专利名称：取代的氨基苯乙酸、其衍生物、它们的制备以及它们作为环氧合酶－2 (co x－2)抑制剂 ...的制作方法
发明概述
本发明涉及如本文所定义的苯乙酸及其衍生物，它们是特别有效的选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，并且还涉及其制备方法、包含所述化合物的药物组合物、利用本发明的所述化合物或包含所述化合物的药物组合物来选择性抑制COX-2活性的方法以及治疗哺乳动物地对COX-2抑制有响应的病症的方法。
本发明提供新的苯乙酸及其衍生物，它们可抑制COX-2而没有显著地抑制环氧合酶-1(COX-1)。因此，本发明提供新的非甾体抗炎药，它们惊人地没有通常与经典非甾体抗炎药相关的不可取的副作用，例如胃肠及肾的副作用。
因此，本发明的化合物可特别用作选择性COX-2抑制剂，或者可经代谢转化为可特别用作选择性COX-2抑制剂的化合物。因此，它们可特别用于治疗哺乳动物的COX-2依赖性紊乱，包括炎症、发热(pyresis)、疼痛、骨性关节炎、类风湿性关节炎、痛经、偏头痛、癌症(例如消化道癌如结肠癌和黑素瘤)、神经变性疾病(例如多发性硬化症、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病)、心血管紊乱(例如动脉粥样硬化、冠心病和动脉硬化)、骨质疏松、哮喘、狼疮和牛皮癣，而同时基本消除与常规环氧合酶(COX)抑制剂有关的不可取的胃肠溃疡。本发明的化合物还是UV吸收剂，特别是UV-B吸收剂，因此可用于阻断或吸收UV辐射，例如可用于治疗和预防晒伤，例如在晒黑产品中。
本发明的化合物的眼部应用包括治疗眼部炎症、眼部疼痛(包括与眼部手术如PRK或白内障手术有关的疼痛)、眼部变态反应、各种病因的畏光、眼内压升高(在青光眼中)(通过抑制小梁网诱导性糖皮质激素反应蛋白(TIGR)的生成)和干眼病。
本发明的化合物可用于治疗瘤形成，特别是产生前列腺素或表达COX的瘤形成(包括良性与癌性肿瘤、生长物和息肉)，特别是衍自上皮细胞的瘤形成。本发明的化合物可特别用于治疗肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌和乳腺癌，尤其是胃肠癌(如结肠癌)和皮肤癌(如鳞状细胞或基底细胞癌和黑素瘤)，如上文所指出的。
本文所用的术语“治疗”被理解为包括治疗性及预防性的治疗方式，例如涉及治疗瘤形成、预防临床或临床前期明显的瘤形成发生、预防恶性细胞初生或者阻止或逆转恶性前细胞向恶性细胞的发展，以及预防或抑制瘤形成生长或转移。在本文中，本发明可特别理解为涵盖本发明的化合物抑制或预防皮肤癌形成的用途，所述皮肤癌例如是因UV光照射而引起的鳞状或基底细胞癌，例如由长期日照所致。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物、其可药用盐及其可药用酯
其中，
R是氢、低级烷基、(C3-C6)环烷基、羟基、卤素、低级烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或氰基；且
A是联芳基、取代或未取代的β-萘基、二环杂环芳基、(C3-C6)环烷基单环碳环芳基或者(C5或C6)环烷烃稠合的单环碳环芳基；其条件是当二环杂环芳基是取代或未取代的喹啉基时，R位于5-位且R不表示氢。
本发明的具体实施方案涉及如下定义的式(I)化合物、其可药用盐及其可药用酯其中A表示取代或未取代的β-萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的5，6，7，8-四氢萘基、取代或未取代的二氢茚基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的(C3-C6)环烷基苯基或者取代或未取代的单环杂芳基苯基；其条件是当A为取代或未取代的喹啉基时，R位于5-位且R不表示氢。
本发明的更具体的实施方案涉及式(II)化合物、其可药用盐及其可药用酯
其中，
R是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、低级烷氧基、三氟甲氧基、氰基或三氟甲基；
R1是氢、氟、氯、(C1或C2)烷基或三氟甲基；
R2是氢、氟、氯、(C1或C2)烷基或三氟甲基；
R3是取代或未取代的苯基或(C3-C6)环烷基；
R4是氢、卤素、低级烷基或三氟甲基；且
R5是卤素、低级烷基或三氟甲基。
在式(I)和(II)化合物中，R优选位于环的5-位。
本发明的更具体的实施方案涉及式(II)化合物、其可药用盐及其可药用酯，其中，
R是氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、氯、氟、环丙基、氰基、三氟甲氧基或三氟甲基；
R1、R2、R4和R5独立地是氢、氟或氯；且
R3是(C3-C6)环烷基、苯基或者独立地被低级烷基、氟、氯、低级烷氧基或(C1或C2)亚烷基二氧基单-或多-取代的苯基。
本发明的另一具体实施方案涉及式(III)化合物、其可药用盐及其可药用酯
其中，
R是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、低级烷氧基、三氟甲氧基或三氟甲基；
R1是氢、氯、氟或(C1或C2)烷基；
R2是氢或氟；
R3是环丙基、环己基、苯基或者被氯、氟、低级烷氧基、低级烷基或低级亚烷基二氧基取代的苯基；
R4是氢、(C1或C2)烷基、三氟甲基或氟；且
R5是氟、氯或(C1或C2)烷基。
本发明的其它实施方案涉及式(III)化合物、其可药用盐及其可药用酯，其中，
R是(C1或C2)-烷基、环丙基、氯或氟；
R1是氯或氟；
R2是氢或氟；
R3是环丙基；
R4是氢、甲基或氟；且
R5是氟。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物、其可药用盐及其可药用酯，其中，
R是氢、低级烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、低级烷氧基、三氟甲氧基、氰基或三氟甲基；且
A选自基团(a)和(b)
其中在基团(a)中，
n是1或2；且
R6-R8独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或卤素；其中在基团(b)中，
R9-R12独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或卤素；
X和Y是CH，或者X和Y之一是N且另一个是CH；其条件是当
X是N且Y是CH时，R位于5-位且R不表示氢。
优选至少R6与R7之一和R9与R10之一是低级烷基或卤素。
本发明的其它实施方案涉及式(IIIa)化合物、其可药用盐及其可药用酯
其中，
R是低级烷基、环丙基、氯或氟；
R9是氢、氯或氟；
R10是氯或氟；且
R11是氟、氯或低级烷氧基。
在上述式(I)、(II)、(III)和(IIIa)化合物中，R优选是甲基、乙基、丙基、环丙基、氯或氟，最优选是氯、甲基、乙基或环丙基。
除非另有说明，本文所用的一般定义在本发明范围内具有下列含义。
可药用酯优选是可经溶剂解或在生理条件下转化为例如式(I)的游离羧酸的前药酯衍生物。该酯例如是低级烷基酯，例如甲酯或乙酯；羧基-低级烷基酯，例如羧甲基酯；硝基氧基-或亚硝基氧基-低级烷基酯，例如4-硝基氧基丁酯或4-亚硝基氧基丁酯；等等。优选的是式(Ia)的苯基乙酰氧基乙酸及其可药用盐，
其中R和A具有如上式(I)-(IIIa)化合物中所定义的含义。
可药用盐表示金属盐，例如碱金属盐，如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐；以及铵盐，它们例如用氨及单-或二-烷基胺形成，如二乙铵盐，以及用氨基酸形成，如精氨酸盐和组氨酸盐。
低级烷基含有至多7个碳原子，优选1-4个碳原子，其可以是直链或支链的，表示如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或异丁基等，优选表示甲基或乙基。低级烷氧基是甲氧基或乙氧基等。
联芳基表示两个直接连接的单环芳基，它们独立地是碳环或杂环。
对于式(I)中的A，联芳基表示被单环碳环芳基取代的单环碳环芳基，即联苯基，有利地是3-或4-联苯基，其为未取代的或者在一个或两个苯环上被一个或多个低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、三氟甲氧基、低级亚烷基二氧基和三氟甲基取代，有利地是其中至少一个取代基位于NH基团连接点的邻位。联芳基还表示被杂环芳基取代的单环碳环芳基，即取代或未取代的单环杂芳基苯基，优选在间位或对位被例如噻唑基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或异噁唑基取代的苯基，其中一个或两个环可以是未取代的或者被一个或多个选自低级烷基、卤素和三氟甲基的取代基取代，有利地是至少一个所述取代基位于NH基团连接点的邻位。
对于式(I)中的A，取代或未取代的β-萘基是2-萘基，其为未取代的或者在1-与3-位之一或之二被例如卤素、低级烷基或三氟甲基取代，还任选例如在6-或7-位被卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或羟基取代。
对于式(I)中的A，二环杂环芳基优选是喹啉基或异喹啉基，其各自为未取代的或者被一个或多个独立地选自例如卤素、低级烷基、低级烷氧基和三氟甲基的取代基取代。
对于式(I)中的A，(C3-C6)环烷基-单环碳环芳基是优选在对位或间位被(C3-C6)环烷基取代的苯基，所述环烷基例如是环丙基、环戊基或环己基，还任选被一个或多个(1至4个)独立地选自例如低级烷基、低级烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基取代，有利地是至少一个所述取代基位于NH基团连接点的邻位。
(C3-C6)环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选是环丙基。
对于式(I)中的A，(C5或C6)环烷烃稠合的单碳环芳基优选是5-二氢茚基或(2-或3-)5，6，7，8-四氢萘基，其各自是未取代的或者在其苯环上被一个或多个独立地选自例如卤素、低级烷基、低级烷氧基和三氟甲基的取代基取代。
单环碳环芳基是取代或未取代的苯基，例如苯基或者被1-5个独立地选自例如低级烷基、卤素、三氟甲基和低级烷氧基的取代基取代的苯基。
单环杂芳基是含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子5-或6-元杂芳基，其优选表示未取代或被例如低级烷基或卤素取代的噻唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基或异噁唑基。
卤素优选是氯、溴或氟，有利地是氯或氟。
取代或未取代的喹啉基是喹啉基或者被例如低级烷基、卤素、低级烷氧基或三氟甲基取代的喹啉基。
取代或未取代的异喹啉基是异喹啉基或者被例如低级烷基、卤素、低级烷氧基或三氟甲基取代的异喹啉基。
取代或未取代的5，6，7，8-四氢萘基是5，6，7，8-四氢萘基或者在苯环上被例如低级烷基、卤素、低级烷氧基或三氟甲基取代的5，6，7，8-四氢萘基。
取代或未取代的二氢茚基是二氢茚基或者在苯环上被例如低级烷基、卤素、低级烷氧基或三氟甲基取代的二氢茚基。
取代或未取代的联苯基优选是3-或4-联苯基或者在一个或两个苯环上被一个或多个独立地选自例如低级烷基、低级烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基取代的3-或4-联苯基。
取代或未取代的(C3-C6)环烷基苯基是有利地在对位被例如环丙基、环戊基或环己基取代的苯基，其中苯环还任选被1-4个独立地选自例如低级烷基、卤素、低级烷氧基和三氟甲基的取代基取代。
本发明的化合物可用作选择性COX-2抑制剂或其前药。本发明的选择性COX-2抑制剂及其前药可特别用于治疗例如炎症、发热、疼痛、骨性关节炎、痛经、类风湿性关节炎和其它对COX-2抑制有响应的病症，并且通常基本没有与常规非甾体抗炎药有关的不可取的胃肠副作用。
上述性质可采用有利地是哺乳动物以及人和非人来源的离体细胞或酶制品在体外和体内试验中加以证明，所述哺乳动物例如是大鼠、小鼠、狗或猴。所述化合物可以以溶液如水溶液的形式在体外应用，以及有利地经口服、局部或肠胃道外如静脉内在体内应用。体外剂量为约10-5至10-9摩尔浓度。体内剂量根据给药途径可以是约1mg/kg至100mg/kg。
生物学性质可以在本领域众所周知的试验中加以证明，例如美国专利US 6,291,523和本文中所描述的试验。
COX-2抑制作用可利用在商业上可得的试剂盒(Cayman化学公司)经体外酶测定法测定。
将测试化合物(DMSO储备液，用缓冲液稀释至各种浓度)用30-50个单位的纯化重组人COX-2和hemactin(1μM)在25℃下预温育30分钟，之后用100μM花生四烯酸和比色底物TMPD(N，N，N’，N’-四甲基-对苯二胺)在25℃下温育5-7分钟，之后于590nm对氧化TMPD进行比色检测。将在测试化合物存在下的COX-2活性与没有测试化合物存在下的对照COX-2活性进行比较。
COX抑制作用还可采用用于测定COX-1与COX-2两者的抑制作用的细胞测定法在体外进行测定。
用于测试COX抑制剂的细胞测定法是本领域众所周知的，其基于下述事实COX酶(前列腺素H合成酶)催化由花生四烯酸合成前列腺素的限速步骤。有两种酶介导该反应COX-1是该酶的组成酶，而COX-2是响应各种生长因子和细胞因子而产生的诱导酶。
采用前列腺素E2免疫测定法(Cayman PGE2试剂盒)，在基于细胞的测定法中体外测定COX-1和COX-2抑制作用，以评价体外活性和对COX-2抑制的选择性。所用细胞是HEK-293EBNA细胞，它们已经分别被转染并可稳定表达重组人COX-1或重组人COX-2。将细胞铺在96-孔平板中，在其中进行测定。将两种细胞系用化合物稀释液于37℃预处理30分钟，然后加入花生四烯酸(1μM)作为外源性底物。15分钟后收获上清液，借助免疫测定法测量PGE2的生成。就IC50测定而言，在5-9种浓度下测试化合物，每种浓度一式一份、一式两份或一式四份(最高浓度为30μM)。计算每种浓度对PGE2的平均抑制作用(与未经化合物处理的细胞比较)，将平均抑制％对log化合物浓度作图，利用4-参数对数拟合法计算IC50值。比较对每种酶的相对作用，以评估对COX-2抑制作用的选择性。
体外COX-1与COX-2抑制作用还在人全血中测定，其中COX-1在血小板中组成表达，而COX-2在单核细胞中用脂多糖(LPS)(10μg/mL)处理来诱导表达。就本测定法而言，将肝素化人血分为两个等分试样一份用于测量TxB2生成(COX-1活性的替代指示剂)，第二份用于测量PGE2生成(COX-2活性的替代指示剂)。在刺激之前，将血样用测试化合物预处理1小时。化合物以终浓度为0.1nM至300μM进行测试，浓度呈半对数增加。为了测量对血栓烷B2(TxB2)生成的抑制作用，加入A23187(50μM)，将血液温育1小时。PGE2生成在加入LPS(10μg/mL)并继之温育过夜之后测量。在用A23187或LPS温育后，将样品于在4℃以250×g离心10分钟，收集血清。利用来自Assay Designs Inc.(AnnArbor，MI)的化学发光酶免疫测定法测量血清中PGE2与TxB2的量。使每份样品中的前列腺素水平对由每种浓度测试化合物所产生的抑制百分数进行标准化。汇集每一供体的抑制百分数数据，并回归拟合为4-参数对数函数。
