一类取代哌嗪－哌啶酰胺类化合物、制备方法及用途的制作方法

专利名称：一类取代哌嗪－哌啶酰胺类化合物、制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有不同取代基结构的哌嗪-哌啶类化合物作为对趋化因子受体(CCR5)抑制剂及其一种简洁高效方便的合成方法。更具体地说为含(1S，2S)-1-取代烷基或芳基-2-取代烷基或芳基-4-(4’-取代哌啶)哌嗪核心骨架的化合物作为高效HIV-1进入抑制剂的合成及用途。
背景技术：
HIV-1是导致艾滋病的病毒，目前临床上用于治疗艾滋病的药物都是针对病毒的逆转录酶和蛋白酶的抑制剂，而且两种酶的抑制剂联合使用更能有效控制病毒的感染，延缓艾滋病的进程。但这两类药均不能根除HIV，并出现了毒性、病人的并发症和多重抗药性等副作用，因此利用病毒复制周期的其他靶点来发展新的治疗途径，提供更多更有效也更适合长期使用的治疗手段成为当务之急。病毒生命周期的早期事件易受药物的影响，因此成为设计HIV-1复制抑制剂的新靶标，而其中病毒-细胞的融合成为最有前景的候选者(Moore，J.P.and Stevenson，M.New targets for inhibitors of HIV-1 replication.Nature ReviewsMol.Cell Biol.2000，1，40-49.)。HIV-1与细胞的融合或称HIV-1进入细胞的过程分为三步病毒的依附(viral attachment)、辅受体相互作用(coreceptor interaction)和融合(fusion)，每一步都由病毒和细胞的受体介导，极易受治疗性干预的进攻。由于HIV-1的进入是一个多步骤过程，提供了对HIV-1复制的治疗性干预的多重机会，加之HIV-1进入过程的协调性赋予了靶向其不同步骤的抑制剂之间具有协同作用的特性，因此，HIV-1进入抑制剂成为极富前景、方兴未艾的新一类抗艾滋病候选药物(Dietrich，U.HIV-1 entryinhibitors.AIDS Rev.2001，3，89-97)。
趋化因子(Chemokine)受体CCR5属于跨膜G-蛋白偶联受体，它是HIV-1进入宿主细胞必需和主要的辅受体(coreceptor)，而且天然缺省CCR5受体的高加索人种对HIV具有天然免疫力而无其它功能异常，因此CCR5成为抗病毒治疗的新型且极富吸引力的靶标(Blair，W.S.；Meanwell，N.A.；Wallace，O.B.Drug Discovery Today 2000，5，183-194；Schwarz，M.K.；Wells，T.N.C.Nature Reviews Drug Discovery 2002，1，347-358.)。
目前许多合成的化合物具有抑制CCR5的效果，其中以美国Schering-Plough研究所开发的哌嗪-哌啶类CCR5拮抗剂最有前景，这类化合物中已有两个先导化合物作为HIV-1抑制剂已进入临床II期研究(Kazmierski，W.；Bifulco，N.；Yang，H.；Boone，L.；DeAnda，F.；Watson，C.；Kenakin，T.Bioorg.Med.Chem.2003，11，2663-2676)。初步构效关系揭示哌嗪环的1位和2位取代基以及哌啶环的4位取代基对活性和选择性很重要(Tagat，J.R.；Steensma，R.W.；McCombie，S.W.；Nazareno，D.V.；Lin，S.-I.；Neustadt，B.R.；Cox，K.；Xu，S.；Wojcik，L.；Murray，M.G.；Vantuno，N.；Baroudy，B.M.；Strizki，J.M.J.Med.Chem.2001，44，3343-3346；Tagat，J.R.；McCombie，S.W.；Steensma，R.W.；Lin，S.-I.；Nazareno，D.V.；Baroudy，B.M.；Vantuno，N.；Xu，S.；Liu，J.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2143-2146.)，但文献报道的合成方法很难在这些药效团的关键位置引进不同的取代基，因此，我们从价廉易得的对位取代苯甲醛出发，建立了一条简洁高效的合成路线，可以灵活方便地在哌嗪环的1位、2位和哌啶环的4位引进不同结构的取代基，同时，我们建立的合成方法高度非对映选择性地产生所需的手性药物分子。我们合成了一系列不同结构的哌嗪-哌啶类CCR5拮抗剂，通过在药效团位置引进不同取代基，进一步提高活性、增加选择性，开发具有抗病毒活性的新药物。

发明内容
本发明的目的是提供一类具有1位-，2位-，4-位取代基的哌嗪-哌啶酰胺类化合物。
本发明的另一目的是提供一种高效便捷实用地制备该类化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供含该类化合物的医学用途。
本发明设计基于趋化因子受体CCR5与其芳基哌嗪-哌啶酰胺类抑制剂相互作用的构效关系，由于哌嗪环的1位和2位取代基以及哌啶环的4位取代基对活性和选择性很重要，而这些位置的取代基只有甲基见于文献报道，因此，我们从价廉易得的对位取代苯甲醛出发，以天然氨基酸为手性源，建立了一条简洁高效的非对映选择性合成路线，以获取高活性的抗病毒剂。
