专利名称：2－氨基－4′－氟－二苯甲酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制备方法。
背景技术：
2-氨基-4′-氟-二苯甲酮是用于生产ITAVASTATIN的中间体，它是一种制备抗胆固醇类药物(anti cholesterol drug)的中间体。
目前，制备2-氨基-4′-氟-二苯甲酮拟有三种合成方法第一种是以靛红酸酐为原料，先与甲氧基甲胺反应，然后与对氟溴苯进行格氏反应，再与丁基锂存在下重排制得；第二种是以靛红酸酐为原料，先与氯化亚砜作用生成异氰酸邻氯甲酰基苯酯，再与氟苯进行付—克反应制得；第三种是以氨茴酸为原料，先以对甲苯磺酰氯对氨基进行保护，然后氯化得酰氯，再与氟苯进行付—克反应并脱保护基制得。
在上述三种制备方法中，第一种方法要用格氏试剂和丁基锂，反应条件苛刻，操作要求严格，工业化生产困难，且收率41.2％；第二种方法付—克反应副反应多，收率亦只有44％；第三种方法的反应步骤长，总也只有收率49％。
发明内容
本发明提供一种2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制备方法。
本发明的制备方法是以邻苯二甲酸酐为原料，先与氟苯进行付—克反应得到2-对氟苯甲酰基苯甲酸，再经酰氯化、酰胺化得到2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨，最后经过霍夫曼降解合成2-氨基-4′-氟-二苯甲酮，并对反应条件进行优化，其总收率达到78.6％。
本发明中所用到化学物品为邻苯二甲酸酐(C8H4O3)、氟苯(C6H5F)、无水三氯化铝(AlCl3)、甲苯(C7H8)、氯化亚砜(SOCl2)、氢氧化钠溶液(NaOH)、次氯酸钠(NaClO)等，这些均为常规市购化学品。
其反应式为 本发明的制备步骤如下第一步2-对氟苯甲酰基苯甲酸的制备将邻苯二甲酸酐和无水三氯化铝加入氟苯中，反应立即发生，放出氯化氢气体，此时反应液呈橘黄色，缓慢加热，反应剧烈进行，反应液逐渐变成暗红色，继续保温3～4h，冷至室温，在搅拌状态下将反应液缓慢倒入盛有盐酸的冰水中，将反应液调至PH1～PH3，分出有机层，水洗，减压回收过量氟苯，冷至室温，析出大量固体，过滤、水洗、烘干，得白色粉末的2-对氟苯甲酰基苯甲酸mp136～138℃。
第二步2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨的制备将第一步骤获得的2-对氟苯甲酰基苯甲酸加至甲苯中，再加入DMF适量，加热搅拌至固体全溶，在45℃～50℃滴加氯化亚砜，在0.5h内滴毕，有气体放出，继续保温反应3h～6h，无尾气放出时，反应结束，减压回收氯化亚砜和甲苯至干，向剩余物中加入甲苯，剧烈搅拌，在15℃～27℃温度范围内通入氨气，立即产生大量白色固体，继续通氨气至固体完全析出为止，冷至0℃，过滤、处理，烘干得2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨mp173℃～175℃。
第三步2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制备将第二步骤获得的2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨加至氢氧化钠溶液中，冰水浴冷却下滴加NaClO水溶液，滴毕，固体逐渐溶解，当溶液变澄清时加入适量水，逐渐升温，大量黄色固体产生，保温、冷却、过滤、水洗，烘干得2-氨基-4′-氟-二苯甲酮粗品，粗品用乙醇加活性炭脱色重结晶得菊黄色晶体2-氨基-4′-氟-二苯甲酮mp128℃～129℃，含量99％以上，用HPLC法测定。
具体实施例方式下面例说明本发明的具体实施方法第一步2-对氟苯甲酰基苯甲酸的制备将邻苯二甲酸酐25g(0.17mol)和无水三氯化铝50g(0.375mol)加至氟苯120g(1.25mol)中，反应立即发生，放出氯化氢气体，用水吸收，此时反应液呈橘黄色，缓慢加热至55℃～70℃，反应剧烈进行，反应液逐渐变成暗红色，继续保温4h，冷至室温，在搅拌状态下将反应液缓慢倒入盛有盐酸的冰水中，将反应液调至PH1，分出有机层，水洗，减压回收过量氟苯，冷至室温，析出大量固体，经过滤、水洗、烘干得白色粉末40g，收率97.2％，mp136℃～138℃。