式(I)化合物在COX-2抑制作用测定法中的IC50值低至约0.010μM。优选其中对COX-1与COX-2抑制作用的IC50值之比高于50、有利地为约100-1000或更高的化合物。
在脂多糖(LPS)激发的大鼠皮下气囊模型中，体内测定对由COX-2产生的前列腺素-E2生成的抑制作用。参见Advances in InflammationResearch，Raven出版(1986)；J.Med.Chem.，第39卷，第1846页(1996)；J.Pathol.，第141卷，第483-495页；和J.Pathol.，第134卷，第147-156页。
将雌性Lewis大鼠麻醉，然后通过无菌0.45微米注射器适配滤器皮下注射10mL空气，产生背部气囊。6或7天后，向气囊注射悬浮在无菌磷酸盐缓冲盐水中的LPS(每囊5μg)。在LPS激发前1小时或激发后2小时或更多小时后，借助管饲法施用待测化合物。在LPS激发5小时后收集气囊内容物，经酶免疫测定法测定囊内液体中的PGE2水平。对本发明进行举例说明，实施例4(j)化合物经口服1mg/kg可约50％抑制PGE2的生成。
在经口服施用化合物后的大鼠的血清中，体外测定了由COX-1产生的血栓烷B2(TxB2)的体内抑制作用。
简而言之，将雄性Sprague Dawley大鼠禁食过夜，借助管饲法施用在强化玉米淀粉载体中的化合物，30分钟至8小时后通过使之吸入二氧化碳加以处死。借助心脏穿刺收集血液至没有抗凝剂的试管中，使之凝集，离心分离血清。将血清冷冻贮存，以供后面通过放射免疫测定法对TxB2进行分析。每一实验含有下列试验组(每组5-6只大鼠)载体对照组和测试化合物组，处于不同剂量或不同时间点。TxB2数据以占载体对照组测量水平的百分数表示。
按照对Offerness等人(参见Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，Lombardino，Ed.，John Wiley & Sons，第116-128页(1986))改良的方法，采用角叉菜胶-诱发的大鼠爪肿胀测定法测定抗炎活性。
将Sprague Dawley大鼠(200-225g)禁食过夜，然后口服给予悬浮在强化玉米淀粉溶液中的化合物。1小时后，向左后爪跖下区注射0.1mL含1％角叉菜胶的盐水，产生炎性反应。注射角叉菜胶三小时后，将大鼠处以安乐死，在爪的毛际处切下两只后爪，在电子天平上称重。从发炎爪(左)的重量中减去未发炎爪(右)的重量，测定发炎爪的肿胀量。以与对照组平均值相比爪重量增加的百分数来测定化合物对每只动物的抑制百分数。
对本发明进行举例说明，实施例4(b)和4(j)的化合物经口服30mg/kg可抑制角叉菜胶-诱发的肿胀。
使用胃耐受性试验来评估大鼠的总溃疡形成，在经口服施用测试化合物4小时后测量。本试验如下进行
将雄性Sprague Dawley大鼠禁食过夜，借助管饲法施用在强化玉米淀粉载体中的化合物，4小时后通过使之吸入二氧化碳加以处死。切除胃，计数并测量总的胃损伤，得到每只大鼠的总损伤长度。每一实验含有下列试验组(每组5-6只大鼠)载体对照组、测试化合物组和作为参比化合物的双氯芬酸组。
以每组平均溃疡数、该组平均溃疡长度(mm)和溃疡指数(UI)计算数据。
UI＝每组平均溃疡长度×溃疡发生率
其中溃疡发生率是该组中有损伤的动物比例(100％发生率为1)。
对本发明进行举例说明，实施例4(b)和4(j)的化合物经口服给予30mg/kg基本没有任何致胃溃疡作用。
通过测量对肠渗透性的影响来测定肠耐受性。渗透性没有增加提示有肠耐受性。
所用方法是Davies等人的Pharm.Res.，第11卷，第1652-1656页(1994)工艺的改良方法，其基于下述事实NSAID增加经口服施用的51Cr-EDTA的排泄，而后者是小肠渗透性的标记。借助胃插管法向雄性Sprague Dawley大鼠组(每组≥12只)施用单次口服剂量的测试化合物或载体。在施用化合物后立即借助胃插管法对每只大鼠施用51Cr-EDTA(每只大鼠5μCi)。将大鼠放置在单独的代谢笼中，随意进食和饮水。收集24小时的尿液。在51Cr-EDTA施用后24小时，将大鼠处死。为了量化化合物对肠渗透性的影响，比较在经过化合物处理的大鼠的尿液中测量的所排泄的51Cr-EDTA和在经过载体处理的大鼠的尿液中测量的所排泄的51Cr-EDTA。通过计算每份尿样中活性在校准本底放射后相对于所施用剂量的百分数，测定相对渗透性。
利用众所周知的Randall-Selitto测定法测定本发明的化合物的止痛活性。
Randall-Selitto爪压力测定法通过比较口服施用测试药物后的大鼠和经口服施用玉米淀粉载体的大鼠的发炎爪压力阈值来测量在发炎组织中的抗伤害感觉(止痛)活性。
在测试前，将每组10只体重为40-50g的Wistar大鼠禁食过夜。用26号针向右后爪跖下区注射0.1mL的20％Brewer氏酵母悬浮液，诱发痛觉过敏。左爪未注射，用作对照爪以测定痛觉过敏。在注射酵母后两小时，口服施用10mL/kg载体(3％强化玉米淀粉悬浮液)、参比化合物(双氯芬酸在每次实验以与测试化合物相同的剂量进行)和以不同剂量悬浮在载体(10mL/kg)中的测试化合物。在口服施用测试化合物后1小时，采用Basile Analgesy计量器对爪缩回阈值进行量化。伤害感觉阈值被定义为大鼠缩回爪子或发出叫声时的压力，以克计。发出叫声或缩回爪子被记录为有响应。
通过比较经玉米淀粉载体处理组和各药物处理大鼠的发炎与未发炎爪的平均疼痛阈值，对数据进行分析。如果每只爪的个体疼痛阈值以两个标准偏差超过对照组的平均阈值，则药物处理组和阳性对照(双氯芬酸)组中的个体大鼠则被称为反应者。将对照组中发炎爪的平均疼痛阈值与测试药物组中发炎爪的个体疼痛阈值进行比较。对照组未发炎爪的平均压力阈值与测试组未发炎爪的个体压力阈值进行比较。结果以每测试组(n＝10)中发炎与未发炎爪的反应者数量表示。反应者数量除以用化合物处理的大鼠总数，计算百分数。
在众所周知的大鼠慢性佐剂性关节炎试验中可以测定本发明的化合物的抗关节炎作用。
在众所周知的眼科测定方法中可以证明对眼的作用。类似地，在众所周知的抗肿瘤动物试验中可以证明抗肿瘤活性。
式(I)化合物可例如如下制备
(a)在铜和碘化亚铜的存在下，使式(IV)或(IVa)化合物
或
其中，
Z是碘或溴；
R如上定义；
Ra是氢、碱金属阳离子或低级烷基，优选异丙基；且
R13和R14是低级烷基；或者R13和R14与氮原子一起表示哌啶子基、吡咯烷子基或吗啉代基；
与式(V)化合物偶联，
A-NH2 2(V)
其中A如上定义，得到式(VI)或(VIa)化合物
或
并将所得式(VI)或(VIa)化合物水解为式(I)化合物；或者
(b)对其中R表示烷基、如5-位乙基的化合物而言，在Friedel-Crafts酰化反应中，使式(VII)化合物
其中A如本文定义，
与例如乙酸的反应活性官能化衍生物如乙酰氯缩合，得到式(VIII)化合物
其中A如本文定义，该化合物继而氢解，然后水解，得到式(I)化合物，其中R表示例如乙基；或者
(c)用强碱使式(IX)的内酰胺水解，
其中R和A如本文定义；在上述方法中，如果需要的话，暂时保护任何有干扰的反应活性基团，然后分离所得的本发明的化合物；如果需要的话，将任何所得化合物转化为另一种本发明的化合物；和/或如果需要的话，将本发明的游离羧酸转化为其可药用的酯衍生物；和/或如果需要的话，将所得游离酸转化为盐或者将所得盐转化为游离酸或另一种盐。
在以本文所述方式转化为本发明的化合物的起始化合物和中间体中，所含有的官能团如氨基、羟基和羧基任选用常规保护基团进行保护，这些保护基团是制备有机化学中常见的。被保护的羟基、氨基和羧基是可在温和条件下转化为游离的氨基、羟基和羧基而没有其它不可取的副反应发生的那些。例如，羟基保护基团优选是苄基或取代的苄基，或者是酰基，例如新戊酰基。
按照方法(a)的式(VI)和(VIa)化合物的制备在制备二芳基胺的改良Ullmann缩合条件下进行，例如在铜粉与碘化亚铜(I)和碳酸钾的存在下，任选在惰性高沸点溶剂如硝基苯、甲苯、二甲苯或N-甲基吡咯烷酮中，在升高的温度下，如100-200℃，优选在回流温度下，一般方法参见Nohara，Chem Abstr，第94卷，第15402x页(1951)；和Moser等人，JMed Chem，第33卷，第2358页(1990)。当Z为溴时，缩合反应在碘盐如碘化钾的存在下进行。
所得式(VI)邻苯氨基苯乙酰胺的水解在碱金属氢氧化物水溶液(如6N NaOH)中、在醇(如乙醇、丙醇和丁醇)的存在下以及在升高的温度(如反应混合物的回流温度)下进行。
式(VIa)酯的水解按照本领域已知的方法进行，例如在上述关于式(VI)化合物的碱性条件下，或者在酸性条件下，例如使用甲磺酸进行。
式(IV)或(IVa)的原料是公知的，或者可采用本领域已知的方法制备，例如Nohara的日本专利申请No.78/96,434(1978)；美国专利No.6,291,523中所述的方法和本文所举例说明的方法。
例如，将相应的邻氨基苯甲酸转化为邻-重氮鎓衍生物，之后用碱金属碘化物在酸、例如硫酸中处理，得到2-碘苯甲酸或其低级烷基酯。按照本领域已知的方法，例如用二硼烷或者对酯而言用氢化铝锂使之还原为对应的苄醇，使醇首先转化为溴化物，然后转化为腈，使腈水解为乙酸，并转化为N，N-二烷基酰胺，得到式(IV)原料。
或者，例如其中Z是Br且R是环丙基的式(IV)原料可如下制备首先按照J.Am.Chem.Soc.，第123卷，第4155页(2001)中所述的方法，例如使2-溴-5-碘苯甲酸甲酯与环丙基溴在三氯化铟的存在下缩合，得到2-溴-5-环丙基苯甲酸甲酯，其可如上所述转化为相应的式(IV)的2-溴-5-环丙基苯乙酰胺。
此外，其中R例如是乙基的式(IV)原料可如下制备羟吲哚和例如乙酰氯在氯化铝的存在下进行Friedel-Crafts乙酰化反应，通过例如催化氢解使所得酮还原，之后使所得5-乙基羟吲哚水解裂解为邻氨基苯乙酸。在例如碘化钾的存在下重氮化，得到邻-碘苯乙酸，其可转化为式(IV)酰胺。
式(IVa)酯可按照本领域已知的酯化方法由相应的酸制备。
式(V)胺是本领域已知的，或者可按照本领域众所周知的或本文所解释说明的方法来制备。
例如，双芳基胺可如下制备在钯催化的Suzuki偶联反应条件下，使例如适宜取代的4-溴苯胺与适宜取代的苯基硼酸缩合。
类似地，按照Tetrahedron Letters，第43卷，第6987页(2002)中和实施例所举例说明的方法，例如环丙基取代的苯胺可由相应的溴取代的苯胺(游离氨基或被保护的形式)通过与环丙基硼酸进行钯催化的缩合来制备。
或者，4-环烷基取代的苯胺可如下制备与JAm Chem Soc，第123卷，第4155页(2001)的一般方法类似，在三氯化铟的存在下，使被保护为例如邻苯二酰亚胺衍生物的4-碘或溴取代的苯胺与例如环丙基溴缩合，之后除去保护基团。
根据方法(b)的例如5-乙基或5-正丙基取代的化合物的制备在Friedel-Crafts酰化条件下进行，例如在氯化铝的存在下，在惰性溶剂如1，2-二氯乙烷中，之后氢解，例如使用披钯炭催化剂，优选在乙酸溶剂中，在室温和约3个大气压下。
式(VII)原料通常如方法(a)中所述由其中R表示氢的式(IV)酰胺开始制备，例如Moser等人(1990)所述，出处同上。
根据方法(c)的本发明的化合物的制备可在本领域已知的有关内酰胺水解裂解的条件下进行，优选采用强碱水溶液如氢氧化钠水溶液，任选在有机水混溶性溶剂如甲醇的存在下，在约50-100℃的升高温度下，如美国专利No.3,558,690所概述的。
羟吲哚原料如下制备用卤代乙酰氯、优选氯乙酰氯使式(X)二芳基胺N-酰化，
其中R和A如上定义，
反应有利地在升高温度如约100℃下进行，得到式(XI)化合物，
其中R和A如上定义。式(XI)化合物的环化作用在下述条件下进行在Friedel-Crafts烷基化条件下，在惰性溶剂如二氯苯中，在Friedel-Crafts催化剂如氯化铝和乙基二氯化铝的存在下，以及在升高的温度如120-175℃下。
原料式(X)胺可通过Ullmann缩合和本领域已知的其它方法如Buchwald偶联反应来制备。
式(I)羧酸的酯可如下制备按照本领域众所周知的方法，例如在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，使羧酸的盐形式或者使羧酸在碱存在下与酯化醇(esterifying alcohol)相应的卤化物(溴化物或氯化物)如氯乙酸苄酯缩合，如果需要的话还可进一步修饰所得产物。例如，如果酯化产物本身是酯，可例如通过使所得苄酯氢解而转化为羧酸。而且，如果酯化产物本身是卤化物，则可例如通过与例如硝酸银反应而转化为硝基氧基衍生物。
例如，式(Ia)化合物优选使上述式(I)羧酸的盐与下式化合物缩合来制备，
X-CH2-COORb
其中，
X是离去基团；且
Rb是羧基保护基团，以得到式(Ia)化合物的羧基被保护的形式，并随后除去保护基团Rb。
酯化作用可以在本领域已知的酯化条件下进行，例如，在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在室温至约100℃的温度下，优选在40-60℃。
式(I)酸的盐优选是碱金属盐，例如可原位制备的钠盐。
离去基团X优选是卤素，例如氯或溴，或者是低级烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基。
羧基保护基团Rb优选是苄基。
所得苄酯优选通过采用氢、在例如Pd/C催化剂的存在下、在乙酸中以及在大气压下氢解或者于室温至约50℃通过Parr氢化而转化为式(Ia)游离酸。
本发明包括任何新的原料以及制备它们的方法。
最后，本发明的化合物以游离形式获得，或者如果存在成盐基团，则以其盐的形式获得。
本发明的酸性化合物可使用可药用碱如碱金属氢氧化物水溶液而转化为金属盐，反应有利地在醚或醇溶剂如链烷醇的存在下进行。所得盐可通过用酸处理而转化为游离化合物。这些盐或其它盐还可用于纯化所得化合物。通过与适宜的胺如二乙胺等反应，可获得铵盐。
具有碱性基团的本发明的化合物可转化为酸加成盐，尤其是可药用盐。这些盐可例如用无机酸形成，例如矿物酸，如硫酸、磷酸或氢卤酸；或者用有机羧酸形成，所述有机羧酸例如是(C1-C4)烷烃羧酸(例如未取代或者被卤素取代，如乙酸)、饱和或不饱和的二羧酸(如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸)、羟基羧酸(如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)或氨基酸(如天门冬氨酸或谷氨酸)；或者用有机磺酸形成，所述有机磺酸例如是(C1-C4)烷基磺酸，如甲磺酸，或者是未取代或例如被卤素取代的芳基磺酸。优选的是与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
鉴于游离化合物与它们的盐形式化合物之间的密切关系，无论何时本文提到化合物，还意欲指相应的盐，其前提是该盐在其环境下是可能的或适宜的。
包括其盐在内的化合物还可以以水合物的形式获得，或者包括结晶所用的其它溶剂。
本发明的药物组合物为适于对哺乳动物、包括人经肠内施用如口服或直肠、透皮、局部和经胃肠道外施用的组合物，以抑制COX-2活性和用于治疗COX-2依赖性紊乱，该组合物包含有效量的单独药理学活性化合物或者与其它治疗药物组合，并且还含有一种或多种可药用载体。
更具体而言，该药物组合物包含COX-2抑制有效量的本发明的选择性COX-2抑制化合物，其基本没有COX-1抑制活性和归因于此的副作用。
本发明的药理学活性化合物可用于制备包含有效量的所述化合物且联合或混合有适于肠内或肠胃道外应用的赋形剂或载体的药物组合物。优选的是包含活性成分和下述成分的片剂和明胶胶囊剂
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；对于片剂还含有
