专利名称：咪唑芳香醇类衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种咪唑芳香醇类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术：
真菌可引起皮肤、粘膜、皮下组织和内脏的感染，其中表皮、毛发和指甲等的真菌感染称为浅表真菌病，而皮下组织和内脏的真菌感染称为深部真菌病。浅表真菌病的致病菌主要有表皮癣菌、小孢子菌、毛癣菌等，其传染性强，是一类常见病和多发病，约占真菌病患者数的90％以上。深部真菌病虽不如浅表真菌病普遍，但危害性大，常可导致死亡。特别近年来随着免疫抑制剂、肾上腺皮质激素、广谱抗生素应用等的增多，使机体对真菌的抵抗力降低；大型手术的实施如心、肾等脏器的移植和严重损害机体免疫机能的艾滋病的传播等均会损害机体免疫系统而导致真菌感染的增多，深部真菌病的发病率及其死亡率明显增加。因此开发高效、低毒、抗菌谱广的抗真菌药物有重要的临床意义和广阔的市场需求。现已发现的抗真菌药物主要是作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺、苄胺类和作用于羊毛甾醇14α去甲基化酶的氮唑类如咪康唑、氟康唑等。但还未见有α-氯代苄氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯类化合物及其抗真菌活性的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、广谱的咪唑芳香醇类衍生物及其制各方法和用途。
咪唑芳香醇类衍生物结构式如下 R1＝H，Cl；R2＝Cl
制备方法的步骤如下1)以间苯二胺为原料，加入浓盐酸，在0℃～-15℃下，与四氟硼酸和亚硝酸钠反应一步合成了四氟硼酸重氮盐，间苯二胺∶浓盐酸∶四氟硼酸∶亚硝酸钠的摩尔比为1∶10～12∶4∶1.2，经热分解干燥的四氟硼酸重氮盐制得间二氟苯；2)间二氟苯与氯乙酰氯在无水三氯化铝催化下进行傅-克反应制得2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮，间二氟苯∶氯乙酰氯∶无水三氯化铝的摩尔比为1.3∶1∶1.2～1.3；3)用硼氢化钠或硼氢化钾在甲醇或乙醇中还原2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮制备了2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇，硼氢化钠或硼氢化钾与2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮的摩尔比为1∶1，还原反应在-5℃～15℃下进行，或者在有氯化钙、氯化镁碱土金属氯化物、氯化镧、氯化铈稀土金属氯化物的存在下，氯化钙、氯化镁、氯化镧、氯化铈与2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮的摩尔比为1～2，反应在20℃-65℃下进行；4)以有机溶剂为介质，在氢氧化钠存在下，用季铵盐或聚乙二醇相转移催化剂催化2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇与咪唑进行N-烷基化反应生成1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇，氢氧化钠∶2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇∶咪唑的摩尔比为1.5～2∶1∶1，相转移催化剂的量为2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇的2～5％mol，反应在50℃-80℃下进行；5)以有机溶剂-水为介质，在强碱条件下，用季铵盐或聚乙二醇等相转移催化剂催化1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇(5)与2，4-二氯苄氯或4-氯苄氯进行O-烷基化反应，产物以浓硝酸成盐，得到α-氯代苄氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯硝酸盐，1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇∶氢氧化钠∶2，4-二氯苄氯或4-氯苄氯的摩尔比为1∶1.2～2.0∶1.0～1.2，相转移催化剂的量为的1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇2～5％mol，反应在50℃-80℃下进行。
