专利名称：Naratriptan制备的改进法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种Naratriptan[N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1，4-吲哚-5-乙硫胺]制备方法。
背景技术：
Naratriptan(又名Amerge，Naramig，GR-85548)，化学名为N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1，4-吲哚-5-乙硫胺，是由葛莱素威康公司开发的第二代曲坦类抗偏头痛药。其结构如下 自葛兰素威康公司1991年上市的曲坦类偏头痛治疗药舒马曲坦(sumatriptan)以来，改变了过去对症治疗为对因治疗，疗效明显，曲坦类药物以其先进的治疗机理已成为抗偏头痛药的研究方向。
Naratriptan作为第二代抗偏头痛新药，由于其结构的特殊性，已报道的合成方法很少，迄今只有葛莱素(Glaxo)公司报导的采用Heck反应即N-甲基-3-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-溴与乙烯基甲基磺酰胺在醋酸钯催化下反应，然后再加大量的氧化钯，催化加氢来制备Naratriptan(WO95/09166)。该方法虽合成路线较为简洁，但是Heck反应的主要原料—乙烯基甲基磺酰胺无商品供应且制备困难，此外，两步反应均需要相当量的贵金属作为催化剂，导致操作成本过高。
发明内容
本发明目的在于，提供一种原料易得、操作成本低廉的N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1，4-吲哚-5-乙硫胺的制备方法，克服现有技术中存在的缺陷。
本发明所说的制备方法是以5-卤代吲哚为起始原料，经氰化、还原、与N-甲基甲磺酰胺缩合、加氢还原、与N-甲基哌啶酮缩合、再加氢还原反应得到目标化合物，合成路线如下所示 其中X为卤素，优选Br。
在本发明中氰化、还原、加氢及化合物(7)与N-甲基哌啶酮(8)缩合的方法均采用现有技术。N-甲基甲磺酰胺[化合物(5)]与化合物(4)缩合的条件是以四氢呋喃(THF)为溶剂，在有ROM、二异丙基胺基锂(LDA)或丁基锂存在下，于-78℃至THF回流温度反应5～10小时。
其中R为C1～C6烷基，优选叔丁基；M为碱金属，优选金属钠或钾；所说的N-甲基甲磺酰胺采用现有技术由甲磺酰氯与甲胺水溶液酰胺化制得。
为提高反应的选择性，最好对吲哚及其取代物和N-甲基甲磺酰胺中氮原子进行保护。优选的保护剂为叔丁氧基甲酸酐[(BOC)2O]。
上述制备方法中所涉及的原料均为市售品。
本发明的特点在于，设计了一条原料易得、操作成本低廉的合成Naratriptan路线，克服了现有技术中存在的原料制备困难及操作成本过高的缺陷。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，应理解，所举之例是为更好理解本发明的内容，而不应视为对本发明保护范围的限制。
实施例1(！)5-氰基吲哚[化合物(3)]的合成 将4g(0.021mol)化合物(2)、3g(0.033mol)CuCN、20mlNMP(N-甲基吡咯烷酮)的混合物置于200W的微波炉中但应30min，然后将反应物冷至室温，用50ml冰水稀释，过滤。所得固体用3×10ml氨水洗涤，所得固体用50ml氯仿索氏提取，再用乙醇重结晶得2.5g化合物(3)，浅褐色粉末，收率80％。熔点104-106℃。
(2)吲哚5-甲醛[化合物(4)]的合成 将15g(0.106mol)化合物(3)、30g(0.283mol)次亚磷酸钠、100ml水、100ml冰醋酸、200ml吡啶混合，搅拌下加入10g雷尼镍，混合物在45℃反应2h，冷却。反应物过滤，滤液用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，得到褐色粗品。粗品用氯仿重结晶得13g化合物(4)，淡黄色固体晶体，产率85％。
1H-NMR(d6-DMSO)6.73(s，1H)，7.45～7.62(m，2H)，7.69～7.72(m，1H)，8.25(s，1H)，10.03(s，1H)，11.70(s，1H)。
(3)基团保护(a)化合物(4)氮原子的保护 将8g(0.055mol)吲哚5-甲醛[化合物(4)]、14g(0.064mol)(Boc)2O溶于200ml二氯甲烷中，搅拌下加入DMAP(4-二甲胺基吡啶)0.6g，室温反应1h。反应结束后，蒸除溶剂，得淡黄色粘稠物。过柱分离，流动相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4。分离得到黄色固体[化合物(4a)]，干燥得14g(95％)。
1H-NMR(CDCl3)1.61～1.69(m，9H)，6.70(d，1H，J＝3.6Hz)，7.70(的H，J＝3.6Hz)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，8.10(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.4Hz)，10.01(s，1H)。