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还可含有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
注射用组合物优选为水性等张溶液或悬浮液，栓剂可有利地由脂肪乳剂或悬浮液来制备。所述组合物可以是灭菌的和/或含有辅剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它具有治疗价值的物质。所述的组合物可分别按照常规的混合、制粒或包衣方法来制备，且含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
片剂可按照本领域已知的方法包薄膜衣或包肠溶衣。
适于透皮施用的制剂包括有效量的本发明的化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂以有助于穿透宿主皮肤。例如，透皮装置为绷带剂形式，所述绷带剂包括背衬部分、含有化合物及任选载体的储库，还任选包括控速屏障以将活性成分在延长的时期内以控速和预定的速度传送至宿主皮肤，并且包括将所述装置固定在皮肤上的手段。
适于局部应用(例如用于皮肤和眼)的制剂包括水溶液剂、悬浮液、软膏剂、霜剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于经气雾剂等传送。这类局部传送系统将特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜剂、洗剂或喷雾剂等中预防性使用。在这一点上，注意本发明的化合物能够吸收290-320nm范围内的紫外线，而同时允许较长波长的可晒黑皮肤的射线通过。因此，它们特别适于本领域众所周知的局部制剂、包括化妆品制剂。其可含有增溶剂、稳定剂、张性增强剂、缓冲剂和防腐剂。适合于局部应用的制剂可例如按照美国专利US 4,784,808中所述制备。眼施用制剂可例如按照美国专利US 4,829,088和4,960,799中所述制备。
本发明的化合物可单独或者与其它治疗药物组合使用。例如，适用于治疗瘤形成(恶性和良性)的附加活性成分包括例如国际专利申请WO98/16227中记载的抗瘤形成药物或辐射防护剂等。其它适宜的附加治疗药物包括镇痛药，例如羟考酮、可待因、曲马多、左啡诺、右丙氧芬、酮咯酸、喷他佐辛和哌替啶等；抗血小板药，例如阿司匹林、氯吡格雷和噻氯匹定等；双膦酸盐类，例如唑来膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐和阿仑膦酸盐等；以及他汀类药物，例如氟伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀等。
当与其它活性成分组合时，本发明的化合物可同时施用、在其它活性成分之前或之后施用、以相同或不同给药途径单独施用或者在同一药物制剂中一起施用。
所施用活性化合物的剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种属、体重、年龄与个体状况以及取决于给药模式。对约50-70kg的哺乳动物口服施用的单位剂量可以含有约5mg至500mg的活性成分。
本发明还涉及在哺乳动物中使用本发明的化合物及其可药用盐或其药物组合物来抑制COX-2和治疗如本文所述的病症的方法，所述病症例如是炎症、疼痛、类风湿性关节炎、骨性关节炎、痛经、肿瘤和其它COX-2依赖性紊乱。
具体而言，本发明涉及选择性抑制哺乳动物的COX-2活性而同时基本不抑制COX-1活性的方法，该方法包含对需要其的哺乳动物施用COX-2抑制有效量的本发明的化合物。
因此，本发明还涉及治疗哺乳动物的COX-2依赖性紊乱的方法，该方法包含对需要其的哺乳动物施用COX-2抑制有效量的本发明的化合物。
更具体而言，本发明涉及治疗哺乳动物的COX-2依赖性紊乱而同时基本消除与COX-1抑制活性有关的不可取副作用的方法，该方法包含对需要其的哺乳动物施用COX-2抑制有效量的本发明的选择性COX-2抑制化合物，它基本没有COX-1抑制活性。
更具体而言，本发明涉及例如治疗哺乳动物的类风湿性关节炎、骨性关节炎、疼痛、痛经或炎症而不导致不可取的胃肠溃疡形成的方法，该方法包含对需要其的哺乳动物施用相应有效量的本发明的化合物。
下列实施例意欲解释发明，而不应当作为对本发明的限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外提到，所有蒸发均在减压下进行，优选在约15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)的压力下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法加以确认，例如微量分析和光谱鉴定如MS、IR或NMR。所用缩写是本领域常规的那些。
缩写
BOC叔丁氧羰基
DME1，2-二甲氧基乙烷
DMFN，N-二甲基甲酰胺
DPPA二苯基磷酰基叠氮化物
EDCl1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOAt1-羟基-7-氮杂苯并三唑
LAH氢化铝锂
NBSN-溴代丁二酰亚胺
NCSN-氯代丁二酰亚胺
NMMN-甲基吗啉
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱法
实施例
实施例1
苯胺原料
A.2，3，5，6-四氟-4-苯基苯胺
将2，3，5，6-四氟苯胺(25.0g，0.15mol)溶于甲醇(100mL)中，在室温下滴加元素溴(28.4g，0.17mol)进行处理。分批加入固体碳酸氢钠(15g，0.18mol)，将所得混合物另外搅拌2小时。使反应混合物在Et2O(500mL)与水(1000mL)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，用旋转蒸发仪蒸发，得到2，3，5，6-四氟-4-溴苯胺(m.p.59-60℃)。
将2，3，5，6-四氟-4-溴苯胺(13.8g，56.7mmol)溶于苯(200mL)中，用1.5当量苯基硼酸(10.4g，85.1mmol)与催化量的四三苯基膦钯(0)(4.2g，3.6mmol)的乙醇(30mL)溶液进行处理。加入碳酸钠(60mL，2M水溶液)，将反应混合物搅拌，于回流温度加热24小时。冷却至室温后，使混合物在Et2O(500mL)与水(250mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。残留的油经快速色谱法纯化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2，3，5，6-四氟-4-苯基苯胺，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)7.43(m，5H，ArH)，4.05(s，2H，NH2)。
B.2，6-二氯-4-苯基苯胺
制备方法改自Brewster的Org.Synth.II，第347页(1943)中的方法。
将2，6-二氯苯胺(16.2g，0.1mol)悬浮在碳酸氢钠溶液(8.6g，0.1mol，在100mL水中)中，温热至60℃。分批加入元素碘(25.4g，0.1mol)，并将所得混合物于60℃搅拌3天。冷却至室温后，使反应混合物在CH2Cl2(250mL)与饱和亚硫酸氢钠溶液(500mL)之间分配。水层用另外的CH2Cl2(250mL)再次萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。残留的油经快速色谱法纯化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2，6-二氯-4-碘苯胺(m.p.100-102℃)。
将2，6-二氯-4-碘苯胺(10.4g，36.0mmol)溶于甲苯(100mL)中，用1.5当量苯基硼酸(6.6g，54mmol)与催化量的四三苯基膦钯(0)(3.0g，2.6mmol)的乙醇(20mL)溶液进行处理。加入碳酸钠(40mL，2M水溶液)，将反应混合物搅拌并于回流温度加热24小时。冷却至室温后，使混合物在Et2O(300mL)与水(150mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。残留的油经快速色谱法纯化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2，6-二氯-4-苯基苯胺(m.p.112-113℃)。
C.2-氟-4-苯基-6-氯苯胺
将2-氟-6-氯苯胺(28.8g，0.2mol)悬浮在碳酸氢钠溶液(17.2g，0.2mol，在150mL水中)中，温热至60℃。分批加入元素碘(50.8g，0.2mol)，将所得混合物于60℃搅拌3天。冷却至室温后，使反应混合物在CH2Cl2(350mL)与饱和亚硫酸氢钠溶液(500mL)之间分配。水层用另外的CH2Cl2(250mL)再次萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。残留的油经快速色谱法纯化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2-氟-4-碘-6-氯苯胺(m.p.85-87℃)。
将2-氟-4-碘-6-氯苯胺(8.0g，36.0mmol)溶于DMF(110mL)中，用2.8当量苯基硼酸(10.0g，82mmol)与催化量的四三苯基膦钯(0)(3.0g，2.6mmol)的DMF(20mL)溶液进行处理。加入碳酸钠(30mL，2M水溶液)，将反应混合物搅拌并于100℃加热24小时。冷却至室温后，在高真空下用旋转蒸发仪除去大部分DMF。使残留的褐色油在Et2O(300mL)与水(150mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。残留的油经快速色谱法纯化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2-氟-4-苯基-6-氯苯胺(m.p.105-107℃)。
D.2，3，5，6-四氟-4-(3′-甲氧基苯基)苯胺
(i)将2，3，5，6-四氟-4-溴苯胺(7.5g，30.7mmol)溶于DME(150mL)中，用3-甲氧基苯基硼酸(4.7g，30.7mmol)、催化量的四三苯基膦钯(0)(0.70g，0.6mmol)和三苯膦(0.66g，2.5mmol)进行处理。加入碳酸钾(8.5g，在50mL水中)，将反应混合物搅拌并于90℃加热24小时。冷却至室温后，在高真空下用旋转蒸发仪除去大部分DME。使所得产物在EtOAc(200mL)与水(250mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。反应产物粗品经快速色谱法纯化(9∶1己烷/EtOAc，然后用6∶4己烷/EtOAc)，得到2，3，5，6-四氟-4-(3′-甲氧基苯基)苯胺(m.p.94-96℃)。
(ii)替代方法将2，3，5，6-四氟-4-溴苯胺(12.0g，49.2mmol)溶于DME(250mL)中，用3-甲氧基苯基硼酸(7.5g，49.2mmol)、催化量的乙酸钯(II)(0.23g，1.0mmol)和三-邻甲苯基膦(1.22g，4.0mmol)进行处理。加入碳酸钾(13.6g，在50mL水中)，将反应混合物搅拌，用氮使之净化，然后于90℃加热24小时。冷却至室温后，在高真空下用旋转蒸发仪除去大部分DME。使所得产物在EtOAc(200mL)与水(250mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。反应产物粗品经快速色谱法纯化(9∶1己烷/EtOAc，然后用6∶4己烷/EtOAc)，得到2，3，5，6-四氟-4-(3′-甲氧基苯基)苯胺(m.p.94-96℃)。
E.2-氟-4-(4′-氟苯基)苯胺
将2-氟-4-溴苯胺(10.7g)、4-氟苯基硼酸(11.9g)、60mL的2N NaOH和200mL苯合并，用N2脱气。加入四三苯基膦钯(4.2g)，将混合物于回流温度搅拌过夜。冷却后，使反应物经Celite过滤，浓缩。油状残余物经快速色谱法纯化(5-10％ EtOAc/己烷)，得到2-氟-4-(4′-氟苯基)苯胺，为固体。
F.2-氯-4-环己基苯胺
制备方法改自Altau等人的J Chem Eng Data，第8卷，第122页(1963)中的方法。
将4-环己基苯胺(20g，114mmol)溶于乙酸(50mL)中，与乙酸酐(12g，114mmol)一起搅拌。该反应是放热反应，使混合物冷却至室温，然后另外搅拌2小时。用旋转蒸发仪除去挥发物，将残留的固体用己烷研磨并过滤，得到4-环己基乙酰苯胺(m.p.126-128℃)。
将4-环己基乙酰苯胺(24g，110mmol)溶于浓HCl(25mL)与乙酸(75mL)的混合物中。将混合物在冰浴中冷却，经由滴液漏斗加入氯酸钠(NaClO3，7.5g，70mmol)的水(30mL)溶液。使反应物温热至室温，然后倒入饱和亚硫酸氢钠溶液(500mL)中。过滤分离所生成的固体，随后首先用水(500mL)、其次用己烷/Et2O混合物(10∶1，500mL)洗涤。将所得固体风干，得到2-氯-4-环己基乙酰苯胺(m.p.110-112℃)。
在回流温度下，在浓HCl与乙醇的1∶1混合物中水解12小时，得到2-氯-4-环己基苯胺。
G.2-氯-4-环丙基苯胺
将2-氯-4-碘苯胺(12.65g)和邻苯二甲酸酐(7.4g)溶于30mL二甲基甲酰胺中。将溶液于回流加热16小时。将反应混合物用乙醚稀释，用盐水洗涤，得到沉淀，滤出，用水和乙醚洗涤，得到N-(2-氯-4-碘苯基)邻苯二酰亚胺，为白色固体。
使上述碘化物与环丙基溴和InCl3按照J Am Chem Soc，第123卷，第4155页(2001)中所述的方法反应，得到N-(2-氯-4-环丙基苯基)邻苯二酰亚胺。
将上述邻苯二酰亚胺(3.9g)在80mL甲醇中的溶液用1.9mL无水肼处理。将反应混合物回流1.5小时，然后冷却至室温，真空浓缩至糊状。将该糊状物用乙醚稀释，并过滤。滤液在真空中浓缩，得到2-氯-4-环丙基苯胺，为粘稠油状物。
类似地，可例如由2-氯-6-氟-4-碘苯胺制备2-氯-6-氟-4-环丙基苯胺和由2-氟-4-碘苯胺制备2-氟-4-环丙基苯胺。
H.1-氯-2-氨基萘
将2-萘胺(1.43g，10mmol)与三乙胺(1.11g，11mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液在氮气氛下冷却至0℃。向该溶液滴加乙酰氯(0.86g，11mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液。使混合物温热至室温，搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，然后向残余物加入1N HCl至混合物的pH为4。将混合物用20mL EtOAc萃取3次，所合并的有机层用各为20mL的H2O、饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到固态的2-乙酰氨基萘，其无需进一步纯化即可使用。在0℃下，将NaClO3(0.33g，30mmol)在0.77mL H2O中的溶液滴加到1.0g 2-乙酰氨基萘在5mL浓HCl与6mL HOAc中的混合物中。使混合物温热至室温，在氮气氛下搅拌过夜。将混合物倾倒至20g冰上，用20mLCH2Cl2萃取3次。所合并的有机层用各为20mL的水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。将混合物过滤，在真空中除去溶剂，得到油状物，经硅胶快速色谱法纯化(CH2Cl2)，得到1-氯-2-乙酰氨基萘，为固体。将0.17g(0.77mmol)1-氯-2-乙酰氨基萘在3.9mL 6N HCl中的混合物加热至85℃，搅拌8小时。将混合物冷却至0℃，小心地加入固体Na2CO3至混合物的pH为8。混合物用20mL CH2Cl2萃取3次。所合并的有机层用15mL饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂，得到1-氯-2-氨基萘，为固体。
