专利名称：光学纯2－甲基烷基二醇衍生物的制作方法
技术领域：
本专利涉及光学纯2-甲基烷基二醇衍生物，该化合物可以是光学纯2-甲基-1，5-戊二醇(2R-2-甲基-1，5-戊二醇或2S-2-甲基-1，5-戊二醇)，光学纯2-甲基-1，4-丁二醇(2R-2-甲基-1，4-丁二醇和2S-2-甲基-1，4-丁二醇)的衍生物等。它们分别以4R-4-甲基戊内酯，4S-4-甲基戊内酯，3R-3-甲基丁内酯和3S-3-甲基丁内酯为原料可以大量方便地制备。这类化合物是非常有用的手性合成砌块。
背景技术：
具有手性甲基侧链的双官能团结构特征的手性合成砌块，X(CH2)mCHCH3(CH2)nY，在有机合成中有广泛的用途。这些手性合成砌块可以用于维生素E、维生素K等手性药物的合成，可以用于松干蚧性信息素等昆虫性信息素的合成(K.Mori，Tetrahedron1989，45，3233；阎凤鸣，化学生态学，科学出版社，2003)，可以用于具有广泛生物活性的天然产物的合成(Barton，S.D.，Comprehensive Natural ProductsChemistry，Elsevier Science Ltd，1999；Banfi，L et al，Synthesis，1993，1029；陈代杰，微生物药物学，华东理工大学出版社，1999)，也作为合成铁电液晶材料单体的原料(黄维垣等，高技术有机高分子材料进展，化学工业出版社，1994)。由于其在生物活性物质和功能材料合成上的重要性及其应用的广泛性，它们的合成受到了特别的重视(Servi，S.Microbial reagents in organic synthesis，399，KluwerAcademic Publishers.1992)具有手性甲基侧链的双官能团结构特征的手性合成砌块可以通过不对称合成技术进行合成，常用的方法有通过引入手性辅基(Evans试剂、S(R)AMP等)或直接与手性底物反应(L-tartrate-(E)-crotyl、BINOL-TiX2等)。但是，合成的路线长，试剂昂贵，一般仅仅限于实验室克级规模合成。通过生物技术(如微生物的不对称酯水解)进行制备，或使用含有手性甲基的天然产物(天然的香茅醇、香茅醛)进行改造是大规模提供这类手性砌块的有效方法。但是目前能够提供的这类砌块品种有限，太长(＞7)或太短(＝3)的碳链给其应用带来不利因素。因此，发展能够大规模的获得具有手性甲基侧链的中等长度的双官能团结构特征的手性合成砌块的技术十分必要。
甾体皂甙元，如剑麻皂甙元，薯蓣皂甙元，蕃麻皂甙元，知母皂甙元，可以方便地从可再生资源中获得。它们有的已经被大规模生产，并且作为甾体药物生产的基本原料。在目前利用甾体皂甙元资源中，仅仅利用其A/B/C/D四个环部分，具有手性甲基侧链的双官能团结构特征的F环部分通常作为废弃物处理。我们已经发展的用双氧水代替铬酐氧化降解甾体皂甙元的方法为从甾体皂甙元降解废液中获取4R-4-甲基戊内酯提供了保障(中国专利96116304.6，申请号00127974.2，01113196.9，0314164.1)。然而所获得的内酯性质不稳定，不利于使用和保存。本发明通过对获得的光学纯4-甲基戊内酯和光学纯3-甲基丁内酯进行改造，将其转化为稳定的链状化合物，提供了一系列中等长度的带手性甲基的双官能化合成砌块。
羟基是合成中最为有用的官能团，它易于保护，可以方便的转化为不同的氧化态，同时也可以进行碳链的延长，本发明中提供的带手性甲基的双官能化合成砌块中的两个官能团为连有不同的保护基或氧化态区的羟基。
发明内容
