天然产物白藜芦醇二聚体的全合成方法

专利名称：天然产物白藜芦醇二聚体的全合成方法
技术领域：
本发明属化学合成领域，涉及一种天然产物白藜芦醇二聚体的全合成方法。
背景技术：
Pallidol是天然活性化合物白藜芦醇(Resveratrol，3，5，4′-三羟基二苯乙烯)二聚体化合物，它是一种新的具有雌激素样活性的化合物(Tian CY.，Hu CQ.et al.Assessment of estrogentic activity of naturalcompounds using in proved E-screen assay.Acta Pharmacol Sin.2002，23(6)，572-576)。在1985年，印度人Mushtaq A.K最早报道了天然产物Pallidol，它是从植物Cissus pallida的根中提取分离得到的(MushtaqAK.，Shah G N.，Satya P.，Asif Z.Pallidol，a resveratrol dimmer fromCissus pallida.Phytochemistry.1986，25(8)，1945-1948)。在1999年，尼日利亚人Saburi A.A从植物Cissus quadrangularis L.(Vitaceae)的茎中也分离到它(Saburi AA.，Rene N.，Martin MT.，Najeh B.et al.Stilbenederivatives from Cissus quadrangularis.J.Nat.Prod.1999，62，1694-1695)。目前，以天然存在的白藜芦醇为代表的二苯乙烯类化合物的研究在国内外已成为热点，其结构特点尽管没有类似雌激素的甾体结构，但它却较相似于己烯雌酚。尤其它具有植物雌激素样活性—抗骨质疏松症被受关注，但是，Pallidol在天然资源中提取含量极低，提取得率不足10万分之一。

发明内容
本发明的目的是提供一种天然产物白藜芦醇二聚体(Pallidol)的全合成方法。
本发明用化学方法进行分子式(I)的Pallidol的全合成。
本发明合成路线的特点是采用分两次环合的方法完成Pallidol结构中并环双环戊烷中心骨架的构建。即以3，5-二甲氧基苯甲酸(1)为起始原料，先经金属偶联反应合成到3，3′，5，5′-四甲氧基苯二酮化合物(2)。然后，以此为关键中间体，利用Witting反应先将二酮化合物(2)中的一个酮基转变成一个相应的烯键官能团，再经路易斯酸的催化作用，发生分子内的傅-克环化反应得到一个二氢茚酮化合物(4)，第一次完成五元环的环合反应。然后，再将二氢茚酮化合物(4)结构中保留下来的酮基利用Tebbe反应转变成一个环外双键，并进一步利用硼氢化氧化和Swern氧化两步反应转变成醛基，得到醛基茚(7)关键中间体，后经格氏反应在醛基中引入对甲氧基苯基和进一步的分子内傅-克环化反应合成到7，7′-二-(对甲氧基)-苯基-11，13，11′，13′-四甲氧基-茚并[2，1，-a]茚(9)，第二次完成第二个五元环的环化反应，并达到两个环戊烷的并环。最后，通过对分子中双键的立体选择性的催化氢化还原反应得到二氢茚并茚(10)，再经脱去甲基，从而得到目标分子Pallidol。本发明全合成Pallidol的路线中，立体选择性集中在形成茚并茚(9)特定的构型和(9)结构中双键的立体选择性的催化氢化还原反应上，而在合成到化合物(9)之前所有涉及构型异构反应产物的混合物无须进行分离。
上述Pallidol的全合成路线如下
具体实施方式
实施例11)制备3，3′，5，5′-四甲氧基二苯酮(2)取100mL的三颈瓶，烘干，抽真空，通氩气。将8.81g(68.75mmol)萘溶解于30mL无水处理的THF中，室温下加入477.13mg Li(68.75mmol)，5分钟后反应液由无色-淡黄-淡绿-深绿，室温过夜反应。
