专利名称：赛特铂的提纯方法
技术领域：
本发明涉及抗肿瘤药物赛特铂的提纯方法。
背景技术：
赛特铂(英文名称Satraplatin，简称JM216)是一种新型的铂族金属抗肿瘤药物，其化学结构式如下 它是第一个以口服给药方式进入临床试验的铂族金属抗癌药物，与顺铂、卡铂不存在交叉耐药性或交叉耐药度低。目前，在欧美及日本，赛特铂已进入到III期临床试验阶段，主要用于治疗耐受激素的前列腺癌，同时对卵巢癌，小细胞肺癌等也有效，预计在不久的将来将获准应用于临床。
赛特铂合成难度极大，其制备工艺路线以顺铂为起始原料，包括取代、氧化、再取代等多步化学反应
从赛特铂的制备路线中可看出，由于合成路线长，中间环节和所使用的中间原料多，产品中极易引入杂质，影响到产品的质量。采用该工艺路线制备的赛特铂粗品的纯度通常在75～85％之间。因此，对粗品进行有效的精制提纯，以满足药用原料的纯度要求，成为急需解决的问题。
赛特铂在水中难溶，若选用水作溶剂，无法实现对赛特铂的提纯，因此，需要选用其它溶剂或手段来提纯赛特铂。
发明内容
本发明目的在于提供一种降低赛特铂杂质含量，提高其纯度的方法。
采用下列顺序的工艺步骤实现本发明目的(1)将赛特铂溶于50～100℃的N-N二甲基甲酰胺与盐酸的混合水溶液中；(2)将步骤(1)所得赛特铂溶液热过滤，母液中加盐酸水溶液反析，常规工艺处理沉淀物，得到高纯度赛特铂。常规工艺处理沉淀物是指采用蒸馏水、去离子水或乙醇洗涤所得沉淀物。
对上述发明技术方案中的各工艺环节进行优选，可以进一步改善提纯效果。步骤(1)N-N二甲基甲酰胺与盐酸的混合水溶液中，N-N二甲基甲酰胺∶盐酸水溶液的体积比＝(5～9)∶(5～1)，所使用的盐酸水溶液浓度为0.01～1mol/L。步骤(2)热过滤时赛特铂溶液的温度选择为50～100℃。步骤(2)盐酸水溶液的浓度选择为0.01～1mol/L，母液∶盐酸水溶液的体积比＝1∶5～10。步骤(2)盐酸水溶液的浓度为0.5～1mol/L时提纯效果更好。步骤(2)盐酸水溶液的温度可以是5～10℃。步骤(1)所得到的的混合水溶液中赛特铂浓度可以是50～100g/L。
采用本发明方法对含量为70～95％赛特铂粗品进行一次提纯后，经高效液相色谱分析，所得赛特铂的含量≥98％。对含量较低的赛特铂粗品，采用本发明方法进行多次提纯后，也能获得含量≥98％的赛特铂纯品。经提纯后的赛特铂产品可以直接用于相应药物的生产。
本发明所用试剂分析纯二甲基甲酰胺，英文缩写DMF去离子水蒸馏水分析纯盐酸
具体实施例方式
实施例1将含赛特铂70％的粗品10克，溶于50℃95ml DMF/盐酸水溶液中，N-N二甲基甲酰胺∶盐酸水溶液体积比＝5∶1，所使用的盐酸水溶液浓度为0.5mol/L，玻砂漏斗过滤二次，母液中加入7℃的酸水溶液800ml进行反析，反析所用盐酸水溶液浓度为0.3mol/L，静置2.5小时，过滤析出的沉淀，分别用水及乙醇各洗涤三次，烘干得4.5克，产率为64％。经高效液相色谱分析，赛特铂含量为98.7％。
实施例2将含赛特铂83％的粗品10克，溶于70℃90ml DMF/盐酸水溶液中，N-N二甲基甲酰胺∶盐酸水溶液体积比＝1∶1，所使用的盐酸水溶液浓度为1mol/L，玻砂漏斗过滤二次，母液中加入10℃的盐酸水溶液850ml进行反析，反析所用盐酸水溶液浓度为1mol/L，静置3小时，过滤析出的沉淀，分别用水及乙醇各洗涤三次，烘干得5.5克，产率为66％，经高效液相色谱分析，含量为99.0％实施例3将含赛特铂91％的粗品10克，溶于100℃85ml DMF/盐酸水溶液中，N-N二甲基甲酰胺∶盐酸水溶液体积比＝1∶1，所使用的盐酸水溶液浓度为0.01mol/L。玻砂漏斗过滤二次，母液中加入5℃的盐酸水溶液900ml进行反析，反析所用盐酸水溶液浓度为0.01mol/L，放置2小时，过滤析出的沉淀，分别用水及乙醇各洗涤三次，烘干得6.1克，产率为68％。经高效液相色谱分析，含量为99.5％。
权利要求
1.赛特铂提纯方法，依次包括下列工艺步骤(1)将赛特铂溶于50～100℃的N-N二甲基甲酰胺与盐酸的混合水溶液中；(2)将步骤(1)所得赛特铂溶液热过滤，母液中加入盐酸水溶液反析，常规工艺处理沉淀物，得到高纯度赛特铂。
2.如权利要求1所述的赛特铂提纯方法，其特征在于步骤(1)所述N-N二甲基甲酰胺与盐酸的混合水溶液中，N-N二甲基甲酰胺∶盐酸水溶液(体积比)＝(5～9)∶(5～1)，所使用的盐酸水溶液浓度为0.01～1mol/L。
3.如权利要求1所述的赛特铂提纯方法，其特征在于步骤(2)所述热过滤时赛特铂溶液的温度为50～100℃。
4.如权利要求1所述的赛特铂提纯方法，其特征在于步骤(2)所述盐酸水溶液的浓度为0.01～1mol/L，母液∶盐酸水溶液(体积比)＝1∶5～10。
5.如权利要求4所述的赛特铂提纯方法，其特征在于步骤(2)所述盐酸水溶液的浓度为0.5～1mol/L。
6.如权利要求1所述的赛特铂提纯方法，其特征在于步骤(2)所述盐酸水溶液温度为5～10℃。
7.如权利要求1所述的赛特铂提纯方法，其特征在于步骤(1)得到的混合水溶液中赛特铂浓度为5～100g/L。
全文摘要
本发明涉及抗肿瘤新药赛特铂的提纯方法，其工艺过程为将赛特铂粗品原料溶于N－N二甲基甲酰胺与盐酸的混合水溶液中，过滤后的母液中加入适量盐酸水溶液进行反析，即得到赛特铂纯品。采用本发明的提纯方法对含量为70～95％的赛特铂粗品进行提纯后，其纯度提升至98％以上。
文档编号C07F15/00GK1557821SQ200410021818
公开日2004年12月29日 申请日期2004年2月11日 优先权日2004年2月11日
发明者普绍平, 余尧, 高文桂, 刘祝东, 金毅 申请人:昆明贵金属研究所