem.1990，55，2552-2554所述的异丙醇钛(IV)。使用该络合物形成剂还可能改善顺式/反式的比例，使之偏向反式异构体。还适宜使用氢作为还原剂与合适的催化剂(如，例如钯/活性炭或铂/活性炭)联用。在使用氢作为还原剂时，适宜在反应混合物中添加脱水剂，如，例如三-丁醇铝。为了防止反应物和反应产物的某些官能团进一步发生不希望的氢化反应，还宜在反应混合物中加入适当的催化剂毒药，例如噻吩或喹啉-硫。搅拌和选择性的加温和/或加压可能加快反应速率。

这些制备方法以及其它中间物的制备方法阐述于1997年5月9日公告的WO97/16440-A1(Janssen Pharmaceutica N.V.)，其公开的内容已在本文中通过参考的方式被全部并入，还有其它WO97/16440-A1所述的其它公开物如EP-0,532,456-A也被并入。
根据本发明的化合物可按照相关技术领域已知的转形反应进行相互转化，进一步说明如下。
特别地，式(III)的化合物，其中A为芳基或杂芳基，Z为任何部分基团，优选如下述定义的Z1部分基团，Het为不饱和杂芳基，r是1至等于芳基或杂芳基-部分基团A中可用的碳原子数，例如，在苯基中是5以及在吡咯基中是4，通过一种新颖的Heck反应制备，在Heck反应中，式(XI)的化合物，其中Z、A和r如式(III)所定义，Hal为卤素，因而包含活性或无活性的卤基-取代的芳基或卤基-取代的杂芳基，优选单取代或多取代的溴-和/或碘芳基或-杂芳基部分基团与式(XII)的不饱和杂芳基，在催化量的Pd(OAc)2和1，3-二-二苯基-膦丙烷，在适当碱的存在下，优选Cs2CO3或K(AcO)，在反应惰性极性溶剂中如，优选NMP、DMA、DMF等等，在增高的反应温度下，优选140-150℃，进行一段时间的反应，优选6-20个小时，尤其是12-18个小时。
优选地，r是1，Het可以是不饱和单环或双环的杂芳基部分基团如，例如，咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、哑唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并哑唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基或如式(I)所定义的Het1和Het2基团的任何不饱和基团，可选择性的用一个或多个选自下列的基团取代Ar1、Ar1烷基、卤基、羟基、烷基、六氢吡啶基、吡咯基、噻吩基、氧代基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧基羰基。优选地，A是苯基或吡啶基。
该反应比按照以前的技术(Yutaka Aoyagi etal.，Heterocycles，1992，33，257和Sommai Pivsa-Art，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1998，71，467)的制备方法的产量有所提高。
另外，根据本发明的化合物可通过酸处理转化成酸加成盐，或者通过碱处理转化成碱加成盐，或反之，酸加成盐可通过碱处理转化成游离碱，或碱加成盐可通过酸处理转化成游离酸。
下列实施例旨在阐述本发明，但并不限制其范围。
实施例部分下文的“RT”指室温，“CDI”指1，1’-羰基二咪唑，“DIPE”指二异丙基醚，“MIK”指甲基异丁基酮，“BINAP”指[1，1’-联萘]-2，2’-二基双[二苯基膦]，“NMP”指1-甲基-2-吡咯烷酮，“Pd2(dba)3”指三(二亚苯基丙酮)-二钯，以及“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺。
中间化合物的制备方法实施例A1a.中间化合物1的制备方法 在含有7-(苯基甲基)-1，4-二哑-8-氮杂螺[4，5]癸烷(0.5mol)的甲苯(1500ml)搅拌混合物中加入Et3N(0.55mol)。在1小时的时间段内加入3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基氯(0.5mol)(放热反应)。在室温下搅拌混合物2小时，然后静置一个周末并用水(500ml，2×250ml)洗涤三次。分离有机层、脱水、过滤并蒸发溶剂。产量245g(100％)。取一部分从石油醚中结晶。滤出沉淀并干燥。产量1.06g中间化合物1。
b.中间化合物2的制备方法 在含有中间化合物1(0.5mol)的乙醇(300ml)和水的混合物中加入HCl cp(300ml)。在60℃下搅拌反应混合物20个小时。滤出沉淀、研磨、在水中搅拌、滤出、用石油醚洗涤并干燥。产量192g中间化合物2((+-)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(苯基甲基)-4-六氢吡啶酮)(89.4％)(R和S对映异构体的混合物)。
