专利名称：头孢唑啉三位中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗菌药物头孢唑啉三位中间体的一种新的制备方法，具体为头孢唑啉三位中间体的制备方法。
背景技术：
头孢唑林化学名称为7-(1H-四氮唑-1-基)-乙酰氨基-3-(2-甲基-1.3.4-硫二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸是目前国内外临床广泛应用的第一代注射用头孢菌素类抗菌药。我国称先锋V，该药于七十年代在国外上市，我国有许多厂家也生产。
头孢唑啉的制备通常采用以7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸(简称7-ACA)为起始原料，通过取代7-ACA中3位(3-乙酰氧基甲基)的乙酰氧基部分引入2-甲基-1.3.4-噻二唑-5-巯基(简称MMT)杂环，然后该化合物再在C7-为侧链上进行氮酰化反应。7-ACA分子中的C3-位次甲基上的乙酰氧基为丙烯酯，比较容易发生亲核取代反应而被置换。具体引入方法文献报道较多，但大体有四种弱碱催化法、三氟化硼催化法、浓硫酸催化法、三甲基硅碘催化法。弱碱催化法是有机或无机碱作为催化剂，通过控制反应系统中的PH值从而达到缩合目的的方法。由于巯基杂化在7-ACA的C3-位次甲基上发生亲核取代反应的历程是SN2反应历程，极性溶剂对反应进行有利，所以通常以水为溶剂，中性到碱性条件下进行。目前国内厂家生产头孢唑啉中间体的工艺过程多使用此方法。但用水作溶剂，β-内酰胺环比较容易被破坏，并且反应极难进行完全，7-ACA转化率一般在70～75％，且产品纯度不高。为了减少β-内酰胺环的破坏，反应需要在非水相的催化最为理想。三氟化硼催化法正是采用了这个原理。一般用三氟化硼络合物(如四氢呋喃、乙醚等络合物)为催化剂，以乙腈或冰醋酸为溶剂，在常温或微热下反应，即可十分顺利的在7-ACA的C3-位侧链上引入巯基杂环，但是采用乙腈、四氢呋喃、乙醚为溶剂不利于三废处理，污染环境。不少文献报道对头孢类用此方法，但在头孢唑林中间体的合成中还很少有应用到此方法。因为三氟化硼催化法存在一定的局限性，当所要引入巯基杂环化合物的亲水性甚小(或极性极小)时，则不适用此法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种，成本低、母液中的溶媒可以回收，大大减少环保压力，本本反应极易进行、这种溶媒易于回收、在空气中易降解，对环境污染小的一种头孢唑啉三位中间体的制备方法。本发明的目的是这样实现的一种溶媒作溶剂，加入三氟化硼进行络合。在溶媒作溶剂中，加入络合物、7-ACA和MMT，制的3-(2-甲基-1.3.4-硫二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(简称TDA)。
化学反应方程式为
两步反应合成了头孢唑啉三位中间体(TDA)。溶媒化合物(I)和三氟化硼，在一定温度下进行反应得到化合物(II)，在以溶媒作溶剂的情况下，加入化合物(II)、化合物(III)MMT和化合物(IV)7-ACA， 在一定的温度下进行缩合得到化合物(V)TDA，经过滴碱，析出产物，后处理，干燥后即得3-(2-甲基-1.3.4-硫二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(简称TDA)即为所得产物。
本发明中，化合物(I)转化成(II)化合物反应中，有机溶媒化合物有乙腈、乙酸、乙醚、甲酸、四氢呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯，碳酸二乙酯、草酸、该步反应温度通常0℃-40℃，反应时间20min-90min，该化合物(I)转化成(II)化合物的物料配比，对每摩尔化合物(I)而言，须三氟化硼通常用量0.1-0.4摩尔，化合物(II)以固体状态析出，不需要精制可直接用于下一步反应。在化合物(II)存在催化下，化合物(III)MMT和化合物(IV)7-ACA反应制得化合物(V)TDA，该步反应用到有机溶媒乙腈、乙酸、乙醚、乙醇、四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、碳酸二乙酯、甲酸和草酸作为溶剂；对每摩尔化合物(IV)7-ACA而言，化合物(III)MMT的用量通常为1.0-2.0摩尔，化合物(II)的用量通常为3-8摩尔，该步需要氮气保护，反应通常是在一个大气压下进行的，或在加压下进行，该步反应的通常温度是0℃-60℃，反应时间通常是10min-80min，反应完成后，需要用碱液调PH，该步反应用的碱液为碱金属的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物和有机碱，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、二乙胺、四甲基胍等，反应的PH值范围为3.0-5.0，滴出结晶，产物析出，过滤，用水、溶媒洗涤，所用的溶媒洗涤为丙酮、二氯甲烷、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙丙醇、乙醇，真空干燥，得到高收率高纯度的化合物(V)TDA。
