专利名称：5－溴苯酞的合成的制作方法
技术领域：
本发明属于医药中间体领域，涉及一种5-溴苯酞的合成方法。
背景技术：
5-溴苯酞是合成抗抑郁药物西酞普兰的重要中间体，但国内外以5-溴苯酞为目标产物的合成文献报道很少。浙江工业大学硕士学位论文(2002)——二碘化钐、金属镱促进的有机化学反应在有机合成中的应用及5-溴苯酞的合成研究报道了以苯酐和碳铵为原料，经酰化反应、发烟硝酸和发烟硫酸混酸法硝化反应，并经还原剂R1、R2还原，以及重氮化及Sandmeyer反应制备5-溴苯酞。该方法合成路线长，且还原反应采用金属还原，成本高，“三废”大。
发明内容
我们采用以邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经硝化、硝基还原、羰基还原、重氮化—溴化反应过程制得。
1、硝化 2、硝基还原
3、羰基还原 4、重氮化—溴化 有机化合物分子中的原子或基团被硝基取代的反应称为硝化反应，硝化反应是常见的有机反应，硝化的方法也很多，但大致可以分为两大类，即直接硝化法和间接硝化法。考虑到原料来源及成本因素，工业上一般采用直接硝化法，即以浓硫酸或发烟硫酸作溶剂，以发烟硝酸作硝化剂的混酸硝化法(J、chem、soc、1931，79-82)。考虑到工艺的操作安全性及“三废”排放的因素，我们采用以浓硫酸作溶剂，以发烟硝酸作硝化试剂的混酸硝化法。
影响硝化反应的主要因素有溶剂、硝酸的用量、反应温度、加料方式等。根据硝化反应的特点及成本因素，反应所用溶剂用浓硫酸比较合适。硝酸与邻苯二甲酰亚胺的摩尔比范围是1.1～4.0∶1.0，一般为1.2～3.0∶1.0，最好为1.5～1.8∶1.0。硝化反应的反应温度范围为0～100℃，一般为10～60℃，最好为20～30℃。加料方式可以采用用浓硫酸将邻苯二甲酰亚胺溶解，再滴加浓硫酸和硝酸混和液的方式，也可以采用滴加邻苯二甲酰亚胺浓硫酸溶液的方式。
4-硝基邻苯二甲酰亚胺转化为4-氨基邻苯二甲酰亚胺的方法有氯化亚锡还原法(Kanazawa Daiguku Yakugakubu Kenkyu Nempo 1957，(7)6-7)，硫氢化钠还原法(DD239790，1986，10，8)和亚硫酸氢钠还原法(DD239791，1986，10，8)，但这些还原方法要么存在原料昂贵，要么存在收率低、产品质量差、“三废”排放大等缺点，不适合大规模工业化生产。
本发明的目的之一在于寻找一条原料成本低、收率高、“三废”排放少的适合大规模工业化生产的硝基还原方法。
经过仔细研究，我们发现采用铁粉还原和加氢还原都可以高收率、高选择性地将4-硝基邻苯二甲酰亚胺转化为4-氨基邻苯二甲酰亚胺。
铁粉还原反应可在水相中进行，铁粉必须和一种或几种酸及一种铵盐配合使用，这些酸包括盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸；这些铵盐包括氯化铵、硫酸铵、磷酸铵、醋酸铵。反应温度通常0～100℃，一般30～90℃，最好50～80℃。
加氢还原在有机溶剂及有机溶剂和水的混和溶剂中进行，这些有机溶剂包括DMF、甲醇、乙醇、甲醇/水；反应的催化剂是骨架镍或钯/炭；反应温度通常为20～100℃，一般30～80℃，最好40～60℃；反应压力通常0.1～3.0MPa，一般为0.3～2.0MPa，最好为0.4～1.0MPa。
4-氨基邻苯二甲酰亚胺可以通过选择性羰基还原转化为4-氨基苯酞，但要选择合适的还原剂和还原方式，如果选择的还原剂和还原方式不合适，就会造成反应不完全或过度还原，即分子结构中两个羰基都被还原。我们采用锌粉作还原剂，通过还原开环、排氨、酸化闭环、中和析出工艺过程顺利实现了上述转化。