本发明是通过天然构型的氨基酸引进哌嗪环的2位(S)-取代基，同时氨基酸的边链产生手性诱导效应，使得邻位的1-取代基成为所需的(S)-构型，这一手性源合成方法既引进不同结构的取代基又获得所需的立体化学，方便高效地合成出结构多样的哌嗪-哌啶酰胺类化合物，同时在分子水平测定了各个化合物的CCR5拮抗活性。
初步药理数据显示，这类新结构的哌嗪-哌啶具有显著的CCR5拮抗活性。
本发明的一类含不同哌嗪1位和2位取代基以及哌啶环的4位取代基的哌嗪-哌啶酰胺类化合物，具有如下结构1 其中，R为H，C2-C10烷基或杂原子取代烷基或取代芳基R1为H，C2-C10烷基或杂原子取代烷基或取代芳基R2为H，C2-C10烷基或杂原子取代烷基或取代芳基R3为H，C2-C10烷基或杂原子取代烷基或取代芳基该类化合物的结构及合成如方案1和2所示。
方案1 具体的说，芳香醛或脂肪醛与格氏试剂R1MgX在无水非质子溶剂中加成反应得到醇2，2经Jone’s试剂(三氧化铬/硫酸，丙酮溶液，0℃下反应)或PCC(Pyridinium Chlorochromate，惰性溶剂如二氯甲烷等)氧化得到酮3，再与氨基酸的氨基发生还原氨化反应(无水惰性溶剂如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷或乙腈或甲醇作溶剂，由钠硼氢或氰基钠硼氢或醋酸钠硼氢或硼烷作还原剂，0℃到室温)得到关键中间体4，R1和R2均为所需的S-构型。4与氯乙酰氯在1，2-二氯乙烷中加热回流得到氯乙酰化产物5，5再与合成砌块6在1，2-二氯乙烷或二氧甲烷或乙腈或甲苯中加热依次发生亲核取代和酯交换反应得到哌嗪二酮化合物7，脱去哌啶1N-位上的取代基后经还原反应(锂铝氢或硼烷或钠硼氢加三氟化硼乙醚作还原剂，无水非质子溶剂)得到具有结构多样性的1位和2位取代基以及哌啶环的4位取代基的哌嗪-哌啶化合物8，最后与不同的芳基羧酸或脂肪羧酸发生缩合反应得到终产物1。
方案2
为了提高氨基酸参与的还原氨化反应的非对映选择性，我们发展了方案2来制备这类含不同哌嗪1位和2位取代基以及哌啶环的4位取代基的哌嗪-哌啶酰胺类化合物。具体的说，首先将氨基酸还原为氨基醇9(锂铝氢或硼烷或钠硼氢加三氟化硼乙醚作还原剂，无水非质子溶剂如乙醚，四氢呋喃等，或钠硼氢作还原剂在甲醇或乙醇溶剂中)，再选择性地与氯乙酰氯反应得到N-氯乙酰化产物10(惰性溶剂如卤代烃1，2-二氯乙烷或二氯甲烷或乙腈或甲苯作溶剂)，酰胺被硼烷还原剂(钠硼氢加三氟化硼乙醚，或BH3的四氢呋喃溶液)还原为11，再经二氯亚砜/氯仿或四氯化碳/三苯基膦或三溴化磷将羟基转换为氯或溴等卤素，然后与合成砌块6发生亲核取代反应(无水1，2-二氯乙烷或二氯甲烷或乙腈或甲苯作溶剂，有机碱如三乙胺，二异丙基乙基胺作碱，加热回流)得到哌嗪-哌啶中间体12，刚性结构的12与酮或醛的羰基发生还原氨化反应(无水1，2-二氯乙烷或二氯甲烷或乙腈作溶剂，由钠硼氢或氰基钠硼氢或醋酸钠硼氢或硼烷作还原剂，0℃到室温)，高对映选择性地得到含不同哌嗪(S)-1位，(S)-2位取代基以及哌啶环的4位取代基的哌嗪-哌啶化合物13，再经脱保护和酸缩合反应得到最终产物1。
药理数据显示，这类含结构多样的哌嗪1位和2位取代基以及哌啶环的4位取代基的哌嗪-哌啶酰胺类化合物具有非常高的CCR5抑制活性，对于抑制CCR5与天然配体RANTES结合的半抑制浓度IC50均在(1.0～100)×10-8M范围内，其中最好的化合物的抑制活性与文献报道的SCH-D化合物接近。
CCR5抑制活性CCR5-RANTES结合测试体外小分子对CCR5的拮抗活性测试按照文献描述的方法操作(Tagat，J.R.；Steensma，R.W.；McCombie，S.W.；Nazareno，D.V.；Lin，S.-I.；Neustadt，B.R.；Cox，K.；Xu，S.；Wojcik，L.；Murray，M.G.；Vantuno，N.；Baroudy，B.M.；Strizki，J.M.J.MedChem.2001，44，3343-3346及其附件)。表达CCR5受体的CHO细胞的细胞膜与同位素标记的125I-RANTES在小分子抑制剂存在或不存在下培养1小时。化合物在0.3nM到30μM的浓度范围内依次稀释并测试四次。反应混合物经玻璃纤维滤板所收集，充分洗涤。多次重复测试后取平均值，计算得到的IC50值是作为抑制50％的125I-RANTES结合所需的化合物浓度。结合常数Ki由Prism软件分析确定。RANTES结合测试中的标准误差为10％。
表1.具有多种结构的哌嗪1位、2位取代基以及哌啶环的4位取代基的哌嗪-哌啶酰胺类化合物的CCR5抑制活性 本发明以价廉易得的芳基甲醛为原料，反应条件温和、操作方便，产率较高。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。