(b)N-甲基甲磺酰胺氮原子的保护 将5.5g(0.05mol)N-甲基甲磺酰胺[化合物(5)]、14.6g(0.067mol)(Boc)2O溶于200ml二氯甲烷中，搅拌下加入DMAP(二甲胺基吡啶)0.6g，室温反应1h。反应结束后，蒸除溶剂，得淡黄色油状物。过柱分离，流动相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1。分离得到无色油状物[化合物(5a)]，干燥后得11g，产率96％。
1H-NMR(CDCl3)1.55(s，9H)，3.20(s，3H)，3.27(s，3H)。
(4)(E)-N-甲基-2-(1H-吲哚-5)乙烯基磺酰胺[化合物(6)]的合成 将3.7g(0.018mol)化合物(4a)、4.3g(0.019mol)化合物(5a)溶于200ml无水四氢呋喃中，氮气保护下加入5g(0.052mol)叔丁醇钠，搅拌下回流10h后常压回收四氢呋喃。冷却后，加入50ml水。用3×20ml乙酸乙酯萃取。合并萃取液，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得到淡黄色固体。乙醇重结晶得淡黄色片状结晶[化合物(6)]3.4g，收率为81％。熔点154-156℃。
1H-NMR(CDCl3)2.79(s，3H)，4.19(s，1H)，6.63(s，1H)，6.68(d，1H，J＝15.4Hz)，7.28～7.30(m，1H)，7.38～7.49(m，2H)，7.65(d，1H，J＝15.4Hz)，7.81(s，1H)，8.35(s，1H)。
(5)N-甲基-1H-吲哚-5-乙基磺酰胺[化合物(7)]的合成将5g(0.015mol)化合物(6)溶于300ml乙醇中，加入0.2g 5％Pd/C，在60MPa的氢气下反应5h。反应结束后，将反应液过滤，滤液蒸除溶剂，得淡黄色固体。95％乙醇中重结晶得化合物(7)4.3g。收率85％。
1H-NMR(CDCl3)2.64(d，3H，J＝5.3Hz)，3.21～3.24(m，2H)，3.34～3.37(m，2H)，3.77(d，1H，J＝5.0Hz)，6.52(s，1H)，7.07～7.08(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24(m，1H)，7.37(d，1H，J＝8.3Hz)，7.52(s，1H)，8.20(s，1H)。
(6)N-甲基-3-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-乙基磺酰胺[化合物(9)]的合成 将3.9g(0.011mol)化合物(7)、1.3g(0.012mol)N-甲基哌啶酮[化合物(8)]和1.4g(0.025mol)KOH与35ml甲醇混合，加热回流搅拌10h。反应结束后，将反应物冷至室温，过滤。滤饼用5ml甲醇洗涤一次，然后用10ml水洗涤，再用5ml甲醇洗涤。95％乙醇重结晶得4.1g化合物(9)，收率75％。
1H-NMR(d6-DMSO)2.28(s，3H)，2.57(s，2H)，2.60(m，4H)，2.99～3.05(m，4H)，3.26～3.31(m，3H)，6.14(s，1H)，6.95(m，1H)，7.01(d，1H，J＝8.3Hz)，7.29(d，1H，J＝8.2Hz)，7.34(s，1H)，7.68(s，1H)，11.0(s，1H)。
(7)目标化合物的合成将1g(0.002mol)化合物(9)溶于100ml乙醇中，加入0.02g5％Pd/C，在60MPa的氢气下反应8h。反应结束后，将反应液过滤，滤液蒸除溶剂，得淡黄色固体。柱层析分离，流动相为丙酮∶氨水＝15∶1。分离得到淡黄色产品目标化合物[化合物(1)]0.8g，收率50％。
1H-NMR(d6-DMSO)1.63～1.71(m，2H)，1.89(m，2H)，2.02(m，2H)，2.2(s，3H)，2.61(m，2H)，2.65～2.7(m，1H)，2.85(m，2H)，2.97～3.0(m，2H)，3.25～3.28(m，3H)，6.93(d，1H，J＝8.7Hz)，6.95(s，1H)，7.04(s，1H)，7.25(d，1H，J＝8.3Hz)，7.42(s，1H)，10.7(s，1H)。
实施例2除改变化合物(4)与化合物(5)的反应条件外，其它步骤与实施例1相同 将1g(0.004mol)化合物(5a)在25ml无水四氢呋喃中的溶液在氮气保护下冷至-78℃，搅拌下加入1.08g(0.01mol)n-BuOK，在-78℃下反应1小时，滴加1g(0.004mol)化合物(4a)在15ml无水四氢呋喃的溶液，滴加完毕，THF回流12小时。结束后，分别加20ml乙酸乙酯和20ml饱和氯化铵溶液，分层，水相再用10ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，水洗。饱和食盐水洗后，干燥，蒸除溶剂。残余物柱层析分离，流动相乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2。蒸除溶剂得淡黄色油状物0.54g化合物(6a)，收率43％。
