专利名称：用于治疗和/或预防以金属离子的存在为特征的疾病的组合物的制作方法
技术领域：
本发明一般性地涉及到用于治疗和/或预防以金属离子的存在为特征的疾病，如阿尔茨海默病(Alzheimer′s diseases)的组合物，具体地涉及到使用含有螯合试剂和/或硅化合物的某种组合物来治疗和/或预防这种疾病。
相关技术的说明许多疾病都表现为在体内，如器官或组织内存在过量的或不均衡的金属离子。在有些情况中，过量的金属离子可以影响蛋白结构或功能，或引起或促进某些疾病，如阿尔茨海默病、柏金森氏症，各种内环境稳定的疾病、心律不齐、各种中枢神经系统(CNS)紊乱、血浆失衡(blood plasma imbalances)、皮炎、戈斯特曼—斯特劳斯勒—杉克(Gerstmann-Staussler-Scheinker)失调、家族性失眠症、Menkes’s综合症、铅中毒和其它重金属中毒、朊病如可遗传的海绵状脑病或罗伊茨费特-雅各布氏病。在一些案例重，过量的金属离子还会干扰离子通道的作用，蛋白质的结构或折叠，或酶的作用，从而引起疾病。例如，许多蛋白质或酶都使用金属离子来稳定其活性位点的构象或将其作为活性位点。
生理移除或结合金属离子在治疗这些疾病方面是有用的，但是，已知存在非常少的生物相容性世界能结合运输到靶位点的离子。能在体内结合离子的化合物的一个例子是乙二胺四乙酸(“EDTA”)。然而，EDTA的半衰期相当短，一般剂量的EDTA在体内仅能持续1小时，这限制了这种治疗形式的效果。
表现为金属离子过量的一种疾病是阿尔茨海默病。阿尔茨海默病是老年痴呆的常见形式，一些研究表明80多岁的所有人中有25-50％患有阿尔茨海默病。阿尔茨海默病的症状包括记忆力丧失、语言或认知能力丧失、推理能力下降和讲话减少，还可能出现行为性失调。还可能发生大脑生理学改变，例如脑室增大、脑皮质脑回变窄或脑回间沟变宽。这些改变导致神经性丧失。显然，大脑能力和大脑功能方面的这种损伤是不可恢复的，最终可能会导致死亡。
阿尔茨海默病实际上是相关神经退化疾病的一个家族。阿尔茨海默疾病和其他这种神经退化疾病的一个特征是产生并积累纤维性蛋白结构，通常称作神经元纤维缠结或老年斑。神经丝(NF)蛋白是神经元纤维缠结的一个组分，例如，当NF蛋白被过度磷酸化时，该NF蛋白可以形成细丝，从而形成神经元纤维缠结。β淀粉体，含有大约42氨基酸的蛋白，时某些老年斑的一重要组分。
导致阿尔茨海默病的原因包括基因因素(例如，在染色体1、14、19和21上的某些基因意味着阿尔茨海默病的易感性增加)，或环境因素，特别是比正常浓度高的铝浓度。一些研究已经表明大脑内的铝浓度增加可能与神经元纤维缠结或老年斑有关。铝可以出现，例如，与β淀粉体或神经丝蛋白复合出现。某些研究已经表明供水中发现的铝与阿尔茨海默病的发生率有关系。铝还可以产生于药品或其他化合物，如制酸药片。铝还可以在体内发现，与其他物质如有机物质复合，或溶解在溶液中(如血液或脑脊髓液中)。例如，该铝可以以Al3+、Al(OH)3、Al2O3或Al2(SO4)3等形式存在。
发明概述本发明一般性地涉及到治疗和/或预防以金属离子的存在为特征的疾病，如阿尔茨海默病。在一些实施例中，本发明的该主题包括相关产品、针对特定问题的可选择性溶液和/或一个或多个系统和/或商品的多种不同用途。
在一方面，本发明包括组合物。在一系列具体实施方案中，该组合物或至少其部分能进入器官，如通过血脑屏障转运进大脑。在一些实施例中，该组合物还包括药物学上可接受的载体。
在某些具体实施方案中，上述组合物包括至少一种硅烷醇、硅烷二醇、硅烷三醇和/或能够形成至少一种硅烷醇、硅烷二醇或硅烷三醇的化合物，如在暴露于生理学条件下能形成至少一种硅烷醇、硅烷二醇或硅烷三醇的化合物。这些化合物可以包括，如卤化的有机硅化合物或环状的有机硅化合物。在一些实施例中，该化合物在溶液中不能明显聚合。在另一系列的具体实施方案中，至少50％、75％、90％、95％、97％或99％的化合物在体内能保持单体结构。
在一系列的具体实施方案中，上述组合物包括具有如下结构式的化合物或其盐
其中，Z1和Z2独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R包括至少一种碳原子；X是卤素或拟卤素；R1包括至少一个碳原子；和J1和J2各自独立地是H或包括至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；Y1和Y2各自是相互连接Si和N的部分(如烷基部分、芳基部分、环状部分等)。J10、J11、J12和J13各自独立地是H或包含至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。在另一具体实施方案中，J10、J11、J12和J13中至少一个是具有不多于三个或四个碳原子的烷基。在又一具体实施方案中，Y1和Y2的至少一个具有如下结构 其中，Y3可以包括氢或非氢原子。在另一具体实施方案中，Y3包括疏水部分。在各种化学结构中，符号 表示在该处化学机构与母体化学结构相连，这对于本领域的普通技术人员来说很容易理解。例如，在如上结构中，对于Y1和Y2的至少一个，该两 表示在此处该结构分别与如上所述结构的母体化学结构中的N和Si相连。
在另一系列的具体实施方案中，上述组合物包含含有氨烷基部分的硅化合物。在一具体实施方案中，该化合物具有如下结构或其盐
其中，Z1、Z2和Z3各自独立地为H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；各个J独立地是H胡含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；Y是相互连接Si和N的部分(如烷基部分、芳基部分、环状部分等)。
在又一系列具体实施方案中，本发明的组合物包括具有如下结构的化合物或其盐 其中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子，即Z1、Z2、Z3和Z4种的至少一个含有至少一个碳原子。在某些具体实施方案中，Z1、Z2、Z3和Z4并不同时是H或R中的一个，和Z1、Z2、Z3和Z4并不同时是乙酰基。
在另一系列的具体实施方案中，上述化合物可以具有如下结构或其盐 其中，Z1和Z2各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。在这种结构中，A是含有至少一个碳原子和硅原子的部分。E1和E2(如果合适)各自独立地为(a)O和NJ3中的一种，或(b)缺失，因而Si与部分A共价连接。J3是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。在某些实施例中，E1和E2(如果合适)并不都存在。
在又一系列的具体实施方案中，本发明的化合物包括环状的有机硅化合物，即含有至少一个硅燕子的环状有机化合物。例如，具有如下结构的环状有机硅化合物 在这些结构中，各个A独立地是含有至少一个碳原子和硅原子的部分，各个Z独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。在一些实施例中，该组合物可以包括任何上述结构的盐。
在又一系列的具体实施方案中，本发明的组合物包括含有至少两个硅原子的化合物。在一具体实施方案中，该化合物具有如下结构或其盐
其中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。在另一具体实施方案中，该组合物包括含有重复单元的聚合物，该重复单元包括至少一个硅原子。在另一具体实施方案中，该化合物可以具有如下结构或其盐 其中，Y、Y1和Y2各自独立地是含有至少一个碳原子的交联部分(如烷基部分、芳基部分、环状部分等)；和Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。E1、E2、E3和E4各自独立地为(a)O和NJ3中的一种，或(b)缺失，因而Si与Y部分共价连接。J3是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。典型地，在该结构中至少存在一个E部分。
在另一系列的具体实施方案中，本发明的化合物包括能与铝或另一金属离子结合的鳌合试剂(或能形成能与铝或另一金属离子结合的鳌合试剂)。在一具体实施方案中，本发明的化合物具有如下结构
其中，X是能与铝或另一金属离子结合的鳌合试剂，或能形成能与铝或另一金属离子结合的鳌合试剂。可选地，Y是有利于该化合物(或其部分)转移通过血脑屏障的结构。所述结构⌒包括至少一个化学键，所述结构—是在生理条件下可以水解的部分，例如在大脑中或在血流中，如水解成OH。在一些实施例中，该鳌合试剂可以是任何能结合或固定离子的试剂，例如，与该鳌合试剂复合或结合从而使其不以游离形式存在于溶液中。
在另一方面，本发明是方法。在一系列具体实施方案中，该方法包括向个体用治疗有效量的组合物给药，该组合物包括至少一种硅烷醇化合物、硅烷二醇化合物、硅烷三醇化合物、环状有机硅化合物和/或能在给体内水解成至少一种硅烷醇化合物、硅烷二醇化合物、硅烷三醇化合物的化合物。在另一序列的具体实施方案中，该方法包括向给体用一种或多种如上所述的化合物给药。在一些实施例中，该个体是易患阿尔茨海默病或表现出阿尔茨海默病的症状。在其它实施例中，该个体易患以离子，如金属离子过量为特征的疾病或表现出该疾病的症状。在某些实施例中，该个体并不显示出能用上述组合物来治疗。例如，该个体可能并不显示出患有可以用白细胞弹性蛋白酶的抑制来治疗的疾病。
在一些具体实施方案中，本发明的化合物可以与铝和/或其他金属离子，如二价或三价金属离子结合(或反应)，和/或在个体内水解形成能与铝和/或其他金属离子结合的化合物。在某些具体实施方案中，所述的有机硅化合物或至少其部分能进入器官，如通过血脑屏障转移到大脑中。然而，在其它具体实施方案中，该有机硅化合物不能进入器官，如大脑中，但是作为替换，例如其能驻留在血液循环中，从而在其进入大脑或其它器官前除去或隔离血液中的铝或其他离子。在某些实施例中，该组合物还可以包括药物学上可接受的盐。
在另一系列的具体实施方案中，上述方法包括向个体用治疗有效量的组合物给药，该组合物包括具有如下结构的化合物或其盐 其中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。为了清楚，在本发明所描述的所述化学结构中，如在上述化学结构中，并不没有画出所有与硅连接的原子。在一些具体实施方案中，所述个体是易患阿尔茨海默病或以金属离子过量为特征的疾病或表现出该疾病的症状。结构 表示所述化合物位于个体中时带正电荷的化合物部分，如活性位点。在一具体实施方案中，该个体并不表现出能用所述组合物来治疗。在另一具体实施方案中，该结构 是所述化合物的部分，其具有使该化合物或至少其部分进入器官或通过血脑屏障的结构。
在一系列具体实施方案中，所述方法包括向个体用含有化合物的组合物给药，该化合物在个体体内能转化为能与铝和/或其它金属离子，如二价或三价金属离子结合的形式，例如通过水解转化。在另一系列具体实施方案中，该方法包括向个体用治疗有效量的包含化合物的组合物给药，该化合物能通过血脑屏障和/或与铝和/或其它金属离子结合。
在另一系列具体实施方案中，所述方法包括向给体用治疗有效量的含有化合物的组合物给药，该化合物在其分子结构中含有至少两个硅原子。在一具体实施方案中，该化合物的分子量可以至少为约100g/mol，约200g/mol，约300g/mol，约400g/mol，500g/mol，600g/mol，700g/mol，800g/mol，900g/mol，1000g/mol或在一些实施例中更大。在另一具体实施方案中，该化合物是盐。
在又一系列具体实施方案中，所述方法包括向给体用治疗有效量的含有化合物的组合物给药，该化合物在其分子结构中含有硅原子和氮原子。
在另一系列具体实施方案中，所述方法是有关体内的鳌合金属的方法。在一具体实施方案中，该方法包括向个体用治疗有效量的含有硅聚合物的组合物给药，在一些实施例中，还使用药物学上可接受的载体。在一些实施例中，该硅聚合物可以是羟化的和/或卤化的。
在另一系列具体实施方案中，所述方法是有利于蛋白质由非功能的或功能障碍的构象(即功能低于生理正常水平)转变为功能构象的方法。在一具体实施方案中，该方法包括向个体导入含有硅的化合物的步骤，其中该个体患有或容易患有以具有与一种或多种金属原子结合的蛋白、脂或糖为特征的疾病或不适。该蛋白、脂或糖当与所述的一种或多种金属原子结合时可能具有非功能性的或功能障碍的构象。该方法还可以包括使一些金属原子由上述蛋白、脂或糖转变为硅化合物。在一些实施例中，该硅聚合物可以是羟化的和/或卤化的。
在又一系列具体实施方案中，上述方法包括向易患阿尔茨海默病或表现出阿尔茨海默病症状的个体的神经系统用治疗有效量的组合物给药，该组合物包括含有硅原子的化合物。在一具体实施方案中，该组合物含有具有如下结构的化合物或其盐 其中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。在一些实施例中，Z1、Z2、Z3和Z4中的一个、两个、三个或四个可以各自地为OH和/或乙酰基。在另一具体实施方案中，该组合物包括硅酸盐如硅酸钠，和/或偏硅酸盐如偏硅酸钠等。在又一具体实施方案中，该组合物包括硅盐(silicon salt)。
在另一方面，本发明包括组合物在制备治疗疾病，如以金属离子的存在为特征的阿尔茨海默病的药物的用途。在一系列具体实施方案中，该组合物含有一种或多种如上所述的化合物。能够理解，在本发明的另一方面，在本发明描述用组合物治疗个体的方法时，本发明就涉及到该组合物用于制备治疗个体的药物的用途。
在又一方面，本发明涉及到实施本发明所述的任何具体实施方案的方法。在另一方面，本发明涉及到使用本发明所述的具体实施方案的方法。在另一方面，本发明涉及到改进本发明所述的任何具体实施方案的方法。
通过下文对本发明的非限制性具体实施方案的详细描述并结合附图，本发明的其它有点、新的特征和目标都会变得清楚。其中的附图是示意性的，并不产生限制。在所述附图中，不同图中所示的各个相同或接近相同的部分一般用同一标号表示。为了清楚，在标示对本领域的普通技术人员理解本发明来说并不必需时，在每个图中和本发明的各个具体实施方案中并不标出每一部分。如果本说明书与所引用的文献的公开存在冲突，以本说明书为准。
附图的简要说明通过实施例并参考如下附图，本发明的非限制性具体实施方案将得到描述。
图1显示了神经丝序列(SEQ ID NO1)；图2A-2U显示了本发明所使用的各种化学结构；图3A-3D显示了图1的水合偏硅酸钠对图1的神经丝的影响，其用椭圆率Vs波长作图得到的循环二色性(CD)数据表示；图4A-4E显示了正硅酸钠对图1的神经丝的影响，如CD数据所示；图5A-5F显示了3-氨基丙基硅三醇对图1的神经丝的影响，如CD数据所示；图6A-6D显示了正硅酸钠与3-氨基丙基硅三醇相比较的CD数据；图7A-7D显示了3-氨氰丙基三氯硅烷对图1的神经丝的影响，如CD数据所示；
图8A-8D显示了己基甲基二氯硅烷对图1的神经丝的影响，如CD数据所示；图9A-9D显示了甲基苯基二氯硅烷对图1的神经丝的影响，如CD数据所示；图10A-10D显示了二氯二乙基硅烷对图1的神经丝的影响，如CD数据所示；图11A-11E显示了二氯二异丙基硅烷硅图1的神经丝的影响，如CD数据所示；图12A-12E显示了(二氯)甲基甲硅烷基丁腈对图1的神经丝的影响，如CD数据所示；图13显示了铝对人淀粉体β蛋白的影响，如CD数据所示；图14显示了3-氨氰丙基三氯硅烷对淀粉体蛋白的影响，如CD数据所示；图15显示了二氯二乙基硅烷对淀粉体蛋白的影响，如CD数据所示；图16显示了二氯二异丙基硅烷对淀粉体蛋白的影响，如CD数据所示；图17显示了(二氯)乙基甲基硅烷对淀粉体蛋白的影响，如CD数据所示；图18显示了己基甲基二氯硅烷对淀粉体蛋白的影响，如CD数据所示；
