专利名称：治疗哮喘、过敏和炎症的化合物及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及1，4-取代的哌嗪、1，4-取代的哌啶和1-取代的，4-亚烷基哌啶。
背景技术：
白细胞三烯是强有力的局部媒介物，在炎症和过敏性反应包括鼻炎、哮喘、牛皮癣和血栓病中起着主要作用。白细胞三烯是直链的二十烷酸，由二十四碳四烯酸被脂肪氧化酶氧化而产生。二十四碳四烯酸被5-脂肪氧化酶氧化并最终转变为白细胞三烯A4、B4、C4、D4或E4。15-脂肪氧化酶负责把二十四碳四烯酸转变为各种生物活性的代谢物，包括15-羟基-5，8，11，13-二十碳烷四烯酸(15-HETE)。由于这些媒介物会引起支气管收缩、粘液分泌和嗜酸性细胞迁移，它们既与呼吸道的发病有关，还与过敏性疾病的发病有关。已知一种或多种这样的白细胞三烯的混合物是强有力的支气管收缩剂。因此，已经表明，白细胞三烯在哮喘的发病中起着重要的作用。关于白细胞三烯在哮喘中作用的严格证据已经由几个关键的临床试验提供，在这些试验中，口服5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂(或LTD4受体拮抗剂)在哮喘病人中产生了明显的疗效。这些疗效包括治疗哮喘的经典药物例如β-激动剂和皮质类固醇的用量减少了。
本领域熟知，某些羟基脲-和羟基酰胺-取代的芳香化合物可以用作5-LO抑制剂。例如WO92/09567和WO92/09566公开了许多种作为脂肪氧化酶抑制剂的N-羟基脲和羟肟酸化合物。
已知组胺一般在炎症中起着一定的作用。众所周知，抗组胺药的最引人注意之处在于对过敏的控制。而且，相信组胺在哮喘中发挥着一定作用。例如，已知组胺和半胱氨酰基白细胞三烯(cLT’s)都是呼吸道发音的关键媒介物。临床研究表明，给12个哮喘病人同时给药cLT受体拮抗剂和抗组胺药进行综合治疗与单独给药任何一种药剂相比，在更大程度上减少了早期的哮喘反应(EAR)和晚期的哮喘反应(LAR)(A.Rouquet等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med，155，1856(1997)，这表明组胺在哮喘中发挥着一定的作用。
众所周知，某些[双(取代的和/或未取代的芳基)甲基-和亚甲基]-1-哌啶基化合物具有抗组胺能活性，并且许多出版物公开了这样的化合物。例如，Yanni等人(US4,810,713和US4,950,674)公开了用于治疗过敏现象包括哮喘和鼻炎的[[双(芳基)甲基-或亚甲基-]-1-哌啶基]烷氧基-芳基和杂芳基化合物。Teng等人(US5,070,087)公开了用于在过敏中抗衡组胺作用的[双(芳基)甲基-和亚甲基]-N-[(苯氧基和苯硫基)烷基]哌啶。
其它文献也证明[双(芳基)甲基]哌嗪-1-基化合物可用作抑制白细胞三烯的抗哮喘剂和抗过敏药(例如JP97077754)。US4,525,358教导2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-乙酸及其酰胺可用作抗过敏药、解痉药和抗组胺剂。JP7138230公开了4-芳烷基-1-哌嗪基-未取代的羧酸衍生物可用作抗过敏药，用于治疗例如哮喘和鼻炎。WO97/23466描述了作为止痛药的N-二芳基甲基哌嗪的制备方法。
然而，没有一篇文献教导或提示或考虑把羟基脲基团的抑制5-LO和15-LO的官能度与[双(取代的和/或未取代的芳基)甲基-和亚甲基]-1-哌啶基或-1-哌嗪基的抗组胺能性能结合在一个单一实体中，从而得到一种既作为抗组胺能药又作为5-LO/15-LO抑制剂的具有双重功能的化合物。
发明内容
本发明提供新的具有双重功能的化合物，每种化合物既具有脂肪氧化酶抑制性能又具有抗组胺能性能。在一种优选的实施方式中，本发明的每种新化合物既可作为5-LO和/或15-LO抑制剂又可作为组胺H1受体拮抗剂。
本发明的化合物可用于治疗可能与组胺和/或白细胞三烯成分有关的疾病。这些疾病优选包括哮喘、季节性和常年性过敏性鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、食物过敏、鲭中毒、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒、湿疹、类风湿性关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、血栓形成性疾病和中耳炎。相应地，本发明还提供包含本发明的化合物的药物组合物和用药物组合物治疗哮喘和鼻炎的方法。
这里公开的化合物也可用作研究涉及白细胞三烯和组胺的生物学途径的研究工具，特别是用作阐明组胺在支气管缩小中的作用的研究工具。
这里引用的所有专利申请、专利和其它文献都通过参考文献完整引入本文。
图1显示了化合物1的合成。
图2显示了化合物12的合成。
图3显示了化合物17的合成。
图4显示了化合物35和36的合成。
图5显示了化合物37的合成。
图6显示了化合物80的合成。
图7显示了化合物32的合成。
图8显示了化合物46的合成。
图9显示了化合物27的合成。
本发明的详细描述化合物本发明的一个方面包括式I的化合物，包括几何异构体、对映体、非对映体、外消旋体及其药学上可接受的盐
其中X和X’独立地为H、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、三氟甲基或-(Y’)m’-W’；G和G’一起形成 或 D是-CH＝或＝N-；R1和R2独立地为H或一起为-(CH2)n-，其中n等于0、1、2或3；m和m’独立地为0或1；Y和Y’是-L1-或-L2-V(Z)t-L3-，其中t是0或1；L1是亚烷基、亚烯基、亚炔基，或者其中有一个或多个亚甲基被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(Q)-或-N(R3)-取代的上述基团之一；L2是(a)亚烷基、亚烯基、亚炔基，或者其中有一个或多个亚甲基被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(Q’)-或-N(R4)-取代的上述基团之一，或是(b)-L4-C(O)-N(Q’)-或-L4(Q’)-，或是(c)一条直接键；L3是(a)亚烷基、亚烯基、亚炔基，或者其中有一个或多个亚甲基被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(Q”)-或-N(R5)-取代的上述基团之一，或是(b)一条直接键；L4是(a)亚烷基、亚烯基、亚炔基，或者其中有一个或多个亚甲基被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(Q”)-或-N(R5)-取代的上述基团之一，或是(b)一条直接键；V是(a)二价的芳基(arene)、二价的杂芳基(heteroarene)或二价的饱和杂环，当t为0时，或是(b)三价的芳基或三价的杂芳基，当t为1时；Q、Q’和Q”独立地为H、-AC(O)OR6或-AC(O)NR6R7；W和W’独立地为-N(OM)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(O)N(OM)R9、-N(OM)C(O)R8、-C(O)NR8R9或-C(O)OR8，条件是至少W和W’中的一个是-N(OM)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(O)N(OM)R9或-N(OM)C(O)R8；Z为-A”N(OM’)C(O)N(R10)R11、-A”N(R10)C(O)N(OM’)R11、-A”N(OM’)C(O)R11、-A’C(O)N(OM’)R11、-A’C(O)NR10R11、-A’C(O)OR10、卤素、CH3、NR3R4、NR3C(O)R4、NO2、CN、CF3、S(O)2NR3R4、S(O)2R3、SR3或S(O)R3。
A、A’和A”独立地为一条直接键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、-基烷基芳基(yloalkylaryl)、-基芳基烷基(yloarylalkyl)或二基烷基芳基(diyloalkylarene)或者其中有一个或多个亚甲基(methylenes)被-O-、-NH-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-代替和/或者有一个或多个亚甲基(methylidenes)被＝N-代替的上述基团之一；M和M’独立地为H、药学上可接受的阳离子或可通过代谢而裂解的基团；而R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基，或者其中有一个或多个亚甲基被-O-、-NH-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-代替和/或者有一个或多个亚甲基被＝N-代替的前述基团；条件是当有一个或多个亚甲基被-O-、-NH-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-代替以及当有一个或多个亚甲基被＝N-代替时，除了与-S(O)-和-S(O)2-中的S相连的O之外，这种代替不会产生两个杂原子之间通过共价键连接在一起的结果；以及进一步的条件是当m是0时，W不是-C(O)NR8R9或-C(O)OR8，以及进一步的条件是在取代基-AC(O)OR6中，当A是一条直接键时，R6不是H。
