专利名称:头孢唑啉三位中间体的制备方法
技术领域:
本发明涉及一种抗菌药物头孢唑啉三位中间体的一种新的制备方法,具体为头孢唑啉三位中间体的制备方法。
背景技术:
头孢唑林化学名称为7-(1H-四氮唑-1-基)-乙酰氨基-3-(2-甲基-1.3.4-硫二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸是目前国内外临床广泛应用的第一代注射用头孢菌素类抗菌药。我国称先锋V,该药于七十年代在国外上市,我国有许多厂家也生产。
头孢唑啉的制备通常采用以7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸(简称7-ACA)为起始原料,通过取代7-ACA中3位(3-乙酰氧基甲基)的乙酰氧基部分引入2-甲基-1.3.4-噻二唑-5-巯基(简称MMT)杂环,然后该化合物再在C7-为侧链上进行氮酰化反应。7-ACA分子中的C3-位次甲基上的乙酰氧基为丙烯酯,比较容易发生亲核取代反应而被置换。具体引入方法文献报道较多,但大体有四种弱碱催化法、三氟化硼催化法、浓硫酸催化法、三甲基硅碘催化法。弱碱催化法是有机或无机碱作为催化剂,通过控制反应系统中的PH值从而达到缩合目的的方法。由于巯基杂化在7-ACA的C3-位次甲基上发生亲核取代反应的历程是SN2反应历程,极性溶剂对反应进行有利,所以通常以水为溶剂,中性到碱性条件下进行。目前国内厂家生产头孢唑啉中间体的工艺过程多使用此方法。但用水作溶剂,β-内酰胺环比较容易被破坏,并且反应极难进行完全,7-ACA转化率一般在70~75%,且产品纯度不高。为了减少β-内酰胺环的破坏,反应需要在非水相的催化最为理想。三氟化硼催化法正是采用了这个原理。一般用三氟化硼络合物(如四氢呋喃、乙醚等络合物)为催化剂,以乙腈或冰醋酸为溶剂,在常温或微热下反应,即可十分顺利的在7-ACA的C3-位侧链上引入巯基杂环,但是采用乙腈、四氢呋喃、乙醚为溶剂不利于三废处理,污染环境。不少文献报道对头孢类用此方法,但在头孢唑林中间体的合成中还很少有应用到此方法。因为三氟化硼催化法存在一定的局限性,当所要引入巯基杂环化合物的亲水性甚小(或极性极小)时,则不适用此法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种,成本低、母液中的溶媒可以回收,大大减少环保压力,本本反应极易进行、这种溶媒易于回收、在空气中易降解,对环境污染小的一种头孢唑啉三位中间体的制备方法。本发明的目的是这样实现的一种溶媒作溶剂,加入三氟化硼进行络合。在溶媒作溶剂中,加入络合物、7-ACA和MMT,制的3-(2-甲基-1.3.4-硫二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(简称TDA)。
化学反应方程式为
两步反应合成了头孢唑啉三位中间体(TDA)。溶媒化合物(I)和三氟化硼,在一定温度下进行反应得到化合物(II),在以溶媒作溶剂的情况下,加入化合物(II)、化合物(III)MMT和化合物(IV)7-ACA, 在一定的温度下进行缩合得到化合物(V)TDA,经过滴碱,析出产物,后处理,干燥后即得3-(2-甲基-1.3.4-硫二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(简称TDA)即为所得产物。
本发明中,化合物(I)转化成(II)化合物反应中,有机溶媒化合物有乙腈、乙酸、乙醚、甲酸、四氢呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯,碳酸二乙酯、草酸、该步反应温度通常0℃-40℃,反应时间20min-90min,该化合物(I)转化成(II)化合物的物料配比,对每摩尔化合物(I)而言,须三氟化硼通常用量0.1-0.4摩尔,化合物(II)以固体状态析出,不需要精制可直接用于下一步反应。在化合物(II)存在催化下,化合物(III)MMT和化合物(IV)7-ACA反应制得化合物(V)TDA,该步反应用到有机溶媒乙腈、乙酸、乙醚、乙醇、四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、碳酸二乙酯、甲酸和草酸作为溶剂;对每摩尔化合物(IV)7-ACA而言,化合物(III)MMT的用量通常为1.0-2.0摩尔,化合物(II)的用量通常为3-8摩尔,该步需要氮气保护,反应通常是在一个大气压下进行的,或在加压下进行,该步反应的通常温度是0℃-60℃,反应时间通常是10min-80min,反应完成后,需要用碱液调PH,该步反应用的碱液为碱金属的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物和有机碱,如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、二乙胺、四甲基胍等,反应的PH值范围为3.0-5.0,滴出结晶,产物析出,过滤,用水、溶媒洗涤,所用的溶媒洗涤为丙酮、二氯甲烷、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙丙醇、乙醇,真空干燥,得到高收率高纯度的化合物(V)TDA。