图19显示了(二氯)甲基甲硅烷基丁腈对淀粉体蛋白的影响，如CD数据所示；图20显示了二氯硅环丁对淀粉体蛋白的影响，如CD数据所示；图21显示了1，7-二恶烷-6-硅-spiro[5.5]十一烷对淀粉体蛋白的影响，如CD数据所示；图22显示了正硅酸钠对淀粉体蛋白的影响，如CD数据所示；图23显示了三乙氧基甲硅烷基丁氰对淀粉体蛋白的影响，如CD数据所示；图24显示了三乙氧基甲硅烷基丙氰对淀粉体蛋白的影响，如CD数据所示；图25显示了三羟基甲硅烷基丙甲基磷酸酯对淀粉体蛋白的影响，如CD数据所示；图26显示了三乙基硅烷醇对淀粉体蛋白的影响，如CD数据所示；和图27显示了四(二甲基氨基)硅烷对淀粉体蛋白的影响，如CD数据所示；图28显示了四乙酰氧硅烷(tetraacetooxysilane)对淀粉体蛋白的影响，如CD数据所示；图29A-29B显示了本发明的某种有机硅化合物转移通过Caco-2细胞；和图30显示了本发明的某种有机硅化合物转移通过bMVEC细胞。
详细描述本发明一般性地涉及到用某种含有有机硅化合物的组合物来对阿尔茨海默病、其它神经退化疾病和/或以存在某种金属离子为特征的疾病进行的治疗和/预防。本发明的组合物可以向哺乳动物给药，如人。在一些实施例中，该组合物可以包括硅烷醇、硅烷二醇、硅烷三醇或环状有机硅烷，和/或在生理条件下能形成硅烷醇、硅烷二醇、硅烷三醇或环状有机硅烷，如在血液中、在胃中和/或胃肠道中或在大脑或其它器官中。在某些实施例中，该有机硅化合物可以与能通过血脑屏障转移进大脑中的部分结合，该部分如氨基酸、肽、蛋白或病毒等。在某些情况下中，该有机硅烷化合物可以被标记(如荧光标记或放射性标记)。在一些具体实施方案中，该组合物或其部分可以结合铝或其它离子，例如与铝离子静电结合。该组合还可以包括其它功能物，如胺，某些烷基和/或芳基部分(包括取代的烷基和/或芳基)或疏水性部分，例如促进该有机硅化合物转移通过血脑屏障的部分。
下列申请在本说明书中引为参考授予G.D.Fasman的，1996年6月4日公布的题为“Method for Treating and PreventingAlzheimer’s Disease”美国专利NO.5,523,295；O.Friedman等于2002年11月18日申请的题为“Compositions for Treating andPreventing Alzheimer’s Disease”的美国临时专利申请No.60/427,203；O.Friedman等于2002年11月18日申请的题为“Compositions for Treating and Preventing Alzheimer’s Disease”的美国临时专利申请No.60/427,105；O.Friedman等于2002年11月18日申请的题为“Compositions for Treating and PreventingAlzheimer’s Disease”的美国临时专利申请No.60/427,104；O.Friedman等于2002年11月18日申请的题为“Chelating Agents”的美国临时专利申请No.60/427,201和O.Friedman等于2003年3月20日申请的题为“Compositions for Treating and/or PreventingDiseases Characterized by the Presence of Metal Ions”的美国临时专利申请No.60/456,345。
在本发明的说明书和权利要求书中所使用的不定冠词“一”和“一种”除非有相反表示，可以理解为“至少一个”。
在本发明中，“或”理解为包含的意思，即至少一种的内含物，但包括大量或一系列成分中的多种。只有清楚表示相反意思的术语，如“排他地”或“仅一种”才指包括大量或一系列成分中的一种。
本发明所用的术语“检测”一般是指对物质进行分析，例如定量或定性分析和/或检测物质的存在或缺乏。“检测”还指分析两物质间的相互反应，例如定量或定性分析和/或检测该相互反应的存在或缺乏。
在本发明中，如果在体内的生理条件下其能够利用可用的内生转移步骤，如扩散或某些内生的转移系统而从血液转移到大脑或中枢神经系统中，那么该材料就“能通过血脑屏障”。例如，本发明的组合物(或其部分)可以包含糖或肽，和/或经取代而在血脑屏障的糖和/或肽转运系统中作为底物(即模拟物)(如内源转移蛋白)，因而使该组合物转移通过血脑屏障。在本发明中，“血脑屏障”的意思是本领域公知的，即将血流与“神经系统”，即大脑和中枢神经系统包括脊髓分开的细胞屏障。
在本发明中，“阿尔茨海默病的治疗”包括预防、抑制、改变和/或逆转大脑内神经元纤维缠结和/或老年斑的形成，其可以在“需要这种治疗”的个体中进行，即在表现出阿尔茨海默病症状的个体、易患阿尔茨海默病或患阿尔茨海默病的危险增加的个体、或不表现阿尔茨海默病症状但其患阿尔茨海默病的危险减少的个体(如接种疫苗或进行了预防性治疗)中进行。在本发明中，术语“患者”或“个体”包括哺乳动物，如人和非人哺乳动物，如非人灵长类、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫、兔或啮齿类，如鼠或家鼠。
能够理解，在一些案例中，还可以用本发明所述的与阿尔茨海默病有关的任何组合物或方法来治疗其它以金属离子过量为特征的疾病。在本发明中，“以金属离子过量为特征的”疾病包括任何这种疾病在该疾病中机体的器官或系统内过量的离子(如金属离子)引起健康相关问题。这种离子的例子包括但不限于铁、铅、铝、镁、钙、汞、锶、铍、钴、锌、镍、砷等。上述离子在某些情况下可以是二价的或三价的(即分别具有±2或±3个净电荷)。在一些病例中，由于存在过量的离子，因而所述疾病可能会导致蛋白的错误折叠。例如，阿尔茨海默病可以用大脑内的过量铝离子来表征。以离子过量为特征的其它大脑疾病的例子包括某些朊病如可遗传的海绵状脑病或罗伊茨费特-雅各布氏(Creutzfeld-Jakob)病。所涉及的其它离子过量，如金属离子过量的疾病包括柏金森氏症、各种内环境稳定的疾病、心律不齐、各种中枢神经系统(CNS)紊乱、血浆失衡(blood plasmaimbalances)、皮炎、戈斯特曼—斯特劳斯勒—杉克失调、家族性失眠症、Menkes’s综合症、重金属中毒。在一些案例中，该疾病可以是由环境因素都导致，如环境中过量的离子，如铝、铅或铁。在其它案例中，该疾病离子可以由食品、饮用水等产生。所述的器官或系统可以是机体内的任何器官或系统，例如血流中，大脑、肝、肾、皮肤、脂肪组织中等。相关领域的普通技术人员可以容易地鉴别出其它以过量离子为特征的疾病。
在本发明中，“氨基酸”是指生物化学领域所用的常用意思。氨基酸一般具有如下结构 在该结构中，R可以是任何合适的部分，例如，R可以是氢原子、甲基或乙丙基。一系列的氨基酸可以通过一氨基酸上的NH2与下一氨基酸上的COOH反应形成肽键(-NH-C(O))而连接起来形成肽或蛋白。该氨基酸可以是天然氨基酸或非天然氨基酸。在本发明中，“天然氨基酸”是天然存在的那20种氨基酸，即丙氨酸、精氨酸、天冬酰氨、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。相反地，“非天然氨基酸”是具有上述结构的氨基酸，其中R部分与上述20种天然氨基酸不同。在一些实施例种，该氨基酸还可以是一些形式的衍生物。例如，该氨基酸可以酰胺化、酯化，侧链部分可以与上述氨基酸等连接。其它氨基酸衍生物反应是本领域的普通技术人员所公知的。
在本发明种，“烷基”是指有机化学领域常用的意思。烷基或脂肪族部分可以含有许多碳原子，该部分可以包括，例如1-15个碳原子、1-10个碳原子或1-5个碳原子。在某些具体实施方案种，该烷基部分具有少于10个的碳原子、少于6个的碳原子、少于5个的碳原子、少于4个的碳原子、少于3个的碳原子。在本发明的一些具体实施方案种，具有一定大小的烷基链可以用来调控所述组合物的疏水性。碳原子可以以合适的构象排列在该烷基部分中，例如直链(即正烷基，如甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、丙基(“Pr”)、丁基(“Bu”)、戊基(“Pe”)或己基(“Hx”))或支链(如叔丁基部分或异烷基部分，如异丙基部分)。该烷基在其结构中可以含有零个或一个或多个双或三键，例如，烯、炔、二烯、二炔、炔烯等。在一些实施例中，该烷基部分还可以含有取代基。例如，该烷基部分可以含有卤素、烷氧基(如甲氧基、乙氧基或并氧基)、胺(如伯胺、仲胺、叔胺或季胺)、醚、羰基(如乙酰基(“AC”)部分)或羟基作为取代基(烷基取代)。如果存在多种取代基，那么该取代基各个可以是相同或不同的。在一些实施例中，该烷基部分仅包括碳和氢原子。然而，在其它实施例中，该烷基部分中的原子可以包括氮原子、氧原子、硫原子、硅原子或其它任何合适原子。
相似地，本发明中的“环状”部分是指有机化学领域所用的常规定义，即含有至少一个原子环的部分，其可以含有多个原子环。也就是说环状部分至少有一个原子链没有末端。例如，该链在环中排列由三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多的原子。在一些具体实施方案中，该环状部分的最大大小为最多10个原子，最多8个原子或最多7个原子。在一些实施例中，该环状部分在其环内仅包括一个碳原子。然而，在其它实施例中，在环内的该原子还可以包括氮原子、氧原子、硫原子、硅原子或其它能与至少两个不同原子共价连接的原子(即“杂环”部分)。如果该环状部分含有多个环，那么这些环彼此之间可以以任何方向排列，例如这些环可以融合(即至少两个环共用多个原子，例如双环部分、三环部分等)，螺环(即两个环只共用一个原子)，一环被另一环取代，两个或多个环通过烷基连接等。该环状部分在其结构内可以含有零个或一个或多个双或三键，例如，是环烷烯、环烷炔、环烷二烯、芳香部分等。术语“芳香的”或“芳基”部分是指本领域的常用意思，如其中该部分的至少两个或多个原子参予pi键的移位。含有一个或多个参予pi键移位的非碳原子(如氮)的芳基部分是“杂芳基”部分。
本发明所用的“硅化合物”包括任何含有至少一个硅原子的化学化合物。该硅化合物可以是水溶性的、脂溶性的或具有两性属性，例如在位于个体中时。本发明所用的“有机硅化合物”是包括至少一个与有机部分如烷基、芳基、烷氧即、环烷基、胺(如伯胺、仲胺、叔胺或季胺)等连接的硅原子的化合物。“有机硅组合物”包括至少一种有机硅化合物，且还可以包含其它化合物，如其它生理学上的活性化合物和/或下文详细描述的那些药物学上可接受的载体。在一些具体实施方案中，该有机化合物内的硅原子可以是过价位的(hypercoordinated)(即硅原子可以为5或6价)。
在一系列具体实施方案中，该硅化合物包括一种或多种“可水解”部分(如在生理条件下自然地和/或通过水解步骤而水解的部分，如水解成羟化部分)，如卤素、羟基、烷醇、脂、醚等。例子包括但不限于卤硅烷、二卤硅烷、三卤硅烷、硅烷醇、二卤硅烷醇、卤硅烷二醇、硅烷三醇、卤硅烷醇等。术语如“硅烷醇”、“硅烷二醇”和“卤硅烷”是指化学领域所使用的常规意思。例如，“硅烷二醇”是含有两个共价连接硅原子的羟基部分的化合物，“硅烷三醇”是含有三个共价连接硅原子的羟基部分的化合物。相似地，“二卤硅烷”(如二氯硅烷或溴氯硅烷)是含有两个分别与硅原子连接的卤原子(其中该卤原子可以相同或不同)的化合物，和“卤硅烷醇”是在该化合物中含有分别与硅原子连接的卤素和羟基部分的化合物。术语如“三卤硅烷醇”、“二卤硅烷醇”、卤二硅烷醇“具有相似的定义。在本发明中所用的术语“卤素”(或“卤”)包括化学领域常用的卤素基团原子(如氟、氯、溴或碘)。在本发明中，“拟卤素”是不是卤原子但具有卤素化合物相似性质的部分。拟卤素的离子包括CN、SCN、NCO等，和其它的能硅形成易变键可水解部分(如咪唑、三唑、四唑等)。在许多实施例中，本发明所述的任何结构中的拟卤素部分可以用卤原子取代。
在一系列具体实施方案中，本发明的有机硅化合物可以抑制和/或逆转离子如铝离子与大脑或其它器官的生理学(或神经学)化合物，如β淀粉体或其它淀粉体化合物、神经丝蛋白等间的相互反应。例如，某些类型的淀粉体蛋白可以在肝或肌肉组织中发现。该化合物可以抑制和/或逆转机体内任何地方的这种相互反应，如大脑或其它器官内、血脑屏障中、血流中等的反应。术语“抑制”包括在铝(或其它金属离子)与所述化合物复合前和/或后所发生的抑制。该抑制可以是部分的或完全的抑制。证明本发明的化合物的效果的一个简单的测试方法是将该组合物加入到含有如合适疾病标记等组分的溶液中，和测定在该溶液暴露于铝时，该加入的组分是否能预防或减少该组分或标记的结构和/或构象的改变。例如，对于阿尔茨海默病，用于该疾病的合适标记可以是对铝敏感的β淀粉体或神经丝蛋白(或能产生β淀粉体或神经丝蛋白的细胞)，即在暴露于铝时该标记的结构和/或构象会发生变化。该组合物可以在所述标记暴露于铝或其它离子之前或之后加入，例如在实施例1中所讨论的步骤。本领域的普通技术人员能够理解本发明所用的“铝”是指可以存在于体内的任何形式的铝，如铝颗粒、氧化铝颗粒、铝离子(Al3+)、Al(OH)3、Al2O3、Al2(SO4)3等。该铝可以从环境来源，如溶解铝的饮用水中，从铝罐、板、管、皿或工具中，从医学设备的组分中，从药物中，从珠宝中，从气雾剂中，从除臭剂和其它应用到皮肤的产品中，从铝听中等获得。
在一些具体实施方案中，本发明的该有机硅化合物不能进入大脑或其它器官。在这些具体实施方案中，该有机硅化合物在导入到机体内时可以维持，或该有机硅化合物可以维持在血流循环中。例如，如果将化合物直接注射进大脑中(例如，如下文更详细的描述)，该化合物不能通过血脑屏障，因而能保留在大脑内。再例如，本发明的化合物可以导入到系统循环中，以在其进入大脑或其它器官前除去或隔离铝离子或其它离子。
根据一系列具体实施方案，本发明的组合物可以给药到个体以治疗(如逆转)、预防和/或减少大脑内神经元纤维缠结或老年斑的形成和/或生长。在患有阿尔茨海默病或其它神经退化疾病的患者中，老年斑和神经元纤维缠结中发现的β淀粉体和/或神经丝蛋白在一些案例中，在金属离子如铝存在的情况下发生磷酸化和/或复合和/或形成功能障碍的或非功能性的构象(如没有正确活性的结构或显示疾病阶段的构象)，如β折叠。在这些蛋白内的β折叠或其他非功能的/功能障碍的(nonfunctional/dysfunctional)构象可能会导致β淀粉体和/或神经丝蛋白变得不溶解和/或沉淀，于是导致大脑内形成神经元纤维缠结和/或老年斑。
在一系列具体实施方案中，本发明的组合物可以结合或隔离体内的离子，如金属离子。在一系列具体实施方案中，该离子是二价或三价的。该例子可以以过量的浓度(如明显超过生理理想浓度)存在于体内、或体内的器官内或系统内。在一些实施例中，该组合物可以通过该例子与其带电荷的部分，如正电荷的部分反应而将离子隔离。
在一些实施例中，该组合物可以使受过量金属离子影响的分子或结构逆转回其原来构象，或该组合物可以预防由于存在过量的金属原子而形成非功能的或畸形的结构，例如，，如在变性的、不正确折叠或形成的蛋白质中那样。因此，本发明的组合物可以通过用其使分子或结构逆转回原始结构的能力等来检测。该组合物可以结合和/或个体过量的离子，从而预防、抑制和/或减少该离子与所述分子或结构间发生相互反应。例如，本发明的组合物存在于大脑中可以使某些神经丝蛋白逆转回其原始的功能性结构和/或预防该神经丝蛋白中形成β折叠构象或其它非功能性或功能障碍的结构。该有机硅化合物还可以结合大脑或其它器官中存在的铝(或其它金属离子)，导致至少一些铝或其它技术离子隔离，从而预防和/或减少铝与大脑或其他器官中的其它组分，例如β淀粉体或神经丝蛋白间发生的相互反应。组合物与铝或其他金属离子间的该相互反应可以通过如下反应来进行例如离子相互作用、氢键作用、范德华(van der Waals)力作用、金属配体作用、配位作用(dative)、疏水作用和/或这些作用的组合。本领域的普通技术人员可以检测这种结构的程度，例如可以将本发明的有机硅组合物与含有已知浓度的铝离子或其它金属离子的溶液混合，检测溶液中游离铝或其它金属离子得到的减少(如过可能)或用已知技术进行计算以检测溶液中融解的离子，例如用循环二色性(CD)技术、原子吸收光谱、质谱、放射性示踪测试法等。