具体实施例方式例1室温下，加入200ml碳酸二甲酯，控制温度在15±5℃，于35±5min内通三氟化硼气体80g，产品过滤，用50ml碳酸二甲酯溶液、200ml丙酮洗涤、抽干。在温度为50℃，在真空条件下干燥10小时。得到固体化合物(II)150g。
例2室温条件下，加入150ml乙腈作溶剂、实验1得到的固体53g，搅拌条件下加入7ACA 20g、MMT 9.6g于40±5℃下反应约60min，在高压液相检测缩合液含量，7ACA残留量小于1.0％时，反应完全，于30min内滴加水200ml，搅拌60min，用20％NaOH溶液滴加至PH＝3.5。抽滤、用100ml水洗涤，抽干，用200ml碳酸二甲酯洗涤。抽干。在温度为50℃真空条件下干燥10小时。得固体化合物TDA(V)22.0g。K.F0.86％；高效液相检测纯度97.6％例3室温条件下，加入150ml四氢呋喃，实验1得到的固体48g，搅拌条件下加入7-ACA 20g、MMT9.6g，于40±4℃下反应60min，高效液相检测缩合液含量，7-ACA残留量小于1.0％时，30min内滴加200ml水，搅拌60min，用三乙胺溶液滴加至PH＝3.85。抽滤、用约100ml水、200ml丙酮洗。抽干。在温度50℃真空条件下干燥10小时。得固体TDA 20.7g。K.F＝0.64％、高效液相检测含量(折干计算)96.5％例4室温条件下，加入200ml乙腈，(20～40)℃下(30～45℃)min通入三氟化硼气体35g，反应完全后，加入乙酸40ml、7-ACA 20g、MMT10g，于40±2℃下反应60min，高效液相检测缩合液含量，7-ACA残留量小于1.0％时，反应完全后，于30min内滴加200ml水，搅拌60min，用20％NaOH滴加至PH＝4.0。抽滤、用100ml水洗、200ml丙酮洗。抽滤、干燥。在温度50℃真空条件下干燥10小时。得固体TDA 20.5g.K.F＝0.56％、高效液相检测含量(折干计算)94.2％例5室温条件下，加入100ml乙醚，7±2℃下30min内通入三氟化硼气体45g，搅拌条件下加入甲酸10ml、7-ACA 20g、MMT 10.5g，于30±2℃下反应60min，高效液相检测缩合液含量，7-ACA残留量小于1.0％时，反应完全，于30min内滴加200ml水，搅拌60min，用20％KOH滴加至PH＝3.9。抽滤、用100ml水、200ml丙酮洗。抽滤、干燥。在温度50℃真空条件下干燥10小时。得固体TDA 21.8g，K.F＝0.75％、高效液相检测含量(折干计算)97.8％例6室温条件下，加入100ml碳酸二甲酯，于20±2℃下，在60min内通入三氟化硼气体40g，搅拌条件下加入草酸25g、7-ACA 20g、MMT10g于45±2℃下反应60min，高效液相检测缩合液含量，7ACA残留量小于1.0％时，30min滴加200ml水，搅拌60min，用15％氨水滴加至PH＝4.1。抽滤、用100ml水、200ml丙酮洗。抽滤、干燥。在温度50℃真空条件下干燥10小时。得固体TDA 20.7g，K.F＝0.82％、高效液相检测含量(折干计算)95.8％例7室温条件下，加入100ml碳酸二乙酯，30±5℃下，于70min内通入三氟化硼气体40g，搅拌条件下加入乙酸40ml、7ACA 20g、MMT 10.5g，于50±2℃下反应70min，高效液相检测缩合液含量，7ACA 1.0％时，反应完全，于30min内滴加200ml水，搅拌60min，用20％碳酸钠溶液滴加至PH＝4.1。抽滤、用100ml水、200ml丙酮洗。抽滤、干燥。在温度50真空条件下干燥10小时。得固体TDA 22.2g，K.F＝0.45％、高效液相检测含量(折干计算)97.6％例8室温条件下，加入100ml碳酸二甲酯，在20±5℃下，于60min内通入三氟化硼气体40g，搅拌条件下加入7-ACA 20g、MMT 9.6g，于30±2℃下反应60min，高压液相检测缩合液含量，7-ACA残留量小于1.0％时，反应完全，30min滴加200ml水，搅拌60min，用四甲基胍滴加至PH＝3.8。抽滤、100ml水洗、200ml乙醇洗。抽滤、干燥。在温度50℃真空条件下干燥10小时。得固体TDA 22.2g，K.F＝0.64％、高效液相检测含量(折干计算)98.2％例9室温条件下，加入200ml乙酸溶液，在20±2℃下，于50min内通入三氟化硼气体40g，搅拌条件下加入乙腈110ml、7-ACA 20g、MMT9.6g，于35±2℃下反应60min，高效液相检测缩合液含量，7ACA残留量小于1.0％时，反应完全，于30min内滴加200ml水，搅拌60min，用20％NaOH溶液滴加至PH＝3.9。抽滤、用100ml水、200ml乙腈洗。抽干。在温度50真空条件下干燥10小时。得固体TDA 20.1g，K.F＝0.72％、高效液相检测含量(折干计算)95.2％例10室温条件下，加入100ml乙腈、100ml乙酸，搅拌条件下加入7-ACA 20g、MMT 9.6g，于30±2℃下，通入三氟化硼气体40g，反应60min，高压液相检测缩合液含量，7-ACA残留量小于1.0％时，反应完全，30min滴加200ml水，搅拌60min，用10％的NaHCO3溶液滴加至PH＝3.8。抽滤、100ml水洗、200ml乙腈洗。抽滤、干燥。在温度50℃真空条件下干燥10小时。得固体TDA 20.2g，K.F＝0.64％、高效液相检测含量(折干计算)95.2％
