专利名称：卤泛曲林的制备方法
技术领域：
本发明涉及的是关于菲甲醇类抗疟药物卤泛曲林的制备方法。
背景技术：
疟疾是一种蚊子传播的严重危害人类健康的重要寄生虫病和传染病。到目前为止，用药物杀灭疟原虫是治疗疟疾唯一有效的方法。菲甲醇类抗疟药物卤泛曲林是一种有效的疟疾治疗药，作为杀裂殖体剂，它对于无性生殖的红细胞内期疟原虫具有高度的杀灭活性。它用于治疗因恶性疟原虫或间日疟原虫感染而引起的单一或混合急性疟疾，对各种疟疾均有作用，特别对耐药的恶性疟原虫有效。半衰期短，不易产生耐药性，对耐氯喹的恶性疟疾，有效率为87.5％。口服给药可使患者体温在24～36h内恢复正常，36～48h后，疟原虫从血液中消失。副作用较少，且通常轻微。卤泛曲林的结构式如下 卤泛曲林最早由美国Walter Reed军事医学研究所于二十世纪六十年代开发，后由SmithKline Beecham制药公司生产上市。
对于卤泛曲林的合成方法，美国Stanford研究所的W.T.Colwell等人于J.Med.Chem.，15(7)，1972，pp.771-775报道了四条合成路线(1)以1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲乙酮、甲醛、N，N-二正丁基胺为原料，经曼尼希反应(Mannich)、硼氢化钠还原、成盐合成卤泛曲林，收率2％；该合成路线虽然步骤短，但是关键的一步曼尼希反应(Mannich)收率极低，导致产品分离困难，成本极高，无工业生产价值。
(2)以1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲酸为原料，经还原、氧化得1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛，再经列佛尔曼斯基反应(Reformasky)、还原、成盐合成卤泛曲林，收率小于34％；其中两次用到硼烷，合成成本高。
(3)以1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲酸为原料，经还原、氧化得1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛，再与乙炔基锂缩合、氧化、缩合、还原、成盐反应合成卤泛曲林，收率小于10％；其中用到氢化锂铝，成本高。
(4)以1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲酸为原料，经还原、氧化得1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛，再在丁基锂作用下，经缩合、还原、成盐合成卤泛曲林，收率小于34％；用到硼烷、丁基锂，原料成本高。
第2、3、4条合成路线的步骤在五步以上，导致了总收率低，一般低于34％，并且中间使用了较多的如硼烷、氢化锂铝、丁基锂等贵重试剂，使本产品的合成成本很高，安全性差。另外，1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇氧化成1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛时用到了四醋酸铅，毒性大，环境污染严重，三废处理成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供了一种合成步骤短、无毒性、副反应少、反应条件温和易控的卤泛曲林的制备方法，简化操作，方便后处理，提高产品纯度和收率。
本发明采用的技术方案如下先将N，N-二正丁胺制得活性中间体N，N-二正丁基亚甲基碘化铵，接着将1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲乙酮与碱反应得到高活性的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲乙烯酮钠盐，再与前面制得的N，N-二正丁基亚甲基碘化铵缩合得到曼尼希碱(以下称Mannich菲碱)，然后还原得卤泛曲林游离碱，进而与盐酸反应成盐得到卤泛曲林。本发明可以使缩合收率在80％以上，收率高。本发明采用改良的曼尼希反应(Mannich)三步合成卤泛曲林，合成路线如下图所示 本发明的原料1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲乙酮可以自制，也可购买得到。
所述的卤泛曲林的制备方法，所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、金属钠、氢化钠或氢氧化钠，优选为氢化钠。