在一些实施例中，可以在体内或大脑或其它器官内用本发明的有机硅化合物隔离铝等离子，例如用有机硅化合物的负电荷部分个体铝离子。例如，该有机硅化合物可以含有一个或多个羟基部分，其在生理学条件下能变成带负电荷(即去质子化)，从而静电吸引或结合铝或其他金属离子到该化合物中。在一系列具体实施方案中，该有机硅化合物可以是硅烷醇、硅烷二醇或硅烷三醇。在另一系列具体实施方案中，该有机硅化合物可以是经过水解而能形成硅烷醇、硅烷二醇或硅烷三醇的硅烷醇化合物，例如在体内的生理学条件下(如在37℃和/或在一般的水相环境中)。在一系列具体实施方案中，在形成所述的铝-有机硅复合体(或其它离子-有机硅复合体)后，还可以将该复合体从大脑或其它器官中除去，如物理移除或灭活。
在一方面，该组合物包括含有硅的化合物。硅化合物包括如酸、盐、碱、氧化物等。例如，硅酸(H4SiO4)、四乙酸硅、硅酸钠、偏硅酸钠等。其它例子如下文所述。该硅化合物可以与铝或其它金属离子结合活发生反应，如在中枢神经系统或其它器官内或在血流中，如下文所作的进一步描述。
在一系列具体实施方案中，本发明提供了组合物，该组合物含有一种或多种如下所示的化合物(序号1-35)和任选的药物学上可接受的载体
在另一系列具体实施方案中，上述组合物含有硅化合物或有机硅化合物，即含有至少一个与有机部分连接的硅原子的化合物。在一系列具体实施方案中，该化合物可以具有如下结构或其盐 其中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素(如腈)，R1含有至少一个碳原子；和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。在这种情况下，该化合物至少含有一个碳原子，即Z1、Z2、Z3和Z4中至少有一个含有一个碳原子。在某些具体实施方案中，Z1、Z2、Z3和Z4并不同时都是H或R中的一个，Z1、Z2、Z3和Z4并不同时都是乙酰基。
在另一系列具体实施方案中，该组合物含有具有如下结构的化合物或其盐 其中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。在一些实施例中，Z1、Z2、Z3和Z4中的一个、两个、三个、四个可以各自为OH和/或乙酰基。在另一具体实施方案中，该组合物含有硅酸盐如硅酸钠，和/或偏硅酸盐如偏硅酸钠等。
在另一具体实施方案中，所述化合物可以具有如下结构或其盐 其中，Z1和Z2各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。在这种结构中，A是具有碳原子和硅原子中的至少一种的部分。在某些情况下，E1和E2(如果合适)都存在，Si可以与A及存在的E1或E2结合。
在又一系列具体实施方案中，上述化合物可以是环状的有机硅化合物。在一些实施例中，该化合物中可以存在多个环，例如双环或螺环体系(即所述环共用一个、两个、三个或多个原子)。在一些实施例中，该双环或螺环结构的两个环可以分别含有烷基部分。例如，在一具体实施方案中，该化合物可以具有如下结构 在这些结构中，各个A1、A2和A3独立地是含有碳原子和硅原子中的至少一种的部分，E1和E2(如果合适)各自独立地为(a)O和NJ3中的一种，或(b)缺失，因而Si与部分A1共价连接。Z是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子。在一些实施例中，本发明的组合物可以包括任何上述化学结构的盐。
在一些实施例中，所述的环状有机硅化合物可以含有一个或多个可水解的结构，例如，本发明的化合物可以水解而形成硅烷醇、硅烷二醇或硅烷三醇，如在暴露于生理学条件下水解。例如，该环状有机硅化合物可以含有酯或胺部分，其可水解形成羟基，从而使该环状有机硅的一个或多个环打开。
在另一系列具体实施方案中，上述化合物可以是具有至少两个硅原子的结构。在一些实施例中，该化合物可以是聚合物，例如具有含有至少一个硅原子的重复单元的聚合物，详细讨论如下文。在一些实施例中，该化合物具有如下结构或其盐 其中，Y、Y1和Y2各自独立地是含有至少一个碳原子的相互连接部分(如烷基部分、芳基部分、环状部分等)，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；E1、E2和E3(如果合适)各自独立地为(a)O和NJ3中的一种，或(b)缺失，因而Si与部分Y共价连接；J3可以是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。一般地，在该结构中至少存在一个E部分。
在上述任何具体实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任何一个、两个、三个、四个、五个或六个(如果合适)各自独立地可以是卤素(X)，例如F、Cl、Br、I等，或拟卤素。在一些实施例中，该卤素或拟卤素可以在生理学条件下水解成OH。
在另一系列具体实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任何一个、两个、三个、四个、五个或六个(如果合适)各自独立地可以是羟基(OH)或烷氧基(OR1，其中R1含有至少一个碳原子)。在一些情况下，该羟基在生理学条件下可以去质子化(基形成O-)。在一些实施例中，该烷氧基可以水解(如在个体中)而形成羟基。烷氧部分的非限制性离子报考甲氧基(OMe)、乙氧基(OEt)、丙氧基(OPr)、异丙氧基、丁氧基(OBu)、叔丁氧基、仲丁氧基、乙酰氧基(OAc)等。在一些实施例中，该烷氧基部分可以是取代的烷氧基部分，如卤甲氧或溴氯甲氧部分。
在上述任何具体实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任何一个、两个、三个、四个、五个或六个(如果合适)各自独立地可以是至少含有一个碳原子的部分，例如，R可以是烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基、异辛基等)，环烷基、芳基部分(如苯基、苄基、取代的苯基、苄基等)，氨基烷基、羟基烷基(如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等)，氰基烷基(如含有至少一个CN的烷基，如氰基乙基、氰基丙基、氰基丁基等)。在一些实施例中，特别地可以使用含有腈的部分(如乙基腈、丙基腈、丁基腈等)。腈基部分可以使所述化合物与金属离子如铝结合。在一些实施例中，该腈部分可以促进所述化合物转移或渗透通过血脑屏障，如下文的详细描述。在一些具体实施方案中，该烷基部分还可以含有一种或多种侧链部分。该侧链部分可以是任何非氢原子或部分，如烷基部分，如甲基部分或环烷基部分。例如，可以挑选该侧链部分以用于检测该化合物，或使该化合物具有某种程度的疏水性或其他物理属性，使该化合物具有某种代谢功能，使该化合物具有某些免疫属性等。在一系列具体实施方案中，疏水侧链与该化合物连接，例如烷基部分、环状部分或芳基部分。在一些实施例中，该环状部分可以是不饱和结构，如环己基结构。
在任何上述具体实施方案中，所述的化合物含有二氧磷部分，基具有如下结构的部分 在一些具体实施方案中，例如在某些生理学条件下，该二氧磷部分中的一个或两个OH可以水解成O-。在一些情况下，该二氧磷部分可以使所述化合物与金属离子，如铝结合。
在任何上述具体实施方式
中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任何一个、两个、三个、四个、五个或六个(如果合适)各自独立地可以含有含氮部分，例如胺、羟胺、肟、硝基部分等。例如，该含氮部分可以含有与氮原子连接的硫原子，如磺胺，即结构N-SO2-Ar，其中Ar是芳基(报考杂芳基)部分(为了清楚键被除去)。又例如，该含氮部分可以含有与该氮原子连接的氧原子，如羟胺(N-OH)、肟(N-OR，R含有至少一个碳原子)或硝基部分(NO2)。再例如，该含氮部分可以含有两个彼此连接的氮原子，如酰肼(N-NH2)，被取代的酰肼(N-NHJ或N-NHJ1J2，各个J含有至少一个碳原子，氮原子或氧环子或硫原子，如酰基、磺酰基等)等。
在任何上述具体实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任何一个、两个、三个、四个、五个或六个(如果合适)各自独立地可以具有结构NJ1J2，其中J1和J2各自独立地为H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；J1和J2各自可以含有非碳和氢原子，例如硫、氮或氧。例如，NJ1J2可以是胺。在一些实施例中，该胺中的N可以与Si共价连接。然而，在其它实施例中，该胺中的N可以不与Si共价连接，一个或多个碳原子将该胺中的N与Si连接(即氨基环烷基部分，如氨基芳基部分或氨基烷基部分，如氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基等)。该胺可以是伯胺、仲胺、叔胺或季胺。
在一系列具体实施方案仲，挑选至少一种氨基烷基和/或氨基芳基以使该氨基部分能与该化合物中的与硅原子共价连接的一种或多种羟基部分反应。该氨基烷基和/或氨基芳基与该羟基部分(其可以以OH或O-的形式存在)的反应可以使所述化合物稳定，例如在某些情况下对抗溶液中的降解或聚合作用(如水中的去质子化聚合作用)。例如化合物的自我反应可以预防或抑制该化合物与相邻分子发生的实质性的和/或稳定的聚合作用，通过该反应可以防止溶液中的有意义的或可检测的降解或聚合作用。例如，该化合物可以具有或在机体内水解或去质子化形成如下结构 其中，A是烷基或芳基部分，其能使氮原子与羟基间发生实质性的相互反应(表示为------)，J1、J2和J3各自独立地为H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或流原子。合适烷基的离子包括上文所描述的那些。在上述结构中，为了清楚并没有画出所有与硅连接的原子。例如，在氨基烷基部分中，该氨基烷基部分在氮原子和硅原子间可以含有2、3、4、5或6个碳原子。在一些实施例中，该氨基烷基部分可以是氨基丙基、氨基丁基或氨基异丁基等。具有氨基烷基部分的化合物的非限制性离子包括如下
在一些具体实施方案中，该氨基烷基部分可以含有多个氨基部分，例如如双(氨基烷基)烷基部分或三(氨基烷基)烷基部分一样。具有这种结构的化合物的离子包括但不限于 在这些结构中，为了清楚，并没有标出所有与硅连接的原子。还可以想象出其它这些和其它氨基烷基部分的组合，例如，双(二甲氧氨基乙基)(三乙氨基乙基)乙基部分。更进一步的例子如下
在这些结构中，Z1和Z2各自独立地为H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。J10、J11、J12和J13各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。在一些实施例中，Z1和Z2各自独立地可以是卤素或拟卤素，如氯或CN，或烷氧基如甲氧基。在某些具体实施方案中，J10、J11、J12和J13各自独立地可以是烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等。
再例如，上述化合物的氨基烷基部分可以含有环状结构(如氨基环烷基)，如芳基部分，饱和的或不饱和的环状部分，杂芳基部分等。该氨基环烷基部分任选地可以含有一个或多个烷基部分，如在芳基部分或环烷基部分和硅原子中间。氨基环烷基化合物的非限制性离子包括
在上述结构撒中，各个Ak独立地包括烷基、各个Ar独立地包括芳基(如氨基芳基)；J各自独立地为H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。在一些实施例中，该硅组合物可以同时含有氨基烷基和氨基环烷基部分，所述部分含有前述的胺。
在一系列具体实施方案中，所述化合物是氨基硅化合物或其盐，即其中的氮原子与硅原子共价连接的化合物。该化合物可以包括，例如硅烷醇、硅烷二醇或硅烷三醇，或一旦水解，如在生理学条件下水解而形成硅烷醇、硅烷二醇或硅烷三醇的化合物。在一些实施例中，该氨基硅化合物是环状的。
环状氨基硅化合物的非限制性例子包括
在这些结构中，A是具有碳原子和硅原子至少一种的的部分(如烷基、环烷基、芳基等)，各个J独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。在上述结构中，为了清楚并没有画出所有与硅连接的原子。环状的氨基硅化合物的特别的非限制性例子包括
在这些结构中，各个Z独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；各个J各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。各个Y部分独立地含有至少一个原子(如氢、卤素、拟卤素、烷基部分、芳基部分、环状部分等)。
在任何上述具体实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任何一个、两个、三个、四个、五个或六个(如果合适)各自独立地可以含有硅原子，因此，该化合物在其结构中可以至少含有两个、三个、四个、五个等硅原子。在一具体实施方案中，该化合物是聚合物。在其结构中含有两个硅原子的化合物的例子是 其中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。
在一些实施例中，上述化合物的结构能够形成或在生理学条件下水解形成能使多个氢氧化硅部分同时与铝或另一金属离子反应的结构。示意性非限制性例子如下所示，其中M表示金属离子的位置，在该示意性结构中各个R部分独立地含有至少一个与硅原子相互连接的原子(如烷基部分、芳基部分、环烷基部分、胺等)。Z1和Z2各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。在这些非限制性例子中，SiO-与金属离子间的相互反应(非共价的)用---表示 这种结构的非限制性例子包括 在这些结构中，Y含有至少一个原子(如氢、卤素、拟卤素、烷基部分、芳基部分、环状部分等)。
在某些实施例中，上述化合物是含有包括至少一个硅原子的重复单元的聚合物。在一些实施例中，该硅可以是如上所述功能性的(如重复单元的该硅原子可以与H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种或多种共价连接，R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子)。例如，在一具体实施方案中，该化合物是含有重复单元的聚合物，该重复单元功能性地含有硅烷醇、硅烷二醇或硅烷三醇，或该聚合物含有能通过水解而功能性地形成硅烷醇、硅烷二醇或硅烷三醇的重复单元。非限制性例子包括 在这些结构中，Y包括至少一个原子(如氢、卤素、拟卤素、烷基部分、芳基部分、环状部分等)，R含有至少一个碳原子，n和m是正整数。如果该聚合物是共聚物(例如，如上所示)，那么该共聚物可以是，例如嵌段共聚物、无规则共聚物、交替共聚物、接枝共聚物等。
在一系列具体实施方案中，本发明的化合物是环状的有机硅化合物或其盐，其含有至少一个酯部分。这种化合物的非限制性例子包括