取500mL的三颈瓶，烘干，抽真空，通氩气。加入5.00g(27.50mmol)3，5-二甲氧基苯甲酸(1)溶解于100mL无水处理的THF中，室温下慢慢滴加以上制备好的LiN试剂，待反应由液相-固相-液相，且反应物呈褐色时，TLC显示原料消失后，立即停止反应。加NH4Cl饱和液，减压抽干，加入无水乙醚有黄色的沉淀，过滤，黄色固体用少量的乙醚洗，空气干燥，得黄色结晶(2)3.80g，收率为42％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.82(s，12H，OCH3)，6.72-6.74(m，2H，Ar-H)，7.06-7.07(m，4H，Ar-H)，；13C-NMR(CDCl3)δ55.654，107.340，107.496，134.604，161.063，194.157；MS m/z(％)330(M+，19.73)，165(M+-COC6H5(OCH3)2，100)，137(M+-165-CO，22.95)；IR(KBr，νcm-1)3097，3005，2926，2851，1666，1597，1478，1453，1432。
2)制备1，2-二-(3′，5′-二甲氧基)-苯基-3-(4″-甲氧基)-苯基-2-丙烯-1-酮(3)在氩气保护下，取1.00g(3.03mmol)的二苯基二酮(2)和PhCH2POPh20.98g(3.03mmol)于50mL的三颈瓶中，加入30mL无水处理的甲苯，再加入叔丁醇钾0.56g(4.54mmol)，室温反应2.5小时后，原料消失，有极少量的二烯产物生成，停止反应。加水，用二氯甲烷提取，水洗中性，无水Na2SO4干燥，浓缩溶剂有固体磷酸盐析出，过滤，用石油醚洗，乙醚洗，母液浓缩，得黄色液体(3)0.97g，收率73.5％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.72-3.77(m，15H，5OCH3)，6.38-6.39(m，1H，C＝CH-Ph)，6.56-7.23(m，10H，Ar-H)；13C-NMR(CDCl3)δ54.949，55.033，55.155，55.285，55.323，99.615，104.363，106.027，107.179，113.744，126.826，127.742，130.192，132.230，138.420，140.061，141.160，160.318，161.043，198.771；MS m/z(％)434(M+，100)，165(M+-(CH3O)2-p-PhCO，36.99)；HRMSCalcd for C26H26O6434.17054，found 434.16814；IR(KBr，νcm-1)3090，3004，2901，2939，2839，1666，1591，1512，1426，1457。
3)制备2-(3′，5′-二甲氧基)-苯基-3-(4″-甲氧基)-苯基-4，6-二甲氧基-茚酮-1(4)取250mL的圆底三颈瓶，烘干，抽真空，通氩气。将2.78g(6.40mmol)(3)溶解于70mL无水处理的CH2Cl2中，室温下慢慢滴加8.11mL的BF3·(CH3CH2)2O(64.00mmol)，反应液由无色-淡黄-橙红变化，室温下反应5min，TLC显示原料基本消失，且产物点单一，加少量的水终止反应。用CH2Cl2萃取，NaHCO3洗，水洗中性，无水Na2SO4干燥，浓缩溶剂，得固体，用乙酸乙酯和正己烷混合液冲洗固体，过滤，得白色固体(4)2.60g，收率93.9％。所述的路易斯酸还可以选自AlCl3或TiCl4。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.54(s，6H，2OCH3)，3.66(s，3H，OCH3)，3.70(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.257-4.282(d，1H，J＝7.5，3-H)，4.907-4.933(d，1H，J＝7.8，2-H)，5.90-7.26(m，9H，Ar-H)；13C-NMR(CDCl3)δ47.324，55.091，55.673，55.731，55.819，61.935，96.078，99.314，106.199，108.351，113.027，129.289，132.437，136.676，138.327，138.974，157.598，157.995，159.977，161.676，205.365；MS m/z(％)434(M+，100)，326(M+-p-CH3O-PhCH，25.54)。