步骤4)中的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、异丙醚、二甲基乙二醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非质子溶剂。
步骤4)、步骤5)中的季铵盐催化剂为溴化十六烷基三甲基铵(CTMAB)，苄基三乙基氯化铵(TMBAC)，四丁基溴化铵(TBAB)，聚乙二醇为PEG400、PEG600。
步骤5)中的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、异丙醚、二甲基乙二醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非质子溶剂。
咪唑芳香醇类衍生物用于制备抗真菌药物。
本发明的优点与积极效果本发明的二种化合物α-氯代苄氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯硝酸盐6a和6b，合成工艺简单，产率高，比相应类似结构的益康唑和咪康唑的抗菌活性高，特别是6a的抗真菌活性非常高，为制备新的抗真菌药物提供了一类新的化合物。
具体实施例方式
本发明的化合物的合成反应流程如下 实施例1(1)间二氟苯(2)的制备向装有机械搅拌器的500mL三口烧瓶中加入10.8g(0.1mol)研碎的间苯二胺，加入120mL浓盐酸，搅拌成悬浊液。在低温(-12℃～-15℃)下加入70mL HBF4(40％，W/W)，搅拌下滴加22mL 10mol/L NaNO2水溶液，控制滴加速度约1滴/5～7秒，以在液面上不产生二氧化氮气为宜。继续搅拌0.5h。加入1.2g尿素消除过量的亚硝酸钠。抽滤，滤饼先用15mL×2无水乙醇洗涤，再用15mL×2无水乙醚洗涤。将粉末固体放在干燥器中用无水氯化钙干燥，得浅棕色粉末。
将上述彻底干燥的重氮盐和1.00g铜粉加入到250mL圆底烧瓶中进行热分解，安装水冷凝管和四级U型管冷阱(用冰水冷)。反应采用间歇加热方式。用盛有乙醚的三角瓶接收分解出的产物，分解产生的BF3通入到Na2CO3水溶液中。当大部分的重氮盐分解完后，用电炉加强热至无白烟产生为止。将冷阱中的液体用乙醚洗出合并到三角瓶中。过滤除去不溶物，滤液用20mL 2％(W/W)的NaOH水溶液洗涤，用水洗2次(20mL×2)，分液，乙醚层用无水硫酸镁干燥。将十燥的乙醚溶液加入到50mL圆底烧瓶中，安装分馏管，先分馏出乙醚，再蒸馏出间二氟苯(馏程79～82℃)。得无色液体间二氟苯7.357g，总产率64.54％。
(2)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)的制备在250mL三口烧瓶中加入无水三氯化铝8.667g(0.065mol)，间二氟苯6.45mL(0.065mol)，在装有回流冷凝管(接干燥管和气体吸收装置)，搅拌下，在30℃～35℃下滴加氯乙酰氯3.98mL(0.050mol)。滴加完毕，升温至50℃～55℃反应4h。反应完毕后，将混合物以细流状加入到0.6mol/L的100mL盐酸冰水溶液中酸解。过滤，用水洗固体。用正己烷重结晶，得淡黄色晶体，干燥后8.648g，收率90.8％。毛细管熔点法测定mp47℃～48℃。
(3)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(4)的制备将19.05g(0.1mol)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)，22.20g(0.2mol)CaCl2，90mL甲醇加入到250mL三口瓶中。在室温下搅拌0.5h。在搅拌下，滴加NaBH4溶液(将3.96g(0.1mol)NaBH4(含量96％)溶于10mL甲醇与10mL 1％(W/V)NaOH水溶液组成的混合溶液中)，然后继续在室温或加热下搅拌反应0.5h使反应完全。加入50mL 4mol/L的盐酸溶液分解产生的白色固体。减压蒸馏除去大部分甲醇。分液，分出有机层，水相用乙醚(20mL×2)萃取，萃取液合并到有机相中，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去乙醚，得黄色油状液18.80g，产率97.7％，气相色谱检测含量大于99％。
(4)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇(5)的制备将9.625g(50mmol)1-(2，4-二氟苯基)-2-氯-乙醇(4)，3.40g(50mmol)咪唑，0.34g(1.00mmol)四丁基溴化铵(TBAB)，3.00g(75mmol)氢氧化钠，60mL四氢呋喃(THF)，加入到三口烧瓶中，安装回流冷凝管，在搅拌下，在回流温度下反应4h。冷却到室温后将混合物倒入到100mL冰水中，冷却析出沉淀。过滤，用1％(W/W)NaOH水溶液洗涤5～6次洗去催化剂，得到淡黄色固体。用95％乙醇-正己烷(1∶1 v/v)重结晶得淡黄色晶体6.87g，收率70.1％。用毛细管熔点法测定熔点，mp124℃～126℃。