本发明目的是提供一种光学纯2-甲基烷基二醇衍生物，它们的结构通式为 其中R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝1或2，X＝R3或OR4，Y＝R3或OR4，其中R3＝氯、溴、碘、＝O、 苯硫基、苯亚砜基、苯砜基、甲硫基、甲基亚砜基、甲基砜基、乙硫基、乙基亚砜基、乙基砜基、丙硫基、丙基亚砜基或丙基砜基，R4＝H、C1-C10的烷基、苄基、对甲氧苄基、对氯苄基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、对甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、2-四氢吡喃基、甲氧甲基、乙氧甲基、三甲基硅基、三乙基硅基、二甲基叔丁基硅基或二苯基叔丁基硅基。
上述化合物中1)当R1＝H，R2＝Me，n＝1(R构型)X＝Br时，Y≠Br，OH，OBn，OTHP，OTBDMS；
X＝1时，Y≠OTBDPS；X＝＝O时，Y≠OBn，对甲氧苄氧基，SO2Ph，OTBDPS，OTBDMS， SPh，SO2Ph时，Y≠OH；X＝OH时，Y≠OH，OMe，OBn，对甲氧苄氧基，OTHP，OTBDPS，SPh，SO2Ph， X＝OtBu，，OMOM，OBn，OTHP，OAc，对甲氧苄氧基，OTBDMS，OTBDPS，OTs时，Y≠＝O；X＝OBn，OTHP，OAc，OTBDPS时，Y≠Br；X＝OTHP，OTBDMS时，Y≠I；X＝OTHP，乙氧甲氧基，OTBDMS时，Y≠SO2PhX＝乙氧甲氧基时，Y≠SPh；X＝OBn，OTHP，OAc，OTBDPS，OTBDMS时，Y≠OH；X＝OBn时，Y≠OTs，OTHP；X＝OTs时，Y≠OTHP，OTs；X＝OBz时，Y≠OBz；X＝OTBDMS时，Y≠OTs，OTBDPS；X＝OAc时，Y≠OBn；X＝OTBDPS时，Y≠OBn，OMs，对甲氧基苄氧基，OTBDPS；X＝OMs时，Y≠OMs；X＝OTHP，Y≠OTs；2)当R1＝Me，R2＝H，n＝1(S构型)X＝Br时，Y≠Br，OH，OTMS，OTHP，OTBDPS；X＝I时，Y≠OMOM；X＝＝时，Y≠OH，Cl，OBn，对甲氧苄氧基，SO2Ph，OTBDPS，OTBDMS； SPh，SO2Ph时，Y≠OH；
X＝SPh时，Y≠OH，OBnOTs、OMs；X＝SO2Ph时，Y≠OH，OBn，OTHP，OTBDPS，OMs；X＝OH时，Y≠Cl，OH，OMOM，OBn，对甲氧苄氧基，OTHP，OTBDMS，OTBDPS，SO2Ph，；X＝OtBu，，OMOM，OBn，OTHP，对甲氧苄氧基，OTBDMS，OTBDPS，OTs时，Y≠＝O；X＝OTs时，Y≠Cl；X＝OTBDPS时，Y≠Br；X＝OTBDMS时，Y≠I；X＝OAc，乙氧甲氧基时，Y≠SPh；X＝OAc，OTHP，乙氧甲氧基，OTBDMS，OTBDPS时，Y≠SO2Ph；X＝OBn，OTHP，乙氧甲氧基，OTBDPS，OTBDMS时，Y≠OH；X＝OBn时，Y≠OMOM，OTHP；X＝OTs时，Y≠OTHP，OTs；X＝OBz时，Y≠OBz；X＝乙氧甲氧基，Y≠OBn，OMs；X＝OAc时，Y≠OBn；X＝OTBDMS时，Y≠OBn，OTBDPS；X＝OMs时，Y≠OBn；X＝OTHP时，Y≠OTBDPS；X＝OTBDPS时，Y≠OBn，OTBDPS，对甲氧基苄氧基；X＝OBn时，Y≠MOM；3)当R1＝H，R2＝Me，n＝2(R构型)且X＝Br时，Y≠Br；X＝＝O时，Y≠OBn，OTBDPS，OTHP；X＝SPh时，Y≠Br；X＝OH时，Y≠Br，OH，OBn，OTHP，OTBDPS；X＝OTBDMS时，Y≠＝O；X＝OTBDMS时，Y≠Cl；
X＝OAc，OTBDPS时，Y≠Br；X＝OAc时，Y≠I；X＝OTHP，OTBDPS，OTBDMS时，Y≠OH；X＝OMOM时，Y≠OTBDPS；X＝OTHP时，Y≠OTBDPS；X＝OAc时，Y≠OAc；X＝OTBDMS时，Y≠OBn，OTs；4)当R1＝Me，R2＝H，n＝2(S构型)且X＝Br时，Y≠Br；X＝＝O时，Y≠OBz，OBn，OTBPMS，OTBDPS，OTES；X＝SPh时，Y≠Br；X＝OH时，Y≠Br，OH，OBn，OBz，OTES，OTBDMS，OTBDPS；X＝OTHP，OBn，OTBPMS，OTBDPS，OTES时，Y≠＝O；X＝OTBDMS时，Y≠Cl；X＝OAc时，Y≠Br；X＝OTBDPS，OTBDMS时，Y≠I；X＝OBz，OTES，OTHP，OTBDPS，OTBDMS时，Y≠OH；X＝OTHP时，Y≠OBz；X＝OAc时，Y≠OAc；X＝OTBDMS时，Y≠OBn，OTs，，OMs；X＝OBz时，Y≠OTHP。