第二步2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨的制备将第一步骤获得的2-对氟苯甲酰基苯甲酸25g(0.103mol)加至甲苯95g中，再加入DMF1ml，加热搅拌至固体全溶，在45℃～50℃滴加氯化亚砜13.5g(0.114mol)，0.5h滴毕，有气体放出，继续保温反应5h，无尾气放出，反应结束，减压回收氯化亚砜和甲苯至干，向剩余物中加入甲苯125g，剧烈搅拌，15℃～27℃通入氨气，立即产生大量白色固体，继续通氨气1h，冷至0℃，过滤、处理、烘干得2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨23.7g收率95.2％，mp173℃～175℃。
第三步2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制备将第二步骤获得的2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨23.7g(0.0975mol)加至10％氢氧化钠溶液114mol中，冰水浴冷却，在0℃～5℃滴加12％的NaClO66g(0.106mol)水溶液，滴毕，固体逐渐溶解，当溶液变澄清时，加水63ml，逐渐升温至75℃，大量黄色固体产生，保温1h，冷至20℃，过滤、水洗、烘干得粗品19.5g，粗品用50ml乙醇加活性炭脱色重结晶得菊黄色晶体17.8g，收率为85％，mp128℃～130℃，用HPLC法可测定其含量为99.6％。
权利要求
1.一种制备2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的方法，其特征是以邻苯二甲酸酐为原料，先与氟苯进行付—克反应得到2-对氟苯甲酰基苯甲酸，再经酰氯化、酰胺化得到2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨，最后经过霍夫曼降解合成2-氨基4′-氟-二苯甲酮，其反应式为 其具体制备步骤如下第一步2-对氟苯甲酰基苯甲酸的制备将邻苯二甲酸酐和无水三氯化铝加入氟苯中，反应立即发生，放出氯化氢气体，此时反应液呈橘黄色，缓慢加热，反应剧烈进行，反应液逐渐变成暗红色，继续保温3h～4h，冷至室温，在搅拌状态下将反应液缓慢倒入盛有盐酸的冰水中，调至PH1～PH3，分出有机层，水洗，减压回收过量氟苯，冷至室温，析出大量固体，过滤、水洗、烘干，得白色粉末的2-对氟苯甲酰基苯甲酸mp136～138℃；第二步2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨的制备将第一步骤获得的2-对氟苯甲酰基苯甲酸加至甲苯中，再加入DMF适量，加热搅拌至固体全溶，在45℃～50℃滴加氯化亚砜，在0.5h内滴毕，有气体放出，继续保温反应4h～6h，无尾气放出时，反应结束，减压回收氯化亚砜和甲苯至干，向剩余物中加入甲苯，剧烈搅拌，在15℃～27℃温度范围内通入氨气，立即产生大量白色固体，继续通氨气至固体完全析出为止，冷至0℃，过滤、处理，烘干得2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨mp173℃～175℃；第三步2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制备将第二步骤获得的2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨加至氢氧化钠溶液中，冰水浴冷却下滴加NaClO水溶液，滴毕，固体逐渐溶解，当溶液变澄清时加入适量水，逐渐升温，大量黄色固体产生，保温、冷却、过滤、水洗，烘干得2-氨基-4′-氟-二苯甲酮粗品，粗品用乙醇加活性炭脱色重结晶得菊黄色晶体2-氨基-4′-氟-二苯甲酮mp128℃～130℃，含量99％以上。
全文摘要
本发明公开了一种制备2－氨基－4′－氟－二苯甲酮的方法，以邻苯二甲酸酐为原料，先与氟苯进行付—克反应得到2－对氟苯甲酰基苯甲酸，再经酰氯化、酰胺化得到2－对氟苯甲酰基苯甲酰氨，最后经过霍夫曼降解合成2－氨基－4′－氟－二苯甲酮，并对反应条件进行优化，其总收率达到78.6％以上。
文档编号C07C225/22GK1690042SQ20041001483
公开日2005年11月2日 申请日期2004年4月30日 优先权日2004年4月30日
发明者庄罗元 申请人:庄罗元