(5)α-氯代苄氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯硝酸盐(6)的制备将9.80g(0.05mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇(5)，10.75g(0.055mol)2，4-二氯苄氯，0.50g(1.55mmol)四丁基溴化铵(TBAB)，10mL含3.00g(0.075mol)NaOH的水溶液，50mL四氢呋喃(THF)，加入到安装搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中。水浴加热，在回流温度下反应4h。冷却至室温，分去水层，用水洗涤有机层(20mL×2)，用20mL乙醚萃取水相后合并到有机相中，加入5mL浓硝酸。蒸馏除去乙醚和THF，残留物倒入冰水中，用NaOH水溶液调节pH值5～6即有固体析出。抽滤，用6.5％(W/V)稀HNO3水溶液洗6次，用水洗3次，干燥，得淡黄色固体12.47g，产率55.9％。用95％的乙醇重结晶得白色晶体6b。用毛细管熔点法测定熔点，mp120～122℃。
同样方法，1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与4-氯苄氯反应制得6a10.00g。产率48.6％。用95％的乙醇重结晶得白色晶体6a，用毛细管熔点法测定熔点，mp122～124℃。
实施例2(2)间二氟苯(2)的制备向装有机械搅拌器的500mL三口烧瓶中加入10.8g(0.1mol)研碎的间苯二胺，加入100mL浓盐酸，搅拌成悬浊液。在低温(0℃～-5℃)下加入70mLHBF4(40％，W/W)，搅拌下滴加10mol/L NaNO2水溶液，控制滴加速度约1滴/5～7秒，以在液面上不产生二氧化氮气为宜。继续搅拌0.5h。加入1.2g尿素消除过量的亚硝酸钠。抽滤，滤饼先用15mL×2无水乙醇洗涤，再用15mL×2无水乙醚洗涤。将粉末固体放在干燥器中用无水氯化钙干燥，得浅棕色粉末。
将上述彻底干燥的重氮盐和1.00g铜粉加入到250mL圆底烧瓶中进行热分解，安装水冷凝管和四级U型管冷阱(用冰水冷)。反应采用间歇加热方式。用盛有乙醚的三角瓶接收分解出的产物，分解产生的BF3通入到Na2CO3水溶液中。当大部分的重氮盐分解完后，用电炉加强热至无白烟产生为止。将冷阱中的液体用乙醚洗出合并到三角瓶中。过滤除去不溶物，滤液用20mL 2％(W/W)的NaOH水溶液洗涤，用水洗2次(20mL×2)，分液，乙醚层用无水硫酸镁干燥。将干燥的乙醚溶液加入到50mL圆底烧瓶中，安装分馏管，先分馏出乙醚，再蒸馏出间二氟苯(馏程79～82℃)。得无色液体间二氟苯4.674g，总产率41％。
(2)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)的制备在250mL三口烧瓶中加入无水三氯化铝8.000g(0.060mol)，间二氟苯6.45mL(0.065mol)，在装有回流冷凝管(接干燥管和气体吸收装置)，搅拌下，在30℃～35℃下滴加氯乙酰氯3.98mL(0.050mol)。滴加完毕，升温至50℃～55℃反应4h。反应完毕后，将混合物以细流状加入到0.6mol/L的100mL盐酸冰水溶液中酸解。过滤，用水洗固体。用正己烷重结晶，得淡黄色晶体，干燥后8.954g，收率94％。毛细管熔点法测定mp47℃～48℃。
(3)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(4)的制备将19.05g(0.1mol)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)，90mL甲醇加入到250mL三口瓶中。在冰水浴并搅拌下，滴加NaBH4溶液(将3.96g(0.1mol)NaBH4(含量96％)溶于10mL甲醇与10mL 1％(W/V)NaOH水溶液组成的混合溶液中)，然后继续搅拌反应1～2h使反应完全。加入50mL 4mol/L的盐酸溶液分解产生的白色固体。减压蒸馏除去大部分甲醇。分液，分出有机层，水相用乙醚(20mL×2)萃取，萃取液合并到有机相中，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去乙醚，得黄色油状液18.80g，产率97.7％，气相色谱检测含量大于99％。