其中Bn为苄基、Ac为乙酰基、Bz为苯甲酰基、Ts为对甲基苯磺酰基、Ms为甲基磺酰基、THP为2-四氢吡喃基、MOM为甲氧甲基、TMS为三甲基硅基、TES为三乙基硅基、TBTMS为二甲基叔丁基硅基，TBDPS为二苯基叔丁基硅基；取代基为＝O，事实上与碳上的氢共同构成醛基。
本发明的光学纯2-甲基烷基二醇衍生物是以结构式为 的光学纯的β-甲基丁内酯和γ-甲基戊内酯为原料，经过还原、选择性保护等反应制得。
本发明的光学纯2-甲基烷基二醇衍生物，其结构式可以是如下的化合物
和 本发明的光学纯2-甲基烷基二醇衍生物衍生物以4R-4-甲基戊内酯，3R-3-甲基丁内酯，4S-4-甲基戊内酯，3S-3-甲基丁内酯为起始原料制备得到。
本发明的方法中，为了将光学纯的内酯转化为开环的双羟基衍生物并将这两个羟基在合成上区分开，使用以下方法能够分别制得a)在醇中，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，2-丁醇、异丁醇，叔丁醇等，内酯与酸(硫酸，氢卤酸，硝酸，磷酸，对甲基苯磺酸，甲基磺酸，酸性树脂)或碱(氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠)，在室温到回流温度反应0.5-50小时，得到开环化合物，所述的内酯与醇的摩尔比为1∶1-1000，内酯与酸的摩尔比为1∶0.01-1，内酯与碱的摩尔比为1∶0.01-1。所述的碱是一价金属的氢氧化物或包括乙醇钠在内的一价金属的醇盐，如氢氧化钠，甲醇钠或乙醇钠。
在有机溶剂中和-10℃-回流温度下，开环羟基酯衍生物与羟基保护试剂反应0.5-10小时保护羟基得到羟基被单保护的开环羟基酯衍生物。羟基保护试剂是由主试剂与辅助试剂组成，主试剂与辅助试剂可以是甲氧甲基氯/二异丙基乙基胺、乙氧甲基氯/二异丙基乙基胺、苄溴/氢化钠、苯甲酰氯/三乙胺、对甲基苯磺酰氯/吡啶、甲基磺酰基氯/三乙胺、二氢吡喃/对甲基苯磺酸、三乙基硅基氯/三乙胺、二甲基叔丁基硅基氯/咪唑、二苯基叔丁基硅基/咪唑。羟基保护试剂中主试剂与羟基酯衍生物的摩尔比为1∶0.01-1；羟基保护试剂中主试剂与辅助试剂的摩尔比为1∶0.01-10，通常二氢吡喃/对甲基苯磺酸是1∶0.01-0.2，其余的为1∶1-10为好；或将开环羟基酯衍生物的羟基转化为卤素得到羟基被卤代的开环羟基酯衍生物单卤代的2-甲基烷基二醇衍生物，在二氯甲烷、二氯丁烷、乙醚、苯或四氢呋喃等有机溶剂中和0℃-回流温度下，开环羟基酯衍生物与卤试剂反应0.5-10小时得到羟基被单卤代的2-甲基烷基二醇衍生物。卤代试剂与开环羟基酯衍生物的摩尔比为1∶0.01-1。所述的卤试剂为PPh3+CCl4，PPh3+CBr4或PPh3+I2；在惰性溶剂中和室温到回流温度，羟基被单保护的开环羟基酯衍生物或者羟基被单卤代的开环羟基酯衍生物再分别与还原剂反应0.5-10小时，还原得到羟基被单保护的2-甲基烷基二醇衍生物或者羟基被单卤代的2-甲基烷基二醇衍生物。使用的还原剂为LiAlH4，NaBH4，BH3或DIBAH(二异丁基氢化铝)，还原剂与羟基被单保护的开环羟基酯衍生物或者羟基被单卤代的开环羟基酯衍生物的摩尔比为1∶0.1-1。