I.6-氯-5-氨基二氢化茚
在氮气氛下，将5-氨基二氢化茚(8.6g，64.6mmol)与三乙胺(1.11g，11mmol)在50mL 1，4-二噁烷中的溶液冷却至0℃。向该溶液中滴加乙酸酐(15.6g，139mmol)。使混合物温热至室温，搅拌过夜。将混合物倒在200g冰上，搅拌1小时。滤出沉淀，用H2O洗涤，在真空中干燥，得到5-乙酰氨基二氢化茚。将产物溶于33.1mL HOAc与26.9mL浓HCl中，并将混合物在室温和氮气氛下搅拌。缓慢滴加NaClO3(3.51g，32.8mmol)水溶液，将混合物搅拌过夜。将混合物倒在200g冰上，搅拌1小时，过滤，产物在真空中干燥，得到6-氯-5-乙酰氨基二氢化茚。在氮气氛下，将2.6g(12.4mmol)该固体在70mL浓HCl中的混合物于回流加热6小时。将混合物冷却至0℃，过滤。固体用冰水洗涤，通过小心地向滤液中加入固体NaHCO3，调至pH为8。混合物用50mL CH2Cl2萃取4次。所合并的有机层用50mL饱和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到6-氯-5-氨基二氢化茚。
J.6-甲基-5-氨基二氢化茚
将7.18g(54mmol)5-氨基二氢化茚与10.9g(108mmol)三乙胺的40mL CH2Cl2溶液冷却至5℃。小心地滴加乙酸酐(7.63g，81mmol)。使反应物温热至室温，搅拌过夜。将反应物倒入1N HCl中使之酸化，然后用EtOAc萃取。有机层在真空中蒸发。向残余物加入甲苯，在真空中蒸发混合物，得到5-乙酰氨基二氢化茚，其无需纯化即可使用。将5-乙酰氨基二氢化茚(8.8g)溶于26mL HOAc与126mL乙酸酐的溶液中，冷却至0℃。向该溶液小心地滴加硝酸(8.3mL)，以控制放热反应的温度。将混合物另外搅拌30分钟，倒在冰上，过滤。固体用水洗涤，在真空烘箱中干燥过夜，得到5-乙酰氨基-6-硝基二氢化茚，其无需进一步纯化即可使用。将该固体在230mL 6N HCl中的混合物于回流加热4小时。混合物用Na2CO3(152g)在1000mL H2O中的溶液中和。将固体过滤，在真空烘箱中干燥过夜，得到5-氨基-6-硝基二氢化茚。
将5-氨基-6-硝基二氢化茚(4g)溶于10mL MeOH、30mL H2O和20mL H2SO4中中，冷却至0℃。滴加1.72g NaNO2(24.9mmol)在5mLH2O中的溶液，保持反应温度低于8℃。将混合物搅拌30分钟。然后将该混合物滴加到加热至60℃的CuBr (1.8g，12.5mmol)与6mL 48％HBr在30mL H2O中的混合物中。将反应物冷却，加入H2O和EtOAc中。分离有机层，在真空中蒸发溶剂，得到残余物，经硅胶色谱法纯化(75％己烷/EtOAc)，得到5-溴-6-硝基二氢化茚。将该二氢化茚(2.59g，12.2mmol)、4.88g(27.2mmol)四甲基锡、0.1g Pd(OAc)2(0.45mmol)、0.3g三邻甲苯基膦(0.98mmol)、7mL Et3N与7mL DMF的混合物在密闭试管内于65℃加热3天。将混合物用1N HCl酸化，用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发溶剂，得到残余物，其经柱色谱法纯化(80％己烷/EtOAc)，得到5-甲基-6-硝基二氢化茚。向加热至90℃的1.3mL HOAc与7.3mL H2O的混合物中加入2.22gFe。加热混合物，直至没有气体产生。滴加1.9g 5-甲基-6-硝基二氢化茚(10.7mmol)在50mL EtOH中的溶液，将反应物于回流加热30分钟。混合物用CH2Cl2萃取2次。所合并的有机层用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发溶剂，得到残余物，其经柱色谱法纯化(75％己烷/EtOAc)，得到6-甲基-5-氨基二氢化茚(也称为5-甲基-6-氨基二氢化茚)。
K.4-环丙基-2-氟-3-三氟甲基苯胺
按照国际申请WO 94/18179中所述的方法，通过用在DMF中的NBS处理，由2-氟-3-三氟甲基苯胺制备4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯胺。
将2-氟-3-三氟甲基苯胺(28.8g，161mmol)溶于DMF(100mL)中。于室温滴加NBS(28.6g，161mmol)的DMF(100mL)溶液。3小时后，将反应物用Et2O稀释，用盐水洗涤。将所分离的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，得到4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯胺，为油状物。
类似于Tetrahedron Letters，第43卷，第6987页(2002)中所述的方法，通过与环丙基硼酸钯催化偶联，由4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯胺制备4-环丙基-2-氟-3-三氟甲基苯胺。
将4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯胺(5.0g，19.4mmol)、环丙基硼酸(2.16g，25.2mmol)、K3PO4(14.4g，67.8mmol)和三环己基膦(0.54g，1.9mmol)溶于甲苯(80mL)和水(4mL)中。将溶液用N2脱气，加热至90℃，加入Pd(OAc)2(0.22g，1.0mmol)。将反应物于90℃加热5小时，冷却，用Et2O稀释，过滤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。残余物经柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到4-环丙基-2-氟-3-三氟甲基苯胺。
类似地制备4-环丙基-2-氟-5-三氟甲基苯胺和4-环丙基-2，6-二氟苯胺。
L.4-环丙基-3，5-二氟-2-氯苯胺
将3，5-二氟苯胺(10.0g，77.5mmol)溶于DMF(100mL)中。在室温下分批加入NBS(13.9g，78.0mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用Et2O稀释，并用盐水洗涤。将所分离的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，得到油状物，经柱色谱法纯化(二氯甲烷/己烷)，得到4-溴-3，5-二氟苯胺。
将4-溴-3，5-二氟苯胺(10.5g，50.5mmol)溶于DMF(100mL)中。在室温下分批加入NCS(28.6g，50.5mmol)。48小时后，将反应物用Et2O稀释，并用盐水洗涤。将所分离的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，得到油状物。残余物经柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到4-溴-2-氯-3，5-二氟苯胺。
将4-溴-2-氯-3，5-二氟苯胺(5.35g，22.0mmol)、环丙基硼酸(2.20g，24.0mmol)、K3PO4(16g，78mmol)与三环己基膦(0.623g，2.24mmol)在甲苯(30mL)与水(8mL)中的混合物用N2脱气，加热至100℃。加入Pd(OAc)2(0.25g，1.16mmol)。将反应混合物于100℃加热过夜，冷却，直接在硅胶柱中上样。残余物经柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到4-环丙基-3，5-二氟-2-氯苯胺。
M.2-氯-4-环丙基-5-甲基-6-氟苯胺
将2-氯-5-甲基-6-氟苯甲酸(43g，0.25mol)悬浮在CH2Cl2(500mL)中，滴加亚硫酰氯(36m L，0.49mol)处理，随后立即加入数滴(0.1mL)DMF。将混合物加热至回流温度，搅拌12小时，在此期间固体完全溶解，得到澄清的溶液。冷却至室温后，用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，加入甲苯(500mL)。再次用旋转蒸发仪浓缩溶液，以除去残留的亚硫酰氯。使所得浅黄色油经棉塞过滤，并溶于CH2Cl2(1000mL)中。将有机层用盐水(500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。将所得白色固体用己烷/Et2O(4∶1，500mL)研磨，收集，得到2-氯-5-甲基-6-氟苯甲酰胺，为白色固体(m.p.151-153℃)。
在惰性气氛下，向金属钠(29g，1.26mol)滴加1000mL无水甲醇进行处理，生成甲醇钠溶液。金属完全消耗后，将溶液于回流温度加热30分钟，然后冷却至室温。加入2-氯-5-甲基-6-氟苯甲酰胺(42g，0.22mol)，继续在室温下另外搅拌30分钟。然后经由粉末添加漏斗缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(78g，0.44mol)。将反应混合物于60℃温热3小时，在此期间观察到泡沫产生。将反应混合物冷却至室温，用旋转蒸发仪除去大部分溶剂。使残余物在EtOAc(1000mL)与水(1000mL)之间分配。分离有机层，用水(500mL)洗涤，然后用盐水(2×500mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并用旋转蒸发仪浓缩。然后将产物粗品经快速色谱法纯化，用4∶1己烷/EtOAc洗脱，得到N-(2-氯-5-甲基-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯，为白色固体(m.p.109-112℃)。
将N-(2-氯-5-甲基-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯(39g，0.18mmol)溶于MeOH(150mL)、水(150mL)和30％ NaOH溶液(150mL)中。将反应混合物于回流温度加热3天，然后冷却至室温。用旋转蒸发仪浓缩反应物，以除去大部分甲醇，然后在Et2O(500mL)与水(500mL)之间分配。水相再次用Et2O(250mL)萃取，所合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，干燥，并用旋转蒸发仪浓缩。产物粗品经过球-球蒸馏纯化，得到2-氯-5-甲基-6-氟苯胺，为无色油状物(b.p.120-131℃，～20mmHg)，在4℃下贮存后生成白色结晶固体。
将2-氯-5-甲基-6-氟苯胺(23g，0.14mol)和N-溴代琥珀酰亚胺(25g，0.14mol)溶于200mL无水DMF中，同时搅拌。将反应混合物搅拌过夜，然后在高真空下用旋转蒸发仪除去大部分DMF。使深褐色的残余物在1∶1 Et2O/己烷(500mL)与水(500mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤(5×250mL)，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。产物粗品经快速色谱法纯化(20％ CH2Cl2/己烷)，然后进一步经球-球蒸馏纯化(b.p.155-165℃，～20mmHg)，得到2-氯-4-溴-5-甲基-6-氟苯胺，从冰冷的己烷中重结晶(m.p.67-71℃)后为桃色固体。
将2-氯-4-溴-5-甲基-6-氟苯胺(6.5g，27mmol)、环丙基硼酸(2.8g，33mmol)、四(三苯膦)钯(0)(1.4g，1.3mmol)、磷酸钾(20.2g，95mmol)和三环己基膦(0.77g，2.7mmol)在200mL 4∶1 DME/水的溶液中合并并搅拌。反复交替施加真空和正氮压(10×)，使混合物脱气。将混合物于回流温度加热2天，然后冷却至室温。用旋转蒸发仪除去大部分DME，使残留的混合物在Et2O(250mL)与水(250mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤(3×250mL)，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。产物粗品经快速色谱法纯化(8％ CH2Cl2/己烷)，得到2-氯-4-环丙基-5-甲基-6-氟苯胺，为黄褐色油。
N.2-氯-5-环丙基-6-氟苯胺
制备改自Tetrahedron Lett，第37卷，第6551页(1996)中所述的方法。
向在500mL无水THF中的二异丙胺(73g，0.722mol)中加入n-BuLi(360mL，2M，在THF中)，同时通过在干冰-丙酮浴中冷却以维持反应温度为-60℃，生成二异丙氨基锂溶液。搅拌30分钟后，加入1-溴-4-氯-2-氟苯(75g，0.36mol)，在-70℃下维持搅拌2小时。然后在惰性气氛下将冷溶液经由套管转移至固体CO2(100g，过量)在无水Et2O中的悬浮液中。使混合物温热至室温，同时搅拌，然后用旋转蒸发仪除去溶剂。将残留的固体用1N HCl溶液处理直至pH＝3.0，将混合物过滤。将所得白色固体悬浮在1000mL 2N HCl溶液中，另外搅拌1小时。将悬浮液过滤，收集白色固体，风干，并悬浮在100mL己烷中，收集，得到2-氯-5-溴-6-氟苯甲酸。
将2-氯-5-溴-6-氟苯甲酸(91g，0.36mol)悬浮在CH2Cl2(200mL)中，滴加草酰氯(51g，0.40mol)进行处理，随后立即加入数滴(0.1mL)DMF。将混合物在室温下搅拌3小时，在此期间固体完全溶解，并得到澄清的溶液。用旋转蒸发仪除去溶剂，将残余物加入1000mL氢氧化铵中，同时在0℃下搅拌。过滤收集产物，用水洗涤，得到2-氯-5-溴-6-氟苯甲酰胺，为白色固体。
在惰性气氛下，向金属钠(18g，0.78mol)滴加1000mL无水甲醇进行处理，生成甲醇钠溶液。
金属完全消耗后，将溶液于回流温度加热30分钟，然后冷却至室温。加入2-氯-5-溴-6-氟苯甲酰胺(65g，0.26mol)，继续在室温下另外搅拌30分钟。然后经由粉末添加漏斗缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(92g，0.52mol)。将反应混合物于60℃温热30分钟，在此期间观察到泡沫产生。将反应混合物冷却至室温，用旋转蒸发仪除去大部分溶剂。使残余物在EtOAc(1000mL)与水(1000mL)之间分配。分离有机层，用水(5×500mL)洗涤，然后用盐水(2×500mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并用旋转蒸发仪浓缩，得到N-(2-氯-5-溴-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯，为浅黄色固体(m.p.107-112℃)。