c.中间化合物3的制备方法 中间化合物2(0.046mol)、1-(苯基甲基)六氢吡啶(0.051mol)和C(0.056mol)的混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温。加入乙醇p.a.(350ml)。加入BH4Na(0.138mol)。所得的反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在50℃下搅拌1小时。再加入BH4Na(5.2g)，将反应混合物在50℃下搅拌2小时。再次加入BH4Na并在室温下搅拌反应混合物一夜，然后在50℃下搅拌2小时。加入水(10ml)。搅拌混合物15分钟。加入CH2Cl2(200ml)，搅拌混合物15分钟。分离有机相、脱水(MgSO4)、加入矽藻土、用矽藻土过滤混合物、并蒸发滤液。这部分通过硅胶柱层析法分离成(顺式)和(反式)。收集所需的(反式)-部分并蒸发溶剂，得到14.8g残质((I)、1.06％(顺式))和4.9g残质((II)，6％(顺式))。通过ProchromLC110中的固定相Chiralcel OD(1900Gr)在35bar下(洗脱液己烷/乙醇90/10)解析并纯化那些得到的(反式)-部分(共±20g)。收集所需的部分，并蒸发溶剂。产量9.5g中间化合物3(2R-反式)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(苯基甲基)-4-[4-(苯基甲基)-1-六氢哌嗪基]六氢吡啶。
d.中间化合物4的制备方法 含有中间化合物3(0.288mol)的甲醇混合物在40℃下被氢化，以Pd/C，10％(5g)作为催化剂。在吸收H2(1当量)后，滤出催化剂并蒸发滤液。产量141.2g中间化合物4(+)-(2R-反式)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(苯基甲基)-4-(1-六氢哌嗪基)六氢吡啶。
实施例A2中间化合物5的制备方法 含有N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-酪氨酸1，1-二甲基乙基碳酸酯(0.005mol)、N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.06mol)和Et3N(0.006mol)的CH2Cl2，p.a.(10ml)混合物在室温下搅拌。分批加入N-(乙基碳化亚胺酰基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺单盐酸盐(0.006mol)，在室温下搅拌45分钟。然后加入最终化合物2(在实施例B1.b中详述)(0.005mol)，反应混合物在室温下搅拌一夜。用水和Na2CO3洗涤混合物。分离出来的有机层脱水、过滤并蒸发溶剂。残质在玻璃滤器上通过硅胶纯化(洗脱液CH2Cl2/MeOH 100/0；98/2；96/4；94/6)。收集最纯的部分并蒸发溶剂。产量1.4g中间化合物5(30％)。
实施例A3a.中间化合物6的制备方法 含有7-(羟基苯基甲基)-1，4-二哑-8-氮杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.5mol)和2-甲基-2-丙醇钾盐(6g)的甲苯(900ml)混合物搅拌并回流2小时。蒸发混合物并在石油醚和少量水中搅拌残质。轻轻倒出混合物并在DIPE中搅拌搅拌。滤出沉淀并干燥。产量127.4中间化合物6(92％)。
b.中间化合物7的制备方法 含有中间化合物6(0.5mol)的甲醇(700ml)混合物在50℃下采用Pd/C，10％(5g)作为催化剂，隔夜放置。吸收H2(1当量)后，滤出催化剂并蒸发滤液。将残质溶在水中并用CH2Cl2萃取。有机层脱水(MgSO4)、过滤、并蒸发。产量99g中间化合物7(85％)。
c.中间化合物8的制备方法
在含有中间化合物7(0.5mol)的甲苯(1500ml)混合物中加入Et3N(0.55mol)。保持温度在50℃以下并持续搅拌的同时在1小时内缓慢加入3，5-二甲基苯甲酰基氯(0.5mol)。在室温下搅拌混合物一夜，然后用水(500ml，2×250ml)洗涤三次并分层。有机层脱水(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。产量197g(113％)。取一部分干燥。产量0.65g中间化合物8。
d.中间化合物9的制备方法 含有中间化合物8(0.56mol)的乙醇(300ml)、HCl(300ml)和水(300ml)的混合物在60℃下搅拌8小时。混合物在室温下搅拌一个周末。沉淀被滤出、溶于水、用石油醚洗涤并干燥。产量140.9g中间化合物9(88％)。
e.中间化合物10的制备方法 含有中间化合物9(0.05mol)和1-(苯基甲基)-六氢哌嗪(0.05mol)的4％噻吩溶液(2ml)与甲苯(500ml)的混合物用Pd/C，10％(1g)作为催化剂进行氢化。吸收H2(1当量)后，滤出催化剂并蒸发滤液。残质通过硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1)。收集纯的部分病蒸发。产量17.07g(71％)。收集部分1的纯部分并蒸发。产量2.5g中间化合物10(10％)。
f.中间化合物11的制备方法
含有中间合物10(0.0052mol)的甲醇(100ml)混合物在50℃下采用Pd/C，10％(1g)作为催化剂氢化一夜。吸收H2(1当量)后，滤出催化剂并蒸发滤液。残质在玻璃滤器上用硅胶纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1，98/2，97/3，96/4，以及95/5)。收集纯的部分并蒸发。产量1.7g中间化合物11(83％)。