具体实施例方式例1室温下,加入200ml碳酸二甲酯,控制温度在15±5℃,于35±5min内通三氟化硼气体80g,产品过滤,用50ml碳酸二甲酯溶液、200ml丙酮洗涤、抽干。在温度为50℃,在真空条件下干燥10小时。得到固体化合物(II)150g。
例2室温条件下,加入150ml乙腈作溶剂、实验1得到的固体53g,搅拌条件下加入7ACA 20g、MMT 9.6g于40±5℃下反应约60min,在高压液相检测缩合液含量,7ACA残留量小于1.0%时,反应完全,于30min内滴加水200ml,搅拌60min,用20%NaOH溶液滴加至PH=3.5。抽滤、用100ml水洗涤,抽干,用200ml碳酸二甲酯洗涤。抽干。在温度为50℃真空条件下干燥10小时。得固体化合物TDA(V)22.0g。K.F0.86%;高效液相检测纯度97.6%例3室温条件下,加入150ml四氢呋喃,实验1得到的固体48g,搅拌条件下加入7-ACA 20g、MMT9.6g,于40±4℃下反应60min,高效液相检测缩合液含量,7-ACA残留量小于1.0%时,30min内滴加200ml水,搅拌60min,用三乙胺溶液滴加至PH=3.85。抽滤、用约100ml水、200ml丙酮洗。抽干。在温度50℃真空条件下干燥10小时。得固体TDA 20.7g。K.F=0.64%、高效液相检测含量(折干计算)96.5%例4室温条件下,加入200ml乙腈,(20~40)℃下(30~45℃)min通入三氟化硼气体35g,反应完全后,加入乙酸40ml、7-ACA 20g、MMT10g,于40±2℃下反应60min,高效液相检测缩合液含量,7-ACA残留量小于1.0%时,反应完全后,于30min内滴加200ml水,搅拌60min,用20%NaOH滴加至PH=4.0。抽滤、用100ml水洗、200ml丙酮洗。抽滤、干燥。在温度50℃真空条件下干燥10小时。得固体TDA 20.5g.K.F=0.56%、高效液相检测含量(折干计算)94.2%例5室温条件下,加入100ml乙醚,7±2℃下30min内通入三氟化硼气体45g,搅拌条件下加入甲酸10ml、7-ACA 20g、MMT 10.5g,于30±2℃下反应60min,高效液相检测缩合液含量,7-ACA残留量小于1.0%时,反应完全,于30min内滴加200ml水,搅拌60min,用20%KOH滴加至PH=3.9。抽滤、用100ml水、200ml丙酮洗。抽滤、干燥。在温度50℃真空条件下干燥10小时。得固体TDA 21.8g,K.F=0.75%、高效液相检测含量(折干计算)97.8%例6室温条件下,加入100ml碳酸二甲酯,于20±2℃下,在60min内通入三氟化硼气体40g,搅拌条件下加入草酸25g、7-ACA 20g、MMT10g于45±2℃下反应60min,高效液相检测缩合液含量,7ACA残留量小于1.0%时,30min滴加200ml水,搅拌60min,用15%氨水滴加至PH=4.1。抽滤、用100ml水、200ml丙酮洗。抽滤、干燥。在温度50℃真空条件下干燥10小时。得固体TDA 20.7g,K.F=0.82%、高效液相检测含量(折干计算)95.8%例7室温条件下,加入100ml碳酸二乙酯,30±5℃下,于70min内通入三氟化硼气体40g,搅拌条件下加入乙酸40ml、7ACA 20g、MMT 10.5g,于50±2℃下反应70min,高效液相检测缩合液含量,7ACA 1.0%时,反应完全,于30min内滴加200ml水,搅拌60min,用20%碳酸钠溶液滴加至PH=4.1。抽滤、用100ml水、200ml丙酮洗。抽滤、干燥。在温度50真空条件下干燥10小时。得固体TDA 22.2g,K.F=0.45%、高效液相检测含量(折干计算)97.6%例8室温条件下,加入100ml碳酸二甲酯,在20±5℃下,于60min内通入三氟化硼气体40g,搅拌条件下加入7-ACA 20g、MMT 9.6g,于30±2℃下反应60min,高压液相检测缩合液含量,7-ACA残留量小于1.0%时,反应完全,30min滴加200ml水,搅拌60min,用四甲基胍滴加至PH=3.8。抽滤、100ml水洗、200ml乙醇洗。抽滤、干燥。在温度50℃真空条件下干燥10小时。得固体TDA 22.2g,K.F=0.64%、高效液相检测含量(折干计算)98.2%例9室温条件下,加入200ml乙酸溶液,在20±2℃下,于50min内通入三氟化硼气体40g,搅拌条件下加入乙腈110ml、7-ACA 20g、MMT9.6g,于35±2℃下反应60min,高效液相检测缩合液含量,7ACA残留量小于1.0%时,反应完全,于30min内滴加200ml水,搅拌60min,用20%NaOH溶液滴加至PH=3.9。抽滤、用100ml水、200ml乙腈洗。抽干。在温度50真空条件下干燥10小时。得固体TDA 20.1g,K.F=0.72%、高效液相检测含量(折干计算)95.2%例10室温条件下,加入100ml乙腈、100ml乙酸,搅拌条件下加入7-ACA 20g、MMT 9.6g,于30±2℃下,通入三氟化硼气体40g,反应60min,高压液相检测缩合液含量,7-ACA残留量小于1.0%时,反应完全,30min滴加200ml水,搅拌60min,用10%的NaHCO3溶液滴加至PH=3.8。抽滤、100ml水洗、200ml乙腈洗。抽滤、干燥。在温度50℃真空条件下干燥10小时。得固体TDA 20.2g,K.F=0.64%、高效液相检测含量(折干计算)95.2%