本发明的化合物优选是式I’的化合物及其几何异构体、对映体、非对映体及其药学上可接受的盐
其中除了下列定义外，每个变量如上所定义X和X’独立地为H、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基或三氟甲基；而W是-N(OM)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(O)N(OM)R9或-N(OM)C(O)R8。
在另一个优选的实施方式中，本发明的化合物是式I”的化合物及其几何异构体、对映体、非对映体及其药学上可接受的盐 其中每个变量如上所定义。
在其它优选的实施方式中，式I的化合物是下式II和III所代表的化合物及其几何异构体、对映体、非对映体及其药学上可接受的盐 其中每个变量如上所定义。
式II和III化合物及其几何异构体、对映体、非对映体及其药学上可接受的盐的更优选的实施方式是除了下列定义外其中的每个变量如上所定义的化合物1.X是-Cl，X’是H，m是1，而W是-N(OH)C(O)NH2；2.X是-Cl，X’是H，m是1，Y是-L1-，其中L1是亚炔基、基烷氧基(yloalkoxy)或基烷氧基烷基(yloalkoxyalkyl)；3.X是-Cl，X’是H，m是1，Y是-L2-V(Z)t-L3，t是0，V是1，4-亚苯基或1，3-亚苯基，L2是基烷氧基，而L3是亚烷基、亚烯基或亚炔基；4.X是-Cl，X’是H，m是1，Y是-L2-V(Z)t-L3-，t是0，V是2，5-亚呋喃基，L2是亚烷基，而L3是亚烷基、亚烯基或亚炔基；或者5.X是-Cl，X’是H，m是1，Y是-L2-V(Z)t-L3-，t是1，L2是基烷氧基，V是三价的杂芳基，Z是-A’C(O)NR10R11或-A’C(O)OR10，而W是-N(OH)C(O)NH2。
6.X和X’是F，m是1，Y是-L2-V(Z)t-L3，t是0，V是1，4-亚苯基或1，3-亚苯基，L2是基烷氧基，而L3是亚烷基、亚烯基或亚炔基；本发明的化合物包括下列表I所列的化合物
特别优选的化合物是表I中所列的那些化合物，下文。
更优选的是下列化合物1、5、11、12、13、17、23、24、31、32、33、34、35、36、37、40、41、42、43、44、45、46、48、49、50、52、53、54、55、56、57、58、59、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93和94。
最优选的化合物是17、32、34、35、46、52和80。
定义下列各段提供了组成本发明化合物的各种化学基团的定义，用于在整个说明书和权利要求书中统一使用，除非另有声明。
术语烷基是指一价的C1-C6饱和直链、支链或环状烷基，具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。烷基可以任选地被任何合适的基团取代，这些基团包括但是不限于R3或一个或多个选自下列的基团卤素、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，可以是未受保护的或根据需要按照本领域技术人员熟知的方法或者按照例如Greene等人，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley andSons，Third Edition，1999教导的方法保护的。
术语烷氧基是指含有一个带有一个游离价的末端-O-的烷基，例如CH3CH2-O-；术语基烷氧基是指从烷氧基(如上所定义的)的烷基中去掉一个H原子而得到的一种二价基团，例如-CH2CH2O-或-CH(CH3)O-。
术语基烷氧基烷基是指在每个烷基(烷基可以相同或不同)上含有一个游离价的二价的二烷基醚基，例如-CH2CH2CH2-O-CH2-。
术语亚烷基是指从烷基(如上所定义的)中去掉一个H原子而得到的一种二价基团，例如-CH2CH(CH3)CH2CH2-。
术语烯基是指含有至少一条双键并且任选地如上述取代的一价的C2-C6直链、支链烃基或C5-6的环状烃基。
术语亚烯基是指从烯基(如上所定义的)中去掉一个H原子而得到的一种二价基团，例如-CH2CH＝CHCH2-。
术语炔基是指含有至少一条三键(任选地如上述取代的)的一价的C2-C6直链或支链烃基，具体包括乙炔基、丙炔基和包括-C≡C-CH2-(CH3)在内的-C≡C-CH2-(烷基)。
术语亚炔基是指从炔基(如上所定义的)中消去一个H原子而得到的一种二价基团，例如-C≡C-CH(CH3)-。
术语芳基是指一价的苯基(优选)、联苯基或萘基。芳基可以任选地被任何合适的基团取代，这种合适的基团包括但是不限于一个或多个选自下列的基团卤素、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，可以是未受保护的或根据需要按照本领域技术人员熟知的方法，例如按照Greene等人，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，Third Edition，1999的方法保护的，优选用卤素(包括但是不限于氟)、烷氧基(包括甲氧基)、芳氧基(包括苯氧基)、W、氰基或R3。
术语亚芳基和二价的芳基是指从芳基(如上所定义的)中消去一个H原子而得到的一种二价的基团，例如-C6H4-。
术语三价的芳基是指从亚芳基(如上所定义的)中消去一个H原子而得到的一种三价的基团，例如 术语基烷基芳基是指在一个二价的烷基-取代的芳基中，有一个打开的价键位于烷基上，而一个在芳基上，例如-CH2-CH2-C6H4-。
术语基芳基烷基是指在一个二价的芳基-取代的烷基中，有一个打开的价键位于烷基上，而一个在芳基上，例如-C6H4-CH2-CH2-。
术语二基二烷基芳基是指在一个二价的二烷基取代的芳基中，在每一个烷基(可以相同或不同)上有一个打开的价键，例如-CH2-C6H4-CH2-CH2-。
术语杂原子是指O、S或N。
术语杂环是指在如上所定义的环状烷基、烯基或炔基中，有一个或多个环碳原子被杂原子代替。
术语亚杂芳基和二价的杂芳基是指在芳香环中至少含有一个S、O或N的亚芳基(或二价的杂芳基)，该亚芳基可以任选地如上述取代芳基。非限定性的例子是亚呋喃基、亚吡啶基、亚1，2，4-噻二唑基、亚嘧啶基、亚噻吩基、亚异噻唑基、亚咪唑基、亚四唑基、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚苯并噻吩基、亚异苯并呋喃基、亚吡唑基、亚吲哚基、亚嘌呤基、亚咔唑基、亚苯并咪唑基和亚异噁唑基。
术语三价的杂芳基是指从亚杂芳基(如上所定义的)中消去一个H原子而得到的一种三价的基团，例如 术语卤素是指Cl、F、I或Br。
当烷基、烯基或炔基(或它们的二价基团对应物)的一个亚甲基被-O-、-NH-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-代替时，它可以在基团中的任何合适的位置，可以在末端或中间的位置，例如CH3CH2-O-、CH3-O-CH2-、CH3CH2NH-和CH3NHCH2-。
这里所述的基团上的打开的价键可以在基团内的任何一个(或对于二价基团来说是多个)原子上，例如一价的C3烷基既包括丙基也包括异丙基。又例如二价的C4亚烷基既包括四亚甲基(-CH2(CH2)2CH2-)也包括乙基亚乙基(-CH(CH2CH3)CH2-)。
术语有机或无机阴离子是指带有一个负电荷并且可以用作盐的带负电荷部分的有机或无机基团。
术语“药学上可接受的阳离子”是指带有一个正电荷并且可以结合药用试剂例如作为盐的平衡阳离子给药的有机或无机基团。药学上可接受的阳离子是本领域技术人员熟知的，包括都是不限于钠、钾和铵。
术语“可通过代谢裂解的基团”是指可以在活体内从它所连接的分子中裂解的基团，包括但是不限于有机或无机阴离子、药学上可接受的阳离子、酰基(例如(烷基)C(O)，包括乙酰基、丙酰基和丁酰基)、烷基、磷酸盐、硫酸盐和磺酸盐、NH2C(O)-或(烷基)OC(O)-。
术语5-脂肪氧化酶抑制剂是指在30μM或更低的浓度下能抑制该酶的化合物。术语15-脂肪氧化酶抑制剂是指在30μM或更低的浓度下能抑制该酶的化合物。
这里所用的术语药学上可接受的盐或配合物是指能保留所要的上述化合物的生物活性并且具有最低的或基本上没有不想要的毒性的盐或配合物。这样的盐的例子包括但是不限于与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐、与有机酸例如富马酸、马来酸、乙酸、草酸、酒石酸、丁二酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸形成的盐。本发明的化合物也可以以本领域技术人员已知的药学上可接受的季铵盐形式给药，这些季铵盐具体包括但是不限于式-NR+Z-的季铵盐，其中R是H、烷基或苄基，而Z为平衡离子，包括Cl-、Br-、I-、-O-烷基、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(例如富马酸根、苯甲酸根、丁二酸根、乙酸根、乙醇酸根、马来酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、肉桂酸根、扁桃酸根和二苯基乙酸根)。