实施例A4中间化合物12的制备方法 含有最终化合物2(按照B1b制备)(0.01mol)和KOH的(0.15mol)的2-丙醇(50ml)混合物搅拌回流18小时。蒸发溶剂，然后残质溶于水(20ml)中并用CH2Cl2萃取混合物。用NaOH(1N)洗涤有机层、脱水(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。产量3.25g中间化合物12(95％)。
最终化合物的制备方法实施例B1a.最终化合物1的制备方法 含有中间化合物4(0.12mol)和1-(苯基甲基)-4-六氢吡啶酮(0.12mol)的甲醇(250ml)混合物在50℃下，使用Pd/C，10％(3g)作为催化剂，在噻吩溶液(2ml)的存在下进行氢化。吸收H2(1当量)后，滤出催化剂并蒸发滤液。残质悬浮在石油醚中，滤出并从DIPE中结晶。产量46g(F1)。滤液蒸发。产量37.7g(F2)。合并F1和F2，用硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/MeOH 91/9)。收集产物部分并蒸发溶剂。产量46g(F3)。取一部分F3从DIPE中结晶。产量0.65g最终化合物1。
b.最终化合物2的制备方法 含有最终化合物1(0.0074mol)的甲醇(150ml)混合物使用Pd/C，10％(1g)作为催化剂进行氢化。吸收H2(1当量)后，滤出催化剂并浓缩溶剂。产量4.3g最终化合物2。
实施例B2最终化合物3的制备方法 含有最终化合物2(0.0015mol)和Et3N(0.1mol)的CH2Cl2(100ml)混合物在室温下搅拌。将苯甲酰基氯(0.0025mol)溶于CH2Cl2中并滴加入反应混合物中。在室温下搅拌混合物1小时。加入NaOH(1N；100ml)并在室温下搅拌混合物30分钟。分离的水层用CH2Cl2萃取。有机层用水洗涤、脱水(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。残质用硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/MeOH 100/0；90/10)。收集所需要的部分并蒸发溶剂。产量0.624g最终化合物3。(61％)。
实施例B3a.最终化合物4的制备方法 含有5-甲基-4-异哑唑羧酸(0.0015mol)的CH2Cl2(20ml)和1，1’-羰基双-1H-咪唑(0.0015mol)的混合物在室温下搅拌2小时。加入最终化合物2(按照B1.b制备)(0.001mol)。搅拌一夜后，用稀释的NaOH洗涤反应混合物，用水洗涤，脱水，过滤并蒸发溶剂。残质用硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2-梯度0-＞10％MeOH)。收集产物部分并蒸发溶剂。干燥残质。产量0.204g最终化合物4。
b.最终化合物5的制备方法 含有3-噻吩羧酸(0.00188mol)、N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.00255mol)和Et3N(0.00255mol)的CH2Cl2(200ml)混合物在室温下搅拌。分批加入N，N-二甲基-N’-(甲基碳化亚胺酰基)-1，3-丙二胺(0.00255mol)并在室温下搅拌混合物1小时。滴加最终化合物2(按照B1b制备)(0.00188mol)的CH2Cl2溶液并在室温下搅拌反应混合物一个周末。将混合物倒入1gNaOH/水中。分层。用CH2Cl2萃取水层。分离的有机层脱水(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残质用硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 100/0至90/10)。收集产物部分并蒸发溶剂。产量0.749g最终化合物5(58％)。
实施例B4a.最终化合物6的制备方法 含有最终化物2(按照B1b制备)(0.005mol)、4-(氯苯基乙酰基)-吗啉(0.005mol)和Na2CO3(0.01mol)的MIK，p.a.(125ml)混合物使用水分离器搅拌并回流18小时。用水洗涤反应混合物、脱水、过滤并蒸发溶剂。残质在玻璃滤器上用硅胶纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集产物部分并蒸发溶剂。残质悬浮在DIPE中、滤出并干燥。产量1.702g最终化合物6。
b.最终化合物7的制备方法 含有最终化合物2(按照B1b制备)(0.0012mol)、2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑(0.0014mol)和K2CO3(0.0018mol)的CH3CN(5ml)混合物搅拌并回流12小时，然后冷却至室温并蒸发溶剂。残质溶于CH2Cl2中。有机层用水洗涤、脱水(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。残质(0.95g)用硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/05；15-40μm)。收集纯的部分并蒸发溶剂。残质(0.14g)从DIPE中结晶。滤出沉淀并干燥。产量0.087g最终化合物7(10％)(mp.135℃)。