1H-NMR(CDCl3)1.68(s，9H)，2.79(s，3H)，6.60(d，1H，J＝2.5Hz)，6.72(d，1H，J＝15.4Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.60(m，1H，J＝15.4Hz)，7.64(d，1H，J＝3.4Hz)，7.69(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.1Hz)。
实施例3除改变化合物(4)与化合物(5)的反应条件外，其它步骤与实施例1相同 将3ml(0.022mol)二异丙胺与16ml无水四氢呋喃溶液冷至-78℃，在氮气保护下滴加1.6M丁基锂(0.01mol)的正己烷溶液8ml，搅拌。温度自然升至0℃后，将反应物再冷至-78℃，滴加0.5g(0.005mol)化合物(5)在16ml无水四氢呋喃的溶液。滴加完毕，反应物缓慢升至-30℃。反应1小时。再将反应物冷至-78℃，滴加0.8(0.003mol)化合物(4a)在8ml无水四氢呋喃的溶液，滴加完毕，室温反应12小时。结束后，将反应物冷至0℃，加50ml5％HCl搅拌，静置分层，用3×10ml乙酸乙酯萃取，合并有机相以无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂。残余物柱层析分离，流动相乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1。蒸除溶剂得淡黄色油状物0.8g化合物(6b)，收率51％。
1H-NMR(CDCl3)1.68(s，9H)，2.83(s，3H)，3.25～3.29(m，1H)，3.46～3.51(m，1H)，5.38～5.40(d，1H，J＝3.6Hz)，6.56(d，1H，J＝3.6Hz)，7.31(d，1H，J＝8.6Hz)，7.60(s，1H)，7.63(d，1H，J＝3.4Hz)，8.16(d，1H，J＝7.6Hz)。
实施例4除改变化合物(4)与化合物(5)的反应条件外，其它步骤与实施例1相同 将0.5g(0.005mol)化合物(5)的16ml无水四氢呋喃溶液冷至-78℃，在氮气保护下滴加1.6M n-BuLi(0.01mol)的正己烷溶液8ml，搅拌。温度自然升至-30℃后，反应1小时，将反应物再冷至-78℃，滴加0.8g(0.003mol)化合物(4a)在8ml无水四氢呋喃的溶液，滴加完毕，室温反应12小时。结束后，将反应物冷至0℃，加50ml5％HCl搅拌，静置分层，用3×10ml乙酸乙酯萃取，合并有机相以无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂。残余物柱层析分离，流动相乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1。蒸除溶剂得淡黄色油状物0.7g化合物(6b)，收率47％。
权利要求
1.一种合成N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1，4-吲哚-5-乙硫胺的方法，其特征在于，所说的合成方法是以卤代吲哚为起始原料，经氰化、还原、与N-甲基甲磺酰胺缩合、加氢还原、与N-甲基哌啶酮缩合、再加氢还原反应得到目标化合物，合成路线如下所示 其中X为卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其中化合物(4)与N-甲基甲磺酰胺缩合的条件是以四氢呋喃为溶剂，在有ROM、二异丙基胺基锂或丁基锂存在下，于-78℃至四氢呋喃回流温度反应5～10小时；其中R为C1～C6烷基；M为碱金属。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，其中R为叔丁基；M为金属钠或钾。
4.如权利要求1～3任一所述的合成方法，其特征在于，对卤代吲哚和N-甲基甲磺酰胺中氮原子进行保护。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，对卤代吲哚和N-甲基甲磺酰胺中氮原子进行保护时，所用的保护剂为叔丁氧基甲酸酐。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，其中X为Br。
全文摘要
本发明公开了一种Naratriptan[N－甲基－3－(1－甲基－4－哌啶基)－1，4－吲哚－5－乙硫胺]制备方法，其以5－卤代吲哚为起始原料，经氰化、还原、与N－甲基甲磺酰胺缩合、加氢还原、与N－甲基哌啶酮缩合、再加氢还原反应得到目标化合物。本发明的特点在于，设计了一条原料易得、操作成本低廉的合成Naratriptan路线，克服了现有技术中存在的原料制备困难及操作成本过高的缺陷。
文档编号C07D211/26GK1789262SQ20041009311
公开日2006年6月21日 申请日期2004年12月16日 优先权日2004年12月16日
发明者蔡良珍, 陶晓春, 林健, 刘昕, 沈晶伟 申请人:上海美通生物科技有限公司