在这些结构中，各个A独立地是含有碳原子和硅原子至少一种的部分，各个Z独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种，R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。在一些实施例中，可以选择各个A而使该化合物具有更高或更低的疏水性，和/或促进该化合物通过血脑屏障。本发明的环状有机硅酯的非限制性例子包括 在上述结构中，Z1和Z2各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种，R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。在上述结构中，为了清楚并没有画出所有与硅连接的原子。
再例如，上述化合物具有结构
其中，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11和A12各自独立地为H或含有至少一个碳原子。为了清楚并没有画出所有与硅连接的原子。在一些实施例中，挑选各个A部分以使通过氧硅烷环的常规碳原子连接的两个A部分相同。在某些实施例中，挑选各个A以使所述化合物对称或非手性，或使所述化合物不对称或手性。在一具体实施方案中，各个A是H或烷基部分，如甲基、乙基、丙基等。
如上文所述，在一些具体实施方案中所述化合物可以含有多个硅原子。其它非限制性例子包括 在这些结构中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。
在又一方面，本发明的化合物可以具有在体内生理学条件下可以变为带正电荷(在本说明书中表示为 )的部分，因此在一些实施例中其可以使分子变为带较少电荷或变成两性离子(即该分子具有带正电荷部分和带负电荷部分，或该分子含有净偶极距(net dipole moment))。在一些实施例中，带较少电荷的化合物可以促进所述化合物转移进大脑，例如转移通过血脑屏障或通过细胞膜。例如，该化合物可以表示为 其中，Z1和Z2各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。在一些实施例中，该化合物是盐的形式。
在一系列具体实施方案中， 是胺部分。例如，该胺部分的氮原子可以定位在所述化合物的一部分上，其可以在暴露于某些生理学溶液或条件时使该化合物的该部分带上正电荷。合适胺的离子包括如上所述的胺。该胺可以使伯胺、仲胺、叔胺或季胺。例如，如果该胺使叔胺，那么该胺可以是二甲胺、乙基甲基胺、丙基甲基胺、二乙胺等。特定的非限制性例子包括二(二烷基氨基烷基)硅烷二醇、二(三烷基氨基烷基)硅烷二醇或三(三烷基氨基烷基)硅烷三醇。如果在该化合物仲存在多个胺部分，那么该胺各自可以相同或不同。能产生正电荷的其它部分(如在生理学条件下)包括例如脒、胍、芳基胺、杂芳基胺、嘧啶、咪唑等。在本发明的化合物中，还可以想象在生理学条件下能带正电荷的一种或多种部分的组合，如具有胺部分和胍部分，胍部分和嘧啶等的化合物。当然，在该分子带电荷时，在该化合物中还可以存在或连接有一种或多种带相反电荷的离子，例如如果该化合物带正电荷，有机的或无机的阴离子，如氯、氟、溴、硫酸根、碳酸根、乙酸根等。这种化合物的特定的非限制性离子包括
在另一方面，上述化合物可以具有利于该化合物转移进器官或通过血脑屏障的结构。在一系列具体实施方案中，该化合物设计为使该组合物最大程度地疏水以促进该化合物转移进器官或通过血脑屏障(如通过扩散或利用转移系统，如转运蛋白或离子通道)。在一些实施例中，当该化合物与金属离子，如铝结合时或在该化合物进入大脑或其它器官时或在运输过程中(即在形成血脑屏障的细胞内等)，该化合物进入器官和通过血脑屏障的能力可以丧失。在其它实施例中，该化合物可以在与金属离子结合时保持或提高其进入器官或通过血脑屏障的能力。在一系列具体实施方案中，该化合物可以连接有正、负和/或两性部分以使其具有选择的疏水性和/或选择的导电偶极距。本领域的普通技术人员可以用任何合适的方法来测定该化合物的疏水性，如通过将该化合物分散在两相液态系统中，如水-辛醇系统中或本领域的普通技术人员公知的其它合适系统中来测定。例如，可以通过将该化合物分散在水-辛醇系统中并检测在辛醇相中该化合物相对于水相的百分率(如基于每体积或其它的定量测量方法)来检测化合物的疏水性。在某些情况下，选择水-辛醇分散系数来优化血脑屏障渗透，该分散系数可以依赖于实际的生理学条件，例如见Lohmann，等，″Predicting Blood-Brain Barrier Permeability ofDrugsEvaluation of DifferentIn Vitro Assays，″J.Drug Targeting10(4)263-276，2002。在一些实施例中，疏水化合物的该辛醇/水分散比率至少约为1.25∶1(辛醇∶水)、至少约为1.5∶1、至少约为1.75∶1、至少约为2∶1、至少约为5∶1、至少约为10∶1、至少约为20∶1、至少约为50∶1、至少约为100∶1、至少约为300∶1、至少约为1000∶1或更大。在一些实施例中，疏水性化合物可以更容易地通过血脑屏障或形似的屏障或膜而进入大脑或其它器官。因此，在一具体实施方案中，该化合物包括一种或多种疏水性或亲脂性部分，例如，烷基部分、环烷基部分、芳基部分等。
在另一系列具体实施方案中，本发明的化合物包括能结合铝或另一金属离子的鳌合试剂(或能形成能结合铝或另一金属离子的鳌合试剂)。在一具体实施方案中，本发明的化合物具有如下结构 其中，X是能与铝或其它金属离子结合的鳌合试剂或能形成能与铝或另一金属离子结合的鳌合试剂；可选择地，Y是能促进该化合物(或其部分)转移通过血脑屏障的结构，结构⌒包含至少一个化学键，结构—是在生理学条件下，如在大脑中、血脑屏障中或在血流中能水解的部分。在一些实施例中，结构⌒包括至少一个原子，其与结构X和结构Y连接(如该结构⌒可以在X和Y间含有两原子键桥、三原子键桥、四原子键桥、五原子键桥等)。连接X和Y的合适的可水解结构的例子包括烷氧部分、酯部分或醚部分，如上所述。其它合适的可水解结构是本领域公知的。在一些实施例中，该可水解结构可以选择来控制该化合物在大脑中的降解速率(例如，在上述结构中的Y释放会激活X时)。例如，具有Si-F键的化合物可以以相对低的速率水解，而具有Si-Cl或Si-Br键的化合物可以以相对快的速率降解。在一些实施例中，低速率的降解是理想的，例如，该化合物的缓慢或可控释放是理想的。在某些实施例中，还可以用含有不同卤素的不同化合物一起给药以提供短和长时间的活性。
例如，在一具体实施方案中，Y是靶部分，其能以血脑屏障的组分为靶，从而促进转移，例如，通过内源的转移路径如通过模拟蛋白或其它由靶向内源转移蛋白天然转移的其它物质转移。例如，该组合物可以选择来模拟己糖转运体、单羧酸酯转运体、氨基酸转运体、葡萄糖转运体、肽转运体(例如，用于脑啡肽、抗利尿激素、蜂毒明肽等的转移体)，蛋白转运体(如铁转移蛋白)等。例如，利用糖类转移体而定向转移通过血脑屏障的本发明的化合物可以具有如下结构 在这些结构中，Z1、Z2和Z3各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；各个J独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；Y是连接部分(例如烷基部分、芳基部分、环状部分等)，Cb含有糖基部分(或其部分)。在一些具体实施方案中，Cb是完全衍生自糖或其部分的实体。例如，可以用糖与氨基硅化合物或酰胺化硅化合物反应来制备该化合物的组合物。在一些实施例中，所述糖可以是醛糖("aldocarbose″)(如己醛糖或戊醛糖)或酮糖(″ketocarbose″)(如己酮糖或戊酮糖)，或衍生自醛糖或酮糖的部分。例如，该糖可以酰胺化、胺化、酯化等。其它的糖衍生反应是本领域的普通技术人员公知的。在一些实施例中，至少部分该糖可以是醛糖或酮糖。
再例如，该组合物可以具有如下结构 在这些结构中，Z1、Z2和Z3各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；另外，各个J独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；Y是连接部分(例如烷基部分、芳基部分、环状部分等)；Aa含有一个或多个氨基酸(如n可以为1、2、3，肽、蛋白等)和/或一个或多个氨基酸衍生物。在一些实施例中，n可以是小于50、小于20或小于10的正整数。
可以制备这些化合物，例如，通过用本领域公知的连接反应而将合适的氨基硅化合物与糖、氨基酸、肽、蛋白、激素、神经传递素等反应来制备。
在另一系列具体实施方案中，本发明的化合物可以包装或包含在病毒中，例如定位到大脑或其它器官中的病毒中。例如，该病毒可以携带有硅烷醇、硅烷二醇或硅烷三醇和/或经水解和/或从该病毒中释放后能形成硅烷醇、硅烷二醇或硅烷三醇的化合物。在一些实施例中，该病毒可以通过在存在本发明的一种或多种化合物的情况下装配将该病毒的病毒衣壳来制备，因而有利于该病毒内部携带本发明的化合物。
在又一方面，上述化合物可以具有可检测部分，即有利于外部检测的部分，如在体内或体外检测。例如，该化合物的部分可以是放射性和/或荧光标记的。这种化合物可以用本领域公知的连接反应来制备，例如，具有如下结构的化合物 可以与荧光部分上的或与荧光部分连接的酰基、异氰酸或异硫氰酸部分反应，从而形成可检测的化合物。再例如，具有如下结构的化合物
可以与荧光部分上的或与荧光部分连接的NH2、SH或OH部分反应，从而形成可检测的化合物。在上述结构中，各个Z独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素或拟卤素，R1含有至少一个碳原子；另外，J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；Y是连接Si和N的部分(例如烷基部分、芳基部分、环状部分等)；用于上述结构的合适荧光标记是本领域的普通技术人员公知的。特别地例如，该荧光标记可以是FITC或FITC衍生物、荧光素、GFP等。
在另一系列具体实施方案中，上述可检测部分包括放射性原子，例如，3H、14C、33P、125I、131I、35S等。本领域的普通技术人员都知道将放射性标记整合到本发明的化合物中的合适方法。特别地例如，如果该可检测性标记是氚(3H或T)，那么可以用还原反应将氚整合到该化合物上。例如，可以将含氚的氢化铝锂(如LiAlT4、LiAlT3、LiAlH2T2和/或LiAlH3T)与功能性部分反应，从而使功能性部分还原并将氚标记整合到该化合物中。有用的还原反应的非限制性例子包括
在上述结构中，各个R(或对于用R1和R2取代的结构，R1和R2中的至少一个)含有至少一个硅原子。能够理解，对于上述结构中的任何T，实际反应产物会含有标记的(含氚的)和未标记的氢原子的混合物。
在本发明的一方面，本发明的组合物可以检测来转移通过个体细胞。在一系列具体实施方案中，该细胞是能用来模仿血脑屏障的细胞，例如，Caco-2细胞或bMVEC细胞(“牛微脉管上皮细胞(bovine microvascular epithelial cells)”)。例如，可以用本发明的组合转移通过单层细胞来检测或预测该组合物(或其部分)通过血脑屏障的转移或吸收率。可以测定该组合物的转移，例如，用CD或相似技术如原子吸收光谱、质谱、放射性示踪测试法等来测定。在一些实施例中，可以通过其通过单层细胞的转移行为来检测本发明的组合物，即本发明的组合物可以以充分速率转移通过该细胞单层。因此，可以检测“能通过”血脑屏障(或其它膜)的组合物，在一些实施例汇总通过该化合物通过单层细胞如Caco-2细胞或bMVEC细胞的能力来检测。其它合适细胞模型的离子见Lohmann等，″Predicting Blood-Brain BarrierPermeability of DrugsEvaluation of Different In VitroAssays，″J.Drug Targetiing 10(4)263-276，2002中的描述。
在另一系列具体实施方案中，检测测试化合物对细胞如人细胞的毒性，提供了挑选对个体细胞基本无毒的测试化合物的步骤。本发明所用的“基本无毒的”意思是指该测试化合物可以以损害可接受量(没有可检测的损害)来向个体细胞给药。对该细胞的损害可以通过改变了细胞代谢、细胞形态、细胞分裂、坏死、凋亡等来显示，本领域的普通技术人员可以用常规试验来测定损害可接受量。损害可接受量依赖于给药的路径、给药的副作用风险和益处等。
在另一方面，可以将本发明的组合物和方法用于诊断或检测技术。例如，本发明的组合物可以用于铝检测或金属离子检测等检测中。可以将含有已知或未知浓度的铝或其它金属离子的样品加入到含有本发明组合物的溶液中，用本领域公知的技术检测该组合物与铝或其它金属离子结合的量和程度，例如用循环二色性或质谱法来检测。在另一实施例中，本发明害可以用于细胞培养系统中，例如用于培养神经和/或其它类型细胞如能产生β淀粉体和/或神经丝蛋白的细胞的细胞培养基中。在一系列具体实施方案中，将本发明的组合物加入到细胞培养基中，任选地，该培养基含有已知或未知浓度的铝或其它金属离子，用本领域的公知技术检测该铝或其它金属离子和本发明的有机硅化合物的组合物对细胞功能的净效果。在另一系列具体实施方案中，使用本发明的方法和组合物，将细胞培养基用于检测和/或测定样品中铝(或其它金属离子)的浓度，该样品在一些实施例中可以是生物来源的样品。在一具体实施方案中，当该组合物用于个体时，细胞培养基、诊断或检测方法可以用于检测达到某种特定效果的合适剂量(如游离铝离子的某种浓度)。
本发明另一方面提供了将本发明的组合物给药给个体的方法。当给药时，本发明的组合物以治疗有效量、药物学可接受量作为药物学可接受的配方应用。在本发明中，“药物学可接受的”是指本领域常用的意义。药物学可接受的化合物一般可以与该配方中的其它材料相容，且一般对个体无害。本发明的组合物(或该组合物的前药)可以以任何药物学有效量或方式向个体给药。“治疗有效”剂量或量能至少部分地预防或逆转如前所述的金属离子的不利效果相关的症状，如在大脑中形成神经元纤维缠结或老年斑。本领域的普通技术人员可以测定药物学有效量，例如雇佣的代理人，如下文所述的那些人和仅使用常规的实验。在一具体实施方案中，被治疗的个体并不显示出含有白细胞胰蛋白酶E抑制所导致的疾病或不适。
在用本发明的组合物向个体给药时，选择剂量、剂量方案、给药路径等来影响本发明组合物的已知活性。剂量可以基于实验模型的结果，任选地组合本发明的组合物的测试结果来决定。根据给药的方式，可以对剂量进行合适调整以达到理想的的药物水平，局部的或系统的，可以每天给予一次或几次该剂量。在一些实施例中，与口服剂量相比，每天肠胃外给药本发明的组合物可以是从一个到几个数量级的较低剂量。如果在该剂量下特定个体的反应还不够，那么就可以使用更高的剂量(或有效的更高剂量，通过不同的、更局部化的运输路径)来扩展该个体的耐受范围。在某些实施例中，每天给予多剂量也可以使用以在个体内或该个体的活性位点内，如大脑内的组合物达到合适的水平。
向个体给药的组合物的剂量可以是达到或进入大脑或其它活性位点的该组合物(或其部分，如有机硅化合物)的治疗有效量。在一些案例中，该剂量可以以最大量给予而避免或减少对该个体的任何可能的有害副作用。例如，有机硅组合物的剂量可以约为0.1mcmol/kg(″微摩尔″/kg)到约50mcmol/kg或约0.5mcmol/kg到约5.0mcmol/kg。试剂给予的该组合物的剂量依赖于各种因素，如在活性位点需要的最终浓度、向个体给药的方法、该组合物的效果、该组合物在个体内的寿命(即半衰期)、相对于缠结和/或斑形成的给药时机、治疗频率、现有治疗方法的效果等。运输的剂量还依赖于与个体相关的条件，在一些案例中根据个体的不同而不同。例如，个体的年龄、性别、体重、大小、环境、身体条件或现有的健康状况也可以影响活性位点所需要的组合物剂量和/或浓度。