4)制备1-亚甲基-2-(3′，5′二甲氧基)-苯基-3-(4″-甲氧基)-苯基-4，6-二甲氧基-二氢茚(5)取50mL的圆底三颈瓶，烘干，抽真空，通氩气。将0.20g(0.46mmol)茚酮(4)溶解于10mL无水处理甲苯中，室温下加入8.64mL(1.38mmol，M＝0.16mol/L)Cp2TiMe2，加热50℃-60℃之间，避光反应2天，反应液变为棕黑色，TLC显示原料消失，有新点生成，且有少量的副产物生成，停止反应。加入石油醚，有固体生成，过滤，并用少量的石油醚洗，滤渣除去，母液抽干，柱层分离得到白色的稠状液体(5)0.16g，收率为80.4％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.59(s，3H，OCH3)，3.73(s，6H，2OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，3.669-3.679(d，1H，J＝3，2-H)，4.330-4.320(d，1H，J＝3，3-H)，4.912-4.919(d，1H，J＝2.1，＝CH2)，5.575-5.582(d，1H，J＝2.1，＝CH2)，6.28-6.97(m，9H，Ar-H)；MS m/z(％)432(M+，100)，417(M+-CH3，34.66)；IR(KBr，νcm-1)3000，2937，2838，1594，1511，1461，1205，1155。
5)制备1-羟基亚甲基-2-(3′，5′二甲氧基)-苯基-3-(4″-甲氧基)-苯基-4，6-二甲氧基-二氢茚(6)取100mL的圆底三颈瓶，烘干，抽真空，通氩气。将0.90g(2.08mmol)(5)溶解于26mL无水处理THF中，加入7mL(7.00mmol，1.0M)BF3·THF，室温反应过夜，待TLC显示原料消失后有新点生成。然后在冰浴中滴加0.24mmol/mLNaOH 10mL溶液，搅拌5分钟，再加入30％的H2O20.98g(8.64mmol)反应15分钟，反应液呈浑浊状，停止反应。加入饱和的亚硫酸钠中和过量的H2O2，然后将反应液抽干，用CH2Cl2萃取，0.1N HCl洗，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得到单一点的淡黄色粘稠物(6)0.89g，收率为94.4％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.51-3.84(m，18H，5OCH3，1-H，-CH2)，3.684-3.701(d，1H，J＝5.1，2-H)，4.593-4.608(d，1H，J＝4.5，3-H)，6.30-7.00(m，9H，Ar-H)；MS m/z(％)450(M+，75.05)，432(M+-OH，46.30)，419((M+-CH2OH，，18.27)；IR(KBr，νcm-1)3002，2938，2838，1596，1511，1463，1204，1150。
6)制备3-醛基-2-(3′，5′二甲氧基)-苯基-1-(4″-甲氧基)-苯基-5，7-二甲氧基茚(7)取25mL带抽气头的单口瓶，烘干，抽真空，通氩气。在-78℃下加入CO2Cl20.13mL(0.65mmol)和DMSO 0.19ml(1.96mmol)于5mL无水处理的CH2Cl2中，搅拌30分钟，迅速滴加0.35g(0.77mmol)(6)和5mL无水处理的CH2Cl2混合液，反应3小时，然后，再加入Et3N 0.86mL(6.09mmol)，室温反应1小时，原料未完全消失，停止反应。加少量的水，用CH2Cl2萃取，5％HCl洗至中性，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得粗品。柱层析分离，得到黄色的固体(7)0.12g，收率34.8％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.63(s，3H，OCH3)，3.72(s，9H，3OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，5.03(s，1H，1-H)，6.34-7.48(m，9H，Ar-H)，10.07(s，1H，CHO)；13C-NMR(CDCl3)δ51.442，54.395，55.018，55.099，55.309，55.675，68.053，98.885，99.743，100.560，109.637，112.396，130.293，131.943，138.788，141.644，157.388，157.793，159.127，161.223，188.229；MS m/z(％)446(M+，46.37)，418(M++1-CHO，100)，417(M+-CHO，81.42)，；HRMSCalcd for C27H26O6446.1735，found 446.1730；IR(KBr，νcm-1)2999，2956，2924，2854，1708，1607，1596，1512，1203，1150。