术语药学上活性的衍生物是指向受者给药后能直接或间接地提供这里所公开的化合物的任何化合物。
合成方案合成方案如图1-9所示，实施例1-7详细说明了化合物是怎么制备的，本领域技术人员能够按照常规方式通过改变和/或调整这些方案和描述来合成本发明的任何化合物。
药物组合物、治疗方法和给药本发明的化合物可用于治疗可能与组胺和/或白细胞三烯成分有关的疾病，这些疾病优选包括哮喘、季节性和常年性过敏性鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、食物过敏、鲭中毒、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒、湿疹、类风湿性关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、血栓形成性病和中耳炎。这些化合物具有作为组胺H1受体拮抗剂，抑制脂肪氧化酶例如5-脂肪氧化酶的生物学活性，或者具有双重活性，即既作为组胺H1受体拮抗剂，又作为脂肪氧化酶例如5-脂肪氧化酶的抑制剂。
通过给病人给药混合在一种药学上可接受的载体或稀释剂中用于减少氧自由基的形成的有效量的一种或多种上述化合物或其药学上可接受的衍生物或其盐，可以治疗需要治疗的受治者的白细胞三烯介导和/或组胺介导的疾病(优选哮喘、季节性和常年性过敏性鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、食物过敏、鲭中毒、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒、湿疹、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、血栓形成性病和中耳炎)。可以通过合适的给药方式例如口服、非肠胃给药、静脉注射、真皮内给药、皮下给药、肌肉注射或表面给药方式给药液体、乳膏、凝胶或固体形式的活性物质或通过舌下给药或鼻腔喷雾剂或气溶胶给药活性物质。
本发明还涉及式I的化合物在生产用于治疗疾病的药物中的用途。特别是，本发明涉及式I的化合物在生产用于治疗可能与组胺和/或白细胞三烯有关的疾病的药物中的用途。本发明涉及式I的化合物在生产用于治疗哮喘、季节性和常年性过敏性鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、食物过敏、鲭中毒、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒、湿疹、类风湿性关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、血栓形成性病和中耳炎，优选哮喘、季节性和常年性过敏性鼻炎的药物中的用途。
本发明还涉及式I的化合物作为药物的用途。本发明涉及式I的化合物作为治疗哮喘、季节性和常年性过敏性鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、食物过敏、鲭中毒、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒、湿疹、类风湿性关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、血栓形成性病和中耳炎，优选哮喘、季节性和常年性过敏性鼻炎的药物的用途。
把足量的活性化合物包在药学上可接受的载体或稀释剂中，以有效的治疗剂量给病人给药而不会在被治疗的病人中产生严重的毒副作用。对于所有上述疾病，优选的活性化合物的剂量为0.01-300mg/kg，优选为0.1-100mg/kg/天，更一般地为0.5-大约25mg/kg受体的体重/天。典型的表面用剂量是0.01-3％wt/wt合适的载体。药学上可接受的衍生物的有效剂量范围可以根据要给药的母体化合物的重量来计算。如果衍生物本身具有活性，可以用衍生物的重量按照上述方法或者通过本领域技术人员已知的其它方法来估计有效剂量。
本发明的方法包括向患有白细胞三烯介导和/或组胺介导的疾病(优选哮喘和鼻炎)的哺乳动物(优选人)给药一定量的足以减轻疾病的本发明的药物组合物。本发明的化合物可以方便地以任何合适的单元剂型给药，这些剂型包括但是不限于含有1-3000mg，优选5-500mg活性组份/每单元剂型的剂型。通常1-500，优选10-250，更优选25-250mg的口服剂量是方便的。
应当给药活性组份使得血浆中活性化合物的浓度最高达到大约0.001-30μM，优选大约0.01-10μM，这可以通过例如静脉注射活性组份的溶液或制剂而达到，可选择使用活性组份的盐水或水性介质溶液，或者给药活性组份的团块。
药物组合物中活性化合物的浓度将会随药物的吸收、分布、失活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素而变化。应当注意到，剂量值也将随要减轻疾病的严重程度而变化。还应当明白，对于任何特定的受治者，具体的药谱应当随着时间的变化根据个体的需要和给药或监督给药药物组合物的人的判断进行调整，并且这里所提出的浓度范围仅仅是例举性的，目的不是限制要求保护的组合物的范围或具体的使用方法。活性组份可以一次性地给药或者分成多个小的剂量以不同的间隔时间给药。
一般把口给药组合物包在惰性稀释剂或可食用的载体中。可以把它们包在胶囊中或者压缩在片剂中。用于口服给药时，可以把活性化合物掺入赋形剂中，以片剂、锭剂或胶囊形式给药。可以包含药学上可接受的黏合剂和/或助剂作为组合物的组份。
片剂、丸药、胶囊、锭剂等可以包含下列组份或性质相似的化合物黏合剂例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖、分散剂例如藻酸、Primo胶或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterores；滑动剂例如胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；或调味剂例如薄荷、水杨酸甲酯或调味橙。当剂型是胶囊时，除了上述类型的材料外，它还可以包含液体载体例如脂肪油。另外，剂型可以包含能改变剂量单元的物理形态的其它各种材料，例如糖衣、紫胶片或肠衣剂。
活性化合物或其药学上可接受的盐或衍生物可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、片、口香糖等的一个组份方式给药。糖浆可以除了包含活性化合物外，还可以包含蔗糖作为甜味剂和某些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。
也可以把活性化合物或其药学上可接受的衍生物或盐与不妨碍所要的药效的其它活性物质混合，或者与能补充所要的药效的物质混合，例如肾上腺素能激动剂如假麻黄碱、抗生素、抗真菌药、其它消炎药或抗病毒化合物。
用于非肠胃给药、真皮内给药、皮下给药、静脉注射、肌肉注射或表面给药的溶液或悬浮液可以包含下列组份无菌的稀释剂例如注射用水、盐水、混合油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节紧张性的试剂例如氯化钠或葡萄糖。可以把非肠胃给药的制剂装在安陪瓶、一次性注射器或多剂量的玻璃瓶或塑料瓶中。
用于静脉注射给药时，优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)。
在一种实施方式中，使用载体把活性化合物配制成制剂将会保护化合物以免被身体迅速消解，例如可以制成控制释放的制剂，包括植入物和微胶囊输送体系。可以使用可生物降解的、可与生物相容的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚正酯和聚乳酸。制备这种制剂的方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。这些物质也可以从Alza Corporation(CA)和GuilfordPharmaceuticals(Baltimore，Md.)购得。脂质体悬浮液也可以是药学上可接受的载体，它们可以按照本领域技术人员已知的方法例如按照US4,522,811(在此通过参考文献完整引入)所述的方法制备。例如，脂质体制剂可以这样制备把合适的脂质(例如硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺、硬脂酰基磷脂酰胆碱、二十四碳四烯酰基磷脂酰胆碱和胆固醇)溶于一种无机溶剂中，然后蒸去溶剂，在容器的表面留下一薄层干燥的脂质，然后把活性化合物或其单磷酸盐、二磷酸盐和/或三磷酸盐衍生物加入容器中，然后用手旋转容器把脂质从容器边缘剥离下来，把脂质聚集体分散而形成脂质体悬浮液。
提供的下列实施例仅仅是用于说明，不想也不应当被解释为对本发明的限制。本领域技术人员将会知道，可以对下列实施例作常规改变和修饰而不会偏离本发明的实质或保护范围。
具体实施例方式