权利要求
1.一种头孢唑啉三位中间体的制备方法，其特征是一种溶媒作溶剂，加入三氟化硼进行络合。
2.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉三位中间体的制备方法，其特征是在溶媒作溶剂中，加入络合物、7-ACA和MMT，制的3-(2-甲基-1.3.4-硫二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(简称TDA)。
3.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉三位中间体的制备方法，其特征是化学反应方程式为 两步反应合成了头孢唑啉三位中间体(TDA)。
4.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉三位中间体的制备方法，其特征是溶媒化合物(I)和三氟化硼，在一定温度下进行反应得到化合物(II)，在以溶媒作溶剂的情况下，加入化合物(II)、化合物(III)MMT和化合物(IV)7-ACA， 在一定的温度下进行缩合得到化合物(V)TDA，经过滴碱，析出产物，后处理，干燥后即得3-(2-甲基-1.3.4-硫二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(简称TDA)即为所得产物。
5.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉三位中间体的制备方法，其特征是该制备方法中，化合物(I)转化成(II)化合物反应中，有机溶媒化合物有乙腈、乙酸、乙醚、甲酸、四氢呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯，碳酸二乙酯、草酸、该步反应温度通常0℃-40℃，反应时间20min-90min，该化合物(I)转化成(II)化合物的物料配比，对每摩尔化合物(I)而言，须三氟化硼通常用量0.1-0.4摩尔，化合物(II)以固体状态析出，不需要精制可直接用于下一步反应。
6.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉三位中间体的制备方法，其特征是在化合物(II)存在催化下，化合物(III)MMT和化合物(IV)7-ACA反应制得化合物(V)TDA，该步反应用到有机溶媒乙腈、乙酸、乙醚、乙醇、四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、碳酸二乙酯、甲酸和草酸作为溶剂；对每摩尔化合物(IV)7-ACA而言，化合物(III)MMT的用量通常为1.0-2.0摩尔，化合物(II)的用量通常为3-8摩尔，该步需要氮气保护，反应通常是在一个大气压下进行的，或在加压下进行，该步反应的通常温度是0℃-60℃，反应时间通常是10min-80min，反应完成后，需要用碱液调PH，该步反应用的碱液为碱金属的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物和有机碱，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、二乙胺、四甲基胍等，反应的PH值范围为3.0-5.0，滴出结晶，产物析出，过滤，用水、溶媒洗涤，所用的溶媒洗涤为丙酮、二氯甲烷、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙丙醇、乙醇，真空干燥，得到高收率高纯度的化合物(V)TDA。
全文摘要
本发明涉及一种抗菌药物头孢唑啉三位中间体的一种新的制备方法，具体为头孢唑啉三位中间体的制备方法。其特点是一种溶媒作溶剂，加入三氟化硼进行络合。在溶媒作溶剂中，加入络合物、7－ACA和MMT，制的3－(2－甲基－1.3.4－硫二唑－5－基)硫甲基－3－头孢烯－4－羧酸(简称TDA)。化学反应方程式为两步反应合成了头孢唑啉三位中间体(TDA)。
文档编号C07D501/00GK1594321SQ200410043639
公开日2005年3月16日 申请日期2004年6月23日 优先权日2004年6月23日
发明者徐效鹏, 王喜军, 王洪珊, 金石, 郭云波 申请人:哈药集团制药总厂