还原开环过程必须在强碱性水溶液中进行，反应温度通常-10～50℃，一般-5～30℃，最好0～10℃，锌粉与4-氨基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1～10∶1，一般为2～8∶1，最好为3～6∶1，反应时间0.5～6小时，一般1～4小时，最好2～3小时。排氨温度30～100℃，一般40～90℃，最好60～80℃，排氨时间5～20小时，一般6～18小时，最好10～15小时。酸化闭环反应在强酸性条件下进行，反应温度30～120℃，一般50～115℃，最好60～110℃。
5-氨基苯酞通过重氮化—溴化(Sandmeyer反应)可转化为5-溴苯酞，虽此类反应在理论上是研究比较多的反应，其中的反应机理也比较清楚，但本步反应的具体反应条件，未见任何文献报道。我们采用5-氨基苯酞用盐酸、硫酸或氢溴酸溶解，然后滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化，反应温度-5～20℃，一般-5～10℃，最好0～5℃。反应物摩尔比范围为酸∶亚硝酸钠∶5-氨基苯酞＝1.5～8.0∶1.0～1.1∶1.0，一般2.0～6.0∶1.01～1.08∶1.0，最好3.0～5.0∶1.03～1.06∶1.0。
影响溴化反应的主要因素有加料方式、反应温度、催化剂溴化亚铜的质量和用量等。加料方式采用在溴化亚铜的氢溴酸溶液中分批加入重氮盐溶液为好；反应温度范围0～100℃，一般30～90℃，最好60～80℃；催化剂溴化亚铜以新鲜制备效果为好，用量为5-氨基苯酞摩尔数的0.2～1.0倍，一般0.3～0.8倍，最好0.4～0.6倍。
具体实施例方式
实例1在500ml四口烧瓶中加入260ml 98％浓硫酸和100g(0.68mol)邻苯二甲酰亚胺，搅拌溶液，在20～25℃滴加59g(85％，0.80mol)硝酸(溶于54ml 98％浓硫酸)，滴毕在20～25℃继续搅拌反应6小时。将反应混和物倒入1000ml碎冰中，室温过滤，水洗至中性，烘干得白色固体92.7g，收率71.0％，mp198～200℃。
实例2在500ml四口烧瓶中加入22.4g(0.40mol)铁粉，lg(0.019mol)氯化铵，2ml36％(0.065mol)浓盐酸，2ml(0.035mol)冰醋酸，100ml水，加热到40～50℃，分批加入19.2g(0.1mol)4-硝基邻苯二甲酰亚胺，剧烈搅拌下，升温到60～70℃，保温反应5小时，滴加少量饱和碳酸钠溶液，使体系的PH值为中性，冷却过滤得固体物，烘干，物料用100～120mlDMF溶解，加热至70℃左右，搅拌15分钟，热过滤，滤液蒸干，过滤，用乙醇洗涤滤饼，得淡黄色固体12.8g，收率79.0％，mp.293～295℃。
实例3在1000ml高压釜中加入400ml DMF，自制骨架镍，19.2g(0.1mol)4-硝基邻苯二甲酰亚胺，用氢气置换三次后，充氢气至0.6Mpa，搅拌升温至55℃左右反应4小时。停止反应，打开釜盖，抽出料液，蒸干，过滤，用少量乙醇洗涤滤饼，得淡黄色固体15.4g，收率95.0％，m.p.293～295℃。
实例4在500ml四口烧瓶中加入100g(1.53mol)锌粉，100g 30％(0.75mol)液碱，200ml水，冷却至0℃，搅拌下控温5℃以下分批加入50g(0.309mol)4-氨基苯酞，1～2小时加完，再搅拌1小时，加入150ml水，升温至75～80℃，保温反应12小时，冷却过滤，滤液中加入145g 30％(1.19mol)工业盐酸，升温回流1小时，冷却至室温，滴加液碱调PH至7～8，过滤，水洗，烘干得淡黄色固体39.1g，收率85.0％，mp.193～195℃。