实施例1(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮1a的制备步骤11-(4-三氟甲基-苯基)-乙醇(化合物2) 将镁屑(0.631g，25.0mmol)放入装有滴液漏斗和冷凝管的三口瓶中，接着加入10mL无水乙醚。慢慢往瓶中滴加2mL碘甲烷(1.6mL，25.0mmol)的乙醚溶液(16.0mL)引发反应。镁屑表面有气泡产生。接着加入剩余的溶液，滴加速度保持乙醚微沸。滴加完毕后，反应在室温下搅拌45分钟。接着，氮气保护下慢慢滴加对三氟甲基苯甲醛(1.68mL，12.26mmol)的乙醚溶液(15mL)，反应温度控制在0℃。反应液回流1.5小时后倒入冷的饱和氯化氨水溶液中。水相用乙醚提取，合并有机相。有机相用饱和硫代硫酸钠溶液洗，饱和食盐水洗后。无水硫酸钠干燥后旋干。残余物用柱层析提纯。展开剂比例为乙酸乙酯/石油醚＝1/10，得到的化合物2(3.145g，100％)为黄色油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，2H，J＝8.2Hz)；7.48(d，2H，J＝8.1Hz)；4.96(q，1H，J＝6.4Hz)；2.03(s，1H)；1.50(d，1H，J＝6.4Hz)。
步骤2对三氟甲基苯乙酮(化合物3) CrO3(26.72g，267.2mmol)的浓硫酸(23.0mL)溶液稀释到100mL以制备2.672N的琼斯试剂。0℃下往化合物2(3.314g，17.25mmol)的50mL丙酮溶液中滴加上述制备的琼斯试剂13.11mL。反应液颜色转为橘红，该反应液在0℃下搅拌半小时后，撤掉冰浴。慢慢滴加异丙醇溶液，可以看到油绿色的沉淀产生。混合液在室温搅拌20分钟后垫硅藻土过滤。用丙酮洗涤过滤出的沉淀。旋干溶剂，残余物柱层析。展开剂比例为乙酸乙酯/石油醚＝1/10，得到的化合物3(2.588g，82.2％)为白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，2H，J＝8.0Hz)；7.60(d，2H，J＝8.0Hz)；2.67(s，3H).
步骤32-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-丙酸甲酯(化合物4a) L-丙氨酸甲酯的盐酸盐(1.023g，6.41mmol)及无水1，2-二氯乙烷(15.0mL)混和，加入三乙胺(1.117mL，6.41mmol)，室温搅拌0.5小时，加入对三氟甲基苯乙酮(1.0g，5，34mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.266g，10.69mmol)及冰醋酸(0.61mL，10.69mmol)。室温搅拌22小时，体系用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，乙醚萃取，合并有机相，依次用饱和的NaHCO3溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙醚＝10∶1)，得无色油状物4a，收率25.0％。
D20＝-113.6(c 0.775，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，2H，J＝8.1Hz)；7.45(d，2H，J＝8.1Hz)；3.80(q，1H，J＝6.6Hz)；3.72(s，3H)；3.06(q，1H，J＝7.0Hz)；2.1(brs，1H)；1.38(d，3H，J＝6.6Hz)；1.25(d，3H，J＝7.0Hz).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ176.42，149.25，129.64，126.98(×2)，125.19(×2)，122.79，56.25，54.13，51.42，24.92，19.43.IR(KBr)3330，2977，1739，1619，1454，1326，1201，1162，1124，1068，1016，844cm-1.EI-MS(M/Z，％)274(M+-1，0.1)；260(7.0)；216(100.0)；188(16.0)；173(85.0)；153(36.0).
步骤42-{(2-氯乙酰基)-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基}-丙酸甲酯(化合物5a)
化合物4a(0.479g，1.74mmol)溶于1，2-二氯乙烷(15.0mL)，室温条件下，加入氯乙酰氯(2.78mL，34.8mmol)，回流3小时。旋干溶剂及氯乙酰氯，残余物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3.5∶1)，得胶状固体5a(0.589g，96.0％)。
D20＝-105(c 0.55，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(m，4H)；5.28(q，1H，J＝7.2Hz)；4.19(qAB，2H，J＝12.4Hz)；3.57(s，3H)；3.49(q，1H，J＝7.2Hz)；1.77(d，3H，J＝7.2Hz)；1.56(d，3H，J＝7.2Hz).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ170.30，165.30，142.24，130.31，128.23(×2)，125.31(×2)，122.53，56.03，52.60，52.12，41.45，18.76，15.93IR(KBr)3467，3037，2958，1741，1633，1437，1329，1242，1121，1068，841cm-1.EI-MS(M/Z，％)353(M++2，0.3)；351(M+，1.0)；274(28.0)；266(12.0)；264(36.0)；173(100.0)；153(14.0).