b)在惰性溶剂(乙醚、四氢呋喃、石油醚、正己烷、苯、甲苯)或醇(甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，2-丁醇、异丁醇，叔丁醇)中，所述的起始原料内酯与还原剂在室温到回流温度反应0.5-10小时，得到2-甲基烷基二醇。内酯与还原剂的摩尔比为1∶0.1-1。使用的还原剂为LiAlH4，NaBH4，BH3或DIBAH(二异丁基氢化铝)；2-甲基烷基二醇通过羟基的选择性保护得到羟基被单保护的2-甲基烷基二醇衍生物。羟基保护试剂由主试剂与辅助试剂组成，可以是甲氧甲基氯/二异丙基乙基胺、乙氧甲基氯/二异丙基乙基胺、乙酰氯/三乙胺、苄溴/氢化钠、苯甲酰氯/三乙胺、对甲基苯磺酰氯/吡啶、甲基磺酰基氯/三乙胺、二氢吡喃/对甲基苯磺酸、三乙基硅基氯/三乙胺、二甲基叔丁基硅基氯/咪唑或二苯基叔丁基硅基/咪唑，羟基保护试剂中羟基保护试剂中主试剂与辅助试剂的摩尔比为1∶0.01-10，通常二氢吡喃/对甲基苯磺酸的摩尔比是1∶0.01-0.2，其余的摩尔比为1∶1-10为好，羟基保护主试剂与2-甲基烷基二醇的摩尔比为1∶0.8-1。
c)在二氯甲烷、二氯丁烷、乙醚、苯或四氢呋喃等有机溶剂中和0℃-回流温度下，羟基被单保护的2-甲基烷基二醇衍生物与卤试剂反应0.5-10小时可将羟基转化为卤素得到羟基被单卤代的2-甲基烷基二醇衍生物使用的试剂为PPh3+CCl4，PPh3+CBr4或PPh3+I2，与羟基酯衍生物的摩尔比为1∶0.01-1。
d)在有机溶剂中和0℃-回流温度下，羟基被单卤代的2-甲基烷基二醇衍生物与硫亲核试剂反应0.5-10小时得到卤素被硫取代的硫醚衍生物，硫亲核试剂可以为硫醇和硫酚，亲核试剂与羟基被单卤代的2-甲基烷基二醇衍生物的摩尔比为1∶0.1-1；e)在惰性溶剂或水中和0℃-回流温度下，上述硫醚衍生物与氧化剂反应0.5-10小时可进一步氧化为砜或亚砜衍生物；氧化剂为亚氯酸钠或间氯过氧苯甲酸，氧化剂与硫醚衍生物的摩尔比为1∶0.1-1。
f)在惰性溶剂中和-78～50℃，可将羟基被单保护的2-甲基烷基二醇衍生物的羟基氧化为醛得到2-甲基羟基醛衍生物，反应时间为0.5-10小时，氧化剂可以为铬酸吡啶盐，铬酸吡啶盐酸盐或Swern氧化剂(二甲基亚砜-草酰氯)，氧化剂与羟基被单保护的2-甲基烷基二醇衍生物的摩尔比为1∶0.1-1；g)在惰性溶剂中和0℃-回流温度下，2-甲基羟基醛衍生物可与醇，二醇，硫醇或二硫醇反应0.5-10小时生成2-甲基羟基缩醛衍生物，所述的醇可为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇，二醇可为乙二醇或丙二醇，硫醇可为甲硫醇，乙硫醇，丙硫醇，丁硫醇或苯硫酚，二硫醇可为乙二硫醇或丙二硫醇，2-甲基羟基醛衍生物与醇，二醇，硫醇或二硫醇的比例为1∶1-50。
本发明的发明主要优点有1)充分利用了双氧水氧化降解甾体皂甙元废液中的光学纯4-甲基戊内酯，3-甲基丁内酯。污染少，产率高，后处理简单，充分地利用了资源。
2)降解得到的4-甲基戊内酯，3-甲基丁内酯容易聚合，不便使用和保存，本发明将其改造得到的光学纯2-甲基-1，5-戊二醇，2-甲基-1，4-丁二醇是具有手性甲基侧链的中等长度的双官能团结构特征的手性合成砌块，这类手性砌块可以作为合成含手性甲基的天然产物和药物的起始原料，使用其它的方法合成这类化合物非常复杂。
3)具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1 R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝1或2，PG为羟基保护基2R-5-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-1-戊醇室温下，原料11.4克4R-4-甲基-戊内酯溶于无水四氢呋喃100ml中，慢慢滴入8克LiAlH4的200ml无水四氢呋喃悬浮液中，反应完毕后。用乙酸乙酯萃灭反应，然后滴加水至固体呈白色，过滤除去白色固体，残渣用四氢呋喃充分洗涤，减压旋去溶剂，然后进行减压蒸馏，得到2R-2-甲基-1，5-戊二醇10.8克(80℃/0.1mmHg，92％)1.2克2R-2-甲基-1，5-戊二醇溶解于10mlN，N-二甲基甲酰胺，加入1.5当量咪唑，1.2当量TBDMSCl，室温搅拌10小时，产物乙醚提取，水洗两次，MgSO4干燥。