实施例1N-{[4-(2-{4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪基}乙氧基)苯基]甲基}-氨基-N-羟基酰胺(化合物1，图1)的制备4-(2-溴乙氧基)苯甲醇(化合物101)向4-羟基苯甲醇(2.0g，16.11mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(2.67g，19.32mmol)，在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后加入1，2-二溴乙烷(3.03g，16.13mmol)，在室温下再搅拌反应混合物20小时，然后用水淬灭，以乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，蒸发，得到一种油状物，通过闪蒸柱色谱纯化残留物(硅胶，3∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到化合物101(1.7g，45.7％)1H NMR(CDCl3)δ3.64(t，2H)，4.29(t，2H)，4.62(s，2H)，6.91(d，2H)，7.30(d，2H)4-{2-[4-((1R)(4-氯苯基)苯基甲基)哌嗪基]乙氧基}苯甲醇(化合物103)向化合物101(205mg，0.89mmol)、[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪(102)(230mg，0.80mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入三乙胺(122.0mg，1.21mmol)。在50℃搅拌反应混合物20小时，蒸去溶剂，通过闪蒸柱色谱纯化残留物(硅胶，3∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到化合物103(330mg，94.1％)
1H NMR(CDCl3)δ2.45(m，4H)，2.62(m，4H)，2.81(t，2H)，4.08(t，2H)，4.22(s，1H)，4.51(s，2H)，6.87(d，2H)，7.28(m，6H)，7.39(m，5H).N-{[4-(2-{4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪基}乙氧基)苯基]甲基}苯氧基羰基氨基苯氧基甲酸盐(化合物104)在0℃和搅拌下，向化合物103(330mg，0.76mmol)、苯氧基羰基氨基苯氧基甲酸盐(251.6mg，0.92mmol)和三苯基膦(225.2mg，0.86mmol)的THF(8mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(174.1mg，0.86mmol)。加完后，把反应混合物温热到室温，在室温下搅拌2小时，蒸去溶剂，通过闪蒸柱色谱纯化残留物(硅胶，2∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到化合物104(410mg，78.4％)1H NMR(CDCl3)δ2.47(m，4H)，2.65(m，4H)，2.84(t，2H)，4.12(t，2H)，4.23(s，1H)，4.95(s，2H)，6.92(d，2H)，7.20(m，5H)，7.26(m，6H)，7.40(m，10H).N-{[4-(2-{4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪基}乙氧基)苯基]甲基}-氨基-N-羟基酰胺(化合物1)在-个带螺丝口盖的容器中加入化合物104(410mg，0.59mmol)的甲醇(15mL)溶液，用干冰-丙酮浴冷却到-78℃。向该容器中加入液氨(2-3mL)，密封。然后移去干冰-丙酮浴，在室温下搅拌反应混合物16小时，再次把反应混合物放在干冰-丙酮浴中冷却，泄压，打开容器，蒸去溶剂。通过闪蒸柱色谱(硅胶，19∶1的二氯甲烷/甲醇)分离化合物1(215mg，73.2％)1H NMR(CDCl3)δ2.42(m，4H)，2.59(m，4H)，2.74(t，2H)，3.98(t，2H)，4.20(s，1H)，4.57(s，2H)，5.22(bs，2H)，6.77(d，2H)，7.25(m，6Hh)，7.36(m，5H).
实施例2N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪基}乙氧基)苯基]丁-3-炔基}-氨基-N-羟基酰胺(化合物12，图2)的制备4-(2-溴乙氧基)-1-碘代苯(化合物105)向4-碘代苯酚(10.0g，45.45mmol)的DMF(50mL)溶液中加入碳酸钾(12.6g，91.17mmol)，在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后加入1，2-二溴乙烷(17.07g，90.91mmol)，在室温下再搅拌反应混合物16小时，然后用水淬灭，以二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤，蒸发，得到一种油状物，通过闪蒸柱色谱纯化残留物(硅胶，己烷)，得到化合物105(2.7g，18.2％)1H NMR(CDCl3)δ3.63(t，2H)，4.26(t，2H)，6.70(d，2H)，7.58(d，2H).4-[4-(2-溴乙氧基)苯基]丁-3-炔-1-醇(化合物106)向化合物105(2.7g，8.26mmol)、3-丁炔-1-醇(696.3mg，9.94mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.15g，1.64mmol)和碘化亚铜(317.1mg，1.67mmol)的混合物中加入三乙胺(45mL)，在室温下搅拌反应混合物16小时，蒸去溶剂，通过闪蒸柱色谱纯化残留物(硅胶，3∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到化合物106(1.3g，58.6％)1H NMR(CDCl3)δ2.70(m，4H)，3.65(t，2H)，3.82(m，2H)，4.30(t，2H)，6.83(d，2H)，7.37(d，2H).4-{4-[2-(4-((1R)(4-氯苯基)苯基甲基)哌嗪基)乙氧基]苯基}丁-3-炔-1-醇(化合物107)向化合物106(1.5g，5.58mmol)、[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪(102)(1.6g，5.59mmol)的DMF(15mL)溶液中加入三乙胺(871.2mg，8.63mmol)。在50℃搅拌反应混合物20小时，加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到一种油状物，通过闪蒸柱色谱纯化该油状物(硅胶，1∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到化合物107(2.6g，98.1％)1H NMR(CDCl3)δ2.42(m，4H)，2.61(m，4H)，2.68(t，2H)，2.82(t，2H)，3.80(t，2H)，4.10(t，2H)，4.21(s，1H)，6.80(d，2H)，7.26(m，5H)，7.35(m，6H).N-{4-[4-(2-(4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基)哌嗪基)乙氧基)苯基]丁-3-炔基}苯氧基羰基氨基苯氧基甲酸盐(化合物108)在0℃和搅拌下，向化合物107(1.5g，3.16mmol)、苯氧基羰基氨基苯氧基甲酸盐(1.05g，3.85mmol)和三苯基膦(937.1mg，3.57mmol)的THF(35mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(721.4mg，3.57mmol)。加完后，把反应混合物温热到室温，在室温下搅拌2小时，蒸去溶剂，通过闪蒸柱色谱纯化残留物(硅胶，2∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到化合物108(1.4g，60.6％)1H NMR(CDCl3)δ2.44(m，4H)，2.62(m，4H)，2.82(m，2H)，2.91(t，2H)，4.10(m，4H)，4.21(s，1H)，6.80(d，2H)，7.18(m，5H)，7.30(m，8H)，7.37(m，8H).N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪基}乙氧基)苯基]丁-3-炔基}-氨基-N-羟基酰胺(化合物12)在一个带螺丝口盖的容器中加入化合物108(1.4g，1.92mmol)的甲醇(50mL)溶液，用干冰-丙酮浴冷却到-78℃。向该容器中加入液氨(6mL)，密封。然后移去干冰-丙酮浴，在室温下搅拌反应混合物16小时，再次把反应混合物放在干冰-丙酮浴中冷却，泄压，打开容器，蒸去溶剂。通过闪蒸柱色谱(硅胶，19∶1的二氯甲烷/甲醇)分离化合物12(580mg，56.9％)1H NMR(CDCl3)δ2.45(m，4H)，2.65(m，4H)，2.72(t，2H)，2.84(t，2H)，3.80(t，2H)，4.10(t，2H)，4.22(s，1H)，5.25(bs，2H)，6.80(d，2H)，7.25(m，5H)，7.36(m，6H).