步骤54-{3-甲基-2，5-二羰基-4-[1-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-哌嗪-1}-哌啶-1-羰基叔丁酯(化合物7a) 化合物5a(0.8g，2.276mmol)及1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶(0.5g，2.5mmol)溶于CH3OH(10.0mL)，加入Et3N(0.35mL)，回流过夜，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体化合物7a(0.644g，59.0％)。
D20＝-41.97(c 1.04，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，2H，J＝8.2Hz)；7.35(d，2H，J＝8.3Hz)；5.83(q，1H，J＝7.1Hz)；4.43(m，1H)；4.22(m，2H)；3.90(s，2H)；3.75(q，1H，J＝7.1Hz)；2.77(m，2H)；1.65(d，3H，J＝7.1Hz)；1.70-1.48(m，4H)；1.47(d，3H，J＝7.1Hz)；1.46(s，9H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ167.69，164.82，154.46，143.40，130.24，127.21(×2)，125.87(×2)，122.49，79.95，53.63，53.39，51.57，50.67，45.04，42.94(×2)，28.59(×2)，28.38(×3)，19.45，17.64.IR(KBr)3350，2982，1676，1659，1443，1327，1144cm-1EI-MS(M/Z，％)484(M++1，1.0)；483(M+，7.0)；427(24.0)；410(20.0)；301(13.0)；173(12.0)；82(100.0).
步骤62-甲基-4-哌啶-4-基-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪(化合物8a) 化合物7a(0.242g，0.5mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)，室温时，加入三氟乙酸(5.0mL)，室温搅拌2小时，浓缩，未经纯化，直接下一步反应。粗品二酮哌嗪(0.192g，0.5mmol)溶于乙二醇二甲醚(5.0mL)，加入硼氢化钠(0.189g，5.0mmol)，室温时，加入三氟化硼乙醚(0.38mL，3.0mmol)，回流3小时，冷却至0℃，缓慢加入甲醇(6.0mL)及浓盐酸(3.6mL)，室温搅拌15分钟，然后回流45分钟，浓缩，残余物用6N的氢氧化钠溶液调碱性，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物8a，未经纯化，直接进行下一步反应。
步骤7(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮(化合物1a) 粗品化合物8a(0.178g，0.5mmol)、2，4-dimethylnicotinic acid-N-oxide(0.1g，0.6mmol)、EDCI(0.144g，0.75mmol)、HOBT(0.101g，0.75mmol)及DIPEA(0.175mL)与无水二氯甲烷(2.0mL)混和，室温搅拌过夜，体系用2N的氢氧化钠溶液淬灭，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30∶1)，得白色泡沫固体1a(0.1g)，三步总收率37.0％。
D20＝+12.05(c 0.95，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，1H，J＝6.3Hz)；7.55(m，4H)；7.00(dd，1H，J＝6.3，3.6Hz)；4.76(br-t，1H)；4.11(br-s，1H)；3.41(br-d，1H)；2.99-2.75(m，4H)；2.57(m，1H)；2.44(d，3H，J＝19.5Hz)；2.31-2.22(m，5H)；2.15(d，3H，J＝19.5Hz)；2.02(m，1H)；1.80(m，2H)；1.50(m，1H)；1.29(d，3H，J＝6.6Hz)；1.14(dd，3H，J＝6.0，1.5Hz).
EI-MS(M/Z，％)504(M+，0.85)；502(2.0)；487(40.0)；426(51.0)；314(41.0)；246(44.0)；173(31.0)；134(100.0)；106(38.0).
ESI-MS(M/Z，％)505.18(M++1，100).
HR-EI-MS calcd for C27H35N4O2F3504.2712，found 504.2719.
目标化合物1b-1d用类似的方法得到实施例2(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶3-基)-(4-{3-异丙基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮1b的制备中间体2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-缬氨酸甲酯(化合物4b) 油状化合物，产率50％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.42(m，9.44H)；3.75(q，1.36H，J＝6.5Hz)；3.71(s，3H)；3.67(q，1H，J＝6.6Hz)；3.57(s，4.08H)；3.06(d，1.36H，J＝6.2Hz)；2.70(d，1H，J＝6.2Hz)；1.92-1.79(m，4.72H)；1.32(d，1H，J＝6.5Hz)；1.31(d，1.36H，J＝6.6Hz)；0.94(d，4.08H，J＝6.7Hz)；0.93(d，4.08H，J＝6.7Hz)；0.91(d，3H，J＝6.7Hz)；0.87(d，3H，J＝6.7Hz).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ175.90，175.20，149.50，149.10，129.25，127.32，127.18，125.61，125.29，122.91，64.79，56.74，56.64，51.2，51.33，31.65，25.43，22.61，19.42，19.03，18.63，18.38.IR(KBr)3446，2996，1735，1619，1469，1419，1324，1199，1162，1126，1066，1018，844，781，609cm-1.EI-MS(m/z，％)302(M+-1，1.0)；260(20.0)；228(8.0)；173(100.0)；153(37.0).
2-{(2-氯乙酰基)-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基}-3-甲基-丁酸甲酯(化合物5b) 无色油状物，产率84.0％[α]D20＝-84.4(c 2.4，CHCl3).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56-7.39(m，4H)；5.31(br，1H)；4.29-3.81(m，3H)；3.39(s，3H)；2.48(m，1H)；1.76(d，3H，J＝6.6Hz)；1.02(m，6H).
EI-MS(M/Z，％)381(M++2，2.0)；379(M+，6.0)；362(3.0)；360(9.0)；322(1.3)；320(3.9)；264(20.0)；173(100.0).