实例5在500ml四口烧瓶中加入29.8g(0.2mol)5-氨基苯酞，90ml48％(0.78mol)氢溴酸，冷却到0℃，搅拌下将含有14.6g(0.21mol)的亚硝酸钠(溶于74ml水)滴加到上述溶液中，温度控制在0～5℃，滴毕，继续搅拌0.5小时。搅拌下将重氮盐溶液分批加入17.3g(0.12mol)溴化亚铜溶于128ml 48％氢溴酸的热溶液中(70～75℃)，加完后再保温反应2小时，冷却过滤，水洗至中性，烘干得淡黄色固体36.2g，收率85.0％，mp.163～165℃。
权利要求
1.一种5-溴苯酞的合成方法，其特征在于以邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经硝化、硝基还原、羰基还原、重氮化—溴化反应制得5-溴苯酞。
2.按照权利要求1所述的合成5-溴苯酞的方法，其特征在于硝化反应以浓硫酸作溶液，以发烟硝酸作硝化试剂；硝酸与邻苯二甲酰亚胺的摩尔比范围是1.1～4.0∶1.0，一般为1.2～3.0∶1.0，最好为1.5～1.8∶1.0；反应温度范围为0～100℃，一般为10～60℃，最好为20～30℃。
3.按照权利要求1所述的合成5-溴苯酞的方法，其特征在于硝基还原反应用铁粉还原方法及加氢还原方法。铁粉还原反应在水相体系中进行，铁粉必须和一种或几种酸及一种铵盐配合使用，这些酸包括盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸；这些铵盐包括氯化铵、硫酸铵、磷酸铵、醋酸铵。反应温度通常0～100℃，一般30～90℃，最好50～80℃。加氢还原在有机溶剂及有机溶剂和水的混和溶剂中进行，这些有机溶剂包括DMF、甲醇、乙醇、甲醇/水；反应的催化剂是骨架镍或钯/炭；反应温度通常为20～100℃，一般30～80℃，最好40～60℃；反应压力通常0.1～3.0MPa，一般为0.3～2.0MPa，最好为0.4～1.0MPa。
4.按照权利要求1所述的合成5-溴苯酞的方法，其特征在于羰基还原反应采用在强碱性体系中以锌粉作还原剂，经还原开环、排氨、酸化闭环、中和析出工艺过程完成。还原开环反应温度通常-10～50℃，一般-5～30℃，最好0～10℃，锌粉与4-氨基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1～10∶1，一般为2～8∶1，最好为3～6∶1，反应时间0.5～6小时，一般1～4小时，最好2～3小时。排氨温度30～100℃，一般40～90℃，最好60～80℃，排氨时间5～20小时，一般6～18小时，最好10～15小时。酸化闭环反应在强酸性条件下进行，反应温度30～120℃，一般50～115℃，最好60～110℃。
5.按照权利要求1所述的合成5-溴苯酞的方法，其特征在于重氮化反应所采用的酸为盐酸、硫酸、氢溴酸，反应温度-5～20℃，一般-5～10℃，最好0～5℃。反应物摩尔比范围为酸∶亚硝酸钠∶5-氨基苯酞＝1.5～8.0∶1.0～1.1∶1.0，一般2.0～6.0∶1.01～1.08∶1.0，最好3.0～5.0∶1.03～1.06∶1.0。其中溴化反应采用在溴化亚铜的氢溴酸溶液中分批加入重氮盐溶液，反应温度范围0～100℃，一般30～90℃，最好60～80℃；催化剂溴化亚铜以新鲜制备效果为好，用量为5-氨基苯酞摩尔数的0.2～1.0倍，一般0.3～0.8倍，最好0.4～0.6倍。
全文摘要
本发明涉及到抗抑郁药物西酞普兰的重要中间体5－溴苯酞的合成，其特征在于以邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经硝化、硝基还原、羰基还原、重氮化－溴化等反应制得，总收率大于48％。
文档编号C07D307/00GK1634906SQ20041009025
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月28日 优先权日2004年10月28日
发明者王文标 申请人:临海市先锋化工有限公司