(4)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇(5)的制备将9.625g(50mmol)1-(2，4-二氟苯基)-2-氯-乙醇(4)，3.40g(50mmol)咪唑，0.40g(1.00mmol)PEG400，4.00g(100mmol)氢氧化钠，60mL四氢呋喃(THF)，加入到三口烧瓶中，安装回流冷凝管，在搅拌下，在回流温度下反应4h。冷却到室温后将混合物倒入到100mL冰水中，冷却析出沉淀。过滤，用1％(W/W)NaOH水溶液洗涤5～6次洗去催化剂，得到淡黄色固体。用95％乙醇-正己烷(1∶1 v/v)重结晶得淡黄色晶体6.22g，收率63.5％。用毛细管熔点法测定熔点，mp124℃～126℃。
(5)α-氯代苄氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯硝酸盐(6)的制备将9.80g(0.05mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇(5)，10.75g(0.055mol)2，4-二氯苄氯，0.50g(1.55mmol)四丁基溴化铵(TBAB)，10mL含2.40g(0.060mol)NaOH的水溶液，50mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，加入到安装搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中。在80℃下反应4h。冷却至室温，分去水层，用水洗涤有机层(20mL×2)，用20mL乙醚萃取水相后合并到有机相中，加入5mL浓硝酸。蒸馏除去乙醚和THF，残留物倒入冰水中，用NaOH水溶液调节pH值5～6即有固体析出。抽滤，用6.5％(W/V)稀HNO3水溶液洗6次，用水洗3次，干燥，得淡黄色固体7.92g，产率35.3％。用95％的乙醇重结晶得白色晶体6b。用毛细管熔点法测定熔点，mp120～122℃。
用50mL甲苯为溶剂，其它条件同上，1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与4-氯苄氯反应制得6a 10.00g。产率48.6％。用95％的乙醇重结晶得白色晶体6a，用毛细管熔点法测定熔点，mp122～124℃。
实施例3(3)间二氟苯(2)的制备向装有机械搅拌器的500mL三口烧瓶中加入10.8g(0.1mol)研碎的间苯二胺，加入120mL浓盐酸，搅拌成悬浊液。在低温(-8℃～-10℃)下加入70mLHBF4(40％，W/W)，搅拌下滴加10mol/L NaNO2水溶液，控制滴加速度约1滴/5～7秒，以在液面上不产生二氧化氮气为宜。继续搅拌0.5h。加入1.2g尿素消除过量的亚硝酸钠。抽滤，滤饼先用15mL×2无水乙醇洗涤，再用15mL×2无水乙醚洗涤。将粉末固体放在干燥器中用无水氯化钙干燥，得浅棕色粉末。
将上述彻底干燥的重氮盐和1.00g铜粉加入到250mL圆底烧瓶中进行热分解，安装水冷凝管和四级U型管冷阱(用冰水冷)。反应采用间歇加热方式。用盛有乙醚的三角瓶接收分解出的产物，分解产生的BF3通入到Na2CO3水溶液中。当大部分的重氮盐分解完后，用电炉加强热至无白烟产生为止。将冷阱中的液体用乙醚洗出合并到三角瓶中。过滤除去不溶物，滤液用20mL 2％(W/W)的NaOH水溶液洗涤，用水洗2次(20mL×2)，分液，乙醚层用无水硫酸镁干燥。将干燥的乙醚溶液加入到50mL圆底烧瓶中，安装分馏管，先分馏出乙醚，再蒸馏出间二氟苯(馏程79～82℃)。得无色液体间二氟苯6.612g，总产率58％。
(2)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)的制备同实施例1中(2)。
(3)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(4)的制备将19.05g(0.1mol)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)，24.55g(0.1mol)LaCl3，90mL乙醇加入到250mL三口瓶中。在室温下搅拌0.5h。在搅拌下，滴加NaBH4溶液(将3.96g(0.1mol)NaBH4(含量96％)溶于10mL甲醇与10mL 1％(W/V)NaOH水溶液组成的混合溶液中)，然后继续在室温或加热下搅拌反应0.5h使反应完全。加入50mL 4mol/L的盐酸溶液分解产生的白色固体。减压蒸馏除去大部分甲醇。分液，分出有机层，水相用乙醚(20mL×2)萃取，萃取液合并到有机相中，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去乙醚，得黄色油状液18.80g，产率97.7％，气相色谱检测含量大于99％。
(4)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇(5)的制备