4-{3-异丙基-2，5-二羰基-4-[1-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-哌嗪-1}-哌啶-1-羰基叔丁酯(化合物7b) 无色粘稠物，产率48.0％。
D20＝-16.8(c＝1.0，CHCl3).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，2H，J＝8.0Hz)；7.37(d，2H，J＝8.0Hz)；5.57-5.51(m，1H)；4.53-4.45(m，1H)；4.18(brs，2H)；3.95(d，1H，J＝17.6Hz)；3.82(d，1H，J＝17.6Hz)；3.56(d，1H，J＝7.2Hz)；2.21-2.12(m，1H)；1.85-1.71(m，2H)；1.65(d，3H，J＝7.2Hz)；1.59-1.48(m，4H)；1.46(s，9H)；1.04(d，3H，J＝6.8Hz)；0.96(d，3H，J＝6.8Hz).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ165.01，164.44，154.46，143.51，130.28，127.46，125.81，125.77，125.19，122.46，79.90，64.01，54.28，50.72，45.67(×2)，42.94，33.99，28.81，28.33(×3)，28.08，20.42，18.14，16.95，16.78.EI-MS511(M+)化合物8b，2-异丙基-4-哌啶-4-基-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
无色油状物，产率50.0％。
化合物1b，(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-{3-异丙基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮 白色泡沫固体，三步产率66.0％α]D20＝-15.6(c＝0.70，CHCl3).
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，2H，J＝6.8Hz)；7.57(m，4H)；7.01(dd，1H，J1＝4.0Hz，J2＝6.8Hz)；4.78(m，1H)；4.34(q，1H，J＝6.8Hz)；3.39(m，1H)；3.02-2.82(m，3H)；2.72-2.53(m，2H)；；2.44(d，3H，J＝25.2Hz)；2.38-2.33(m，1H)2.15-2.05(m，3H)；2.25(d，3H，J＝25.2Hz)；2.10-1.99(m，2H)；1.57-1.45(m，1H)；1.30(d，3H，J＝6.8Hz)；1.26-1.24(m，2H)；0.97(m，6H)；1b13CNMR(400MHz，CDCl3)δ164.63，148.52，145.15，144.99，138.41，134.69，132.88，132.67，128.12，127.84，124.87，125.61，122.91，65.80，61.77，61.10，52.83，48.86，45.60，44.12，40.69，29.64，26.14，19.93，18.46，18.22，15.92，15.39，15.22，14.95，9.47.ESI-MS(m/z，％)533.3(M++1，100％).
实施例3(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-{3-苄基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮1c的制备化合物4c，2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯丙氨酸甲酯 无色油状物4c，产率37.0％。
D20＝-49.74，(c 1.55，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，2H，J＝8.0Hz)；7.31-7.26(m，3H)；7.17(d，2H，J＝8.0Hz)；7.12-7.10(m，2H)；3.75(q，1H，J＝6.4Hz)；3.68(s，3H)；3.19(dd，1H，J＝8.0，6.0Hz)；2.93(dd，1H，J＝13.2，5.6Hz)；2.81(dd，1H，J＝13.2，8.0Hz)；1.82(br，1H)；1.29(d，3H，J＝6.4Hz).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ175.42，149.03，137.32，129.33(×2)，128.26(×2)，127.03(×2)，126.65(×2)，125.26(×2)，122.38，60.49，56.35，51.69，40.09，25.22.IR(KBr)3346，2928(m)，1736，1618，1327，1140，1067，702cm-1.EI-MS(M/Z，％)351(M+，0.1)；332(1.0)；292(18.0)；260(66.0)；173(100.0).
化合物5c，2-{(2-氯乙酰基)-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基}-3-甲基-苯丙氧酸甲酯 胶状固体，产率90.0％。
D20＝-72.60(c 0.82，CDCl3)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，2H，J＝8.2Hz)；7.45(d，2H，J＝8.1Hz)；7.36-7.21(m，5H)；5.10(q，1H，J＝7.0Hz)；4.21(m，2H)；3.66(m，1H)；3.46-3.55(m，1H)；3.50(s，3H)；3.34(m，1H)；1.00(d，3H，J＝7.0Hz).
EI-MS(M/Z，％)429(M++2，2.0)；427(M+，6.0)；410(1.0)；408(3.0)；350(12.0)；336(6.0)；292(14.0)；260(39.0)；196(16.0)；173(40.0)；162(100.0)；91(20.0).
IR(film)2953(m)，1740，1653，1456(m)，1327，1167，1122，1070，847，754cm-1.
化合物7c，4-{3-苄基-2，5-二羰基-4-[1-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-哌嗪-1}-哌啶-1-羰基叔丁酯 白色固体，产率59.0％。
D20＝-41.95(c 0.98，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.62(d，2H，J＝8.3Hz)；7.40(d，2H，J＝8.0Hz)；7.33-7.29(m，3H)；7.15(d，2H，J＝6.8Hz)；5.92(q，1H，J＝7.4Hz)；4.40(m，2H)；4.13(m，2H)；4.03(t，1H，J＝4.2Hz)；3.32(d，1H，J＝17.1Hz)；3.27(dd，1H，J＝13.9，3.6Hz)；3.12(dd，1H，J＝14.0，4.7Hz)；2.74-2.67(m，2H)；2.12(d，1H，J＝16.8Hz)；1.85(d，3H，J＝7.2Hz)；1.46-1.37(m，2H)；1.43(s，9H)；1.08(m，1H).13CNMR(CDCl3，400MHz)165.85，165.66，154.31，143.41，134.56，130.45，130.12，128.77(×2)，127.88，127.45(×2)，125.88，125.09，122.39，79.8，58.82，52.59，50.52，44.37，42.78，39.87(×2)，28.26(×3)，27.96(×2)，18.26.