7)制备1-(4′-甲氧基苯基)羟基次甲基-2-(3″，5″二甲氧基)-苯基-3-(4-甲氧基)-苯基-4，6-二甲氧基茚(8)取50mL三颈瓶，装有滴液漏斗及回流冷凝管，在氩气保护下加入镁条0.10g(4.17mmol)及10mL无水THF和一粒碘，慢慢滴加对甲氧基苯基溴0.52mL(4.17mmol)和10mL的无水THF混合溶液，反应引发后，慢慢加入剩余的混合液。
取25mL带抽气头的单口瓶，在氩气保护下，加入α，β-不饱和醛(7)0.21g(0.46mmol)于7mL无水处理的THF，在-78℃下慢慢滴加以上制备好的格氏试剂4.50mL。反应30分钟后TLC显示原料消失，然后加NH4Cl饱和溶液终止反应。用CH2Cl2萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得粘稠物0.22g。柱层析分离，得到淡黄色的固体(8)0.10g，收率49.1％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.57(s，3H，OCH3)，3.61(s，3H，OCH3)，3.68(s，6H，2OCH3)，3.77(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，4.36(d，1H，CHOH)，4.76(d，1H，1-H)，5.83-7.20(m，9H，Ar-H)；MS m/z(％)554(M+，8.74)，419(M+-p-CH3O-C6H4-CHOH，38.97)。
8)制备7，7′-二-(对甲氧基)-苯基-11，13，11′，13′-四甲氧基-茚并[2，1，-a]茚(9)取50mL带抽气头的单口瓶，烘干，抽真空，通氩气。在室温下加入AlCl30.34g(2.55mmol)于10mL无水处理的CH2Cl2中，搅拌30分钟，冰浴中滴加0.14g(0.26mmol)(8)和7mL无水处理的CH2Cl2混合液，反应15分钟后原料全部消失，停止反应。加少量的水，用CH2Cl2萃取，饱和的NaHCO3洗至中性，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。柱层分离，得到白色的固体(9)56.00mg，收率40.9％。所述的路易斯酸还可以选自BF3或TiCl4。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.62(s，3H，OCH3)，3.63(s，3H，OCH3)，3.71(s，6H，2OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，3.79(s，3H，OCH3)，4.83(s，1H，7-H)，4.89(s，1H，7’-H)，6.22-6.28(d，4H，Ar-H)，6.74-6.80(t，4H，Ar-H)，7.09-7.15(d，4H，Ar-H)；13C-NMR(CDCl3)δ48.071，48.194，55.252，55.594，55.692，96.265，98.208，113.782，129.074，130.667，131.628，141.966，156.288，158.216，161.048；MS m/z(％)536(M+，100)，268(M+/2，21.00)；HRMSCalcd for C34H32O6536.22005，found536.22021。