不同个体间的剂量可以不同，甚至在同一个体的不同天数里剂量也可以不同。优选使用最大剂量，即根据合理的医学判断的最高安全剂量。优选地，该剂量形式是完全对个体没有有害影响的剂量，因此，本领域的普通技术人员仅利用常规的技术就可以测得对个体给予的具体剂量。
本发明的组合物的给药可以通过能使该组合物(或其部分)达到其靶的任何医学上可接受的方法来实现。当然，选择的具体方式依赖于各种因素，如特定的组合物、需治疗的个体的状况的严重性或治疗效果需要的剂量。在本发明中，“医学上可接受的”治疗方式是能在体内产生该组合物(或其部分)的有效水平而不导致临床不可接受的副作用的方式。“靶”或“活性位点”是在其中本发明的组合物(或其部分)能够结合金属离子和/或抑制该金属离子与机体组分间的相互反应的部位，其中的机体组分在该金属离子存在的情况下会产生相反效果，如β淀粉体或神经丝蛋白。金属离子的抑制可以发生在金属离子复合体或其它如产生相反效果的组分失活之前活之后。这种靶的非限制性离子包括血流或大脑。
可以使用任何医学上可接受的方法来将上述组合物向个体给药。该给药可以是局部的(即给药到特定区域、生理学系统、组织、器官或细胞型)或系统的，依赖于需治疗的条件。例如，该组合物可以通过口服，阴道内，直肠，口腔，肺，局部地，鼻内给药，通过肠胃外注射或植入来跨皮肤给药，通过外科手术给药或任何给药方法给药，只要本发明的组合物能进入到靶。
又例如，可以将本发明所描述的任何组合物直接注射到大脑、脊髓或其他器官中，或者将该组合物注射到能转移到大脑、脊髓或其它器官的区域中，如注射到脑脊髓液中。本发明使用的肠胃外的例子包括静脉内、皮层内、皮下、腔内、肌肉内、腹膜内、硬脑膜外或脊髓内。植入的例子包括任何可植入或可注射的药物运输系统。在一具体实施方案中，该可植入的运输系统是含有有机硅组合物的硬膜下物体，其直接与大脑接触，例如通过外科手术放置。该物体可以是任何适于在大脑内植入的形式，例如海绵体、薄膜、覆层、垫、薄饼、片等。在某些实施例中，该物体可以在适当的时间过去后出去，例如在固定的时间后，如一天、一星期或一月后。在某些情况下，该物体可以在某条件实现时出去，例如一定量或百分比的组合物扩散出该物体和/或一定量的铝与该物体接触。在其它实施例中，该物体可以无限期地保留在个体中。例如，海绵体可以含有一种或多种本发明的组合物，一旦植入该组合物可以从海绵体中释放或在该海绵体中保持不动。
在一些具体实施方案中，口服给药是优选的，因为对于个体和剂量方案方便。适于口服给药的组合物可以是分散单位，如硬或软的胶囊、药丸、饼(cachettes)、块剂、片剂或止咳糖，每一种都含有预定量的本发明的组合物。其他适于本发明使用的口服组合物包括溶于水或非水液体的溶液或悬浮液，如糖浆、西也剂或乳剂。在另一系列具体实施方案中，该组合物可以用于改进食物或饮料。
在本发明的某些具体实施方案中，本发明的组合物的给药可以设计来使该组合物在某段时间期间内连续暴露，如若干小时、若干天、若干星期、若干月或年内。这可以通过用如上所述的方法重复给药该组合物来实现，或通过持续或可控释放的运输系统来实现，在该系统内该组合物可以在更长的时间内释放而不需要重复给药。使用这种运输系统的该组合物的给药的例子可以是通过口服剂量形式、大烷剂注射剂、跨皮肤药膏或皮下植入物来进行。在一些实施例中，维持疾病不变的该组合物浓度是优选的，例如，为了清除全身的金属离子如铝离子并促进金属离子通过肾和肠排除，或为了使机体的组分发生反应，该组分由于金属离子会产生相反效果，如神经元纤维缠结或老年斑。但是，在一些实施例中，避免组合物的水平短期升高是理想的，例如，为了减少在存在非生理血水平的硅和含硅化合物的情况下硅酸盐肾结石的沉淀。
适于用于本发明的其它运输系统(如在释放动力学的改变和/或调控是理想的情况下)包括定时释放、延迟释放、持续释放或可控释放的运输系统。这些运输系统在许多情况下可以避免所述组合物的重复给药，增加对个体的便利性。许多种释放运输系统可以商业买到，且为本领域的普通技术人员所公知。这些系统包括，例如基于聚合物的系统如聚乳酸和/或聚乙醇酸、聚酐、聚己内酯多元醇和/或其组合；基于脂的非聚合物系统如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸或中性脂肪如单、二和三甘油酸酯；水凝胶释放系统；基于脂质体的系统；基于磷脂的系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；腊包衣；使用常规结合剂和赋形剂的压缩片或部分融合的植入体。特定的实施例包括但不限于侵蚀系统(erosionalsystems)，在该系统中该组合物以一定形式包含在基质内(如美国专利No.4,452,775、4,675,189和5,736,152中的描述)；扩散系统，在该系统中活性组分控制释放速率(如美国专利No.3,854,480、5,133,974和5,407,686中的描述)。该组合物可以是诸如微球体、水凝胶、聚合的贮藏器、胆固醇基质或聚合系统等。在一些具体实施方案中，该系统可以使该组合物发生持续或可控释放，例如，通过控制含有该组合物的配方的释放或侵蚀/降解。另外，基于泵的五金运输系统可以用来运输本发明的一个或多个具体实施方案。
在本发明的一些具体实施方案中，使用长时间释放植入体可能使特别适合的。在本发明中，“长时间释放”意思是指含有上述组合物的植入体构建或设计来在至少30-45天，和优选的至少60-90天或在一些实施例中甚至更长的时间内运输治疗有效水平的该组合物。长时间释放植入体是本领域的普通技术人员所公知的，包括如上所述的一些释放系统。
在本发明的某些具体实施方案中，将本发明的组合物向具有阿尔茨海默病或其他以金属离子过量为特征的疾病病史的个体给药，或向具有该疾病的遗传易患病特指的个体给药。在其它具体实施方案中，将该组合物向达到特定年龄的个体或更可能患该疾病的个体给药。在其它具体实施方案中，上述组合物可以向表现出上述疾病的症状(如早期或晚期)的个体给药。在其它具体实施方案中，该组合物可以作为预防方法向个体给药。在一些具体实施方案中，基于人口统计学或流行病学研究将该组合物向个体给药，如向生活在某些地理区域，如地下水中存在高浓度诸如铝的金属离子的区域的人给药，或向特定领域，如铝或铅工业的工人或使用铝化合物或材料的工人给药。
在用本发明在组合物治疗之前，本领域的普通技术人员就可以表征个体的阿尔茨海默病。例如，可以用合适的分析技术分析用于个体如血液测试、尿测试、活组织检查、脊髓穿刺等的生物样品，可以检测离子(如金属离子如铝)的浓度并与正常值相比较。例如，可以用NMR、质谱、ICP、发射光谱、荧光光谱、ELISA、化学着色活显示剂等检测离子浓度。再例如，可以对个体进行直接测试以检测是否患或可能患病(即个体易患该疾病)，例如，使用MRI、CAT扫描、X射线等。在另一系列具体实施方案中，医学专家使用常规的方法可以诊断个体是否患有或可能患阿尔茨海默病。例如通过考虑医学病史包括该人的一般健康、过去的医学问题和/或个体在进行日常获得中所具有的任何异常的信息；医学测试如血液、尿或脊髓液测试；神经生理学测试如记忆力、问题解决、注意力、计算和语言测试和/或大脑扫描，如是呀脑电图、MRI、CAT或PET扫描大脑；和行为迹象如记忆力丧失、个性改变、痴呆、讲话困难、认知或推理困难、饮食困难、失禁、机器控制困难(motor control problems)等可以诊断出阿尔茨海默病。研究已经表明，脑脊髓液(CSF)中β淀粉体水平减少及tau蛋白增加可能是个体患有或可能患病的指示1。本发发明的组合物可能会使上述指示中的一些得到改善或变得引人注意。当然，可以用本领域的公知技术测量效果，包括单布线于上文所列出的方法。
本发明的组合物(或该组合物的前药形式)可以单独给药，或与其它治疗性试剂和/或组合物(如能用于治疗阿尔茨海默病或其他以金属离子过量为特征的其它疾病的其它试剂或组合物)组合给药。在某些具体实施方案中，本发明的组合物与合适的药物学可接受的载体给药，如组合到脂质体中，组合到聚合物释放系统中或悬浮在液体中，如以溶解的形式或胶质的形式。该载体依赖于应用可以是可溶的或不溶的。药物学可接受的本发明的组合物不仅只含有所述的活性化合物，还含有配方成分如可以与该活性化合物一起使用的盐、载体、缓冲试剂、乳化剂、稀释剂、赋形剂、螯合试剂、干燥剂、抗氧化剂或稳定剂。例如，如果该配方是液体，那么该载体就可以是可溶的、部分可溶的或不溶的，可以是水相的或有机的。合适的配方成分的例子包括稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、高岭土、磷酸钙或磷酸钠，粒化的和分离的试剂如玉米淀粉或海藻酸，结合试剂如淀粉、凝胶或阿拉伯胶，润滑剂如硬脂酸钙镁、硬脂酸或滑石，定时释放材料如单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯，悬浮试剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、澡酸钠、聚乙烯吡咯烷酮，分散剂或湿润剂如卵磷脂或其他天然发生的磷脂，增稠剂如十六烷基乙醇或蜂蜡，缓冲试剂如乙酸和其盐、柠檬酸和其盐、硼酸及其盐、磷酸及其盐，或防腐剂如氯化苯甲烷铵、氯丁醇、苯甲酸酯或噻汞撒。本领域普通技术人员用常规实验可以测量出合适的载体浓度，本发明的组合物可以配置成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，如片剂、胶囊、西也剂、粉末、颗粒、药膏、溶液、防腐剂、吸入剂或注射剂。本领域的普通技术人员仅通过常规实验将知道其它的合适配方成分，或能够清楚这些成分。
一般地，适于本发明使用的药物学可接受的载体是本领域公知的。在本发明中，“药物学可接受的载体”是指无毒材料，其对给药的活性化合物的生物学互相没有明显影响，但可用作制剂成分来，如在使用之前稳定或保护该组合物中的活性成分。术语“载体”表示有机或无机成分，其可以是天然的或合成的，本发明的一种或多种组合物可以与其组合而有利于该组合物的应用。该载体可以与本发明的一种或多种化合物共混合或以其它方式混合和彼此混合，其混合物方式不会发生对需要的药物学效果有实质性损害的反应。药物学可接受的载体包括，例如稀释剂、乳化剂、填充剂、盐、缓冲剂、赋形剂、干燥剂、抗氧化剂、贮存剂、结合剂、膨胀剂、螯合剂、稳定剂、增溶剂、硅土和其它本领域公知的材料。制剂包括无菌水或非水溶液，悬浮液和乳液，其在某些具体实施方案中与个体血液等渗。非水溶液的例子有聚丙稀乙二醇，聚乙烯乙二醇，植物油如橄榄油、芝麻油、椰油、花生油，可注射的有机酯如油酸乙酯或不挥发油如合成的单或双甘油酯。水相载体包括水、乙醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐和缓冲介质。肠胃外载体包括氯化钠溶液、1，3-丁二醇、、葡萄糖和氯化钠、乳酸化的Ringer’s或不挥发性油。静脉内载体包括液体和营养补充物(nutrientreplenishers)、电解质补充物(如基于Ringer′s右旋糖的那些补充物)等。防腐剂和/或其他添加剂还可以是，如抗微生物试剂、抗氧化试剂、螯合试剂和惰性气体等。本领域的普通技术人员可以容易地测得制备和配制本发明的组合物的各种参数，而不需要进行过多的实验。
在一些具体实施方案中，本发明包括将本发明的组合物或化合物与合适的载体相连接或接触的步骤，该载体可以构成一种或多种附加成分。最终的组合物可以用任何合适的方法来制备，如将该组合物与液态载体、好的固态载体或两者均一、密切地连接，任选地还与一种或多种如前所述的制剂成分相连，然后如果必要，使产品成形。
在一些具体实施方案中，本发明的化合物可以以药物学上可接受的盐的形式存在。该术语“药物学上可接受的盐”包括上述化合物的盐，根据组合物中存在的特定化合物和需要的治疗方式，混合如酸和碱来制备。药物学上可接受的盐可以制备成碱性金属盐，如锂、钠或钾盐，或碱土金属盐，如铍、镁或钙盐。可用于形成盐的合适碱的例子包括铵、矿物碱如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁等。用于形成盐的合适酸的离子包括无机或矿物酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、双氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、亚磷酸等。其它合适的酸包括有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、安息香酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、苯基乙醇酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲基磺酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、水杨酸、蚁酸萘-2-磺酸等。其它合适的酸包括氨基酸如精氨酸、田冬氨酸、谷氨酸等。
在本发明的一具体实施方案中，上述组合物包括本发明的化合物，如任一上述化合物的同源体、类似体、衍生物、对映异构体和/或其功能等同物，本发明的化合物的任何同源体、类似体、衍生物、对映异构体和/或其功能等同物都可以用于如上所述的能用来检测或治疗阿尔茨海默病或以金属离子存在为特征的其它疾病的任何测试、方法或组合物中。“功能等同”一般是指组合物能治疗表现出阿尔茨海默病或以金属离子存在为特征的其它疾病的症状的个体，易患这些疾病或患这些疾病的危险增加的个体，或虽然没有表现出浙西疾病的症状，但是患这些疾病的危险性可能增加的个体(如接种或预防性治疗)。能够理解，本领域的普通技术人员可以控制条件而以一定方式制备出这些同源体、类似体、衍生物、对映异构体和/或其功能等同物，与其母化合物一样有效的同源体、类似体、衍生物、对映异构体和/或功能等同物也可用于本发明的方法中。可以用典型的化学修饰方法，如本领域常规的方法来合成这些组合物。
本发明的另一方面涉及到提供本发明的任何组合物(或其部分)的方法，和进行组合合成该组合物的方法，优选涉及到获得该组合物的同源体、类似体、衍生物、对映异构体和/或其功能等同物。可以对该同源体、类似体、衍生物、对映异构体和/或功能等同物进行测试以检测它们在治疗、预防或抑制阿尔茨海默病或以金属离子存在为特征的其它疾病中的效果。该组合合成包括对多个本发明所述的组合物进行组合合成，使用本领域普通技术人员公知的技术。
本发明还提供了用于治疗阿尔茨海默病或以金属离子存在为特征的其它疾病的包装在试剂盒中的上述组合物，该试剂盒任选地包括有使用该组合物来治疗这些疾病的说明书，也就是说该试剂盒包括使用该组合物来参与本发明所揭露的与阿尔茨海默病或以金属离子存在为特征的其它疾病有关的任何生物或化学机制的说明书。该试剂盒可以包括使用本发明所述组合物的说明书，该试剂盒还可以包括组合使用一种或多种本发明组合物的说明书。说明书还可以说明用如上所述的任何合适技术给药。