实施例3N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪基}乙氧基)苯基]丁基}-氨基-N-羟基酰胺(化合物17，图3)的制备4-[4-(2-溴乙氧基)苯基]丁-1-醇(化合物109)在气囊压力下，在10％钯/活性炭(130mg)上氢化化合物106(1.3g，4.83mmol)的甲醇(15mL)溶液7小时，滤去催化剂，蒸发滤液，得到化合物109(1.31g，99.2％)1H NMR(CDCl3)δ1.65(m，4H)，2.60(t，2H)，3.66(m，4H)，4.28(m，2H)，6.83(d，2H)，7.10(d，2H).4-{4-[2-(4-((1R)(4-氯苯基)苯基甲基)哌嗪基)乙氧基]苯基}丁-1-醇(化合物110)向化合物109(1.3g，4.76mmol)和[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪(102)(1.39g，4.86mmol)的DMF(12mL)溶液中加入三乙胺(762.3mg，7.55mmol)。在50℃搅拌反应混合物16小时，加入水，用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到一种油状物，通过闪蒸柱色谱纯化该油状物(硅胶，1∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到化合物110(2.42g，104％)1H NMR(CDCl3)δ1.65(m，4H)，2.45(m，4H)，2.62(m，6H)，2.81(t，2H)，3.66(t，2H)，4.08(t，2H)，4.21(s，1H)，6.81(d，2H)，7.08(d，2H)，7.25(m，4H)，7.36(m，5H)，8.02(bs，1H).N-{4-[4-(2-(4-((1R)(4-氯苯基)苯基甲基)哌嗪基)乙氧基)苯基]丁-1-醇}苯氧基羰基氨基苯氧基甲酸盐(化合物111)在0℃和搅拌下，向化合物110(1.5g，3.14mmol)、苯氧基羰基氨基苯氧基甲酸盐(1.05g，3.85mmol)和三苯基膦(938.0mg，3.58mmol)的THF(35mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(724.0mg，3.58mmol)。加完后，把反应混合物温热到室温，在室温下搅拌2小时，蒸去溶剂，通过闪蒸柱色谱纯化残留物(硅胶，2∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到化合物111(1.58g，68.7％)。N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基)哌嗪基}乙氧基)苯基]丁基}-氨基-N-羟基酰胺(化合物17)在一个带螺丝口盖的容器中加入化合物111(1.58g，2.16mmol)的甲醇(50mL)溶液，用干冰-丙酮浴冷却到-78℃。向该容器中加入液氨(6mL)，密封。然后移去干冰-丙酮浴，在室温下搅拌反应混合物16小时，再次把反应混合物放在干冰-丙酮浴中冷却，泄压，打开容器，蒸去溶剂。通过闪蒸柱色谱(硅胶，19∶1的二氯甲烷/甲醇)分离化合物17，进一步用乙酸乙酯-己烷作为溶剂进行重结晶来纯化产物(550mg，47.4％)1H NMR(CDCl3)δ1.60(m，4H)，2.44(m，4H)，2.52(t，2H)，2.67(m，4H)，2.83(t，2H)，3.48(t，2H)，4.08(t，2H)，4.21(s，1H)，6.78(d，2H)，7.04(d，2H)，7.25(m，4H)，7.35(m，5H).
实施例42-(2-{4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪基}乙氧基)-5-[4-(氨基羟基羰基氨基)丁-1-炔基]苯甲酸甲酯(化合物36，图4)、2-(2-{4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪基}乙氧基)-5-[4-(氨基羟基羰基氨基)丁-1-炔基]苯甲酰胺(化合物35，图4)和2-(2-{4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪基}乙氧基)-5-[4-(氨基羟基羰基氨基)丁-1-炔基]苯甲酸(化合物37，图5)的制备4-碘代苯酚，乙酸甲酯(化合物112)向5-碘水杨酸(5.0g，18.94mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入几滴硫酸，搅拌回流反应混合物24小时，把反应溶剂(甲醇)蒸发到很小的体积，加入水，用二氯甲烷萃取。有机层用10％碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到标题化合物(3.5g，66.5％)1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，6.78(d，1H)，7.70(dd，1H)，8.12(d，1H).2-羟基-5-(4-羟基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(化合物113)向化合物112(2.0g，7.19mmol)、3-丁炔-1-醇(655.2mg，9.35mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.0g，1.42mmol)和碘化亚铜(276.3mg，1.45mmol)的混合物中加入三乙胺(40mL)，在室温下搅拌反应混合物16小时，蒸去溶剂，通过闪蒸柱色谱纯化残留物(硅胶，2∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到化合物113(1.6g，101.3％)1H NMR(CDCl3)δ2.68(t，2H)，3.81(m，2H)，3.96(s，3H)，6.92(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.93(d，1H).2-(2-溴乙氧基)-5-(4-羟基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(化合物114)向化合物113(1.6g，7.27mmol)的DMF(8mL)溶液中加入碳酸钾(1.51g，10.91mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后加入1，2-二溴乙烷(5.47g，29.09mmol)，在室温下再搅拌反应混合物16小时，然后用水淬灭，用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤，蒸发，得到一种油状物，通过闪蒸柱色谱纯化该油状物(硅胶，2∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到化合物114(710mg，29.8％)1H NMR(CDCl3)δ2.70(t，2H)，3.68(t，2H)，3.82(t，2H)，3.90(s，3H)，4.35(t，2H)，6.90(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.88(d，1H).2-(2-{4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪基}乙氧基)-5-(4-羟基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(化合物115)向化合物114(300.0mg，0.92mmol)、[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪(102)(262.4mg，0.92mmol)的DMF(2mL)溶液中加入三乙胺(139.0mg，1.38mmol)。在50℃搅拌反应混合物20小时，加入水，用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到-种油状物，通过闪蒸柱色谱纯化该油状物(硅胶，乙酸乙酯)，得到化合物115(510mg，102.4％)1H NMR(CDCl3)δ 2.44(m，4H)，2.68(m，6H)，2.90(m，2H)，3.81(t，2H)，3.84(s，3H)，4.08(m，2H)，4.21(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(m，4H)，7.38(m，5H)，7.49(dd，1H)，7.85(d，1H).N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪基}乙氧基)-3-(甲氧基羰基)苯基]丁-3-炔基}苯氧基羰基氨基苯氧基甲酸盐(化合物116)在0℃和搅拌下，向化合物115(320.0mg，0.60mmol)、苯氧基羰基氨基苯氧基甲酸盐(198.4mg，0.73mmol)和三苯基膦(55.7mg，0.21mmol)的THF(2mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(78.2mg，0.68mmol)。加完后，把反应混合物温热到室温，在室温下搅拌2小时，蒸去溶剂，通过闪蒸柱色谱纯化残留物(硅胶，1∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到化合物116(350mg，73.9％)1H NMR(CDCl3)δ2.42(m，4H)，2.65(m，6H)，2.90(m，2H)，3.82(s，3H)，4.15(m，4H)，4.21(s，1H)，6.85(d，1H)，7.25(m，8H)，7.40(m，12H)，7.82(s，1H).2-(2-{4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪基}乙氧基)-5-[4-(氨基羟基羰基氨基)丁-1-炔基]苯甲酸甲酯(化合物36)和2-(2-{4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪基}乙氧基)-5-[4-(氨基羟基羰基氨基)丁-1-炔基]苯甲酰胺(化合物35)在一个带螺丝口盖的容器中加入化合物116(350mg，0.44mmol)的甲醇(20mL)溶液，用干冰-丙酮浴冷却到-78℃。向该容器中加入液氨(3mL)，密封。然后移去干冰-丙酮浴，在室温下搅拌反应混合物16小时，再次把反应混合物放在干冰-丙酮浴中冷却，泄压，打开容器，蒸去溶剂。通过闪蒸柱色谱(硅胶，9∶1的二氯甲烷/甲醇)分离出白色结晶的化合物36。进一步通过闪蒸柱色谱(硅胶，9∶1的二氯甲烷/甲醇)纯化化合物35和36的混合物，另外得到化合物36(总共31mg)和化合物35(含有大约5％的化合物36)。使用乙酸乙酯-己烷作为溶剂进行重结晶来进一步从化合物36把化合物35分离出来(35mg)。
化合物361H NMR(CDCl3)δ2.45(m，4H)，2.70(m，6H)，2.90(t，2H)，3.75(t，2H)，3.83(s，3H)，4.18(t，2H)，4.21(s，1H)，5.34(bs，2H)，6.85(d，1H)，7.25(m，4H)，7.37(m，5H)，7.43(dd，1H)，7.80(s，1H).