EI-MS(M/Z，％)559(M+，2.0)，503(9.0)，486(5.0)，459(10.0)，368(6.0)，285(4.0)，173(58.0)，91(20.0)，82(100.0).
IR(KBr)3442，2978，2933，1691，1662，1427，1327，1167，1124，1072，702cm-1.
HR-EI-MS calcd for C30H36O4N3F3559.2658，found559.2646.
化合物1c，(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-{3-苄基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮 白色泡沫状固体，三步总产率68.0％. D20＝+6.1(c＝0.9，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，1H，J＝6.4Hz)；7.57(d，2H，J＝8.0Hz)；7.52(d，2H，J＝8.4Hz)；7.34-7.29(m，2H)；7.25-7.17(m，3H)；7.18(t，2H，J＝7.6Hz)；4.77(t，1H，J＝13.6Hz)；3.98-3.96(m，1H)；3.36(d，1H，J＝9.6Hz)；3.26-3.24(m，1H)；3.02-2.80(m，4H)；2.51-2.32(m，7H)；2.42(d，3H，J＝22.4Hz)；2.22(d，3H，J＝24.4Hz)；1.97-1.92(m，1H)；1.84(s，1H)；1.74-1.71(m，1H)；1.41(d，3H，J＝6.4Hz)；1.46-1.40(m，1H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ164.57，149.97，144.99，140.11，138.34，134.69，132.78，129.08(x2)，128.78，128.41(x2)，127.59(x2)，125.96，125.53，125.17，124.93，124.77，122.82，61.27，58.67，56.68，49.63，45.57，45.03，40.74，29.50，28.44，27.90，18.27，15.30，14.88.IR(KBr)3423，2926(m)，1637，1450，1325，1283，1161，1121，1067，845，744，702cm-1.ESI-MS(m/z，％)581(M++1，100％).HREI-MS calcd for C33H39N4O2F3+H581.3103，found 581.3110.
实施例4(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-甲基-4-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮1d的制备化合物7d，4-甲基-4-{3-甲基-2，5-二羰基-4-[1-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-哌嗪-1}-哌啶-1-羧酸叔丁酯 白色固体，产率84.0％。
D20＝-16.32(c 1.15，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，2H，J＝8.0Hz)；7.36(d，2H，J＝8.0Hz)；5.82(q，1H，J＝7.2Hz)；4.06(d，1H，J＝16.4Hz)；3.91(d，1H，J＝16.4Hz)；3.64(q，1H，J＝7.2Hz)；3.59-3.48(m，2H)；3.26-3.11(m，2H)；2.44-2.39(m，1H)；2.26-2.21(m，1H)；1.79-1.68(m，2H)；1.66-1.62(m，3H)；1.48(d，3H，J＝7.2Hz)；1.47(s，9H)；1.36(s，3H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ169.51，164.75，154.58，143.47，130.38，128.16(×2)，125.60，125.15，122.32，79.69，58.85，54.83，50.64，46.48(×2)，40.13，35.43，35.20，28.32(×3)，21.77，18.06，15.93.
化合物1d，(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-甲基-4-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮 白色泡沫固体1d，三步收率64.0％。
D20＝+9.08(c 0.93，CHCl3).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，1H，J＝6.6Hz)；7.53(m，4H)；7.00(d，1H，J＝6.9Hz)；4.22(brt，1H)；3.98(brs，1H)；3.40(m，2H)；2.99(m，2H)；2.67-2.57(m，1H)；2.46(d，3H，J＝9.9Hz)；2.41-2.27(m，4H)；2.26(d，3H，J＝9.0Hz)；2.01(brt，1H)；1.82-1.72(m，2H)；1.46-1.25(m，2H)；1.29(d，3H，J＝6.9Hz)；1.14(d，3H，J＝6.3Hz)；0.93(s，3H).
EI-MS(M/Z，％)518(M+，0.5)；516(2.0)；502(44.0)；501(100.0)；487(12.0)；328(62.0)；271(46.0)；260(38.0)；231(60.0)；173(36.0)；134(68.0)方案2实施例1(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-甲基-4-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮1d的制备步骤1.2-氨基丙基-1-醇(化合物9a) 氢化铝锂(8.5g，0.21mol)悬浮在200mL四氢呋喃中，0℃下分批加入L-丙氨酸(20.0g，0.22mol).反应液回流过夜后，冷却指室温.慢慢滴加饱和的碳酸钾饱和溶液.过滤沉淀，旋干滤液后得黄色油状物(7.9g，95％)可以用来直接下一步反应.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.48(dd，J＝3.6，10.4Hz)，3.18(dd，J＝7.6，10.4Hz)，2.92-3.01(m，1H)，2.51(brs，3H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H).
