专利名称：一种高纯度医药中间体酮酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体酮酯的制备方法，特别涉及一种4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的制备方法。
背景技术：
4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯是一个普利类药物的重要中间体，J.Org.Chem.1988，53，836-84和Synth.Commun.1981，11(2)，943-946.中描述了用THF为溶剂的格氏试剂制备方法。该工艺使用了大量昂贵的溶剂THF，且不可回收，而且该工艺所做4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯含量不到90％，无法更高纯度的产品。
EP387058中讲述了用苯甲醛与丙酮酸甲酯为起始原料合成高纯度的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。该工艺中使用了催化加氢的反应，工艺中工业生产设备投资大，反应路线长，成本高。
发明内容本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种用廉价的溶剂代替昂贵的四氢呋喃进行格氏反应，降低了成本，便于生产，合成收率得以提高的高纯度医药中间体酮酯的制备方法。
一种高纯度4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的合成方法，用β-溴苯乙烷和草酸二乙酯在甲苯为主要溶剂下通过格氏反应合成粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯，经酮基可逆反应后处理提纯，得到高纯度的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。
本发明的合成方法，以醚类溶剂与甲苯混合溶液为反应溶剂，制备格氏试剂。
本发明的合成方法，醚类溶剂是乙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃。
本发明的合成方法，β-溴苯乙烷制得的格氏试剂与草酸二乙酯同时分别滴加入甲苯中，反应后经酸解，洗涤得粗品4-苯基-2-氧代-丁酸-乙酯。
本发明的合成方法，酮基可逆反应所用的试剂为氨基衍生物NH2-X。
本发明的合成方法，氨基衍生物NH2-X中X为NH2、OH、NHC6H5、NHC6H3(NO2)2-2，4、NHCONH2等，如联氨、羟氨、苯肼、2，4-二硝基苯肼、氨基脲等。
本发明通过盐酸羟胺与粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯反应，提纯得一稳定的中间体，用酸与该中间体反应，后用甲苯萃取以除水性杂质，浓缩得到高含量的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。
本发明用廉价的溶剂甲苯代替大部分昂贵的四氢呋喃进行格氏反应，同时甲苯溶剂可以回收，降低了成本，便于生产，同时在使通过双滴加使4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯合成减少了副反应，合成收率得以提高。
所得的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯用氨基衍生物NH2-X(特别是盐酸羟胺)形成一稳定中间体，溶于水，用甲苯洗涤除去水溶杂质，再用酸破坏该中间体，用甲苯萃取除去水溶性杂质溶缩甲苯，直接得到高纯度的氧代。省去了高温减压的操作。该工艺中都用甲苯为有机介质，减去了各部中间体的脱溶过程，降减了成本，便于工业化。
具体实施方式
实施例1β-溴苯乙烷格氏试剂的制备在干燥过的500ml圆口瓶，配有温度计、冷凝管、搅拌起器中加入4.84g(0.2mol)Mg条及干燥过的四氢呋喃8g、甲苯8g及少量恒粒I2，从冷凝管经通N2保护，将37.4gβ-溴苯乙烷，84g甲苯混合均匀加入恒压漏斗中，滴加约6ml入到圆口瓶中，室温搅拌，待反应引发后，开始滴加β-溴苯乙烷及甲苯的混合液，滴加时温度保持在55-60℃，滴毕后保温反应一小时。所得β-溴苯乙烷格氏试剂用于下一步。
实施例24-苯基-2-氧代-丁酸乙酯粗品的制备将上一步制备的β-溴苯乙烷格氏试剂倒入滴液漏斗中，在干燥过的500ml圆口瓶，配有温度计、冷凝管、搅拌起器中加入5.6g草酸二乙酯，从冷凝管上部通N2，进行置换，搅拌，冷却至10℃以下，再把30g草酸二乙酯和β-溴苯乙烷格氏试剂，在5-10℃80分钟内分别滴到反应瓶中，保温15分钟，除去冰浴，搅拌30分钟后，将反应液倒入到装有18ml浓盐酸及60g冰的反应瓶中，搅拌约15分钟，分液，甲苯层用40ml水，40mlNaHCO3冷浴及20ml饱和的NaCl溶液依次洗1次后，减压浓缩得4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯56.5克(含量55.0％)，收率75.4％。