化合物35
1H NMR(CDCl3)δ2.40(m，4H)，2.54(m，4H)，2.75(t，2H)，2.80(t，2H)，3.80(t，2H)，4.20(m，3H)，5.42(bs，2H)，5.80(bs，1H)，6.87(d，1H)，7.25(m，4H)，7.36(m，5H)，7.45(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.75(bs，1H).2-(2-{4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪基}乙氧基)-5-[4-(氨基羟基羰基氨基)丁-1-炔基]苯甲酸(化合物37)在一个小的圆底烧瓶中加入化合物36(30mg，0.05mmol)，向烧瓶中加入1M KOH/甲醇(0.30mL，0.30mmol)，在室温下搅拌反应混合物48小时，然后在冰浴中冷却。加入1M HCl/乙醚(0.30mL，0.30mmol)，混合物通过闪蒸柱色谱(硅胶，9∶1的二氯甲烷/甲醇)纯化，得到白色固体的化合物37(9mg，31.4％)1H NMR(CD3OD)δ2.56(m，4H)，2.66(t，2H)，2.96(m，4H)，3.10(t，2H)，3.68(t，2H)，4.32(t，2H)，4.34(s，1H)，6.98(d，1H)，7.20(d，1H)，7.30(m，4H)，7.44(m，6H).
实施例5氨基N-{4-[4-(2-{4-(8-氯(5，6-二氢苯并[f]吡啶并[2，3-b][7]轮烯-11-亚基))哌啶基]乙氧基)苯基]丁-3-炔基}-N-羟基酰胺(化合物32，图7)的制备4-(2-溴乙氧基)-1-碘代苯在搅拌下，用1小时的时间向4-碘代苯酚(25g，110mmol)和碳酸钾(31g，220mmol)的DMF(250mL)溶液中加入1，2-二溴乙烷(5mL，55mmol)，在50℃和氩气气氛下加热搅拌溶液过夜。为了完全反应，再次加入试剂1，2-二溴乙烷(20mL，220mmol)就碳酸钾(6g，43mmol)，再次在50℃和氩气气氛下加热混合物12小时。加入水，用二氯甲烷萃取反应混合物，通过硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体的标题化合物(5.5g，17mmol)。4-[4-(2-溴乙氧基)苯酚]丁-3-炔-1-醇向4-(2-溴乙氧基)-1-碘代苯(5.5g，17mmol)、3-丁炔-1-醇(1.9mL，25mmol)、碘化亚铜(952mg，5mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(3.5g，5mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中滴加三乙胺(3.5mL，25mmol)，在室温和氩气气氛下搅拌反应混合物过夜，在减压下蒸去溶剂，加入乙酸乙酯溶解反应混合物，通过硅藻土过滤除去大部分钯。粗产物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到淡棕色固体的标题化合物。4-[4-(2-{4-(8-氯-5，6-二氢苯并[f]吡啶并[2，3-b][7]轮烯-11-亚基)哌啶基}乙氧基)丁-3-炔基-1-醇把8-氯-11-(4-亚哌啶基)-5，6-二氢苯并[a]吡啶并[2，3-d][7]轮烯(2.5g，7.75mmol)和4-[4-(2-溴乙氧基)苯酚]丁-3-炔-1-醇(2.5g，9.2mmol)溶于二氯甲烷中向该溶液中加入三乙胺(2.6mL，18.5mmol)中，在氩气气氛下加热回流反应混合物过夜，在减压下蒸去二氯甲烷。通过色谱纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱后，回收未反应的原料。得到白色固体的标题化合物(1.9g，3.76mmol)。{N-{4-[4-(2-{4-(8-氯(5，6-二氢苯并[f]吡啶并[2，3-b][7]轮烯-11-亚基))哌啶基}乙氧基)苯基]丁-3-炔基}苯氧基羰基氨基氧基}甲酸苯基酯把4-[4-(2-{4-(8-氯-5，6-二氢苯并[f]吡啶并[2，3-b][7]轮烯-11-亚基)哌啶基}乙氧基)丁-3-炔基-1-醇(1.9g，3.76mmol)、三苯基膦(1.2g，4.7mmol)和N，O-双(苯氧基羰基)羟基胺(1.3g，4.7mmol)的THF(20mL)溶液放在0℃的冰浴中冷却，在搅拌下向溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙基酯(950mg，4.7mmol)。把反应混合物温热到室温，搅拌1小时。反应完成后，在真空下蒸去溶剂，产物通过硅胶色谱纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到4.5g标题化合物(含有少量杂质)。氨基-N-{4-[4-(2-{4-(8-氯(5，6-二氢苯并[f]吡啶并[2，3-b][7]轮烯-11-亚基))哌啶基}乙氧基)苯基]丁-3-炔基}-N-羟基酰胺把{N-{4-[4-(2-{4-(8-氯(5，6-二氢苯并[f]吡啶并[2，3-b][7]轮烯-11-亚基))哌啶基}乙氧基)苯基]丁-3-炔基}苯氧基羰基氨基氧基}甲酸苯基酯(4.5g)溶于饱含氨的甲醇(100mL)中，用橡胶隔膜密封体系，在室温下搅拌混合物过夜，在真空下蒸去溶剂，粗化合物通过硅胶色谱纯化，用10％饱含氨的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物即化合物32(800mg)[另外，该反应可以在耐压管中进行]。
实施例6N-{4-[4-(3-{4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪基}丙氧基)苯基]丁-3-炔基}-氨基-N-羟基酰胺(化合物52)的制备4-(2-溴丙氧基)-1-碘代苯在搅拌下，用1小时的时间，向4-碘代苯酚(15g，70mmol)和碳酸钾(12.4g，90mmol)的DMF(30mL)溶液中加入1，2-二溴丙烷(7.8mL，90.91mmol)，在50℃和氩气气氛下加热搅拌反应混合物过夜。加入水(500mL)，用二氯甲烷萃取反应混合物，通过硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸去溶剂，通过硅胶色谱纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体的标题化合物(10g，29mmol)。