步骤2.2-氯乙酰氨基丙基-1-醇(化合物10a) 9a(3.174g，43mmol)溶解在20mL水中，0℃在搅拌下滴加氯乙酰氯(5.04ml)的二氯甲烷(20mL)，每次加2.5mL该溶液后，随即加入1N的氢氧化钠溶液6.3mL.滴加完毕后，搅拌一小时.旋干反应液中的二氯甲烷.水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物(4.9g，产率76％).
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ6.84(brs，1H)，4.07-3.99(m，1H)，4.01(s，2H)，3.60(dd，1H，J＝5.2，14.8Hz)，3.50(dd，1H，J＝14.8，7.6Hz)，3.40(brs，1H)，1.18(d，3H，J＝9.2Hz) D20＝-34.5(c 1.3，CHCl3)步骤3.2-氯乙基氨基丙基-1-醇(化合物11a) 化合物10a(2.15g，14.2mmol)溶于四氢呋喃(50.0mL)，加入硼氢化钠(2.63g，42.6mmol)，室温时，加入三氟化硼乙醚(5.3mL)，回流3小时，冷却至0℃，缓慢加入甲醇(60.0mL)及浓盐酸(30mL)，室温搅拌15分钟，然后回流45分钟，浓缩，残余物用6N的氢氧化钠溶液调碱性，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物11a，未经纯化，直接下一步反应步骤4.4-甲基-4-[3-甲基-哌嗪-1}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物12a) 11a(1.0g，7.0mmol)溶解到10mL氯仿溶液中，慢慢滴加二氯亚砜(0.5mL，7.0mmol).滴加完毕后先在室温下搅拌一小时，接着回流三小时后旋干得到黑色的油状物.该化合物直接投入下步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.25(m，1H)，3.72(m，2H)，3.68-3.56(m.3H)，2.96(brs，2H)，1.10(d，3H，J＝9.2Hz).
上述化合物6.3mmol、1-叔丁氧羰基-4-甲基-4-氨基哌啶(1.48g，6.9mmol)溶于无水乙腈(30.0mL)，室温条件下，加入二异丙基乙基胺(2.2mL，10.58mmol)，回流过夜，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得油状物12a(0.897g，43.9％)。
步骤4.4-甲基-4-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-哌嗪-1}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物13a) 在12a的无水四氢呋喃(15.0mL)溶液中加入三乙胺(0.5mL，3.8mmol)，室温搅拌0.5小时，加入对三氟甲基苯乙酮(0.56g，3.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.8g，4.2mmol)及冰醋酸(0.6mL，10mmol)。室温搅拌22小时，体系用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，乙醚萃取，合并有机相，饱和的NaHCO3溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙醚＝2∶1)，得淡黄色液体.抽干可以得到胶状的固体492mg，产率35.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.6(s，4H)，4.3(brs，1H，3.55-3.48(m，2H)，3.45-3.40(m，2H)，3.04-2.65(m，2H)，2.45-2.22(m，5H)，1.92-1.84(m，2H)，1.46(s，9H)，1.50-1.32(m，2H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，0.9(s，3H)化合物1d，(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-甲基-4-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮 白色泡沫固体，两步收率72.0％。
D20＝+9.08(c 0.93，CHCl3).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，1H，J＝6.6Hz)；7.53(m，4H)；7.00(d，1H，J＝6.9Hz)；4.22(brt，1H)；3.98(brs，1H)；3.40(m，2H)；2.99(m，2H)；2.67-2.57(m，1H)；2.46(d，3H，J＝9.9Hz)；2.41-2.27(m，4H)；2.26(d，3H，J＝9.0Hz)；2.01(brt，1H)；1.82-1.72(m，2H)；1.46-1.25(m，2H)；1.29(d，3H，J＝6.9Hz)；1.14(d，3H，J＝6.3Hz)；0.93(s，3H).
EI-MS(M/Z，％)518(M+，0.5)；516(2.0)；502(44.0)；501(100.0)；487(12.0)；328(62.0)；271(46.0)；260(38.0)；231(60.0)；173(36.0)；134(68.0)实施例2(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-甲基-4-{3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮1e的制备目标化合物1e用类似的方法得到。
化合物9e，α-苯甘氨酸醇 黄色油状物，产率95％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.23(m，5H)，4.04(dd，1H，J＝4.4，8.0Hz)，3.70(dd，1H，J＝4.4，10.8Hz)，3.54(dd，1H，J＝8.0，10.8Hz)，2.60(brs，3H).
化合物10e，α-氯乙酰氨基苯甘氨醇 白色固体状物，产率70％。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ7.36-7.27(m，6H)，5.06-5.04(m，1H)，4.05(dd，2H，J＝15.2，8.8Hz)，3.90-3.82(m，2H)，2.74(brs，1H)[α]D20＝+31.8(c 0.9，CHCl3)化合物11e，α-氯乙基氨基苯甘氨醇 白色固体，产率75％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.29(m，5H)，4.25(dd，1H，J＝4.0，9.2Hz)，3.72(dd，1H，J＝4.0，10.8Hz)，3.68-3.56(m.3H)，2.96(brs，2H).
EIMSm/z 200(M+1)，168(base)化合物12e，4-甲基-4-[3-苯基-哌嗪-1]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 白色泡沫状固体，两步总产率为56％化合物13e，4-甲基-4-{3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-哌嗪-1}-哌啶-1-羧酸叔丁酯 白色泡沫状固体，产率为42.5％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.68-7.20(m，9H)，4.78(brs，1H)，3.95-3.48(m，2H)，3.45-3.40(m，2H)，3.04-2.8(m，2H)，2.50-2.32(m，5H)，1.92-1.84(m，2H)，1.46(s，9H)，1.50-1.32(m，2H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，0.9(s，3H).