所述的卤泛曲林的制备方法，1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲乙酮与碱反应的温度为-20～50℃，优选为-10～0℃。
所述的卤泛曲林的制备方法，N，N-二正丁基亚甲基碘化铵的制备过程为甲醛溶于四氢呋喃，接着加N，N-二正丁基胺，搅拌下冷却到10℃，通入干燥的碘化氢气体进行反应，制得活性中间体N，N-二正丁基亚甲基碘化铵。
所述的卤泛曲林的制备方法，所述的甲醛为单甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛。
所述的卤泛曲林的制备方法，曼尼希碱制卤泛曲林游离碱采用的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、氢化锂铝、氢化钠、氢化钙、硼烷、钙片、钠片、镁屑、铝粉或锌粉，优选为锌粉。
本发明具有以下有益效果该方法反应条件温和，副反应少，工艺操作简单，合成步骤短，还原剂无毒性，对环境无污染，后处理简单方便；收率高(总收率达68％，曼尼希反应缩合收率达85％)，纯度高。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例 1N，N-二正丁基亚甲基碘化铵的制备在带有机械搅拌、温度计的500ml三口瓶中，投入4.8g(0.0533mol)三聚甲醛，加220ml无水四氢呋喃溶解，投入21.8g(0.168mol)N，N-二正丁基胺，搅拌下冷却到0℃，缓慢通入经干燥后的碘化氢气体，尾气用碳酸钠水溶液吸收。约通碘化氢气体反应12小时，停止通入碘化氢气体，取样检测。反应完毕，根据取样测得的游离碘化氢量加入无水碳酸钠固体粉末，继续搅拌半小时，中和完毕，过滤，滤液转移至滴液漏斗中用于下一步反应，含N，N-二正丁基亚甲基碘化铵37.6g，收率87％。
实施例2 N，N-二正丁基亚甲基碘化铵的制备在带有机械搅拌、温度计的1000ml三口瓶中，投入9.6g(0.1066mol)三聚甲醛，加450ml无水四氢呋喃溶解，投入43.6g(0.336mol)N，N-二正丁基胺，搅拌下冷却到10℃，缓慢通入经干燥后的碘化氢气体，尾气用碳酸钠水溶液吸收。约通碘化氢气体反应16小时，停止通入碘化氢气体，取样检测。反应完毕，根据取样测得的游离碘化氢量加入无水碳酸钠固体粉末，继续搅拌半小时，中和完毕，过滤，滤液转移至滴液漏斗中用于下一步反应，含N，N-二正丁基亚甲基碘化铵69.1g，收率80％。
实施例3 Mannich菲碱的制备在带有机械搅拌、温度计的1000ml四口瓶中，投入1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲乙酮35.7g(0.1mol)，加350ml四氢呋喃溶解，搅拌冷却到0℃，通入干燥过的氮气。在一个100ml滴液漏斗中，预先用50ml四氢呋喃加4.4g(0.11mol)60％氢化钠配成悬浮液，混合均匀。在0℃下向1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲乙酮四氢呋喃溶液滴加氢化钠四氢呋喃混合物，约半小时加完。继续搅拌3小时，于0℃下滴加前步反应得到的含N，N-二正丁基亚甲基碘化铵37.6g(0.14mol)的四氢呋喃溶液，1小时滴加完毕。滴加完毕，撤去冰浴，自然升温，于0-20℃下反应5小时，取样检测。反应完毕，小心滴加10ml水，控制温度不超过30℃，减压下回收四氢呋喃。蒸毕，加入甲苯600ml，水300ml，升温至70℃溶解洗涤，分去水层，继续分别用300ml水洗涤两次。将甲苯液于减压下浓缩至干。残渣为Mannich菲碱，得Mannich菲碱42.5g，收率85％。
实施例4 Mannich菲碱的制备在带有机械搅拌、温度计的2000ml四口瓶中，投入1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲乙酮71.4g(0.2mol)，加350ml四氢呋喃溶解，搅拌冷却到0℃，通入干燥过的氮气。在一个250ml滴液漏斗中，预先用100ml四氢呋喃加8.8g(0.22mol)60％氢化钠配成悬浮液，混合均匀。在0℃下向1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲乙酮四氢呋喃溶液滴加氢化钠四氢呋喃混合物，约半小时加完。继续搅拌3小时，于0℃下滴加前步反应得到的含N，N-二正丁基亚甲基碘化铵69.8g(0.26mol)的四氢呋喃溶液，1小时滴加完毕。滴加完毕，撤去冰浴，自然升温，于0-20℃下反应6小时，取样检测。反应完毕，小心滴加30ml水，控制温度不超过30℃，减压下回收四氢呋喃。蒸毕，加入甲苯1200ml，水500ml，升温至70℃溶解洗涤，分去水层，继续分别用500ml水洗涤两次。将甲苯液于减压下浓缩至干。残渣为Mannich菲碱，得Mannich菲碱82.0g，收率82％。