将N-(2-氯-5-溴-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯(8.65g，30.6mmol)、环丙基硼酸(3.16g，36.7mmol)、磷酸钾(22.8g，107mmol)、乙酸钯(343mg，1.53mmol)和三环己基膦(858mg，3.06mmol)在由甲苯(350mL)与水(75mL)组成的两相溶液中合并并搅拌。反复交替施加真空和正氮压(10×)，使混合物脱气。将混合物于95℃加热4天，然后冷却至室温。使反应混合物在EtOAc(500mL)与水(500mL)之间分配。将有机层用水(2×250mL)、盐水(500mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。产物粗品经快速色谱法纯化(7-14％ EtOAc/己烷)。在蒸发适当部分后，通过用活性碳处理产物在Et2O(100mL)中的溶液、之后经Celite过滤和蒸发，使产物进一步纯化。得到N-(2-氯-5-环丙基-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯，为白色结晶固体(m.p.100-102℃)。
将N-(2-氯-5-环丙基-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯(2.3g，9.4mmol)溶于MeOH(50mL)、水(50mL)和30％ NaOH溶液(50mL)中。将反应混合物于回流温度加热3天，然后冷却至室温。用旋转蒸发仪浓缩反应物，以除去大部分甲醇，然后在Et2O(250mL)与水(250mL)之间分配。水相再次用Et2O(150mL)萃取，所合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，干燥，并用旋转蒸发仪浓缩。产物粗品经过球-球蒸馏纯化。分离到2-氯-5-环丙基-6-氟苯胺，为无色油状物(b.p.120-135℃，～20mmHg)。
O.2-氯-4-甲基-5-环丙基-6-氟苯胺
将2-氯-5-环丙基-6-氟苯胺(9.4g，50.6mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(9.4g，52.8mmol)溶于100mL无水DMF中，同时搅拌。将反应混合物搅拌过夜，然后在高真空下用旋转蒸发仪除去大部分DMF。使残余物在1∶1 Et2O/己烷(500mL)与水(500mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤(3×250mL)，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。产物粗品经快速色谱法纯化(7％ CH2Cl2/己烷)，得到2-氯-4-溴-5-环丙基-6-氟苯胺，为浅橙色油。
将2-氯-4-溴-5-环丙基-6-氟苯胺(14.0g，53mmol)、三甲基环硼氧烷(13.4g，在THF中的50％溶液，53mmol)、四(三苯膦)钯(0)(2.5g，2.2mmol)和碳酸钾(14.0g，101mmol)在250mL 4∶1 DME/水的溶液中合并并搅拌。反复交替施加真空和正氮压(10×)，使混合物脱气。将混合物于回流温度加热2天，然后冷却至室温。用旋转蒸发仪除去大部分DME，使残留的混合物在Et2O(500mL)与水(500mL)之间分配。将有机相用盐水洗涤(3×250mL)，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。产物粗品经快速色谱法纯化(5％ CH2Cl2/己烷)，得到2-氯-4-甲基-5-环丙基-6-氟苯胺，为浅黄色油。
P.2-氟-4-氯-6-环丙基苯胺
将6-溴-4-氯-2-氟苯胺(2.0g，8.91mmol)、环丙基硼酸(1.53g，17.8mmol)、K3PO4(6.61g，31.2mmol)和三环己基膦(0.249g，0.89mmol)溶于甲苯(31mL)和水(10mL)中。将溶液用N2脱气，加热至90℃，并加入Pd(OAc)2(0.25g，1.16mmol)。将反应混合物于100℃加热18小时，历经48小时冷却，直接在硅胶柱中上样，经柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到2-氟-4-氯-6-环丙基苯胺。
Q.2-氯-4-环丙基-5-甲基-3，6-二氟苯胺
将1，4-二溴-2，5-二氟苯(100g，0.37mol)溶于浓硫酸(200g)中，在维持在50-60℃之间的内部温度下滴加发烟硝酸(56g，0.44mol，HNO3含量＞90％)进行处理。加入完成后，将混合物冷却至室温，搅拌12小时，然后倒入冰水(1000mL)中。悬浮液用EtOAc萃取(3×500mL)。将所合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩，得到2，5-二溴-3，6-二氟硝基苯，为油性黄色固体。
将2，5-二溴-3，6-二氟硝基苯(120g，0.37mol)溶于乙醇(300mL)与浓HCl(500mL)的混合物中。将混合物加热至80℃，历经2小时分批加入铁粉(100g，1.78mol)进行处理。另外搅拌1小时后，将混合物冷却至室温，并加入EtOAc(800mL)。过滤除去固体，然后用旋转蒸发仪浓缩溶液，以除去大部分溶剂。使残余物在EtOAc(1000mL)与水(500mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤(2×250mL)，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩，得到褐色的油。产物粗品然后经快速色谱法纯化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2，5-二溴-3，6-二氟苯胺。
将2，5-二溴-3，6-二氟苯胺(50g，0.17mol)溶于冰乙酸(100mL)中，在室温下搅拌，并用乙酸酐(50g，0.49mol)进行处理。反应混合物变为温热，然后历经3小时冷却至室温。将混合物倒入EtOAc(500mL)中，用水(2×300mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×300mL)萃取，然后用盐水(2×300mL)萃取。用旋转蒸发仪除去溶剂，将残余物用己烷与Et2O的混合物(2∶1)研磨，得到2，5-二溴-3，6-二氟乙酰苯胺，为黄褐色固体。
将氯化亚铜(I)(13.2g，0.13mol)和氯化铜(II)(18.0g，0.13mol)在无水DMF(150mL)中搅拌20分钟。加入2，5-二溴-3，6-二氟乙酰苯胺(44g，0.13mol)，将混合物在80℃下搅拌4小时，然后升温至100℃达16小时。冷却至室温后，在高真空下用旋转蒸发仪除去大部分DMF，使残余物在EtOAc(500mL)与水(500mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤(5×250mL)，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。产物粗品经快速色谱法纯化(4∶1己烷/EtOAc)，得到2-氯-5-溴-3，6-二氟乙酰苯胺，为白色固体(m.p.164-168℃)。
将2-氯-5-溴-3，6-二氟乙酰苯胺(10g，35mmol)、三甲基环硼氧烷(8.8g，在THF中的50％溶液，35mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.8g，0.7mmol)和碳酸钾(8.6g，62mmol)在120mL 5∶1 DME/水的溶液中合并并搅拌。反复交替施加真空和正氮压(10×)，使混合物脱气。将混合物于回流温度加热2天，然后冷却至室温。用旋转蒸发仪除去大部分DME，使残留的混合物在EtOAc(250mL)与水(250mL)之间分配。将有机相用盐水洗涤(3×150mL)，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。产物粗品经快速色谱法纯化(10％ EtOAc/己烷)，得到2-氯-5-甲基-3，6-二氟乙酰苯胺，为白色固体。
将2-氯-5-甲基-3，6-二氟乙酰苯胺(6.2g，28mmol)在EtOH(50mL)与浓HCl(50mL)的混合物中搅拌并于回流温度加热12小时。冷却至室温后，用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，将残余物用1N NaOH溶液(500mL)处理，用Et2O萃取(3×150mL)。所合并的有机萃取液用盐水洗涤(2×250mL)，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。残余物经快速色谱法纯化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2-氯-5-甲基-3，6-二氟苯胺。
在室温下，将2-氯-5-甲基-3，6-二氟苯胺(5.0g，28mmol)的无水甲醇(25mL)溶液用元素溴(5.0g，3.1mmol)处理。搅拌12小时后，用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，使残余物在EtOAc(250mL)与水(250mL)之间分配。将有机相用盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。产物粗品经快速色谱法纯化(7％ EtOAc/己烷)，得到2-氯4-溴-5-甲基-3，6-二氟苯胺，为黄褐色固体。
将2-氯-4-溴-5-甲基-3，6-二氟苯胺(7.0g，27mmol)、环丙基硼酸(3.5g，41mmol)、乙酸钯(II)(0.67g，3.0mmol)、磷酸钾(17.5g，82mmol)与三环己基膦(0.83g，3.0mmol)的混合物溶于100mL 4∶1甲苯/水中。反复交替施加真空和正氮压(10×)，使混合物脱气。将混合物于95℃加热2天，然后冷却至室温。用旋转蒸发仪除去大部分甲苯，使残留的混合物在Et2O(250mL)与水(250mL)之间分配。将有机相用盐水洗涤(3×250mL)，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。产物粗品经快速色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，得到2-氯-4-环丙基-5-甲基-3，6-二氟苯胺，为黄褐色油。
R.1-氯-3-氟-2-氨基萘
向冷却至0℃的3-氨基-2-萘甲酸(3.74g，20mmol)与48％氟硼酸(2.07g，30mmol)的10mL H2O溶液中滴加NaNO2(2.07g，30mmol)的15mL H2O溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物过滤，固体用冷H2O洗涤，然后用MeOH洗涤，再用Et2O洗涤。剩余固体于40℃真空中干燥2天。将固体悬浮在二甲苯中，于回流加热8小时，然后冷却至室温。向混合物中加入己烷。过滤固体，并用CH2Cl2洗涤，干燥，得到3-氟-2-萘甲酸，为褐色固体。将该固体与80mL 1，4-二噁烷的混合物加入DPPA(4.5mL，20.9mmol)中。然后加入3.88mL(27.9mmol)Et3N，将混合物在室温和氮气氛下搅拌2小时。加入乙醇(8.1mL，139mmol)，将混合物于回流加热2小时，在真空中浓缩，残余物用200mLEtOAc稀释。将溶液用5％ Na2CO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发至干，得到固体，将固体经硅胶快速色谱法纯化(100％ CH2Cl2)，得到N-(3-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯。
向加热至50℃的N-(3-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯(0.91g，3.9mmol)的10mL HOAc溶液中滴加0.3mL(3.9mmol)SO2Cl2。将混合物在60℃下搅拌1.5小时，然后倒在20g冰上。将混合物用30mL CH2Cl2萃取4次，所合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发至干，得到N-(1-氯-3-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯，为褐色固体。将该固体与3.14g(74.7mmol)LiOH·H2O在30mL 30％EtOH/H2O中的混合物加热至回流并搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂，残余物用30mL CH2Cl2萃取3次。所合并的有机层用20mL饱和盐水洗涤3次，经MgSO4干燥，并蒸发至干，得到1-氯-3-氟-2-氨基萘，为褐色固体。
S.3-氯-2-氨基萘
向含有35mL浓H2SO4的烧瓶中历经15分钟缓慢加入3.31g(47.9mmol)NaNO2。将混合物另外搅拌15分钟，然后在冰水浴中冷却至室温。缓慢滴加8.14g(43.5mmol)3-氨基-2-萘甲酸的65mL HOAc溶液，保持反应温度低于40℃。将混合物搅拌30分钟，然后小心地倒入冰冷的10.14g(102.2mmol)CuCl的65mL浓HCl溶液中。将混合物加热至80℃并搅拌30分钟，然后加入200mL H2O。另外搅拌15分钟后，将混合物过滤，用H2O洗涤，得到灰色固体。将该固体溶于500mLCH2Cl2中，溶液用100mL饱和盐水洗涤2次，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到固体，将固体在真空中干燥，得到3-氯-2-萘甲酸，为褐色固体。
向1.70g(8.23mmol)3-氯-2-萘甲酸的50mL 1，4-二噁烷溶液中加入2.3mL(16.45mmol)三乙胺，之后加入2.7mL(12.34mmol)DPPA。将混合物于室温和氮气氛下搅拌2小时。然后加入4.8mL(82.3mmol)EtOH，将反应物加热至回流并另外搅拌2小时。在真空中蒸发溶剂，将剩余的残余物溶于50mL EtOAc中，用20mL 5％柠檬酸水溶液、20mL 5％Na2CO3洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到残余物，将残余物经硅胶快速色谱法纯化(50％ CH2Cl2/己烷)，得到N-(3-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯，为黄色的油。
在氮气氛下，将2.94g(11.77mmol)N-(3-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯与7.93g(141.2mmol)KOH在80mL EtOH中的混合物于回流加热7小时。冷却至室温后，在真空中蒸发溶剂，得到残余物，向其中加入冰。混合物用30mL CH2Cl2萃取3次。所合并的有机层经Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到3-氯-2-氨基萘，为褐色固体。
T.1，3-二氯-2-氨基萘