4-[4-(2-溴丙氧基)苯基]丁-3-炔-1-醇向4-(2-溴丙氧基)-1-碘代苯(10g，29mmol)、3-丁炔-1-醇(2.6mL，37mmol)、碘化亚铜(980mg，5.2mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(3.6g，5.2mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中滴加三乙胺(6.0mL，44mmol)，在室温和氩气气氛下搅拌反应混合物过夜。在减压下蒸去溶剂，加入乙酸乙酯溶解化合物，溶液通过硅藻土过滤除去大部分钯。粗产物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到2.6g淡棕色固体的标题化合物。4-{4-[3-(4-((1R)(4-氯苯基)苯基甲基)哌嗪基)丙氧基]苯基}丁-3-炔-1-醇把[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪(1.6g，5.6mmol)和4-[4-(2-溴丙氧基)苯基]丁-3-炔-1-醇(2.0g，7.04mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，滴加DMF(1mL，7.04mmol)，在氩气气氛下加热回流溶液过夜。蒸去溶剂，通过硅胶色谱纯化化合物，用乙酸乙酯洗脱，得到2.0g白色固体的标题化合物。N-{4-[4-(3-(4-((1R)(4-氯苯基)苯基甲基)哌嗪基)丙氧基)苯基]丁-3-炔基}苯氧基羰基氨基苯氧基甲酸盐把4-{4-[3-(4-((1R)(4-氯苯基)苯基甲基)哌嗪基)丙氧基]苯基}丁-3-炔-1-醇(1.6g，5.6mmol)、三苯基膦(1.3g，5.1mmol)和N，O-双(苯氧基羰基)羟基氨(1.4g，5.1mmol)的THF(20mL)溶液放在0℃的冰浴中冷却，在搅拌下滴加偶氮二甲酸二异丙基酯(1.0g，5.1mmol)。然后把反应混合物温热到室温，并且搅拌1小时。反应完全后，在真空下蒸去溶剂，化合物不需要进一步纯化。N-{4-[4-(2-{4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪基}丙氧基)苯基]丁-3-炔基}-氨基-N-羟基酰胺(化合物52)把N-{4-[4-(3-(4-[(1R)(4-氯苯基)苯基甲基)哌嗪基)丙氧基)苯基]丁-3-炔基}苯氧基羰基氨基苯氧基甲酸盐溶于甲醇中，加入20mL在耐压管中冷凝(干冰/丙酮)的氨中，密封耐压管，温热到室温，搅拌过夜后，缓慢释放压力，去掉盖子，使体系向空气开放，然后在真空下蒸去溶剂。通过硅胶色谱纯化，用10％饱含氨的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物即化合物52(1.05g)。
实施例7氨基-N-{4-[4-(4-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪基}丁氧基)苯基]丁-3-炔基}-N-羟基酰胺(化合物80，图6)的制备1-(4-溴丁氧基)-4-碘代苯(117)在搅拌下，用1小时的时间，向4-碘代苯酚(100g，0.5mol)和碳酸钾(70g，0.5mol)的DMF(400mL)溶液中加入1，4-二溴丁烷(100mL，0.84mol)，在室温和氩气气氛下搅拌溶液过夜。加入水(1000mL)，用二氯甲烷萃取反应混合物，然后用盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，浓缩，得到一白色固体(100g)。
1H NMR(CD3Cl)δ2.15-1.87(m，6H)，3.50-3.20(m，4H)，3.94(t，2H)，6.85(d，2H)，7.55(d，2H).
4-[4-(4-溴丁氧基)苯酚]丁-3-炔-1-醇(118)把化合物117(100g，0.3mol)、3-丁炔-1-醇(45mL，0.6mol)、碘化亚铜(800mg，4.2mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(2.9g，4.2mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液放在0℃的冰浴中冷却，在保持低温的同时滴加三乙胺(84mL，0.6mol)，在氩气气氛下把混合物温热到并且搅拌过夜。在真空下除去二氯甲烷，得到半固体，溶于最少量的二氯甲烷中，通过一个大的硅胶柱纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，然后用50％乙酸乙酯50％己烷洗脱，得到75g淡褐色的固体。
1H NMR(CD3Cl)δ2.10-1.80(m，4H)，2.66(t，2H)，3.25(t，1H)，3.50(t，2H)，3.80(t，2H)，3.94(t，2H)，6.85(d，2H)，7.55(d，2H).
化合物119把4-双(4-氟苯基)甲基-哌嗪(58g，0.2mol)和化合物118(74g，0.25mmol)溶于二氯甲烷(500mL)中，向该溶液中加入三乙胺(43mL，0.31mol)，在室温和氨气气氛下搅拌混合物48小时。在真空下蒸去溶剂后，把得到的半固体溶于最少量的二氯甲烷中，通过一个大的硅胶柱纯化，用50％乙酸乙酯50％己烷洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，把所要的化合物洗脱下列。浓缩溶液，得到浅白色的泡沫(70g)，纯度90％。
1H NMR(CD3Cl)δ1.78-1.75(m，6H)，2.72-2.45(m，12H)，3.78(t，2H)，3.94(t，2H)，4.23(s，1H)，6.76(d，2H)，6.97(t，4H)，7.37-7.25(m，6H).
化合物80把化合物119(70g，0.14mol)、三苯基膦(45g，0.17mol)和N，O-双(苯氧基羰基)羟基氨(46g，0.17mol)的THF(500mL)溶液放在0℃的冰浴中冷却，在搅拌下滴加偶氮二甲酸二异丙基酯(34mL，0.17mmol)。移去冰浴，把反应混合物温热到室温，并且搅拌1小时。通过TLC监测反应的完成。在真空下蒸去溶剂，把粗产物溶于700mL饱含氨的甲醇中。在用橡胶隔膜密封的圆底烧瓶中搅拌混合物过夜。通过用酸/碱萃取来分离反应混合物，浓缩，通过一个大的硅胶柱纯化(45g)，用10％甲醇的二氯甲烷洗脱。产物在500mL正在回流的乙酸乙酯中重结晶，在室温下冷却过夜，得到20g纯粹的化合物。
1H NMR(CD3Cl)δ1.78-1.75(m，6H)，2.57-2.45(m，10H)，2.72(t，2H)，3.78(t，2H)，3.94(t，2H)，4.23(s，1H)，5.34(s br，2H)，6.76(d，2H)，6.97(t，4H)，7.37-7.25(m，6H).