在一些具体实施方案中，本发明涉及根据本发明的技术和组合物来对阿尔茨海默病或以金属离子存在为特征的其它疾病的治疗所进行的促进。在本发明中，“促进”包括所有的商业方法，包括但不限于销售、广告、转让、许可、缔约、指导、教育、调查、进口、出口、协商、融资、贷款、贸易、出售、转售、分配、更换等与本发明所讨论的方法和组合物有关的方法。在一些情况下，促进还可以包括从政府代办处寻求以药学目的销售本发明组合物的许可。促进的方法可以由任何当事人进行，包括但不限于商行(公共的或私人的)、缔约的或缔约前的代理人、教育机构如学院和大学，研究性机构、医院或其他临床机构、政府代办处等。促进获得可以包括与本发明有明显关系的任何形式的指导或交流(如书面、口头形式和/或电子交流，如但不陷入电子邮电、电话、传真、因特网、环球网等)。在本发明中，“说明书”可以定义为具有指导效果的部分(如教导书、指导书、警告、标记、笔记、FAQ(“经常询问的问题”)等)，一般包括与该组合物和/或该组合物的包装有关的或其上的书面说明，例如关于使用或给药所述组合物的说明，如在治疗或预防阿尔茨海默病或以金属离子存在为特征的其它疾病中对使用或给药的说明。说明书还包括任何形式的教导性交流(如口头的、电子的、数字式的、光学的、可见的等)，其形式足以使使用者能清楚地知道该说明书是与所述组合物，如本发明的组合物有关的。
本发明所用的“试剂盒”的定义为含有本发明的任何一种组合物或组合物的组合，和/或其同源体、类似体、衍生物、对映异构体和/或功能等同物，和说明书的包装，但还可以包括本发明的组合物和与该组合物有联系的任何形式的说明书，该说明书的形式能够使临床专业人士能够清楚地明白该说明是与特定组合物，如上文所述的组合物有关的。本发明所描述的试剂盒在一些实施例中还含有一个或多个容器，其含有如上文所述的组合物。该试剂盒还可以含有说明混合、稀释和/或给药该组合物的说明书。该试剂盒还可包括其它装有一种或多种溶剂、表面活性剂、防腐剂或稀释剂(如生理盐水(0.9％NaCI)或5％右旋糖)的容器和用于混合、稀释或向个体给药该组合物的容器。
上述试剂盒中的组合物可以以任何合适的形式提供，如液体形式或干燥的粉末形式。档该组合物以干燥粉末的形式提供时，该组合物可以通过加入合适的溶剂而再造，该再造的组合物同样可以提供。在具体实施方案中，如果使用液体形式的组合物，那么可以将该液体形式浓缩或待用。该溶剂依赖于该组合物的配方和使用或给药的方式。用于药物组合物的合适溶剂是公知的，可以在文献中找到。
在一系列具体实施方案中，该试剂盒可以含有载体，该载体被分隔在密封的一个或多个容器装置，如瓶、管等中，每一间隔都包括一个用于所述方法的单独成分。例如，其中的一个间隔可以含有用于检测的阳性对照。另外，该试剂盒可以包括装该组合物另一组分如用于检测的缓冲液的容器。
本发明的这些和其它具体实施方案的功能和有点通过如下实施例将会得到更完整的说明，下面的实施例仅用于说明本发明的优点，并不能说明本发明的整个范围。
实施例1在这个实施例中，使用循环二色性(CD)来监测模型肽在暴露于本发明的某些化合物时的构象改变，该模型肽来自人神经丝，即NF-M17(glu-glu-lys-gly-lys-ser-pro-val-pro-lys-ser-pro-val-glu-glu-lys-gly)(SEQ ID NO1)(图1)。这些化合物包括有机硅烷和某些有机硅烷化合物的单醇、二醇和三醇的某些羟基衍生物。测试这些化合物恢复NF-M17的CD光谱到其原来形状的能力。
上述实验按如下的步骤进行。将含有人神经丝中等大小亚基蛋白的17个氨基酸区域的肽，即NF-M17以高于95％的纯度合成。为了进行CD滴定，将该肽溶解在2，2，2-三氟乙醇(TFE)中至浓度为0.4mg/ml(0.2mM)，将铝溶液(20mM)也在TFE中制备，将偏硅酸钠和正硅酸钠溶解在水中。将偏硅酸钠溶液酸化到pH 6.0。收集的初始CD光谱仅主要包括所述肽的信息，增量加入铝离子，直至在含有该肽的溶液中加入了8等量(加入了8微升)的该金属离子，然后用SiO44+滴定8等量铝离子时最大构象改变，随着肽浓度的增加而向溶液中加入，但不超过32当量。在每次加入后，收集并分析CD光谱。
测试如下的硅烷三醇或其前体在水中水解后的3-氨基丙基硅三醇(APST)、3-(三羟基甲硅烷基)丙基甲基磷酸钠盐(TSPMP)，正-辛基三氟硅烷(OTCS)和在水中水解后的3-氨氰丙基三氯硅烷(CPTCS)。再根据该实施例测试如下的硅烷二醇或其前体二苯基硅烷二醇(DPSD)、己基甲基二氯硅烷(HMDS)、甲基苯基二氯硅烷(MPDS)、二氯二乙基硅烷(DCDES)、二氯二异丙基硅烷(DCDIPS)和(二氯)甲基甲硅烷基丁腈(DCMSBN)。还测试如下的硅烷醇或其前体三甲基硅烷醇钠(potassium trimethylsilanolate)(PTMS)、叔-丁基二甲基硅烷醇(TBDMS)、三乙基硅烷醇(TES)和苄基二乙基硅烷醇(BDS)。APST、DPSD和APTES从Gelest，Inc.(Tullytowrn，PA)得到。TFE、TSPMP、PTMS、TBDMS、TES、TPS、DCDIPS、DCDES、DCMSBN和BDS从Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)获得，OCS和CPTCS从LancasterSynthesis(Windham，NH)获得。这些结构如图2所示。
将APST(图2A)、TSPMP(图2B)、PTMS(图2K)、TBDMS(图2L)、TES(图2M)和BDS(图2N)分别在TFE中溶解到终浓度为20mM，加入2微升到100微升的肽溶液到2当量。
分别在水中水解OTCS(图2C)、CPTCS(图2D)、HMDS(图2F)、DCDES(图2H)、DCDIPS(图2I)和DCMSBN(图2J)，稀释到终浓度为20mM。先将MPDS(图2G)溶解在50％的TFE水溶液终，然后制成终浓度为20mM。先将DPSD(图2E)溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，然后在TFE中制成终浓度为20mM。收集DMSO空白(不含肽)，分别稀释(0.04％到1％)。
这些实验的结构列在表1中，图3和4分别显示了用偏硅酸钠和正硅酸钠作为硅离子来源的对照实验。使用偏硅酸钠时，CD曲线表明在32当量时有一些向其原始形状恢复(图3D)，但是正硅酸钠显示在4当量时就开始向其原始形状恢复(图4C)。在大约16当量时，正硅酸钠的CD光谱的形状与NF-M17的原始光谱相似(图4D)。
表1
所用的APST溶液是重量百分比为22-25％的水溶液，该APST用恢复了NF-M17/铝的CD光谱到其原始形状，且当量越高恢复越好(图5)。所示的该APST溶液相对于正硅酸钠还能改善铝的螯合(图6)。
所用的TSPMP溶液是重量百分比为42％的水溶液，该三醇并没有成功地恢复NF-M17的原始光谱。增量增加TSPMP将所述肽从溶液中沉淀出来(数据没有显示)。
所用的OTCS溶液是100％的溶液。加入水，该有机氯硅烷溶液会凝结，没有恢复NF-M17的原始光谱(数据没有显示)。
所用的CPTCS溶液是100％的溶液。在加入水时该CPTCS溶液并不会凝结，在大约32当量时该溶液恢复NF-M17/铝的CD光谱到其原始形状(图7)。
DPSD并没有恢复NF-M17的原始光谱。增量增加DPSD将所述肽从溶液中沉淀出来(数据没有显示)。相反，HMDS(图8)、MPDS(图9)、DCDES(图10)、DCDIPS(图11)和DCMSBN(图12)溶液在大约32当量时各自恢复了NF-M17/铝的CD光谱到其原始形状。
PTMS、TBDMS、TES和BDS(数据没有显示)溶液各自没有恢复NF-M17肽的原始光谱。
得出结论，上述有机硅烷、二醇和三醇恢复了NF-M17肽的原始光谱，因此，表明了NF-M17肽的原始光谱得到恢复。该二醇和三醇可以形成多价的交联实体，该实体可以容易的将铝与NF-M结合或从中除去。
实施例2该解释性实施例说明了用本发明的组合物来治疗人个体的阿尔茨海默病的方法，该组合物含有能抑制铝和β淀粉体间的相互反应的有机硅化合物。
以药丸、口服的方式向个体给予所述组合物，一天一次，每天的剂量浓度为4.0mcmol/kg，给药持续大约6个月。该治疗干扰神经元纤维缠结和老年斑的进一步形成。
实施例3溶液TFE的淀粉体肽认为含有大量的α螺旋结构，该结构在存在铝离子的情况下会改变为β折叠结构。
在CD光谱中可以观察到该转变，表现为水平信号。部分或完全恢复原始淀粉体信号的试剂由于与铝结合而得到转译，从而使肽获得其天然的α螺旋特征。
将淀粉体肽(人淀粉体β蛋白1-42，SynPep)溶解在80％的三氟乙醇(“TFE”)/20％水溶液中，制成10mg/ml的备用液，4℃贮存。将该贮存液在TFE中稀释到0.45nm/ml-0.50nm/ml以用于这些实验。该肽的分子量为4315Da，因此，0.45mg/ml相当于100微摩尔。将高氯酸铝溶解在TFE中，形成浓度微10mg/ml的溶液。硅酸盐测试试剂一般以60mM溶解在水中并其中水解。
测定每个样品中的CD光谱，方法如下。将样品放置在JASCOJ-810分光偏振计中，玻璃管的体积100ml，路径长度微50mM。该仪器的灵敏度约微100毫度。用180nm-260nm或180nm-280m的波长扫描各个光谱，数据误差(data pitch)约微0.2nm。扫描设置成连续扫描，50nm/min、反应时间为1秒。呈现的数据为两次积累的数据。
最初，单独扫描TFE作为对照以校正标准光谱。接着，在每一试剂测试开始时单独扫描β淀粉体。然后，用2-20微升的微移液管加入2-4微升等分的10mM高氯酸铝，记录新的扫描。用100微升移液管混合玻璃管。其它实验(没有显示)已经表明加入8-12微升(相当于约8-12摩尔等量)铝时出现大的平化的肽光谱。向玻璃管的肽和铝中加入等量的测试化合物，每次2-4微升，混合物均匀，在每次加入之间测试光谱。对于每种化合物重复该步骤。在每次测试之间用约100微升TFE冲洗该玻璃管3-5次。
在该实施例中测试的化合物是3-氨氰丙基三氯硅烷(CPTCS)(图2D)、二氯二乙基硅烷(DCDES)(图2H)、二氯二异丙基硅烷(DCDIPS)(图2I)、(二氯)乙基甲基硅烷(DCEMS)(图20)、己基甲基二氯硅烷(HMDS)(图2F)、(二氯)甲基甲硅烷基丁腈(DCMSBN)(图2J)、二氯硅环丁烷(DCSCB)(图2P)、1，7-二恶烷-6-硅-spiro[5.5]十一烷(SDSU)(图2Q)、正硅酸钠、三乙氧基甲硅烷基丁氰(TESB)(图2R)、三乙氧基甲硅烷基丙氰(TESP)(图2S)、三羟基甲硅烷基丙甲基磷酸酯(TSPM)(图2B)、三乙基硅烷醇(TES)(图2M)、四(二甲基氨基)硅烷(″tetrakis″)(图2T)和四乙酸氧硅烷(TAS)(图2U)。这些化合物都从Gelest(Morrisville，PA)、Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)、Lancaster Synthesis(Windham，NH)、Fluka(St.Louis，MO)和Alpha Aesar(Ward Hill，MA)购得。
图13显示了铝对淀粉体肽的影响，在图13中，铝的浓度升高，淀粉体肽的CD光谱就降低。
图14显示了CPTCS对铝-淀粉体肽系统的影响。在图14中，向含有淀粉体的溶液中加入12当量的铝，导致CD光谱的大量减少。但是，再加入CPTCS能恢复该肽的CD光谱。在6当量和12当量时观察到中度逆转，在加入24当量CTPCS时观察到完全逆转了铝对该肽的影响。
用DCDES观察到相似的结果。在图15中，加入8当量的铝导致淀粉体肽的CD光谱的主要减少，而将DCDES加入到所述系统中至少部分地恢复了CD光谱，且DCDES的当量越高，恢复的量就约大。相似地，在该肽暴露于铝时，DCDIPS(图16)、DCEMS(图17)、HMDS(图18)、DCMSBN(图19)、DCSCB(图20)、SDSU(图21)、正硅酸钠(图22)、TESB(图23)、TESP(图24)、TSPMP(图25)、TES(图26)、tetrakis(图27)和TAS(图28)各自至少部分地恢复了该肽的原始CD光谱。
实施例4在这个实施例中，转移本发明的不同有机硅烷化合物通过模拟血脑屏障的细胞单层作为例证。
使用两个不同的细胞系作为模型血脑屏障系统Caco-2细胞和bMVEC细胞。使用超声波喷雾器，通过EPA方法200.7，用可诱导结合的血浆光谱测定法(ICP)检测有机硅化合物。
Caco-2是来源于人肠上皮的细胞系，一般用于研究通过紧密结合的上皮细胞的分子转移。在这些实验中使用的Caco-2细胞来源于branderis大学的Neil Simister博士的实验室，最初来源于ATCC(美国典型培养物保藏中心)。该细胞在含有5％胎牛血清、50微克/ml庆大霉素的Dulbecco′s Modified Eagle′s培养基(DMEM)中在5％CO2，37℃的条件下培养。用Isgrove′s培养基和RPMI-1640替换DMEM来培养细胞表现出相似的达到融合的时间和相似的形态(数据没有显示)。该Caco-2细胞形成导电的密切结合，可以通过用World Precision Instruments EVOM-G测定电阻来检测。
将细胞培养在组织培养瓶中，当融合达到约4∶1时分离(传代)。用0.4微米的孔将细胞种植到Corning Costar Transwell垫，即聚酯火聚碳酸酯上，使用相比照显微镜可以直接观察透明聚酯膜上的细胞。每隔2-4天向细胞加入新鲜培养基，当细胞单层的电阻达到至少400ohms/cm2时对细胞进行检测。
牛微脉管上皮细胞是来自牛脑的主要细胞，从Cambrex BioScience冷冻购得。这些细胞在胶原质包被的膜垫上生长，用血清纤维结合蛋白覆盖。所用的培养基是内皮基本培养基2(Endothelial Basal Medium 2)(Clonetics)，补充有bECGF、维生素C、血小板缺乏的马血清、青霉素、链霉素和两性霉素B(由Cambrex作为试剂盒提供)。将1等分的细胞稀释，分离种植到486.5mm膜上(corning Costar聚酯，0.4微米孔)。每2-3天加入新鲜培养基，当看到融合时使用。
该实施例中测试六个化合物移通过上述两个细胞系的转移SDSU、DCSCB、TSPM、TESB、DCMSBN和DCEMS。在图29A和29B(Caco-2细胞)和图30(bMVEC)中可以看到这些实验的数据。在图29A和29B中，将这些有机硅化合物的转移相对于时间和小时参数作图，每种化合物在顶面的起始浓度为1mm-10mm。在所有案例中，都观察到了大量的转移通过了Caco-2细胞。TESB、DCMSBN和DCEMS(图29B)比TSPM、DCSCB和SDSU(图29A)观察到了更多的转移。
图30显示了这些化合物通过bMVEC细胞的转移。在图30中，将4h和24h的转移数据和两个不同赠体浓度的数据作图。在所有案例中，都观察到了大量的转移，且浓度峰值越高，发生的转移就越多。
因此，这个实施例说明了本发明的不同化合物可以成功地转移通过血脑屏障。
实施例5这个实施例阐述了制备本发明的一个具体实施方案1，7-二恶烷-6-硅-spiro[5.5]十一烷的方法(图2Q)。
向安装有干冰冷凝器、顶部搅拌器、罐温度计和漏斗的2升4颈瓶中装入54.29g SiCl4，通过漏斗在加入4-氯-1-丁醇超过30分钟，此时罐温度计显示的温度低于40℃。
在常温下搅拌上述混合物4h，然后加入250ml醚，接着加入4.68g镁粒。在常温下搅拌14h后，在5份内加入125ml四氢呋喃(“TNF”)超过1小时。在所有的镁粒消耗完后，再加入4.86g镁，接着逐滴再加入125ml四氢呋喃。在常温下搅拌该混瓦6h，然后静置过夜。将该液体转移到另一长颈瓶中，用125ml醚冲洗盐。组合溶液，然后用短柱蒸馏。在55℃，8mmHg下加热获得5.32g(12.4％产率)目的产品。
这个反应的示意图表示如下
这个反应的物理数据如下 在本说明书中描述并阐明了本发明的几个具体实施方案，本领域的普通技术人员能容易地想到各种其它方式和/或结构来实施本说明书所述的功能和/或获得本发明的结果和/或一个或多个优点，每种这样的改变或改进认为是包含在本发明的范围之内。更一般地，本领域的普通技术人员能够容易地理解，本说明书中所描述的所有参数、体积、材料和构象都是举例性的，实际的参数、体积、材料和构象都依赖于本发明所教导的应用。