向加热至50℃的0.48g(2.7mmol)3-氯-2-氨基萘的2mL HOAc溶液中加入0.8mL(2.7mmol)SO2Cl2。将混合物在60℃下搅拌1小时，然后倒在15g冰上。将混合物用饱和NaHCO3水溶液调至pH为4，用20mL CH2Cl2萃取3次。所合并的有机层用饱和盐水洗涤2次，经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到1，3-二氯-2-氨基萘，为褐色固体。
U.1-氟-2-氨基萘
将3.05g(21.3mmol)2-氨基萘与3.56mL(25.6mmol)三乙胺的100mL CH2Cl2溶液冷却至0℃，滴加1.59mL(22.4mmol)乙酰氯。使反应物温热至室温，在氮气氛下搅拌4小时。将混合物用100mL CH2Cl2稀释，用各为50mL的1N HCl、H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂，得到2-乙酰氨基萘，为褐色固体。
在氮气氛下，将1.95g(10mmol)2-乙酰氨基萘与7.1g(20mmol)1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮输二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(Selectfluor)在30mL CH3CN中的混合物于回流加热24小时。冷却至室温后，加入50mL EtOAc，将混合物用H2O洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到浆状物，将其经硅胶快速色谱法纯化(25％ EtOAc/己烷)，得到1-氟-2-乙酰氨基萘。
在氮气氛下，将1.31g(6.43mmol)1-氟-2-乙酰氨基萘在15mL 6NHCl与15mL EtOH中的混合物于回流加热3小时，然后冷却至室温。将反应物用饱和NaHCO3水溶液中和，用30mL CH2Cl2萃取3次。所合并的有机层用20mL饱和盐水洗涤2次，经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到1-氟-2-氨基萘。
V.1-氟-3-氯-2-氨基萘
在氮气氛下，将2.50g(10mmol)N-(3-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯与7.1g Selectfluor(20mmol)在30mL CH3CN中的混合物于回流加热16小时。冷却至室温后，过滤固体并蒸发溶剂，得到残余物，将其用200mLEtOAc稀释。将混合物用50mL H2O洗涤3次，用50mL饱和盐水洗涤一次，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到残余物，将其经硅胶快速色谱法纯化(100％ CH2Cl2)，得到N-(1-氟-3-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯。
在氮气氛下，将1.43g(5.34mmol)N-(1-氟-3-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯与4.48g(106.8mmol)LiOH·H2O在30mL EtOH与70mL H2O中的混合物于回流加热16小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩，得到残余物，将其用30mL CH2Cl2萃取3次。所合并的有机层用30mL饱和NaHCO3水溶液、30mL饱和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发溶剂，得到1-氟-3-氯-2-氨基萘，为褐色固体。
W.1，3-二氟-2-氨基萘
在氮气氛下，将1.63g(7mmol)N-(3-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯与2.73g Selectfluor(7.7mmol)在10mL三氟乙酸中的混合物于70℃加热4小时。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物，加入30mL冰水。混合物用40mL CH2Cl2萃取3次。所合并的有机层用各为40mL的H2O、饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到残余物，将其经硅胶快速色谱法纯化(50％ CH2Cl2/己烷)，得到N-(1，3-二氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯，其在上述条件下水解为1，3-二氟-2-氨基萘。
X.1-氯-7-三氟甲基-2-氨基萘
向加热至回流的2，7-二硝基萘(500mg，2.29mmol)的甲醇(5mL)溶液中历经15分钟加入氢硫化钠(196mg，3.44mmol)的甲醇(5mL)与水(10mL)溶液。将反应混合物于回流加热30分钟，然后倒入冰水中，过滤，得到橙色固体。将固体用沸腾的10％ HCl水溶液洗涤后，滤液用固体NaOH碱化，并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到7-硝基-2-氨基萘，为浅橙色固体。
将7-硝基-2-氨基萘(260mg，1.38mmol)在浓HCl(10mL)中的悬浮液冷却至0℃。分批加入亚硝酸钠(105mg，1.53mmol)，将反应物在0℃下搅拌30分钟。滴加碘化物(175mg，253.8mmol)与碘化钾(459mg，2.76mmol)的水(5mL)溶液。在0℃下搅拌1小时后，过滤除去固体。将固体溶于EtOAc中，用焦亚硫酸钠溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到2-碘-7-硝基萘，为橙色固体。
在密闭试管中，将2-碘-7-硝基萘(1g，3.34mmol)、三氟甲基碘(0.328mL，4.01mmol)与铜粉(2.55g，40.1mmol)在吡啶(20mL)中的混合物在120℃下加热20小时，同时搅拌。冷却后，将反应混合物过滤，并用EtOAc萃取。将有机萃取液用水、0.1M柠檬酸溶液洗涤，干燥(Na2SO4)。浓缩，残留的油经硅胶快速色谱法纯化(2∶1己烷/EtOAc)，得到2-硝基-7-三氟甲基萘，为黄色固体。
将2-硝基-7-三氟甲基萘(650mg，2.7mmol)与阮内镍(65mg)在甲醇(10mL)中的混合物在H2(1atm)下搅拌1小时。过滤催化剂，蒸发溶剂，得到7-三氟甲基-2-氨基萘，为黄色固体。
在室温下，向7-三氟甲基-2-氨基萘(550mg，2.60mmol)与三乙胺(1.09mL，7.81mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加乙酰氯(0.222mL，3.13mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，使混合物在二氯甲烷与水之间分配。将有机层用0.1M柠檬酸溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩，得到7-三氟甲基-2-乙酰氨基萘，为浅黄色固体。
在N2气氛下，将7-三氟甲基-2-乙酰氨基萘(620mg，2.45mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(326mg，2.45mmol)和1M HCl乙酸溶液(2.45mL，2.45mmol)在乙酸(10mL)中的混合物于50℃加热1小时。冷却至室温后，使混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并用旋转蒸发仪浓缩，得到1-氯-7-三氟甲基-2-乙酰氨基萘，为灰白色固体。
在N2气氛下，将1-氯-7-三氟甲基-2-乙酰氨基萘(700mg，2.43mmol)、水(3mL)与浓硫酸(3mL)在乙醇(6mL)中的混合物于回流温度加热1小时。冷却至室温后，混合物用EtOAc萃取。将萃取液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。经硅胶快速色谱法(3∶1己烷/EtOAc)，得到1-氯-7-三氟甲基-2-氨基萘，为白色固体。
Y.1-氯-6-甲氧基-2-氨基萘
在室温下，向6-羟基-2-萘甲酸(5g，26.6mmol)与三乙胺(7.39mL，53.1mmol)在1，4-二噁烷(50mL)中的悬浮液加入DPPA(8.59mL，39.9mmol)。在室温下搅拌2.5小时后，加入乙醇(15.5mL，266mmol)，将反应物于回流温度加热过夜。冷却至室温后，使混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并用旋转蒸发仪浓缩，得到油。经硅胶快速色谱法(含5％甲醇的二氯甲烷)，得到N-(6-羟基-2-萘基)氨基甲酸乙酯，为白色固体。
在室温下，向N-(6-羟基-2-萘基)氨基甲酸乙酯(1g，4.32mmol)与三乙胺(1.80mL，13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加乙酰氯(0.369mL，5.19mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩，经硅胶快速色谱法纯化(2∶1己烷/EtOAc)，得到N-(6-乙酰氧基-2-萘基)氨基甲酸乙酯，为白色固体。
在N2气氛下，将N-(6-乙酰氧基-2-萘基)氨基甲酸乙酯(670mg，2.45mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(326mg，2.45mmol)与1M HCl乙酸溶液(2.45mL，2.45mmol)在乙酸(10mL)中的混合物于50℃加热1小时。冷却至室温后，使混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并用旋转蒸发仪浓缩，得到N-(6-乙酰氧基-1-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯，为白色固体。
在N2气氛下，将N-(6-乙酰氧基-1-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯(375mg，1.34mmol)与KOH(903mg，16.1mmol)在乙醇(10mL)中的混合物于回流温度加热4.5小时。在高真空下用旋转蒸发仪浓缩反应混合物。使残留的油在EtOAc与水之间分配。酸化(2N HCl)后，分离有机层，用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。用旋转蒸发仪浓缩，得到1-氯-2-氨基-6-萘酚，为褐色固体。
将1-氯-2-氨基-6-萘酚(250mg，1.29mmol)、苯甲醛(0.144mL，1.42mmol)与Na2SO4在THF(10mL)中的混合物于回流温度加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物过滤，用EtOAc洗涤，并用旋转蒸发仪浓缩，得到褐色残余物，其直接用于下一步。
将上述残余物(360mg，1.28mmol)、NaOH(102mg，2.56mmol)与甲基碘(0.159mL，2.56mmol)在丙酮(10mL)中的混合物于室温搅拌2小时。浓缩后，所得产物粗品用于下一步。
将上述产物粗品(378mg，1.28mmol)的THF(10mL)溶液用2N HCl(20mL)处理。在室温下搅拌过夜后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。残留的油经硅胶快速色谱法纯化(2∶1己烷/EtOAc)，得到1-氯-6-甲氧基-2-氨基萘。
Z.1-氯-6-氟-2-氨基萘
向6-氨基-2-萘甲酸(1g，5.34mmol)的乙醇(20mL)溶液中滴加亚硫酰氯(0.622mL，10.7mmol)。在N2气氛下，将所得反应溶液于回流温度加热3小时。浓缩，并用甲醇研磨，得到6-氨基-2-萘甲酸乙酯，为褐色的油。
将6-氨基-2-萘甲酸乙酯(500mg，2.32mmol)与亚硝鎓四氟硼酸盐(298mg，2.56mmol)在1，2-二氯苯(10mL)中的混合物于室温搅拌12小时，并于110℃搅拌1小时。冷却至室温后，在高真空下用旋转蒸发仪浓缩反应混合物。残留的油经硅胶快速色谱法纯化(二氯甲烷)，得到6-氟-2-萘甲酸乙酯，为黄色的油。
在室温下，向6-氟-2-萘甲酸乙酯(600mg，2.75mmol)的乙醇(10mL)溶液加入1N NaOH(2.75mL，2.75mmol)。在室温下搅拌4小时后，加入水(10mL)。酸化(2N HCl)，并过滤，得到6-氟-2-萘甲酸，为白色固体。
在室温下，向6-氟-2-萘甲酸(450mg，2.37mmol)与三乙胺(0.66mL，4.73mmol)在1，4-二噁烷(30mL)中的悬浮液中加入DPPA(0.77mL，3.55mmol)。在室温下搅拌2.5小时后，加入乙醇(1.38mL，23.7mmol)，将反应物于回流温度加热12小时。冷却至室温后，使混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并用旋转蒸发仪浓缩，得到油。经硅胶快速色谱法(3∶1己烷/EtOAc)，得到N-(6-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯，为油。
在N2气氛下，将N-(6-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯(548mg，2.35mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(313mg，2.35mmol)与1M HCl乙酸溶液(2.35mL，2.35mmol)在乙酸(20mL)中的混合物于50℃加热1小时。冷却至室温后，加入水(10mL)。过滤除去所得沉淀，得到N-(1-氯-6-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯，为黄色固体。
在N2气氛下，将N-(1-氯-6-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯(600mg，2.24mmol)与KOH(1.51g，26.9mmol)在乙醇(20mL)中的混合物于回流温度加热12小时。冷却后，用旋转蒸发仪浓缩反应混合物。残留的油经硅胶快速色谱法纯化(3∶1己烷/EtOAc)，得到1-氯-6-氟-2-氨基萘，为褐色固体。
AA.1，6-二氯-2-氨基萘
将亚硝酸钠(811mg，11.8mmol)历经15分钟加入浓硫酸(10mL)中，同时搅拌。将混合物于70℃加热15分钟。冷却至室温后，以使温度保持低于40℃的速率滴加6-氨基-2-萘甲酸(2g，10.7mmol)的乙酸(10mL)溶液。于40℃另外搅拌30分钟后，将反应混合物倒入冰冷的氯化亚铜(I)(2.54g，25.6mmol)的浓HCl(30mL)溶液中。在80℃下搅拌30分钟后，加入水(80mL)。收集沉淀，经硅胶快速色谱法纯化(含5％甲醇的二氯甲烷)，得到6-氯-2-萘甲酸，为褐色固体。