c.最终化合物8的制备方法 将有最终化合物2(按照B1b制备)(0.005mol)和2-(氯甲基)-6-甲基-3-吡啶酚(0.006mol)混合物溶在DMF(50ml)中。加入N-甲基-N-(1-甲基乙基)-丙胺(0.02mol)。在±65℃下搅拌混合物一夜。蒸发溶剂。残质溶于CH2Cl2中并用稀释的NH3洗涤。分离出的有机层脱水、过滤并蒸发溶剂。残质用硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/(MeOH/NH3)95/5)。收集所需的部分并蒸发溶剂。残质悬浮于DIPE中。滤出沉淀并干燥。产量1.423g最终化合物8。
实施例B5最终化合物9的制备方法 含有最终化合物2(按照B1b制备)(0.003mol)和1-甲基-1H-吡咯-2-羧基醛(0.0046mol)在50℃和H2下使用Pd/C，10％(1g)作为催化剂在噻吩溶液(1ml)的存在下进行氢化。吸收H2(1当量)后，滤出催化剂并蒸发滤液。残质用硅胶柱层析法(洗脱液CH2Cl2/(MeOH/NH3)97/3；95/5)。收集产物部分并蒸发溶剂。残质悬浮在石油醚中。产量1.079g最终化合物9。
实施例B6最终化合物10和11的制备方法
[2α，4α(2R*，4S*)]＝化合物10[2α，4β(2R*，4S*)]＝化合物11含中间化合物2(按照A1b制备)(0.05mol)、中间化合物11(按照A3f制备)(0.005mol)和Ti(OiPro)4(3g)的甲醇(150ml)混合物在50℃和氮气流下使用Pd/C，10％(1g)作为催化剂在噻吩溶液(1ml)的存在下进行氢化。吸收H2(1当量)后，滤出催化剂并蒸发滤液。残质溶于水和CH2Cl2中。搅拌混合物10分钟并用矽藻土过滤。分离有机层、脱水、过滤并蒸发溶剂。残质用硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集两部分并蒸发它们的溶剂。产量0.53g化合物10和0.4g最终化合物11。
实施例B7最终化合物12的制备方法 将含有最终化合物2(按照B1b制备)(0.001mol)的CH2Cl2(50ml)和CDI(0.0015mol)混合物搅拌一夜。反应混合物用稀释的NaOH洗涤、用水洗涤、脱水并蒸发溶剂。残质用硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CHOH 100/0和90/10)。收集产物部分并蒸发溶剂。产量0.645g最终化合物12。
实施例B8最终化合物13的制备方法
含有中间化合物5(按照A2制备)(0.0015mol)的HCl/2-丙醇和甲醇(20ml)混合物搅拌并回流1小时。反应混合物结晶、滤出并干燥。产量0.43g最终化合物13(38％)。
实施例B9最终化合物40的制备方法 含最终化合物31(按照B2制备)(0.065mmol)、4-吡啶基-二羟硼酸(0.09mmol)、Pd(OAc)2(0.015mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(0.03mmol)、Na2CO32M(1ml)和DME(2ml)混合物在100℃下搅拌16小时。蒸发溶剂并将残质溶于水中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，用MgSO4脱水并蒸发溶剂。残质用kromasil柱层析法纯化(梯度CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集所需部分并蒸发溶剂。产量1mg最终化合物40。
实施例B10最终化合物85的制备方法
含有最终化合物83(按照B2制备)(0.0004mol)、吡咯烷(0.0006mol)、Pd2(aba)3(0.00001mol)、BINAP(0.00003mol)和2-甲基-2-丙醇钠盐(0.0006mol)的甲苯(5ml)混合物在100℃下搅拌16小时。蒸发溶剂并将残质溶于水中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，用MgSO4脱水并蒸发溶剂。用kromasil柱层析法纯化残质(梯度CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集所需部分并蒸发溶剂。产量0.119g最终化合物85。
实施例B11 含最终化合物31(按照B2制备)(0.065mmol)、咪唑并(1，2-a)吡啶(0.09mmol)、Pd(0Ac)2(0.015mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(0.03mmol)和Cs2CO3(0.09mmol)的NMP(5ml)混合物在140℃下搅拌16小时。蒸发溶剂并将残质溶于水中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，用MgSO4脱水并蒸发溶剂。残质用kromasil柱层析法纯化(梯度CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集所需部分并蒸发溶剂。产量8mg最终化合物43。