本领域的普通技术人员都明白或能够弄明白，仅使用常规实验，本说明书所描述的本发明的特定具体实施方案有许多等同方案。因此，能够理解前述的具体实施方案仅是举例的且都包含在所附权利要求和其它等同方案的范围之内，用说明书和/或权利要求书之外的其它方式也可实施本发明。本发明涵盖在此所描述的各个单独的特征、系统、材料和/或方法。另外，如果特征、系统、物品、材料和/或方法彼此不矛盾，那么这些特征、系统、物品、材料和/或方法的两个或多个组合也包括在本发明的范围之内。
本发明所用的定义应该理解为辞典的定义、在此引为参考的定义和/或该定义术语的常规意思。
还应该能理解，如果没有明确的相反表示，在本发明所要求保护的任何方法中，如果该方法包括多个动作，那么该方法的这些动作的顺序并不限定为本说明书所述的方法中的动作的顺序。
在权利要求及上述说明书中，所有过渡性短语如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”等都应理解为开放的形式，即是指包括但不限于。仅仅“由……构成”和“主要由……构成”这些过渡性短语分别是封闭的或半封闭的过渡性短语。如美国专利局审查指南2111.03部分(United StatesPatent Office Manual of Patent Examining Procedures，Section2111.03)。
权利要求
1.方法，包括向容易感染阿尔茨海默病或表现出阿尔茨海默病症状的个体用治疗有效量的组合物给药，该组合物含有如下结构的化合物或其盐，和药物学可接受的载体 其中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素，R1含有至少一个碳原子，J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；和其中，Z1、Z2、Z3和Z4种的至少一个含有至少一个碳原子，Z1、Z2、Z3和Z4并不同时是H或R中的一个，和Z1、Z2、Z3和Z4并不同时是乙酰基。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述的个体并不表现出能用该组合物来治疗。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述的组合物不能通过个体的血脑屏障。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述的组合物能够通过个体的血脑屏障。
5.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个独立地为X。
6.如权利要求5所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个独立地为X。
7.如权利要求6所述的方法，其中其中Z1、Z2、Z3和Z4中的三个独立地为X。
8.如权利要求5所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个为Cl。
9.如权利要求8所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个为Cl。
10.如权利要求9所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少三个为Cl。
11.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个为OH。
12.如权利要求11所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个为OH。
13.如权利要求12所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的三个为OH。
14.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个独立地为OR1。
15.如权利要求14所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个独立地为OR1。
16.如权利要求15所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少三个独立地为OR1。
17.如权利要求16所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为OR1。
18.如权利要求14所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个为OEt。
19.如权利要求18所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个为OEt。
20.如权利要求19所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少三个为OEt。
21.如权利要求14所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个为OAc。
22.如权利要求14所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个为OAc。
23.如权利要求22所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少三个为OAc。
24.如权利要求14所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个为叔丁氧基。
25.如权利要求24所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个为叔丁氧基。
26.如权利要求25所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少三个为叔丁氧基。
27.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个独立地为NJ1J2。
28.如权利要求27所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个独立地为NJ1J2。
29.如权利要求28所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少三个独立地为NJ1J2。
30.如权利要求28所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4独立地为NJ1J2。
31.如权利要求27所述的方法，其中至少一个NJ1J2是NH2。
32.如权利要求27所述的方法，其中至少一个NJ1J2是NHR10，R10包含至少一个碳原子。
33.如权利要求27所述的方法，其中至少一个NJ1J2是NHR10R11，R10和R11各自独立地包含至少一个碳原子。
34.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个包含与Si共价连接的碳原子。
35.如权利要求34所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个独立地为R。
36.如权利要求30所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个独立地为R。
37.如权利要求31所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的三个独立地为R。
38.如权利要求35所述的方法，其中至少一个R是烷基。
39.如权利要求38所述的方法，其中至少一个烷基是甲基。
40.如权利要求38所述的方法，其中至少一个烷基是乙基。
41.如权利要求38所述的方法，其中至少一个烷基是异丙基。
42.如权利要求38所述的方法，其中至少一个烷基是叔丁基。
43.如权利要求38所述的方法，其中至少一个烷基是己基。
44.如权利要求38所述的方法，其中至少一个烷基是辛基。
45.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个独立地为氨基烷基。
46.如权利要求45所述的方法，其中至少一个氨基烷基是具有如下结构
47.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个独立地为氰基烷基。
48.如权利要求47所述的方法，其中至少一个氨基烷基是具有如下结构
49.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个独立地含有芳香基。
50.如权利要求49所述的方法，其中至少一个芳香基是苄基。
51.如权利要求49所述的方法，其中至少一个芳香基是苯基。
52.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个含有二氧磷部分。
53.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个含有硅原子。
54.如权利要求1所述的方法，其中Z1和Z2各自独立地为X，Z3和Z4各自独立地为R。
55.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2和Z3各自独立地为X，Z4为R。
56.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2和Z3各自独立地为OR1，Z4为R。
57.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2和Z3各自独立地为OR1，Z4为OH。
58.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2和Z3各自为OH，Z4为R。
59.如权利要求1所述的方法，其中Z1和Z2各自为OH，Z3和Z4各自独立地为R。
60.如权利要求1所述的方法，其中Z1为OH，Z2、Z3和Z4各自独立地为R。
61.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2和Z3各自为OH，Z4含有胺。
62.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2和Z3各自独立地为OR1，Z4含有胺。
63.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2和Z3各自为OH，Z4含有氨基烷基。
64.如权利要求1所述的方法，其中Z1、Z2和Z3各自独立地为OR1，Z4含有氨基烷基。
65.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
66.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
67.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
68.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
69.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
70.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
71.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
72.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
73.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
74.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
75.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
76.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
77.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
78.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
79.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
80.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
81.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
82.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
83.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
84.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
85.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
86.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
87.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
88.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
89.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
90.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
91.如权利要求1所述的方法，其中的给药包括将所述组合物给药到个体的大脑中。
92.方法，包括向容易感染阿尔茨海默病或表现出阿尔茨海默病症状的个体用治疗有效量的组合物给药，该组合物含有如下结构的化合物或其盐，和药物学可接受的载体 其中，Z1和Z2各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种，R含有至少一个碳原子，X是卤素，R1含有至少一个碳原子；和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；其中，A是含有碳原子和硅原子中至少一个的部分；和E1和E2各自独立地为(a)O和NJ3中的一种，或(b)缺失，因而Si与部分A共价连接，从而使E1和E2并不都存在；J3是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。
93.如权利要求92所述的方法，其中所述的个体并不表现出能用该组合物来治疗。
94.如权利要求92所述的方法，其中所述的组合物不能通过个体的血脑屏障。
95.如权利要求92所述的方法，其中所述的组合物能够通过个体的血脑屏障。