实施例5 卤泛曲林的制备在带有机械搅拌、温度计、冷凝管的1000ml三口瓶中，投入Mannich菲碱42.5g(0.085mol)，甲苯600ml，30％氢氧化钠溶液51g(0.382mol)，500目锌粉16.6g(0.255mol)，加入水150ml，四丁基溴化铵1.5g(0.004658mol)，升温至90℃回流，反应5小时，取样分析检测。反应完毕，冷却，过滤除去多余的锌粉及产生的胶状锌泥。分去水层，分别用400ml水洗涤甲苯层4次，然后甲苯层加入30％盐酸15g(0.123mol)，水200ml，升温至50℃搅拌反应3小时，分出水层，分别用200ml水洗涤3次，分出水层。甲苯层冷却到-5℃，结晶24小时，析出卤泛曲林粗品，过滤收集晶体。卤泛曲林粗品再用丁酮重结晶两次，得卤泛曲林精品，烘干，重36.5g，收率80％。
实施例6 卤泛曲林的制备在带有机械搅拌、温度计、冷凝管的1000ml三口瓶中，投入Mannich菲碱42.5g(0.085mol)，四氢呋喃500ml，加入硼氢化钠6.5g(0.17mol)，于20℃反应2小时，再升温回流反应2小时，取样分析检测。反应完毕，减压下回收四氢呋喃，加水100ml，甲苯500ml。分去水层，分别用200ml水洗涤甲苯层2次，然后甲苯层加入30％盐酸15g(0.123mol)，水200ml，升温至50℃搅拌反应3小时，分出水层，分别用200ml水洗涤3次，分出水层。甲苯层冷却到-5℃，结晶20小时，析出卤泛曲林粗品，过滤收集晶体。卤泛曲林粗品再用丁酮重结晶两次，得卤泛曲林精品，烘干，重37.0g，收率81％。
权利要求
1.卤泛曲林的制备方法，其特征是先将N，N-二正丁胺制得活性中间体N，N-二正丁基亚甲基碘化铵，接着将1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲乙酮与碱反应得到高活性的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲乙烯酮钠盐，再与前面制得的N，N-二正丁基亚甲基碘化铵缩合得到曼尼希碱，然后还原得卤泛曲林游离碱，进而与盐酸反应成盐得到卤泛曲林。
2.根据权利要求1所述的卤泛曲林的制备方法，其特征是所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、金属钠、氢化钠或氢氧化钠。
3.根据权利要求2所述的卤泛曲林的制备方法，其特征是所用的碱优选为氢化钠。
4.根据权利要求1所述的卤泛曲林的制备方法，其特征是1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲乙酮与碱反应的温度为-20～50℃。
5.根据权利要求4所述的卤泛曲林的制备方法，其特征是温度优选为-10～0℃。
6.根据权利要求1所述的卤泛曲林的制备方法，其特征是N，N-二正丁基亚甲基碘化铵的制备过程为甲醛溶于四氢呋喃，接着加N，N-二正丁基胺，搅拌下冷却到10℃，通入干燥的碘化氢气体进行反应，制得活性中间体N，N-二正丁基亚甲基碘化铵。
7.根据权利要求6所述的卤泛曲林的制备方法，其特征是所述的甲醛为单甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛。
8.根据权利要求1所述的卤泛曲林的制备方法，其特征是曼尼希碱制卤泛曲林游离碱采用的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、氢化锂铝、氢化钠、氢化钙、硼烷、钙片、钠片、镁屑、铝粉或锌粉。
9.根据权利要求8所述的卤泛曲林的制备方法，其特征是优选的还原剂是锌粉。
全文摘要
本发明公开了一种制备菲甲醇类抗疟药物卤泛曲林的方法。现有的制备方法总收率低，并且使用了较多的贵重试剂，合成成本很高，安全性差。另外，毒性大，环境污染严重，三废处理成本高。本发明以1，3－二氯－6－三氟甲基－9－菲乙酮在有机溶剂中制得1，3－二氯－6－三氟甲基－9－菲乙烯酮钠盐，进而与活性中间体N，N－二正丁基亚甲基碘化铵经缩合反应得曼尼希碱，此曼尼希碱还原得到卤泛曲林游离碱，卤泛曲林游离碱与盐酸反应成盐得到卤泛曲林。该方法工艺操作简单、合成路线短、反应条件温和、无毒性、产品纯度高、收率高。
文档编号C07C213/00GK1772726SQ20041006818
公开日2006年5月17日 申请日期2004年11月12日 优先权日2004年11月12日
发明者商志才, 钱洪胜, 孟建波, 柴洪伟 申请人:浙江新和成股份有限公司