实施例B12最终化合物44的制备方法 含化合物31(按照B2制备)(0.065mmol)、吗啉(0.2mmol)、Pd(OAc)2(0.015mmol)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(0.03mmol)的而乙二醇二甲醚(3ml)混合物在1大气压CO和150℃下搅拌16小时。蒸发溶剂并将残质溶于水中，用CH2Cl2萃取。分离有机层，用MgSO4脱水并蒸发溶剂。残质用kromasil柱层析法纯化(梯度CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集所需部分并蒸发溶剂。产量3mg最终化合物44。
实施例B13最终化合物144的制备方法 含4-[(4-乙酰氧基)甲基]-1，2，3-噻二唑-5-羧酸甲酯(0.001mol)、最终化合物2(按照B1b制备)(0.002mol)、NaCN(20mg)的甲醇(20ml)混合物搅拌并回流20小时。蒸发溶剂并将残质用硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/MeOH从100/0至80/20)。收集所需部分并蒸发溶剂。残质悬浮在石油醚中。滤出沉淀并干燥。产量0.110g最终化合物144。
实施例B14最终化合物130的制备方法 含有最终化合物2(按照B1b制备)(0.001mol)、乙醇醛二聚体(0.001mol)和3-噻吩二羟硼酸(0.001mol)的2，2，2-三氟乙醇(5ml)混合物在室温下搅拌18小时。然后加入K2CO3(10％)并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层脱水(MgSO4)、过滤并在真空下浓缩。残质(0.6g)用硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH4OH92/08/0.2)并浓缩产物部分，得到0.29g(47％)最终化合物130。
实施例B15最终化合物153的制备方法 含有中间化合物12(按照A4制备)(0.00934mol)和Et3N(0.02mol)的CH2Cl2(200ml)混合物在冰浴中搅拌，然后在0℃下用15分钟的时间滴加入含有4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羰基氯(0.00943mol)的CH2Cl2(20ml)溶液。让反应混合物回升至室温并在室温下搅拌1小时，加入NaOH(20ml)并在室温下搅拌反应混合物15分钟。分层并用CH2Cl2萃取水层。有机层用水洗涤、脱水(MgSO4)、滤出并蒸发溶剂。残质用硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/MeOH/(MeOH/NH3)从100/0/0至90/10/0)。收集两个产物部分并分别蒸发溶剂。部分1的产量1.260g最终化合物153(22％)。
下列表格例举的化合物时用类似上述实施例B1至B15之一的方法制备的。
数据分析记录了许多化合物的熔点，LCMS数据或旋光度。
熔点如果可能，熔点(或范围)可通过Buchi熔点装置B-545获得。加热介质为一个金属板块。样本的荣华可以通过一个放大镜和一个大的光度反差目测观察。采用3或10℃/分钟的温度梯度测量熔点。



LCMS条件HPLC梯度由Waters Alliance HT2790系统和一个设定在40℃的柱加热器提供。柱流分流到Waters 996光二级管排列(PDA)检测器和一个具有电喷射离子化来源的、以证和负离子化模式操作的Waters-Micromass ZQ质谱仪。逆向HPLC是在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上，使用流速1.6ml/分钟进行。使用三种移动相(移动相A95％25mM乙酸铵+5％乙腈；移动相B乙腈；移动相C乙醇)操作梯度条件，6.5分钟内从100％A至50％B和50％C，1分钟内至100％B，保持100％B一分钟，再使用100％A平衡1.5分钟。采用10mL的注射体积。
于1秒内，自100扫描至1000，停留时间为0.1秒，取得质谱。毛细针头电压为3kV，温度来源保持在140℃下。使用氮气作为雾化气体。正离子化模式的锥头电压为10V，负离子化模式为20V。进行Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统取得数据。



旋光度旋光度于20℃下在旋光计(Perkin Elmer)上记录。表格给出了明确的浓度、波长和溶剂。


表1






















cb＝共价键表2 cb＝共价键表3 cb＝共价键表4 cb＝共价键表5