将9.625g(50mmol)1-(2，4-二氟苯基)-2-氯-乙醇(4)，3.40g(50mmol)咪唑，0.364g(1.00mmol)溴化十六烷三甲铵，4.00g(100mmol)氢氧化钠，60mL四氢呋喃(THF)，加入到三口烧瓶中，安装回流冷凝管，在搅拌下，在回流温度下反应4h。冷却到室温后将混合物倒入到100mL冰水中，冷却析出沉淀。过滤，用1％(W/W)NaOH水溶液洗涤5～6次洗去催化剂，得到淡黄色固体。用95％乙醇-正己烷(1∶1 v/v)重结晶得淡黄色晶体5.46g，收率55.7％。用毛细管熔点法测定熔点，mp124℃～126℃。
(5)α-氯代苄氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯硝酸盐(6)的制备将9.80g(0.05mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇(5)，10.75g(0.055mol)2，4-二氯苄氯，0.60g(1.00mmol)PEG600，10mL含2.40g(0.060mol)NaOH的水溶液，50mL四氢呋喃，加入到安装搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中。在80℃下反应4h。冷却至室温，分去水层，用水洗涤有机层(20mL×2)，用20mL乙醚萃取水相后合并到有机相中，加入5mL浓硝酸。蒸馏除去乙醚和THF，残留物倒入冰水中，用NaOH水溶液调节pH值5～6即有固体析出。抽滤，用6.5％(W/V)稀HNO3水溶液洗6次，用水洗3次，干燥，得淡黄色固体11.15g，产率50％。用95％的乙醇重结晶得白色晶体6b。用毛细管熔点法测定熔点，mp120～122℃。
与上面同样方法，1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与4-氯苄氯反应制得6a 6.26g。产率45％。用95％的乙醇重结晶得白色晶体6a，用毛细管熔点法测定熔点，mp122～124℃。
6a的1H NMR谱和IR谱1H NMR(CDCl3中)δH＝4.39～4.61(m，4H，CH2)，5.06～5.08(t，1H，CH)，6.87～7.40(m，8H，ArH，HetH)，9.30(s，1H，N＝CH-N)；IR(KBr压片)υ＝3444(N-H)，3088，3036(Ar-H)，2924，2886(CH2，CH)，1619，1590，1569，1474，1428，1414(C＝C，C＝N)，1384，1331(C-H)，1141(C-F)，1285，1093(C-O)，1060，1050，1019(C-N)，969，869，855，831，813(Ar)，769，640(C-Cl)6b的1H NMR谱和IR谱1H NMR(CDCl3中)δH＝4.22～4.54(m，4H，CH2)，5.01～5.07(t，1H，CH)，7.02～7.47(m，9H，ArH，HetH)，9.30(s，1H，N＝CH-N)；IR(KBr压片)υ＝3425(N-H)，3175，3110(Ar-H)，2924，2852(CH2，CH)，1619，1585，1547，1493，1469，1414(C＝C，C＝N)，1384，1331(C-H)，1137(C-F)，1287，1091(C-O)，1043，1032，1013(C-N)，963，868，853，828，805(Ar)，761，638(C-Cl).
本发明合成的2个化合物α-2，4-二氯苄氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯硝酸盐和α-4-氯苄氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯硝酸盐具有抗真菌作用，下面阐述其药理实验结果。
(一)实验方法采用体外抑菌实验方法1.试验材料1.1试验菌株本实验选用以下3种临床分离的人体致病深部真菌株作为筛选对象，白色念珠菌(Candida albicans)热带念珠菌(Candida tropicalis)光滑念珠菌(Torulopsis glabrata)标准菌株为白色念珠菌ATCC90028.
1.2试验材料抗真菌粉剂益康唑、6a、咪康唑、6bRPMI-1640；0.165mol/L二甲基亚砜；葡萄糖马铃薯琼脂培养基；Sensititle真菌药敏培养基；沙保弱琼脂培养基(英国OXOID)。
2.试验方法MIC(最小抑菌浓度值，ug/mL)的测定(1)菌悬液的制备将菌株接种于葡萄糖马铃薯琼脂培养基，30℃孵育，用0.85％的灭菌生理盐水调整浊度到0.5～4.5×106CFU/mL，将上述菌悬液用RPMI-1640稀释50倍，2倍终浓度为0.4～5×104CFU/mL，0.5～2.5×103CFU/mL，备用。
(2)抗真菌药物浓度的制备用二甲基亚砜溶解，用RPMI-1640稀释(1∶5).