EIMSm/z，532(M+1)+化合物1e，(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-甲基-4-{3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-
哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮 白色固体，产率为80％.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(d，1H，J＝6.6Hz)；7.53(m，4H)；7.20-7.12(m，4H)；7.08(m，1H)；7.00(d，1H，J＝6.9Hz)；4.14(brt，1H)；4.08(brs，1H)；3.40(m，2H)；2.99(m，2H)；2.67-2.57(m，1H)；2.46(d，3H，J＝9.9Hz)；2.41-2.27(m，4H)；2.26(d，3H，J＝9.0Hz)；2.01(brt，1H)；1.82-1.72(m，2H)；1.46-1.25(m，2H)；1.36(d，3H，J＝6.9Hz)；1.10(s，3H).
ESI-MSm/z，581(M+1)+实施例3(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-[4-甲基-4-(3-甲基-4-哌啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(化合物1f) ESI-MSm/z，520(M+1)+实施例4{4-[3-苄基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-哌啶-1-基}-(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-甲酮(化合物1g) ESI-MSm/z，581(M+1)+
权利要求
1.一类结构式如下的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物 其中，R为H，C2-C10烷基或杂原子取代烷基或取代芳基R1为H，C2-C10烷基或杂原子取代烷基或取代芳基R2为H，C2-C10烷基或杂原子取代烷基或取代芳基R3为H，C2-C10烷基或杂原子取代烷基或取代芳基。
2.如权利要求1所述的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物的制备方法包括步骤1 a、芳香醛或脂肪醛与格氏试剂在无水非质子溶剂中加成反应得化合物2，化合物2在三氧化铬/硫酸，丙酮溶液0℃下，或PCC1二氯甲烷溶液进行了Jones氧化得酮，该化合物再与氨基酸的氨基在无水有机溶剂中还原剂存在下进行还原氨化反应得中间体4，化合物4在1，2-二氯乙烷中与氯乙酰氯进行加热反应得氯乙酰化产物5，5与化合物6在卤代烷或乙腈或甲苯溶剂中加热依次发生亲核取代和酯交换反应得化合物7；脱去哌啶1N-位的保护基后再在还原剂，非质子溶剂存在下，还原得哌嗪-哌啶化合物8，化合物8与酮的芳基酸或脂肪羧酸发生偶联反应得目标化合物1；步骤2 a、将相应的氨基酸在还原剂存在下、非质子溶剂中还原成化合物9，再选择性地与氯乙酰氯在1，2-二氯乙烷或乙腈或甲苯中反应得N-氯乙酰化产物10，化合物10在硼烷还原剂还原为化合物11，它与二氯亚砜在氯仿中或三苯基膦在CCl4中或三溴化磷将羟基转为氯或溴，然后与化合物6在无水1，2-二氯乙烷或二氯甲烷或乙腈或甲苯作溶剂中在有机碱存在下加热得化合物12，它与酮或醛的羰基在还原剂存在下无水溶剂中发生还原氨化反应，得到具有高对映选择性地得到含不同哌嗪(S)-1位，(S)-2位取代基以及哌啶环的4-位取代的哌嗪-哌啶化合物13，化合物13脱保护基和酸缩合得目标化合物1。
3.根据权利要求2所述的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物的制备方法，其特征在于步骤1中还原氨化反应的无水溶剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、醚类溶剂或甲醇、乙醇，还原剂为钠硼氢、氰基钠硼氢、醋酸钠硼氢或硼烷。
4.根据权利要求2所述的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物的制备方法，其特征在于步骤1中化合物5与化合物6在1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈或甲苯中反应。
5.根据权利要求2所述的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物的制备方法，其特征在于步骤1中化合物7脱去保护基后还原反应的还原剂为锂铝氢、硼烷或钠硼氢加三氟化硼乙醚，非质子溶剂为无水醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等。
6.根据权利要求2所述的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物的制备方法，其特征在于步骤2中，氨基酸在锂铝氢或硼烷或钠硼氢加三氟化硼乙醚作还原剂，非质子溶剂为乙醚、四氢呋喃。
7.根据权利要求2所述的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物的制备方法，其特征在于步骤2中，化合物12与酮或醛的羰基进行还原反应的还原剂为钠硼氢或氰基钠硼氢或硼烷，反应溶剂为卤代烷烃如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷或乙腈。
8.根据权利要求2所述的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物的制备方法，其特征在于步骤2中化合物11与化合物6加热反应的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺。
9.根据权利要求1所述的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物的用途，在制备治疗预防艾滋病药物中应用。
全文摘要
本发明公开了一类取代哌嗪－哌啶酰胺类化合物、制备方法和用途。本发明以芳基甲醛为原料，经格氏试剂、还原氨化反应，再经酰胺环化反应制得通式1的化合物。本方法反应条件温和，操作方便。
文档编号C07D241/04GK1789263SQ20041009318
公开日2006年6月21日 申请日期2004年12月17日 优先权日2004年12月17日
发明者龙亚秋, 宋艳丽, 姜晓华 申请人:中国科学院上海药物研究所