C.药理实施例实施例C.1h-NK1，h-NK2和h-NK3受体的结合性试验采用放射性陪体结合技术研究了根据本发明的化合物欲不同神经递质受体、离子通道和转运泵结合位置之间的相互作用。组织匀浆或细胞的表现出所需受体或转运泵的膜用一种放射性标记物质([3H]-或[125I]配体)一起温孵以标记一种特定的受体。特异性受体与放射性配体的结合可通过使用一个无标记的药物标记(空白)选择性抑制受体来区别与非特异性膜标记，已知这种无标记的药物标记会与放射性配体竞争结合受体位置。温孵之后，得到了被标记的膜并且用过量的冷的缓冲液润洗以通过快速抽吸过滤去除未结合的放射性。在闪烁计数器中计算膜结合的放射性并以每分钟的计数(cpm)表示。
将化合物溶于DMSO并测试10个范围从10-10至10-5的浓度。
评估根据本发明的化合物将CHO细胞中表达的克隆人类h-NK1受体替换为[3H]-P物质的能力、将Sf9细胞中表达的克隆人类h-NK2受体替换为[3H]-SR-48968的能力、以及将CHO细胞中表达的克隆人类h-NK3受体替换为[3H]-SR-142801的能力。
选出的代表性化合物的h-NK1、h-NK2和h-NK3受体测试的pIC50数据列于表格3中。
所有选出的化合物表现出对h-NK1受体具有毫微摩尔(以下)的亲和性，它们中的大多数对h-NK1受体的选择性比对h-NK2和h-NK3受体的选择性高100倍以上。
实施例C.2信号转导该试验评估了体外功能性NK1拮抗活性。为测量膜内Ca++浓度，细胞在96-孔(黑色周边/透明底板)分析板(来自Costar公司)上生长两天直至它们融合。在细胞中加入2μM含有Fluo3的DMEM(含有0.1％BSA和2.5mM羧苯磺丙胺)于37℃下1小时。用含有2.5mM羧苯磺丙胺和0.1％BSA(Ca++-缓冲液)的krebs缓冲液(140mM NaCl、1mMMgCl2x6H2O、5mMKCl、10mM葡萄糖、5mM HEPES；1.25mM CaCl2；pH7.4)洗涤三次。细胞与一定浓度范围拮抗剂在室温下预温孵20分钟并且用荧光影像板读数机(FLIPR from Molecular Devices，Crawley，England)测量加入激动剂之后的Ca++信号。Ca++瞬变流的峰值被认为是相关信号并且相应分析孔的平均值的分析如下。
使用GraphPad方程，通过电脑化的曲线代入法分析S-型剂量效应曲线。化合物的EC50值是显示最大效应的50％时的有效剂量。对于平均值曲线，对激动剂的最大效应被规定为100％。对于拮抗剂效应，使用非线性回归法计算IC50值。
表格


D.组合物实施例本文实施例中使用的“活性成分”(A.I.)涉及式(I)的化合物、它在药物学上可接受的酸或碱加成盐、它的立体化学异构体、它的N-氧化物形式与它的前体要。
实施例D.1口服滴液在60-80℃下将500gA.I.溶于0.5L2-羟基丙酸和1.5L丙二醇中。冷却至30-40℃后加入35L聚乙二醇并充分搅拌混合物。然后加入含有1750g糖精钠的2.5L纯水溶液并且在搅拌的同时加入2.5L可可香料和和适量的聚乙二醇q.s.至50L的体积，得到一种含有10mg/ml A.L.的口服滴液。所得的溶液装入适当的容器中。
实施例D.2口服液将9g 4-羟基苯甲酸甲酯和1g 4-羟基苯甲酸丙酯溶于4L沸腾的纯水中。在3L此溶液中先溶解10g 2，3-二羟基丁二酸，然后溶解20gA.I.。后者溶液与前面剩余的溶液合并，加入12L 1，2，3-丙三醇和3L山梨醇70％溶液。将40g糖精钠溶于0.5L水中，加入2ml覆盆子和2ml醋栗香精。后者溶液与前者溶液合并，加入适量水得到每茶匙(5ml)含有5mg活性成分的口服液。所得溶液装入适当的容器中。
实施例D.3膜衣片剂片剂核心的制备方法将含有100gA.I.的570g乳糖和200g淀粉的混合物充分搅拌，然后与含有5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮的大约200ml水溶液湿化。湿润的粉末混合物被过筛、干燥及再过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。全部混合均匀并压成片剂，得到10.000片片剂，各含10mg活性成分。
包衣在含有10g甲基纤维素的75ml变性乙醇中加入含5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10g乙二醇熔化并溶解于75ml二氯甲醇中。将后者溶液加入前者溶液中，然后加入2.5g十八碳烷酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩色素悬浮液并全部匀浆。片剂核心用所得的混合物在包衣设备中包衣。
实施例D.4注射液将1.8g 4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羟基苯甲酸丙酯溶解在大约0.5L沸腾的注射用水中。冷却至约50℃后在搅拌的同时加入4g乳酸、0.05g丙二醇和4gA.I.。将溶液冷却至室温并补充注射用水至1L，得到含有4mg/ml活性成分的溶液。溶液经过过滤消毒并转入无菌容器中。
权利要求