9).制备7，7′-二-(对甲氧基)-苯基-11，13，11′，13′-四甲氧基-8，8′-二氢-茚并[2，1，-a]茚(10)取0.10g(0.19mmol)(9)于氢化反应器中，加入20mL的无水乙醇溶剂，并在搅拌下加入50mg 10％Pd-C，除尽反应器中的空气，通入H2至反应器内，在常压和室温的条件下反应2h，然后，反应液过滤除去不溶解的Pd-C，并用少量的无水乙醇洗涤反应器和滤除的Pd-C，减压抽干滤液，将浓缩物柱层分离，得到反应式(10)构型的异构体，为白色固体，重0.086g，收率86.0％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.62(s，6H，2OCH3)，3.71(s，6H，2OCH3)，3.78(s，6H，2OCH3)，3.90(s，2H，8，8′-H)，4.91(s，2H，7，7′-H)，6.22(d，J＝1.8，2H，Ar-H)，6.61(d，J＝1.8，2H，Ar-H)，6.7(d，J＝9.5，4H，Ar-H)，7.0(d，J＝9.5，4H，Ar-H)；MS m/z(％)538(M+，100)。
10).制备Pallidol取21mg(0.039mmol)(10)溶解于4mL无水处理的CH2Cl2溶液中，在0℃下加入BBr30.8mL(M＝2mol/L，溶剂CH2Cl2)，在室温的条件下反应2天，然后，加少量的水，旋转薄膜蒸去CH2Cl2溶剂，再用乙酸乙酯萃取，水洗至中性，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。柱层分离，得到淡黄色的固体(Pallidol)6.00mg，收率33.8％。
1H-NMR(acetone-d6，400MHz)3.78(s，2H，8，8′-H)，4.54(s，2H，7，7′-H)，6.18(d，J＝1.7，2H，Ar-H)，6.61(d，J＝1.7，2H，Ar-H)，6.70(d，J＝8.5，4H，Ar-H)，6.96(d，J＝8.5，4H，Ar-H)；FAB-MS m/z454(M+，100)。
权利要求
1.一种式(I)的天然产物白藜芦醇二聚体的全合成方法，其特征是分两次完成两个并双环戊烷中心结构的合成，即先进行单环戊烷的合成，进一步第二次五元环的环合反应，得到双环戊烷的并环。
2.根据权利要求1的全合成方法，其特征是具有如下全合成路线
3.根据权利要求2的全合成方法，其特征是其中以3，5-二甲氧基苯甲酸(1)为原料，在金属试剂的作用下发生偶联反应，得到关键中间体苯二酮化合物(2)，其中两个酮基的引入被用于分两次完成两个环戊烷环合和并环的形成。
4.根据权利要求3的全合成方法，其特征是所述的金属试剂是锂萘试剂。
5.根据权利要求2的全合成方法，其特征是其中苯二酮化合物(2)中的一个酮基先与1摩尔的Witting试剂反应生成α、β-不饱和酮(3)，后经路易斯酸催化下的分子内傅-克环化反应，合成到二氢茚酮(4)，完成第一个五元环的环合。
6.根据权利要求2的全合成方法，其特征是其中利用Tebbe试剂将二氢茚酮(4)中另一个酮基转变成亚甲基，合成到亚甲基二氢茚(5)，再经硼氢化氧化、Swern氧化两步反应将亚甲基转变成醛基得到醛基茚(7)，其中醛基的形成被用于格氏试剂的反应，在分子中引入对甲氧基苯基生成对甲氧基苯基羟基次甲基茚(8)。
7.根据权利要求2的全合成方法，其特征是其中格氏反应产物(8)在路易斯酸的催化作用下，发生分子内傅-克环化反应生成两个五元环的并环产物茚并茚(Indenoindene)(9)，完成了第二个五元环的环合和并环。
8 根据权利要求5或7的全合成方法，其中所述的路易斯酸是AlCl3或BF3或TiCl4。
9.根据权利要求2的全合成方法，其特征是，其中茚并茚(9)通过分子结构中双键的立体选择性催化氢化还原反应，得到二氢茚并茚(10)。
10.根据权利要求2的全合成方法，其特征是其中二氢茚并茚(10)用BBr3切醚键，生成目的物Pallidol。
全文摘要
本发明涉及一种天然产物白藜芦醇二聚体(Pallidol)的全合成方法。本发明以3，5－二甲氧基苯甲酸为起始原料，先经金属偶联反应合成到关键中间体3，3′，5，5′－四甲氧基苯二酮，然后经维悌希(witting)和傅－克(Friedel－Crafts)反应完成第一个五元环的环合，得单环戊烷酮中间体化合物；再经Tebbe反应、硼氢化氧化、Swem氧化及傅－克反应完成第二个五元环的环合和并环，得茚并茚化合物，最后，经立体选择性催化氢化还原双键和脱去甲基，全合成到目的物Pallidol。天然产物白藜芦醇二聚体显示了较强的雌激素样的活性。
文档编号C07C29/36GK1634826SQ20041006721
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月15日 优先权日2004年10月15日
发明者孙逊, 林国强, 胡昌奇, 董纪昌 申请人:复旦大学