在室温下，向6-氯-2-萘甲酸(1g，4.84mmol)与三乙胺(1.35mL，9.68mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的悬浮液中加入DPPA(1.56mL，7.26mmol)。在室温下搅拌2.5小时后，加入乙醇(2.82mL，48.4mmol)，将反应物于回流温度加热12小时。冷却至室温后，使混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并用旋转蒸发仪浓缩，得到油。经硅胶快速色谱法(3∶1己烷/EtOAc)，得到N-(6-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯，为白色固体。
在N2气氛下，将N-(6-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯(725mg，2.90mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(387mg，2.90mmol)与1M HCl乙酸溶液(2.90mL，2.90mmol)在乙酸(20mL)中的混合物于50℃加热1小时。冷却至室温后，加入水(10mL)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并用旋转蒸发仪浓缩，得到N-(1，6-二氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯，为黄色固体。
在N2气氛下，将N-(1，6-二氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯(750mg，2.64mmol)与KOH(1.78mg，31.7mmol)在乙醇(20mL)中的混合物于回流温度加热12小时。冷却至室温后，加入水(10mL)。过滤除去所得沉淀，得到1，6-二氯-2-氨基萘，为固体。
BB.1-氯-7-氟-2-氨基萘
将7-硝基-2-氨基萘(1g，5.31mmol)与亚硝鎓四氟硼酸盐(931mg，7.97mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物于室温搅拌12小时，并于110℃搅拌1小时。冷却至室温后，在高真空下用旋转蒸发仪浓缩反应混合物。残留的油经硅胶快速色谱法纯化(3∶1己烷/EtOAc)，得到7-氟-2-硝基萘，为深红色固体。
类似于为制备1-氯-7-三氟甲基-2-氨基萘而所述的步骤，将7-氟-2-硝基萘转化为1-氯-7-氟-2-氨基萘。
CC.4-氨基喹啉
(a)4-氨基-7-氯-2-三氟甲基喹啉
将7-氯-2-三氟甲基-4-喹啉醇(4g，16.2mmol)在磷酰氯(7.55mL，81mmol)中的混合物于回流温度加热3小时。冷却至室温后，加入冰(200g)，将混合物用NaHCO3中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。所得黄褐色残余物经硅胶快速色谱法纯化(含1％乙醚的己烷)，得到4，7-二氯-2-三氟甲基喹啉，为固体。
将4，7-二氯-2-三氟甲基喹啉(2g，7.52mmol)的二噁烷(10mL)溶液和NH3(2mL)于-78℃在密闭试管中混合。密封和温热至室温后，将反应物于60-70℃加热19小时，并于120℃加热3小时。将密闭试管冷却至-78℃，然后打开，用旋转蒸发仪浓缩内容物。残余物用乙醚研磨，得到4-氨基-7-氯-2-三氟甲基喹啉，为固体。
(b)4-氨基-2，7-双(三氟甲基)喹啉
使用在甲醇中的氨，类似地由4-氯-2，7-双(三氟甲基)喹啉制备4-氨基-2，7-双(三氟甲基)喹啉，并且经硅胶快速色谱法纯化(含10％ EtOAc的己烷)。
(c)4-氨基-7-氟喹啉
类似地由4-氯-7-氟喹啉制备4-氨基-7-氟喹啉。
(d)4-氨基-6-氟-2-(三氟甲基)喹啉
于-78℃在密闭试管中，制备4-氯-6-氟-2-(三氟甲基)喹啉(1g，4.01mmol)与NH3(3mL)在乙二醇(20mL)中的混合物。温热至室温后，将密闭试管逐渐加热至100℃过夜。冷却至-78℃后，打开密闭试管，用旋转蒸发仪浓缩内容物。残余物经硅胶快速色谱法纯化(1∶3 EtOAc/己烷)，得到4-氨基-6-氟-2-(三氟甲基)喹啉，为浅黄色固体。
实施例2
2-(碘或溴)-苯乙酸酯和苯乙酰胺原料
A.按照例如J Med Chem，第33卷，第2358-2368页(1990)、美国专利US 6,291,523和国际申请WO 99/11605中所述，由相应的苯甲酸或2-吲哚满酮开始，制备了
N，N-二甲基-5-甲基-2-碘苯乙酰胺；
N，N-二甲基-5-乙基-2-碘苯乙酰胺；
N，N-二甲基-2-碘苯乙酰胺；
N，N-二甲基-5-氯-2-碘苯乙酰胺；和
N，N-二甲基-5-氟-2-碘苯乙酰胺。
B.N，N-二甲基-2-溴-5-环丙基苯乙酰胺
在室温下，将甲基碘(13g，91.5mmol)加入2-溴-5-碘苯甲酸(23g，70.4mmol)与K2CO3(14.6g，106mmol)在DMF(50mL)中的浆状物中。TLC显示原料完全消耗后，将反应物用Et2O稀释，用饱和NaCl水溶液洗涤3次。所合并的水层用新鲜的Et2O萃取一次，用EtOAc萃取一次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到油。将该油用少量Et2O稀释，经二氧化硅塞过滤。二氧化硅用20％乙醚/己烷混合物洗涤。在真空中浓缩洗脱液，得到2-溴-5-碘苯甲酸甲酯，为固体。
按照J.Am.Chem.Soc.(2001)(出处同上)中所述方法进行上述碘化物与环丙基溴和InCl3的反应，得到2-溴-5-环丙基苯甲酸甲酯，为固体。
向2-溴-5-环丙基苯甲酸甲酯(1.82g)的THF(31mL)溶液中用注射器加入9mL 1.0M LAH在THF中的溶液。于室温2小时后，将反应物用2N NaOH猝灭，在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到相应的苄醇，为固体。
向上述苄醇(28g)的乙醚(600mL)溶液中用移液管加入PBr3(23mL)，将反应物于室温搅拌过夜。通过缓慢加入冷H2O使反应物猝灭。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到苄基溴，为黄色的油。
向上述苄基溴(13.2g)的DMF(150mL)溶液中加入KCN(5.85g)的水(50mL)溶液。将反应物于50℃加热90分钟，冷却，并在EtOAc与水之间分配。分离EtOAc层，用盐水洗涤3次，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到2-溴-5-环丙基苯基乙腈，为浅黄色油。
向上述腈(12g)的EtOH(400mL)溶液中加入NaOH(36.6g)和水(200mL)。将反应物回流2小时，冷却至室温。减压除去乙醇后，将残余物冷却至0℃，并用3N HCl酸化至pH为1-2。将苯乙酸萃取至乙酸乙酯中，弃去水层。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到2-溴-5-环丙基苯乙酸。
将上述酸(23.1g)溶于CH2Cl2中。加入盐酸N，N-二甲胺(7.75g)、182mL 0.5M HOAt的DMF溶液、NMM(60mL)和EDCl(35g)。将反应物搅拌过夜，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。减压除去二氯甲烷，将残余物用乙醚稀释，然后经硅胶塞过滤。在真空中除去乙醚，得到N，N-二甲基-2-溴-5-环丙基苯乙酰胺。
C.N，N-二甲基-5-溴-2-碘苯乙酰胺
将5-溴-2-碘苯甲酸(100g，0.306mol)溶于THF(350mL)中，在冰浴中冷却。滴加硼烷-THF络合物(460mL，1M，在THF中，0.460mol)。加入完成后，将反应物温热至室温，搅拌14小时。将混合物转移至大型锥形瓶(4L)中，在冰浴中冷却，小心地用水(250mL)猝灭。用旋转蒸发仪蒸发THF，得到白色悬浮液，用另外的水(1L)处理，然后过滤，在真空干燥器中经P2O5干燥，得到5-溴-2-碘苄醇。
将上述苄醇溶于48％ HBr(500mL)中，于回流温度加热4小时。通过将冷却的混合物倒入大量(1.5L)水中，之后过滤，分离出所得苄基溴，为黄色固体。将苄基溴溶于EtOH(400mL)中，在室温下搅拌。将氰化钠(56g，1.14mol)溶于少量(～100mL)水，然后加入苄基溴的乙醇溶液中。将反应物于回流温度加热3小时，然后冷却至室温。用旋转蒸发仪除去乙醇，残余物用大量(1L)水洗涤。过滤分离所得5-溴-2-碘苯基乙腈。
将上述苯基乙腈溶于EtOH(350mL)中，用NaOH(32g，0.8mol)的水(200mL)溶液处理。将反应物于回流温度加热14小时。冷却至室温后，用旋转蒸发仪除去乙醇，加入6N HCl直至pH＝1。过滤所生成的5-溴-2-碘苯乙酸固体，用水洗涤(2×500mL)。在真空干燥器中经P2O5干燥后，将5-溴-2-碘苯乙酸(m.p.165-169℃)(102g，0.3mol)溶于含有数滴DMF的CH2Cl2(450mL)中。加入亚硫酰氯(32mL，0.450mol)，将反应物于回流温度加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用另外的CH2Cl2(500mL)稀释，并用水(2×250mL)、饱和NaHCO3(250mL)和盐水(250mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩，得到5-溴-2-碘苯乙酰氯，为黄色的油。
将二甲胺(200mL，2M，在THF中)滴加到上述5-溴-2-碘苯乙酰氯的Et2O(500mL)溶液中，在冰浴中冷却。加入完成后，加入EtOAc(350mL)，将溶液用水(350mL)、盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)。用旋转蒸发仪蒸发，并用1∶1 Et2O/己烷研磨，得到N，N-二甲基-5-溴-2-碘苯乙酰胺(m.p.127-129℃)。
D.N，N-二甲基-5-甲氧基-2-溴苯乙酰胺
将5-甲氧基-2-溴苯甲酸(85g，0.37mol)溶于无水THF(100mL)中，在冰-盐浴中冷却至温度为-5℃。于-5℃滴加1.0M硼烷-THF络合物的THF溶液(736mL，0.74mol)。加入完成后，将反应混合物缓慢温热至室温，搅拌12小时。缓慢滴加水(40mL)，将反应混合物搅拌30分钟。另外加入水(350mL)，用旋转蒸发仪浓缩混合物，以除去大部分THF。剩余产物用EtOAc(800mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3(500mL)、盐水(250mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。用旋转蒸发仪除去溶剂后，得到5-甲氧基-2-溴苄醇，为白色固体。
将5-甲氧基-2-溴苄醇(79.5g，0.37mol)溶于48％ HBr(400mL)中，于回流温度加热4小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(1500mL)中。溶液用EtOAc萃取(2×500mL)。将所合并的有机层干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。然后产物粗品经快速色谱法纯化(CH2Cl2/己烷，从1∶1至4∶1)，得到5-甲氧基-2-溴苄基溴。
将5-甲氧基-2-溴苄基溴(72.8g，0.26mol)溶于EtOH(280mL)中，在室温下搅拌。将氰化钠(38.2g，0.78mol)溶于水中，加入溴化物的溶液中。将反应混合物于回流温度加热3小时，然后冷却至室温。用旋转蒸发仪除去大部分乙醇。形成固体，将固体过滤分离并用水(500mL)洗涤。产物粗品经快速色谱法纯化(CH2Cl2/己烷，1∶1)，得到5-甲氧基-2-溴苯基乙腈(53g)。
将5-甲氧基-2-溴苯基乙腈(52.8g，0.23mol)溶于乙醇(250mL)中，在室温下搅拌。将氢氧化钠(9.3g，0.47mol)溶于水(150mL)中，加入腈的溶液中。将混合物于回流温度加热12小时，然后冷却至室温。用旋转蒸发仪除去大部分乙醇，残留的水溶液用3N HCl调至pH为4。过滤分离所生成的固体，用水洗涤。风干，得到5-甲氧基-2-溴苯乙酸。
将5-甲氧基-2-溴苯乙酸(56g，0.23mol)溶于CH2Cl2(350mL)中，加入催化量的DMF，将溶液搅拌并冷却至0℃。滴加亚硫酰氯(41mL，0.34mol)。将反应混合物于回流温度加热过夜，然后冷却至室温。用旋转蒸发仪除去溶剂。向残留的油中加入两次苯(500mL)，用旋转蒸发仪蒸发苯溶液，以除去任何另外的挥发性组分。使残留的油从己烷中结晶，得到5-甲氧基-2-溴苯乙酰氯。
将5-甲氧基-2-溴苯乙酰氯(60g，0.23mol)溶于无水Et2O(400mL)中，搅拌并在冰浴中冷却。滴加2M二甲胺溶液(228mL，0.46mol)，使混合物温热至室温，搅拌2小时。加入另外的Et2O(500mL)。将有机溶液用1N HCl(2×500mL)、饱和NaHCO3(500mL)和盐水(500mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。残余物经快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，从7∶3至1∶9)。产物粗品用Et2O/己烷研磨，得到N，N-二甲基-5-甲氧基-2-溴苯乙酰胺，为白色结晶固体(m.p.88-90℃)。
E.N，N-二甲基-2-碘-5-三氟甲氧基苯乙酰胺
将4-三氟甲氧基苯胺(100g，0.58mol)、碳酸二叔丁酯(127g，0.58mol)和1N NaOH溶液(250mL)溶于THF(200mL)中，在室温下搅拌12小时。反应混合物用EtOAc(500mL)萃取。将有机层用1N HCl(500mL)、盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)。用旋转蒸发仪除去溶剂，得到N-BOC-4-三氟甲氧基苯胺。
将上述BOC-保护的苯胺(144g，0.52mol)溶于无水THF(800mL)中，在干冰/EtOH浴中冷却，并搅拌。缓慢滴加叔丁基锂(672mL，1.7M己烷溶液)。将反应混合物于-30℃温热3小时，生成芳基锂。向反应混合物加入固体CO2(过量，约100g)，继续于-30℃另外搅拌2小时。通过首先加入饱和氯化铵(250mL)、然后加入1N HCl溶液(500mL)，使反应物猝灭。混合物用EtOAc萃取(2×500mL)。所合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩。残余物用己烷研磨，得到2-(BOC-氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酸，为白色固体，经过滤分离。
将上述苯甲酸(120g，0.37mol)悬浮在1，4-二噁烷(200mL)中，搅拌，温热至80℃直至溶解。使溶液冷却至室温，向反应混合物通入氯化氢达30分钟。继续搅拌2小时，在此期间有沉淀生成。收集沉淀，用冰冷的水(1000mL)和Et2O(500mL)洗涤，得到5-三氟甲氧基邻氨基苯甲酸，为固体。