下表II提供了特别优选的化合物的说明性NMR数据。
表II
实施例8CHO-K1 H1R结合试验程序本试验常用于测定化合物作为能与组胺H1受体结合的配体的能力。由于该试验使用人的克隆H1受体，当给人类给药化合物时，它给我们所期望的东西提供了一个很好的近似。
详细的试验程序如下所述。让表达人的克隆H1受体的CHO-K1细胞在组织培养盘中生长到融合。使用D-PBS缓冲液(JRH Biosciences)捕集细胞，在4℃保存，离心成粒状细胞(4℃，500g，10分钟)。最后使用Tris/蔗糖缓冲液(20mM Tris，250mM蔗糖，pH7.4，在4℃下)均化和悬浮细胞粒。把等份的膜制剂放在-70℃下储存。
在试验那天，把膜制剂融化，离心(TLA100.3转子，4℃，15分钟，23,000rpm)。先把细胞粒悬浮于Tris/蔗糖缓冲液中，然后根据需要进一步用试验缓冲液A(50mM Na/KPO4，2mM MgCl2，0.5％(w/v)BSA，pH7.5)稀释。
为了进行结合试验，把膜制剂、试验化合物和3H-甲氧苄二胺(最终浓度2nM)在最终含有1％(v/v)DMSO的缓冲液A中的溶液放在一个96-孔的聚丙烯培养盘中在37℃下培养3小时。在10μM甲氧苄二胺存在下测定非特异性结合。使用一个96-孔的捕集器(Packard)把96-孔培养盘的培养物捕集到一个预先用0.1％(v/v)PEI处理过的GF/B过滤盘上。加入Microscint 20(Packard)闪烁流体后，在一个PackardTopcounter中给培养盘的计数。然后根据这些计数计算每种化合物与组胺H1受体结合的Ki。结果列于表1中。
实施例9抑制人全血中LTB4的生产本试验测定化合物抑制由钙离子载体激发的人血液中白细胞三烯B4的生产。由于这种白细胞三烯B4的生产是通过5-脂肪氧化酶的活化而介导的，该试验可预测化合物抑制人5-脂肪氧化酶的能力。
试验程序如下所述。从正常人志愿者抽取血液，放入含有肝素的试管中，用移液管把1ml肝素化的血液加入一个1.5ml的聚丙烯管中，向该样品中加入不同浓度的试验化合物(5μl)的DMSO溶液或5μl DMSO作为载体对照组。把这些样品放在37℃的水浴中培养15分钟，然后向每个样品中加入5μl钙离子载体A23187(最终浓度为50μM)，旋转样品，重新放回水浴中放置30分钟。然后在4℃和2500rpm的转速下把样品离心10分钟，把50μl上清液转移到含有950μl酶免疫试验(EIA)缓冲液的预先冷却的微量离心管中。然后用商业上得到的EIA试剂盒(Cayman Chemical Co.，Ann Arbor，MI，USA)测定样品中LTB4的生产。然后把载体对照组样品中LTB4的生产水平与添加了试验化合物的样品进行对比，据此计算每种浓度的试验化合物对LTB4生产的抑制百分数，确定每种试验化合物抑制LTB4生产的IC50。结果列于表1中。
表1
实施例10体内的抗组胺能活性从Charles River Labs得到体重为350-400克的雄性哈特利豚鼠。使用Konzett和Rossler的方法(Naonyn-Schmiedrbergs Arch.Exp.Path.Pharmakol.195，71-74(1940)测定组胺活性的抑制。对麻醉的豚鼠进行人工通气，记录气管内的压力。通过连续地静脉注射组胺引起支气管收缩。在给药组胺前的设定时间点口服试验化合物在1％甲基纤维素中的悬浮液。
结果(表2)列出了在口服药物后多个时间点上，选定的化合物对组胺诱导的支气管缩小的抑制百分数，50％或以上的抑制被认为是显著的。
表2
从表中可以看出，本发明的化合物具有良好的关于抑制组胺诱导的支气管收缩的能力的活性，而且有几种化合物在以单剂量给药后在很长的时间内都具有抗组胺能活性，例如2mg/kg剂量的化合物27在口服6小时后，它对组胺诱导的支气管缩小的抑制率仍然达到91％。
这些试验还表明，试验化合物可通过口服生物利用。
实施例11
体内抑制5-脂肪氧化酶的活性从Charles River Labs得到体重为350-400克的雄性哈特利豚鼠。以1-2mg/ml的浓度在1％甲基纤维素中配制一定体积的用于口服的化合物。把动物分成五(5)组，每个试验包括一个给药载体的对照组。通过管饲口服方式给每组动物给药载体或化合物。服药后，让动物休息1、3或6小时，让对照组动物休息3小时，在合适的时间，以1.5g/kg的剂量通过腹膜注射氨基甲酸乙酯麻醉动物，通过心脏刺孔把血液抽到加有肝素的注射器中。
把血液(0.5ml)等分在分别贴有标签的1.5ml微量离心管中，给每个样品添加5μl 15mM的二十碳四烯酸，在37℃的水浴中放置5分钟。5分钟后，用5μl 5mM A23187(钙离子载体)激发血液，在水浴中再保留30分钟。30分钟后，从水浴中取出血液样品，以14,000rpm的转速离心2分钟。把血浆稀释到EIA缓冲液中，按照下列生产指令进行EIA(Cayman Chemical Co.，Ann Arbor，MI，USA)。
结果(表3)列出了在口服药物后多个时间点上，选定的化合物对5-脂肪氧化酶的抑制百分数，50％或以上的抑制被认为是显著的。
表3
从表中可以看出，本发明的化合物具有良好的关于抑制5-脂肪氧化酶的能力的活性，而且有几种化合物在以单剂量给药后在很长的时间内都具有抑制5-脂肪氧化酶的活性，例如2mg/kg剂量的化合物87在口服后6小时，它对抑制5-脂肪氧化酶的抑制率仍然达到94％。
这些试验还表明，试验化合物可通过口服生物利用。
实施例1215-脂肪氧化酶的抑制本试验测定化合物通过抑制15-脂肪氧化酶对二十碳四烯酸的作用而抑制15-羟基-5，8，11，13-二十碳四烯酸(15-HETE)的生产。15-脂肪氧化酶是从兔子腹膜多形核白细胞纯化得到的，该酶负责把二十碳四烯酸转化(通过在二十碳四烯酸的C15上发生氧合作用)为15-过氧羟基-5，8，11，13-二十碳四烯酸(15-HPETE)，然后还原为15-羟基-5，8，11，13-二十碳四烯酸(15-HETE)。
试验程序如下所述。在37℃下在有或没有不同浓度的试验化合物(10-8-10-5M)存在下，把二十碳四烯酸与15-HETE一起培养5分钟，然后通过放射免疫试验测定每个样品中15-HETE的生产。然后比较载体对照组样品中与添加了试验化合物的样品中的15-HETE水平，计算每个浓度的试验化合物对15-HETE生产的抑制百分数，确定每种试验化合物抑制15-HETE生产的IC50值。化合物1、32、35、52和80的IC50值(nM)分别为1300、170、46、61和110。
权利要求
1.下式的N-(3-丁炔-1-基)N-羟基脲化合物
2.制备权利要求1所述的化合物的方法，它是按照下列反应流程进行制备的
全文摘要
本发明提供1，4－取代的哌嗪、1，4－取代的哌啶和1－取代的，4－亚烷基哌啶化合物以及制备该化合物的中间体。本发明的化合物是既有白细胞三烯抑制性能又有抗组胺能性能的双重作用分子。本发明的化合物可用于治疗可能与组胺和/或白细胞三烯成分有关的疾病，这些疾病优选包括哮喘、季节性和常年性过敏性鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、食物过敏、鲭中毒、牛皮癣、荨麻疹、瘙痒、湿疹、类风湿性关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、血栓形成性病和中耳炎。还提供了通过给需要治疗的受治者施用有效量的能减轻哮喘和鼻炎的化合物而治疗哮喘和鼻炎的方法。
文档编号C07D307/52GK1528742SQ20041002822
公开日2004年9月15日 申请日期2000年3月23日 优先权日1999年3月26日
发明者R·斯卡尼尔, P·查特莱恩, A·托伊－普拉米尔, E·狄费尔丁, J·艾里斯, M－A·拉斯奥, M·洋戈, 蔡雄, S·哈森, G·格勒沃, T·莱维斯, R 斯卡尼尔, 乩扯, 拱, 普拉米尔, 瘴, 讯, 锼 申请人:Ucb公司