96.如权利要求92所述的方法，其中Z1和Z2中的至少一个独立地为X。
97.如权利要求96所述的方法，其中Z1和Z2各自独立地为X。
98.如权利要求96所述的方法，其中Z1和Z2中的至少一个为Cl。
99.如权利要求98所述的方法，其中Z1和Z2各自独立地为Cl。
100.如权利要求92所述的方法，其中E1和E2中的至少一个缺失。
101.如权利要求100所述的方法，其中E1和E2各自缺失。
102.如权利要求92所述的方法，其中E1和E2中的至少一个是O。
103.如权利要求102所述的方法，其中E1和E2各自是O。
104.如权利要求92所述的方法，其中E1和E2中的至少一个独立地是NJ3。
105.如权利要求104所述的方法，其中E1和E2各自独立地是NJ3。
106.如权利要求92所述的方法，其中A具有如下结构
107.如权利要求92所述的方法，其中所述的化合物是手性的。
108.如权利要求92所述的方法，其中所述的化合物是非手性的。
109.如权利要求92所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构
110.方法，包括向容易感染阿尔茨海默病或表现出阿尔茨海默病症状的个体用治疗有效量的组合物给药，该组合物含有如下结构的化合物或其盐，和药物学可接受的载体 其中，A1和A2各自独立地是含有碳原子和硅原子中的至少一种的部分；E1和E2各自独立地为(a)O和NJ3中的一种，或(b)缺失，因而Si与部分A1共价连接，因而，E1和E2并不都存在，J3可以是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；其中，E3和E4各自独立地为(a)O和NJ4中的一种，或(b)缺失，因而Si与部分A2共价连接，J4可以是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。
111.如权利要求110所述的方法，其中所述的个体并不表现出能用该组合物来治疗。
112.如权利要求110所述的方法，其中所述的组合物不能通过个体的血脑屏障。
113.如权利要求110所述的方法，其中所述的组合物能够通过个体的血脑屏障。
114.如权利要求110所述的方法，其中E1和E3中至少一个是O。
115.如权利要求114所述的方法，其中E1和E3各自是O。
116.如权利要求110所述的方法，其中A1和A2中的至少一个具有如下结构
117.如权利要求116所述的方法，其中A1和A2各自具有如下结构
118.如权利要求110所述的方法，其中E1、E2、E3和E4中的至少一个缺失。
119.如权利要求110所述的方法，其中E1、E2、E3和E4中的至少两个缺失。
120.如权利要求110所述的方法，其中所述化合物具有如下结构
121.如权利要求110所述的方法，其中所述化合物是手性的。
122.如权利要求110所述的方法，其中所述化合物是非手性的。
123.如权利要求110所述的方法，其中所述化合物具有如下结构
124.方法，包括向容易感染阿尔茨海默病或表现出阿尔茨海默病症状的个体用治疗有效量的组合物给药，该组合物含有如下结构的化合物或其盐和药物学可接受的载体 其中，Y含有至少一个碳原子；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种，R含有至少一个碳原子，X是卤素，R1含有至少一个碳原子，和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；其中，E1、E2各自独立地为O和NJ3中的一种，J3可以是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。
125.如权利要求124所述的方法，其中所述的个体并不表现出能用该组合物来治疗。
126.如权利要求124所述的方法，其中所述的组合物不能通过个体的血脑屏障。
127.如权利要求124所述的方法，其中所述的组合物能够通过个体的血脑屏障。
128.方法，包括向容易感染阿尔茨海默病或表现出阿尔茨海默病症状的个体用治疗有效量的组合物给药，该组合物含有如下结构的化合物或其盐和药物学可接受的载体 其中，Y1和Y2各自独立地包含至少一个碳原子；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种，R含有至少一个碳原子，X是卤素，R1含有至少一个碳原子，和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；其中，E1、E2、E3和E4各自独立地为O和NJ3中的一种，J3可以是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。
129.如权利要求128所述的方法，其中所述的个体并不表现出能用该组合物来治疗。
130.方法，包括向容易感染阿尔茨海默病或表现出阿尔茨海默病症状的个体用治疗有效量的组合物给药，该组合物含有硅烷醇化合物、硅烷二醇化合物和硅烷三醇化合物中的至少一种。
131.如权利要求130所述的方法，其中所述的个体并不表现出能用该组合物来治疗。
132.方法，包括向容易感染阿尔茨海默病或表现出阿尔茨海默病症状的个体用治疗有效量的组合物给药，该组合物含有在个体内能水解成硅烷醇化合物、硅烷二醇化合物和硅烷三醇化合物中的至少一种的化合物。
133.如权利要求132所述的方法，其中所述的个体并不表现出能用该组合物来治疗。
134.方法，包括向容易感染阿尔茨海默病或表现出阿尔茨海默病症状的个体用治疗有效量的组合物给药，该组合物含有在个体内能水解形成能结合三价金属离子的化合物的化合物。
135.如权利要求134所述的方法，其中所述的个体并不表现出能用该组合物来治疗。
136.如权利要求134所述的方法，其中所述的能水解的化合物含有硅。
137.如权利要求134所述的方法，其中所述的能结合三价金属离子的化合物含有硅。
138.如权利要求134所述的方法，其中所述的三价金属离子是铝离子。
139.方法，包括向容易感染阿尔茨海默病或表现出阿尔茨海默病症状的个体用治疗有效量的含有环状有机硅化合物的组合物给药。
140.如权利要求139所述的方法，其中所述的个体并不表现出能用该组合物来治疗。
141.如权利要求139所述的方法，其中所述的环状有机硅化合物至少是双环。
142.如权利要求139所述的方法，其中所述的环状有机硅化合物含有螺环部分。
143.方法，包括向容易感染阿尔茨海默病或表现出阿尔茨海默病症状的个体用治疗有效量的含有化合物的组合物给药，该化合物在其分子结构内含有硅原子和氮原子。
144.如权利要求143所述的方法，其中所述的个体并不表现出能用该组合物来治疗。
145.如权利要求143所述的方法，其中所述的氮原子与所述硅原子共价连接。
146.如权利要求143所述的方法，其中所述的氮原子不与所述硅原子共价连接。
147.如权利要求143所述的方法，其中所述的化合物含有多个氮原子。
148.如权利要求143所述的方法，其中所述的化合物含有多个硅原子。
149.方法，包括向容易感染阿尔茨海默病或表现出阿尔茨海默病症状的个体用治疗有效量的含有化合物的组合物给药，该化合物在其分子结构内含有至少两个硅原子。
150.如权利要求149所述的方法，其中所述的个体并不表现出能用该组合物来治疗。
151.如权利要求149所述的方法，其中所述的化合物是聚合体。
152.方法，包括向容易感染阿尔茨海默病或表现出阿尔茨海默病症状的个体用治疗有效量的含有聚合体的组合物给药，该聚合体含有具有至少一个硅原子的重复单元。
153.如权利要求152所述的方法，其中所述的个体并不表现出能用该组合物来治疗。
154.如权利要求152所述的方法，其中所述的重复单元中的至少一个硅原子中的至少一个与卤素连接。
155.如权利要求152所述的方法，其中所述的重复单元中的至少一个硅原子中的至少一个与OH连接。
156.如权利要求152所述的方法，其中所述的重复单元中的至少一个硅原子中的至少一个与OR连接，R含有至少一个碳原子。
157.如权利要求152所述的方法，其中所述的重复单元中的至少一个硅原子中的至少一个与NJ1J2连接，J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。
158.含有如下结构的化合物或其盐和药物学可接受的载体的组合物 其中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素，R1含有至少一个碳原子，J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；和其中，Z1、Z2、Z3和Z4种的至少一个含有至少一个碳原子，Z1、Z2、Z3和Z4并不同时是H或R中的一个，和Z1、Z2、Z3和Z4并不同时是乙酰基。
159.含有如下结构的化合物或其盐和药物学可接受的载体的组合物 其中，Z1和Z2各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种，R含有至少一个碳原子，X是卤素，R1含有至少一个碳原子；和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；其中，A是含有碳原子和硅原子中至少一种的部分；和E1和E2各自独立地为(a)O和NJ3中的一种，或(b)缺失，因而Si与部分A共价连接，从而使E1和E2并不都存在；J3是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。
160.含有如下结构的化合物或其盐和药物学可接受的载体的组合物 其中，A1和A2各自独立地是含有碳原子和硅原子中的至少一种的部分；E1和E2各自独立地为(a)O和NJ3中的一种，或(b)缺失，因而Si与部分A1共价连接，因而，E1和E2并不都存在，J3可以是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；其中，E3和E4各自独立地为(a)O和NJ4中的一种，或(b)缺失，因而Si与部分A2共价连接，J4可以是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。
161.含有如下结构的化合物或其盐和药物学可接受的载体的组合物 其中，Y含有至少一个碳原子；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种，R含有至少一个碳原子，X是卤素，R1含有至少一个碳原子，和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；其中，E1、E2各自独立地为O和NJ3中的一种，J3可以是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。
162.含有如下结构的化合物或其盐和药物学可接受的载体的组合物 其中，Y1和Y2各自独立地包含至少一个碳原子；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种，R含有至少一个碳原子，X是卤素，R1含有至少一个碳原子，和J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；其中，E1、E2、E3和E4各自独立地为O和NJ3中的一种，J3可以是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子。
163.方法，包括向容易感染阿尔茨海默病或表现出阿尔茨海默病症状的个体的神经系统用治疗有效量的含有化合物的组合物给药，该化合物含有硅原子。
164.如权利要求163所述的应用，其中的给药包括给脑服用所述组合物给药。
165.如权利要求163所述的方法，其中所述的化合物具有如下结构或其盐 其中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为H、X、R、OH、OR1或NJ1J2中的一种；R含有至少一个碳原子，X是卤素，R1含有至少一个碳原子，J1和J2各自独立地是H或含有至少一个碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；和其中，Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个含有至少一个碳原子，Z1、Z2、Z3和Z4并不同时是H或R中的一个，和Z1、Z2、Z3和Z4并不同时是乙酰基。
166.如权利要求165所述的方法，其中所述的组合物含有药物学可接受的载体。
167.如权利要求165所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个是OH。
168.如权利要求167所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个是OH。
169.如权利要求168所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少三个是OH。
170.如权利要求169所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4各自是OH。
171.如权利要求165所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个是乙酰基。
172.如权利要求171所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少两个是乙酰基。
173.如权利要求172所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少三个是乙酰基。
174.如权利要求173所述的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4各自是乙酰基。
175.如权利要求163所述的方法，其中所述的组合物含有硅酸盐。
176.如权利要求175所述的方法，其中所述的组合物含有硅酸钠。
177.如权利要求163所述的方法，其中所述的组合物含有偏硅酸盐。
178.如权利要求177所述的方法，其中所述的组合物含有偏硅酸钠。
179.如权利要求163所述的方法，其中所述的硅化合物选自盐、酸、氧化物或其组合物。
180.如权利要求163所述的方法，其中所述的组合物不能通过个体的血脑屏障。
全文摘要
本发明一般性地涉及使用含有有机硅化合物的某种组合物来对阿尔茨海默病、其他神经退化疾病和/或以某种金属离子的存在为特征的疾病进行的治疗和/或预防。本发明的组合物可以向哺乳动物，如人给药。在某些实施例中，该组合物可以含有硅烷醇、硅烷二醇、硅烷三醇或环状有机硅烷，和/或在暴露于生理学条件下，如血液中、胃中和/或胃肠道中能形成硅烷醇、硅烷二醇、硅烷三醇。在某些实施例中，该有机硅化合物可以与能转移通过血脑屏障而进入大脑中的部分结合，例如，与氨基酸、肽、蛋白、病毒等结合。在某些情况下，还可以标记(如荧光标记或放射性标记)该有机硅化合物。在一些具体实施方案中，该组合物或其部分可以清除铝或其他离子，例如通过与铝离子静电结合来清除。该组合物还可以包括其他功能部分，如胺某些烷基和/或芳基部分(包括取代的烷基和/或芳基)，或疏水性部分，例如来促进该有机硅化合物转移通过血脑屏障。
文档编号C07F7/00GK1930175SQ200380106599
公开日2007年3月14日 申请日期2003年11月18日 优先权日2002年11月18日
发明者奥理·弗里德曼, 伊凡·克瑞亚, 托比·萨默尔, 戴维·阿伦·克尤 申请人:格林菲阿曼有限责任公司