将上述5-三氟甲氧基邻氨基苯甲酸(68.8g，0.31mol)悬浮在浓HCl(50mL)与水(300mL)的混合物中，冷却至0℃，并搅拌。缓慢加入亚硝酸钠(24.2g，0.35mol)的水(50mL)溶液，注意维持反应混合物的温度低于5℃。继续在0℃下搅拌30分钟。将碘化钾(91g，0.55mol)溶于浓H2SO4(19mL)与水(130mL)的混合物中，滴加至反应混合物中，同时保持反应混合物的温度低于10℃。然后将混合物加热至100℃，并搅拌2小时。冷却至室温后，使混合物在EtOAc(1000mL)与饱和亚硫酸氢钠溶液(500mL)之间分配。将有机层再次用饱和亚硫酸氢钠溶液(500mL)洗涤，然后用盐水(500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩，得到5-三氟甲氧基-2-碘苯甲酸。
类似于前述工艺，将5-三氟甲氧基-2-碘苯甲酸转化为N，N-二甲基-2-碘-5-三氟甲氧基苯乙酰胺。
F.5-三氟甲基-2-碘苯乙酸异丙基酯
将4-氨基三氟甲苯(100g，0.62mol)与碳酸二叔丁酯(150g，0.69mol)在无水THF(400mL)中的混合物于回流温度加热6小时，然后冷却至室温。用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，余下的不挥发物用水(1000mL)研磨，生成固体。过滤分离固体，用另外的水(500mL)洗涤，然后用己烷(500mL)洗涤，得到4-(BOC-氨基)三氟甲苯(m.p.123-124℃)。
将4-(BOC-氨基)三氟甲苯(143g，0.55mol)溶于无水THF(800mL)中，在干冰/乙醇浴中冷却。然后经由滴液漏斗缓慢加入叔丁基锂的戊烷溶液(709mL，1.7M)。加入完成后，使反应混合物温热至-30℃，并在该温度下搅拌2小时。将反应混合物冷却至-78℃，加入过量(100g)干冰。使反应混合物再次温热至-30℃，于-30℃继续搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。向反应物加入饱和氯化铵水溶液(500mL)使之猝灭。使混合物在1N HCl(500mL)与EtOAc(500mL)之间分配。将有机层用盐水(400mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩，得到产物粗品，经快速色谱法纯化(10∶1己烷/甲醇)，得到4-(BOC-氨基)-5-三氟甲基苯甲酸(m.p.197-198℃)。
将上述所得的2-(BOC-氨基)-5-三氟甲基苯甲酸(120g)溶于无水乙醇(200mL)中，用3N HCl(80mL)处理。将反应混合物于回流温度加热3小时，然后冷却至室温。用旋转蒸发仪除去大部分乙醇，剩余溶液用2NNaOH溶液调至pH为7。将混合物用EtOAc(500mL)萃取，有机层用盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用己烷研磨并过滤使之纯化，得到5-三氟甲基邻氨基苯甲酸(m.p.191-192℃)。
将5-三氟甲基邻氨基苯甲酸(43g，0.21mol)悬浮在浓HCl(40mL)与水(240mL)的混合物中，冷却至0℃，并搅拌。将亚硝酸钠(18g，0.26mol)溶于水(50mL)中，缓慢加入，注意维持反应混合物的温度低于5℃。于0℃继续搅拌30分钟。将碘化钾(65g，0.39mol)溶于浓H2SO4(15mL)与水(100mL)的混合物中，将该溶液滴加到反应混合物中，同时保持温度低于10℃。然后将混合物加热至100℃，并搅拌2小时。冷却至室温后，使混合物在EtOAc(750mL)与饱和亚硫酸氢钠溶液(500mL)之间分配。将有机层再次用饱和亚硫酸氢钠溶液(500mL)洗涤，然后用盐水(500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩，得到5-三氟甲基-2-碘苯甲酸(m.p.171-172℃)。
将5-三氟甲基-2-碘苯甲酸(50g，158mmol)溶于无水THF(200mL)中，在冰-盐浴中冷却直至温度达到-5℃。于-5℃滴加1.0M硼烷-THF络合物的THF溶液(350mL，350mmol)。加入完成后，将反应混合物缓慢温热至室温，搅拌12小时。小心地滴加水(40mL)(起沫)，将反应混合物搅拌30分钟。另外加入水(350mL)，用旋转蒸发仪浓缩混合物，以除去大部分THF。另外加入水(250mL)以生成沉淀，将沉淀过滤分离，得到5-三氟甲基-2-碘苄醇(m.p.81-82℃)。
将5-三氟甲基-2-碘苄醇(45g，0.15mol)溶于无水Et2O(400mL)中，滴加三溴化磷(41mL，0.15mol)进行处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，缓慢加入水(150mL)使之猝灭。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液(250mL)、盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪浓缩，得到5-三氟甲基-2-碘苄基溴，为油。
将5-三氟甲基-2-碘苄基溴(55g，0.15mol)的EtOH(200mL)溶液在室温下搅拌，加入氰化钠(16g，0.33mol)的水(60mL)溶液。将反应混合物于回流温度加热3小时，然后冷却至室温。用旋转蒸发仪除去大部分乙醇，使残余物在EtOAc(500mL)与水(200mL)之间分配。将有机层用盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，用旋转蒸发仪除去溶剂。残余物经快速色谱法纯化(1∶9 EtOAc/己烷)，得到5-三氟甲基-2-碘苯基乙腈，为固体。
将5-三氟甲基-2-碘苯基乙腈(30g，96mmol)的乙醇(100mL)溶液在室温下搅拌。加入氢氧化钠(7.7g，192mmol)的水(60mL)溶液。将混合物于回流温度加热12小时，然后冷却至室温。用旋转蒸发仪除去大部分乙醇，残留的水溶液用3N HCl调至pH为4。过滤分离所生成的固体，用水(250mL)洗涤，然后用己烷(500mL)洗涤。风干，得到5-三氟甲基-2-碘苯乙酸。
将5-三氟甲基-2-碘苯乙酸(30g，91mmol)溶于2-丙醇(250mL)中，加入催化量(4滴)的浓H2SO4，将溶液搅拌并于回流温度加热12小时。用旋转蒸发仪除去溶剂，残留的油经快速色谱法纯化(1∶4 EtOAc/己烷)，得到5-三氟甲基-2-碘苯乙酸异丙酯，为油。
实施例3
(a)(i)N，N-二甲基-2-(2′，3′，5′，6′-四氟-4′-苯基苯氨基)苯乙酰胺
将N，N-二甲基-2-碘苯乙酰胺(2.0g，6.9mmol)、2，3，5，6-四氟-4-苯基苯胺(3.3g，13.8mmol)、铜粉(219mg，3.4mol)、碘化铜(I)(646mg，3.4mmol)和无水碳酸钾(1.0g，6.9mmol)一起在150mL二甲苯中搅拌。将反应物于回流温度加热48小时。当仍然微热(40℃)时，使褐色悬浮液经Celite垫过滤，继而用甲苯(250mL)冲洗Celite垫。用旋转蒸发仪蒸发滤液，然后经硅胶快速色谱法(10-20％ EtOAc/己烷)，得到标题产物。
(a)(ii)N，N-二甲基-5-环丙基-2-[2′-氟-4′-(4-氟苯基)苯氨基]苯乙酰胺
将N，N-二甲基-2-溴-5-环丙基苯乙酰胺(1.0g)、2-氟-4-(4-氟苯基)苯胺(1.5g)、K2CO3(490mg)、KI(590mg)、Cu(113mg)、CuI(337mg)在二甲苯(10mL)中的混合物于回流加热48小时。冷却后，使反应物经硅胶过滤，浓缩滤液至得到褐色的油。该油经快速色谱法纯化，采用含10％、然后用含20％、再用含30％、再用含40％ EtOAc的己烷洗脱，得到标题产物，为泡沫状物。
类似地，制备了下式化合物
实施例4
(a)(i)2-(2′，3′，5′，6′-四氟-4′-苯基苯氨基)苯乙酸
将N，N-二甲基-2-(2′，3′，5′，6′-四氟-4′-苯基苯氨基)苯乙酰胺(2.7g，6.7mmol)与NaOH(3.0g，72mmol)在EtOH(100mL)与水(20mL)中的混合物于回流温度加热14小时。冷却至室温后，用旋转蒸发仪除去大部分乙醇。加入冰水(250mL)和冰冷的Et2O(250mL)，分离有机相，用冰冷的1N HCl(200mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，并用旋转蒸发仪蒸发，注意温热不超过50℃。残余物用己烷研磨，得到标题化合物(m.p.180-181℃)。
(a)(ii)5-环丙基-2-[2′-氟-4′-(4-氟苯基)苯氨基]苯乙酸
将N，N-二甲基-5-环丙基-2-[2′-氟-4′-(4-氟苯基)苯氨基]苯乙酰胺(575mg)在10mL 4N NaOH与20mL EtOH中的溶液于80℃加热过夜。冷却后，减压除去EtOH，将残余物用EtOAc和冷水稀释。将混合物在冰浴中冷却，加入冷的2.5N HCl，直至水层的pH达到2。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到褐色固体。固体经快速色谱法纯化，用含10％、然后用含20％、再用含30％ EtOAc的己烷洗脱，得到标题产物，m.p.182-183℃。
类似地，制备了下式化合物
实施例5
2-(6-氯-5-二氢茚基氨基)苯乙酸羧甲基酯
类似于美国专利US 5,291,523中所述的工艺，将2-(6-氯-5-二氢茚基氨基)苯乙酸转化为钠盐，并与2-溴乙酸苄基酯反应，得到2-(6-氯-5-二氢茚基氨基)苯乙酸苄氧羰基甲基酯，其氢解为2-(6-氯-5-二氢茚基氨基)苯乙酸羧甲基酯，m.p.97-100℃。
权利要求
1.式(I)化合物、其可药用盐或其可药用酯
其中，
R是氢、低级烷基、(C3-C6)环烷基、羟基、卤素、低级烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或氰基；且
A是联芳基、取代或未取代的β-萘基、二环杂环芳基、(C3-C6)环烷基单环碳环芳基或者(C5或C6)环烷烃稠合的单环碳环芳基；其条件是当二环杂环芳基是取代或未取代的喹啉基时，R位于5-位且R不表示氢。
2.根据权利要求1的化合物，其中A表示取代或未取代的β-萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的5，6，7，8-四氢萘基、取代或未取代的二氢茚基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的(C3-C6)环烷基苯基或者取代或未取代的单环杂芳基苯基；其条件是当A为取代或未取代的喹啉基时，R位于5-位且R不表示氢。
3.根据权利要求1的化合物、其可药用盐或其可药用酯，具有式(II)结构
其中，
R是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、低级烷氧基、三氟甲氧基、氰基或三氟甲基；
R1是氢、氟、氯、(C1或C2)烷基或三氟甲基；
R2是氢、氟、氯、(C1或C2)烷基或三氟甲基；
R3是取代或未取代的苯基或(C3-C6)环烷基；
R4是氢、卤素、低级烷基或三氟甲基；且
R5是卤素、低级烷基或三氟甲基。
4.根据权利要求3的化合物、其可药用盐或其可药用酯，具有式(II)结构，其中，
R是氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、氯、氟、环丙基、氰基、三氟甲氧基或三氟甲基；
R1、R2、R4和R5独立地是氢、氟或氯；且
R3是(C3-C6)环烷基、苯基或者独立地被低级烷基、氟、氯、低级烷氧基或(C1或C2)亚烷基二氧基单-或多-取代的苯基。
5.根据权利要求1的化合物、其可药用盐或其可药用酯，具有式(III)结构
其中，
R是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、低级烷氧基、三氟甲氧基或三氟甲基；
R1是氢、氯、氟或(C1或C2)烷基；
R2是氢或氟；
R3是环丙基、环己基、苯基或者被氯、氟、低级烷氧基、低级烷基或低级亚烷基二氧基取代的苯基；
R4是氢、(C1或C2)烷基、三氟甲基或氟；且
R5是氟、氯或(C1或C2)烷基。
6.根据权利要求5的化合物、其可药用盐或其可药用酯，其中，R是(C1或C2)烷基、环丙基、氯或氟；
R1是氯或氟；
R2是氢或氟；
R3是环丙基；
R4是氢、甲基或氟；且
R5是氟。
7.根据权利要求1的式(I)化合物、其可药用盐或其可药用酯，其中，
R是氢、低级烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、低级烷氧基、三氟甲氧基、氰基或三氟甲基；且
A选自基团(a)和(b)
其中在基团(a)中，
n是1或2；且
R6-R8独立地是氢、低级烷基或卤素；且
其中在基团(b)中，
R9-R12独立地是氢、低级烷基或卤素；且
X和Y是CH，或者X和Y之一是N，另一个是CH；其条件是当
X是N且Y是CH时，R位于5-位且R不表示氢。
8.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，具有式(Ia)结构
其中R和A具有如所述权利要求中所定义的含义。
9.药物组合物，该组合物包含有效量的权利要求1的化合物与一种或多种可药用载体的组合。
10.治疗哺乳动物的环氧合酶-2(COX-2)依赖性紊乱的方法，该方法包含对需要其的哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
11.在哺乳动物中选择性抑制COX-2活性而基本不抑制环氧合酶-1活性的方法，该方法包含对需要其的哺乳动物施用COX-2抑制有效量的权利要求1的化合物。
12.治疗哺乳动物的类风湿性关节炎、骨性关节炎、痛经、疼痛、肿瘤或炎症的方法，该方法包含对需要其的哺乳动物施用相应有效量的权利要求1的化合物。
13.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包含
(a)在铜和碘化亚铜的存在下，使式(IV)或(IVa)化合物
或
其中，
Z是碘或溴；
R具有如权利要求1所定义的含义；
Ra是氢、碱金属阳离子或低级烷基，优选异丙基；且
R13和R14是低级烷基；或者R13和R14与氮原子一起表示哌啶子基、吡咯烷子基或吗啉代基；
与式(V)化合物偶联，
A-NH2 (V)
其中A具有如权利要求1所定义的含义，得到式(VI)或(VIa)化合物
或
并将所得式(VI)或(VIa)化合物水解为式(I)化合物；或者
(b)用强碱使式(IX)的内酰胺水解，
其中R和A具有如权利要求1所定义的含义；且
在上述方法中，如果需要的话，暂时保护任何有干扰的反应活性基团，然后分离所得的本发明的化合物；如果需要的话，将任何所得化合物转化为另一种本发明的化合物；和/或如果需要的话，将本发明的游离羧酸转化为其可药用的酯衍生物；和/或如果需要的话，将所得游离酸转化为盐或者将所得盐转化为游离酸或另一种盐。
全文摘要
式(I)化合物、其可药用盐及其可药用酯，其中，R是氢、低级烷基、(C3－C8)环烷基、羟基、卤素、低级烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或氰基；且A是联芳基、取代或未取代的β－萘基、二环杂环芳基、(C3－C6)环烷基单环碳环芳基或者(C5或C6)环烷烃稠合的单环碳环芳基；用于治疗COX－2依赖性紊乱。
文档编号C07D217/22GK1729157SQ20038010725
公开日2006年2月1日 申请日期2003年11月25日 优先权日2002年11月26日
发明者R·A·富吉摩托, L·W·麦夸尔, L·G·莫诺维奇, B·B·穆格里奇, D·T·帕克, J·H·范迪泽, S·瓦特那森 申请人:诺瓦提斯公司