1.一种按照通式(I)的化合物 它们在药物学上可接受的酸或碱加成盐、它们的立体化学异构体、它们的N-氧化物形式以及它们的前体药物，其中n是等于0、1或2的整数；m是等于1或2的整数，并规定如果m为2，则n为1；p是等于1或2的整数；Q是O或NR3；X是共价键或如式-O-、-S-或-NR3-的二价基团；各R3分别独立，是氢或烷基；各R1分别独立，选自Ar1、Ar1-烷基和二(Ar1)-烷基；q是等于0或1的整数；R2是烷基，Ar2、Ar2-烷基，Het1或Het1-烷基；Y是共价键或如式-C(＝O)-或-SO2--的二价基团；各烷基分别独立代表共价键；具有1至6个碳原子的二价直链或分支的饱和或不饱和烃基；或具有3至6个碳原子的环状饱和或不饱和烃基；各基团可选择性地用一个或多个烷基、苯基、卤基、氰基、羟基、甲酸基和氨基取代一个或多个碳原子；L是选自氢、烷基氧、Ar3-氧、烷氧基羰基、单-和二氨基、单-和二(烷基氧羰基)氨基、Ar3、Ar3-羰基、Het2和Het2-羰基；Ar1是苯基，可选择性地用1、2或3个分别独立选自下列基团的取代基取代卤基、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基；Ar2是萘基或苯基，可选择性地用1、2或3个分别独立选自下列基团的取代基取代卤基、硝基、氨基、单-和二(烷基)氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基以及单-和二(烷基)氨基羰基；Ar3是萘基或苯基，可选择性地用1、2或3个分别独立选自下列基团的取代基取代烷氧基、烷基、卤基、羟基、吡啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑并(1，2-a)吡啶基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基；Het1是单环状杂环基团，选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、哑唑基、异哑唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基；或双环状杂环基团，选自喹啉基、喹哑啉基、吲哚基、苯并吲哚基、苯并哑唑基、苯并异哑唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基；各杂环基团可选择性地用卤基和烷基取代任意原子；Het2是单环状杂环基团，选自吡咯烷基、二哑茂基、咪唑啶基、吡唑啶基、六氢吡啶基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、六氢哌嗪基、咪唑啶基、四氢呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、哑唑基、异哑唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基和三嗪基；或双环状杂环基团，选自苯并六氢吡啶基、喹啉基、喹哑啉基、吲哚基、异吲哚基、色烯基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并哑唑基、苯并异哑唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基；各基团可选择性地用一个或多个选自下列基团的取代基取代Ar1、Ar1烷基、卤基、羟基、烷基、六氢吡啶基、吡咯基、噻吩基、氧代基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧基羰基；以及烷基是具有1至6个碳原子的直链或分支的饱和烃基或具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；选择性的用一个或多个选自苯基、卤基、氰基、氧代基、羟基、甲酸基和氨基的基团取代一个或多个碳原子。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于n是1；m是1；p是1；Q是0；X是共价键；各R1是Ar1或Ar1-烷基；q是0或1；R2是Ar2；Y是共价键或如式-C(＝O)-或-SO2-的二价基团；各烷基分别独立代表共价键；具有1至6个碳原子的二价直链或分支的饱和或不饱和烃基；或具有3至6个碳原子的环状饱和或不饱和烃基；各基团可选择性地用一个或多个烷基、苯基、卤基、氰基、羟基、甲酸基和氨基取代一个或多个碳原子；L是选自氢、烷基氧、Ar3-氧、烷氧基羰基、单-和二(烷基)氨基、单-和二(Ar3)氨基、Ar3和Het2；Ar1是苯基，可选择性地用1、2或3个烷基取代；Ar2是苯基，可选择性地用1、2或3个烷基取代；Ar3是苯基，可选择性地用1、2或3个分别独立选自下列基团的取代基取代烷氧基、烷基、卤基、羟基、吡啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基；Het2是单环状杂环基团，选自吡咯烷基、六氢吡啶基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、异哑唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基和哒嗪基；或双环状杂环基团，选自苯并六氢吡啶基、喹啉基、喹哑啉基、吲哚基、色烯基和苯并咪唑基；各基团可选择性地用一个或多个选自下列基团的取代基取代Ar1、Ar1烷基、卤基、羟基、烷基、六氢吡啶基、吡咯基、噻吩基、氧代基和烷氧基羰基；以及烷基是具有1至6个碳原子的直链烃基，选择性的用一个或多个卤基取代。