药物稀释范围益康唑0.03～64μg/mL6a0.03～64μg/mL咪康唑0.03～64μg/mL6b0.03～64μg/mL(3)用比浊仪测定，50％被抑制判定为抑制。
(二)实验结果1.抗真菌药的MIC(最小抑菌浓度值，μg/mL)结果益康唑6a 咪康唑6b白念8 ＜0.125164白念4 ＜0.125168
白念 4 ＜0.125 2 16白念 4 ＜0.125 16 16白念 ＞64 ＜0.125 ＞6432热带 8 ＜0.125 32 32热带 64 ＜0.125 ＞6432热带 ＞64 ＜0.125 ＞6416光滑 ＞64 ＜0.125 ＞6416从上述结果来看，本发明的二种化合物6a和6b抗深部真菌的效果都较好，比相应类似结构的益康唑和咪康唑的抗菌活性高。
权利要求
1.一种咪唑芳香醇类衍生物，其特征在于其结构为
2.一种如权利要求1所述的咪唑芳香醇类衍生物的制备方法，其特征在于，方法的步骤如下1)以间苯二胺为原料，加入浓盐酸，在0℃～-15℃下，与四氟硼酸和亚硝酸钠反应一步合成了四氟硼酸重氮盐，间苯二胺∶浓盐酸∶四氟硼酸∶亚硝酸钠的摩尔比为1∶10～12∶4∶1.2，经热分解干燥的四氟硼酸重氮盐制得间二氟苯；2)间二氟苯与氯乙酰氯在无水三氯化铝催化下进行傅-克反应制得2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮，间二氟苯∶氯乙酰氯∶无水三氯化铝的摩尔比为1.3∶1∶1.2～1.3；3)用硼氢化钠或硼氢化钾在甲醇或乙醇中还原2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮制备了2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇，硼氢化钠或硼氢化钾与2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮的摩尔比为1∶1，还原反应在-5℃～15℃下进行，或者在有氯化钙、氯化镁碱土金属氯化物、氯化镧、氯化铈稀土金属氯化物的存在下，氯化钙、氯化镁、氯化镧、氯化铈与2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮的摩尔比为1～2，反应在20℃～65℃下进行；4)以有机溶剂为介质，在氢氧化钠存在下，用季铵盐或聚乙二醇相转移催化剂催化2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇与咪唑进行N-烷基化反应生成1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇，氢氧化钠∶2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇∶咪唑的摩尔比为1.5～2∶1∶1，相转移催化剂的量为2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇的2～5％mol，反应在50℃-80℃下进行；5)以有机溶剂-水为介质，在强碱条件下，用季铵盐或聚乙二醇等相转移催化剂催化1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇(5)与2，4-二氯苄氯或4-氯苄氯进行O-烷基化反应，产物以浓硝酸成盐，得到α-氯代苄氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯硝酸盐，1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇∶氢氧化钠∶2，4-二氯苄氯或4-氯苄氯的摩尔比为1∶1.2～2.0∶1.0～1.2，相转移催化剂的量为的1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇2～5％mol，反应在50℃-80℃下进行。
2.根据权利要求2所述的一种如权利要求1所述的咪唑芳香醇类衍生物的制备方法，其特征在于，所说步骤4)中的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、异丙醚、二甲基乙二醚、N，N-二甲基甲酰胺非质子溶剂。
3.根据权利要求2所述的一种如权利要求1所述的咪唑芳香醇类衍生物的制备方法，其特征在于，所说步骤4)、步骤5)中的季铵盐催化剂为溴化十六烷基三甲基铵，苄基三乙基氯化铵，四丁基溴化铵，聚乙二醇为PEG400、PEG600。
4.根据权利要求2所述的一种如权利要求1所述的咪唑芳香醇类衍生物的制备方法，其特征在于，所说步骤5)中的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、异丙醚、二甲基乙二醚、N，N-二甲基甲酰胺非质子溶剂。
5.一种如权利要求1所述的咪唑芳香醇类衍生物的用途，其特征在于，该化合物用于制备抗真菌药物。
全文摘要
本发明公开了一种咪唑芳香醇类衍生物及其制备方法和用途。咪唑芳香醇类衍生物为α－2，4－二氯苄氧基－β－(1－咪唑基)－2，4－二氟乙苯硝酸盐和α－4－氯苄氧基－β－(1－咪唑基)－2，4－二氟乙苯硝酸盐。其合成途径为间苯二胺经席曼反应制备间二氟苯，间二氟苯通过氯乙酰氯酰化成α－氯代苯乙酮，再将酮还原成相应的醇，然后在相转移条件下，先与咪唑进行N－烷基化反应，再与苄氯进行O－烷基化反应，最后以硝酸成盐制备得目标化合物。体外抗真菌试验表明，该类化合物活性高、抗真菌谱广。本发明合成工艺简单，产率高，比相应类似结构的益康唑和咪康唑的抗菌活性高，特别是6a的抗真菌活性非常高，为制备新的抗真菌药物提供了一类新的化合物。
文档编号C07D233/00GK1634895SQ20041006747
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月22日 优先权日2004年10月22日
发明者杨立荣, 王明慧, 吴坚平 申请人:浙江大学