权利要求
1.一种头孢唑啉三位中间体的制备方法,其特征是一种溶媒作溶剂,加入三氟化硼进行络合。
2.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉三位中间体的制备方法,其特征是在溶媒作溶剂中,加入络合物、7-ACA和MMT,制的3-(2-甲基-1.3.4-硫二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(简称TDA)。
3.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉三位中间体的制备方法,其特征是化学反应方程式为 两步反应合成了头孢唑啉三位中间体(TDA)。
4.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉三位中间体的制备方法,其特征是溶媒化合物(I)和三氟化硼,在一定温度下进行反应得到化合物(II),在以溶媒作溶剂的情况下,加入化合物(II)、化合物(III)MMT和化合物(IV)7-ACA, 在一定的温度下进行缩合得到化合物(V)TDA,经过滴碱,析出产物,后处理,干燥后即得3-(2-甲基-1.3.4-硫二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(简称TDA)即为所得产物。
5.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉三位中间体的制备方法,其特征是该制备方法中,化合物(I)转化成(II)化合物反应中,有机溶媒化合物有乙腈、乙酸、乙醚、甲酸、四氢呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯,碳酸二乙酯、草酸、该步反应温度通常0℃-40℃,反应时间20min-90min,该化合物(I)转化成(II)化合物的物料配比,对每摩尔化合物(I)而言,须三氟化硼通常用量0.1-0.4摩尔,化合物(II)以固体状态析出,不需要精制可直接用于下一步反应。
6.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉三位中间体的制备方法,其特征是在化合物(II)存在催化下,化合物(III)MMT和化合物(IV)7-ACA反应制得化合物(V)TDA,该步反应用到有机溶媒乙腈、乙酸、乙醚、乙醇、四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、碳酸二乙酯、甲酸和草酸作为溶剂;对每摩尔化合物(IV)7-ACA而言,化合物(III)MMT的用量通常为1.0-2.0摩尔,化合物(II)的用量通常为3-8摩尔,该步需要氮气保护,反应通常是在一个大气压下进行的,或在加压下进行,该步反应的通常温度是0℃-60℃,反应时间通常是10min-80min,反应完成后,需要用碱液调PH,该步反应用的碱液为碱金属的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物和有机碱,如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、二乙胺、四甲基胍等,反应的PH值范围为3.0-5.0,滴出结晶,产物析出,过滤,用水、溶媒洗涤,所用的溶媒洗涤为丙酮、二氯甲烷、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙丙醇、乙醇,真空干燥,得到高收率高纯度的化合物(V)TDA。
全文摘要
本发明涉及一种抗菌药物头孢唑啉三位中间体的一种新的制备方法,具体为头孢唑啉三位中间体的制备方法。其特点是一种溶媒作溶剂,加入三氟化硼进行络合。在溶媒作溶剂中,加入络合物、7-ACA和MMT,制的3-(2-甲基-1.3.4-硫二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(简称TDA)。化学反应方程式为两步反应合成了头孢唑啉三位中间体(TDA)。
文档编号C07D501/00GK1594321SQ200410043639
公开日2005年3月16日 申请日期2004年6月23日 优先权日2004年6月23日
发明者徐效鹏, 王喜军, 王洪珊, 金石, 郭云波 申请人:哈药集团制药总厂