3.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其特征在于R1是Ar1甲基并且附接于2-位置上，或者R1是Ar1并且附接于3-位置上。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其特征在于R2-X-C(＝Q)-部分基团是3，5-二-(三氟甲基)苯基羰基。
5.根据权利要求1至4中任一项的作为医用的化合物。
6.根据权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于治疗神经激肽介导的病症的药物上的用途。
7.根据权利要求6的化合物在制备用于治疗呕吐、焦虑症、抑郁症、疼痛、胰腺炎和过敏性大肠综合症(IBS)的药物上的用途。
8.一种药物组合物，其中包含药物学上可接受的载体，以及作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物。
9.根据权利要求8的药物组合物，特征在于它是一种适合于口服给药的形式。
10.一种根据权利要求1至4中任一项所要求的化合物的制备方法，特征在于药物学上可接受的载体与治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物均匀混合。
11.一种按照式(I)尤其是按照式(Ia)，式(Ib)，或式(Ic)的化合物的制备方法，特征在于a)按照式(I)的最终化合物是由式(II)中定义的中间物其中R1，R2，X，Q，m，n，p如式(I)定义，与式(III)中如式(I)定义的R1、烷基、Y、L和q的经由N-取代的吡咯酮，在反应惰性溶剂中以及还原剂的存在下，通过还原性N-烷基化反应获得；或 b)式(Ia)的最终化合物是由式(I’)的最终化合物，其中R1、R2、X、Q、m、n、p和q如式(I)所定义，与式(V)中如式(I)所定义的烷基和L，并且W1是脱离基的酰基化合物，在反应惰性溶剂中，在碱的存在下通过酰化反应获得；或 c)式(Ia)的最终化合物是由式(I’)的最终化合物，其中R1、R2、X、Q、m、n、p和q如式(I)所定义，与式(VI)中如式(I)所定义的烷基和L的羧酸或其酯，在反应惰性溶剂中，在碱的存在下进行碱催化剂的亲核性加成反应获得；或 d)式(Ib)的最终化合物是由式(I’)的最终化合物，其中R1、R2、X、Q、m、n、p和q如式(I)所定义，与式(VIII)中如式(I)所定义的烷基和L，并且W2是脱离基的化合物，在反应惰性溶剂中，在碱的存在下进行碱催化剂的亲核性加成反应获得；或 e)式(Ic)的最终化合物是由式(I’)的最终化合物，其中R1、R2、X、Q、m、n、p和q如式(I)所定义，与式(VIII)中如式(I)所定义的烷基和L，并且W3是脱离基的化合物，在反应惰性溶剂中，在碱的存在下进行还原性氨化/烷化反应获得；或 f)所得到的式(I)的最终化合物是由式(I)化合物按照技术上已知的转形反应相互转化而得到的；更进一步，式(I)化合物可通过酸处理被转化为酸加成盐，或经碱处理被转化为碱加成盐，或反之，酸加成盐可经碱处理转化为游离碱，或碱加成盐可经酸处理转化为游离酸；以及通过制备它们的N-氧化物和/或立体化学异构体。
12.一种制备式(XIII)化合物的方法，特征在于由式(XI)化合物，其中A是芳基或杂芳基，Z可以是任何部分基团，优选如下述定义的部分基团Z1，其中各代号如式(I)定义，Hal是卤素，r是1至等于芳基或杂芳基-部分基团A中可用的碳原子数，与式(XII)不饱和杂芳基Het，在催化量的Pd(OAc)2和1，3-双-二苯基-膦丙烷，以及适当碱的存在下，优选Cs2CO3和K(AcO)，在反应惰性溶剂中反应。
13.根据权利要求12的方法，其中Hal是溴或碘，A是苯基或吡啶基，Z是Z1，并且Het是选自咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡咯基和噻吩基。
全文摘要
本发明涉及具有神经激肽拮抗剂活性尤其是NK1拮抗剂活性的经取代的1，4－二－六氢吡啶－4－基－六氢哌嗪衍生物，它们的制备，包含的组分和它们作为医用尤其是作为治疗呕吐、焦虑症、抑郁症、疼痛、胰腺炎以及I BS的用途。根据本发明的化合物可通过通式(I)表示，并且也包含它们在药物学上可接受的酸或碱加成盐、它们的立体化学异构体、它们的N－氧化物形式以及它们的前体药，其中所有取代物均如权利要求1中所定义。由于根据本发明的化合物通过阻断神经激肽受体而具有拮抗神经激肽作用，尤其是通过阻断NK1受体而拮抗P物质的作用，它们适用于医用，尤其是由神经激肽介导的病症的预防和治疗，例如，CNS紊乱，尤其是抑郁症、焦虑症、与压力相关的障碍、睡眠障碍、认知障碍、情感障碍、分裂情感性障碍、饮食障碍、神经病变性障碍、嗜瘾性障碍，人格障碍、疼痛以及其他与CNS相关的病症；炎症；过敏性病变；呕吐；肠胃病变，尤其是过敏性大肠综合症(IBS)；皮肤病变；血管痉挛疾病；纤维组织与胶原疾病；与免疫加强或抑制相关的病变，以及风湿病与体重控制。
文档编号C07D409/00GK1703400SQ200380101027
公开日2005年11月30日 申请日期2003年10月7日 优先权日2002年10月8日
发明者F·E·杨森斯, F·M·索门, B·C·A·G·德贝克, J·E·利奈尔茨, Y·E·M·范罗斯布勒克, G·S·M·迪尔斯 申请人:詹森药业有限公司