实施例34-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的精制将66克(0.95mol)盐酸羟胺溶于200水中，降温至10℃滴加88克50％NaOH(1.1mol)水溶液，滴完升温至50℃，然后将上述例2制得4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯粗品200g溶于1000ml甲苯中，将此混合物滴加到反应液中，需1.5小时，滴完后，50℃保温反应3小时，分液，水层用660ml甲苯洗，然后加入660ml甲苯，升温至50℃，滴加172g(0.15mol)浓硫酸，保温反应1小时，分液，甲苯层用200ml水洗，200ml饱和NaCl水洗，浓缩得氧代90克，y＝79.5％，(含量97.2％)实施例44-苯基-2-氧代-丁酸乙酯粗品的制备将例1制得β-溴苯乙烷格氏试剂倒入滴液漏斗中，在干燥过的500ml圆口瓶，配有温度计、冷凝管、搅拌起器中加入加入5.6g草酸二乙酯，从冷凝管上部N2，进行置换，搅拌，，冷却至10℃以下，再把30g草酸二乙酯和β-溴苯乙烷格氏试剂，在5-10℃80分钟内分别滴到反应瓶中，保温15分钟，除去冰浴，搅拌30分钟后，将反应液倒入到装有18ml浓盐酸及60g冰的反应瓶中，搅拌约15分钟，分液，甲苯层用40ml水，40mlNaHCO3冷浴及20ml饱和的NaCl溶液依次洗1次后，得4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯甲苯液124.8克(含量25.6.0％)，收率77.5％。
实施例54-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的精制将上述例4制得4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯甲苯液500克(0.63mol)加500克甲苯，往混有77克(1.1mol)盐酸羟胺510ml水，300克甲苯的溶液中滴加，保持温度50℃，三小时内滴加完毕，然后50℃反应3小时，分液，甲苯层，250ml水，60g NaHCO3混合，室温反应4小时，分液，2次水层合并，用1000ml甲苯洗，水层加入1000ml甲苯，加热至50℃，滴加105g浓硫酸，大约10分钟左右，50℃保温反应1小时，分液，甲苯层用200ml水洗，浓缩，得氧代120.5克(含量95.8％)。Y＝90.2％。
权利要求
1.一种高纯度4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的合成方法，其特征是用β-溴苯乙烷和草酸二乙酯在甲苯为主要溶剂下通过格氏反应合成粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯，经酮基可逆反应后处理提纯，得到高纯度的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是以醚类溶剂与甲苯混合溶液为反应溶剂，制备格氏试剂。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征是醚类溶剂是乙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是β-溴苯乙烷制得的格氏试剂与草酸二乙酯同时分别滴加入甲苯中，反应后经酸解，洗涤得粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征是酮基可逆反应所用的试剂为氨基衍生物NH2-X。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征是氨基衍生物NH2-X中X为NH2、OH、NHC6H5、NHC6H3(NO2)2-2，4、NHCONH2。
7.如权利要求5所述的合成方法，其特征是通过盐酸羟胺与粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯反应，提纯得一稳定的中间体，用酸与该中间体反应，后用甲苯萃取以除水性杂质，浓缩得到高含量的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。
全文摘要
本发明公开了一种医药中间体酮酯的制备方法，特别公开了一种4－苯基－2－氧代－丁酸乙酯的制备方法。该高纯度4－苯基－2－氧代－丁酸乙酯的合成方法，用β－溴苯乙烷和草酸二乙酯在甲苯为主要溶剂下通过格氏反应合成粗品4－苯基－2－氧代－丁酸乙酯，经酮基可逆反应后处理提纯，得到高纯度的4－苯基－2－氧代－丁酸乙酯。本发明用廉价的溶剂甲苯代替大部分昂贵的四氢呋喃进行格氏反应，同时甲苯溶剂可以回收，降低了成本，便于生产，同时在使通过双滴加使4－苯基－2－氧代－丁酸乙酯合成减少了副反应，合成收率得以提高。
文档编号C07C67/00GK1594276SQ20041002447
公开日2005年3月16日 申请日期2004年6月29日 优先权日2004年6月29日
发明者王素梅, 邹宗加 申请人:济南久创化学有限责任公司