旋干溶剂，柱层析得到2.3克2R-5-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-1-戊醇，产率98％。C12H28O2Si(232.44)元素分析C％＝62.12；H％＝12.24；质谱(M+，232)1H-NMR(CDCl3)δ3.58(m，2H)，3.38(m，2H)，1.55(m，5H)，0.86(m，12H)，0.01(d，J＝4.2Hz，6H)使用类似方法制得2R-5-甲氧甲氧基-2-甲基-1-戊醇产率79％，质谱(M+，162)；2R-5-乙氧甲氧基-2-甲基-1-戊醇产率77％，质谱(M+，176)；2R-5-苯甲酰氧基-2-甲基-1-戊醇产率87％，质谱(M+，222)；2R-5-乙酰氧基-2-甲基-1-戊醇产率85％，质谱(M+，160)；
2R-5-对甲基苯磺酰氧基-2-甲基-1-戊醇产率95％，质谱(M+，272)；2R-5-甲基磺酰氧基-2-甲基-1-戊醇产率85％，质谱(M+，196)；2S-5-甲氧甲氧基-2-甲基-1-戊醇产率82％，质谱(M+，162)；2S-5-乙氧甲氧基-2-甲基-1-戊醇产率87％，质谱(M+，176)；2S-5-(2-四氢吡喃基)-氧-2-甲基-1-戊醇产率77％，质谱(M+，202)；2S-5-乙酰氧基-2-甲基-1-戊醇产率83％，质谱(M+，160)；2R-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-1-丁醇产率99％，质谱(M+，218)；2R-4-甲氧甲氧基-2-甲基-1-丁醇产率77％，质谱(M+，148)；2R-4-乙氧甲氧基-2-甲基-1-丁醇产率81％，质谱(M+，162)；2R-4-苯甲酰氧基-2-甲基-1-丁醇产率83％，质谱(M+，208)；2R-4-乙酰氧基-2-甲基-1-丁醇产率82％，质谱(M+，146)；2S-4-乙氧甲氧基-2-甲基-1-丁醇产率89％，质谱(M+，162)；2S-4-乙酰氧基-2-甲基-1-丁醇产率88％，质谱(M+，146)；2S-4-苯甲酰氧基-2-甲基-1-丁醇产率87％，质谱(M+，208)。
实施例2 R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝0或1，PG为羟基保护基4R-5-甲氧甲氧基-4-甲基-1-戊醇室温下，原料11.4克4R-4-甲基-戊内酯溶于无水甲醇100ml中，加入0.8mL浓硫酸，回流2小时，反应完毕后。用乙醚提取，饱和NaHCO3溶液洗涤，水洗，MgSO4干燥，低温减压旋干溶剂，得到4R-4-甲基-5-羟基-戊酸甲酯14.4克(99％)。1.4克4R-4-甲基-5-羟基-戊酸甲酯溶解于10ml二氯甲烷，加入1.5当量DBU(1，8二氮二环[5，4，0]十一-7-烯)，1.2当量氯甲氧基甲烷，室温搅拌5小时，产物二氯甲烷提取，水洗两次，MgSO4干燥。旋于溶剂。得到的油状物溶于20mL四氢呋喃，加入2当量LiAlH4，回流1小时，润湿的硫酸钠淬灭反应，过滤，滤渣四氢呋喃洗涤，旋去溶剂，得到目标产物1.6克(100％)。
C8H18O3(162.23)元素分析C％＝59.43；H％＝11.42；质谱(M+，162)1H-NMR(CDCl3)δ4.62(s，2H)，3.64(m，2H)，3.37(m，2H)，3.36(s，3H)，1.59(m，5H)，0.95(d，J＝6Hz，3H)使用类似方法制得4R-5-乙氧甲氧基-4-甲基-1-戊醇产率97％，质谱(M+，176)；4R-5-苯甲酰氧基-4-甲基-1-戊醇产率87％，质谱(M+，222)；4R-5-对甲氧苄氧基-4-甲基-1-戊醇产率85％，质谱(M+，224)；4R-5-三乙基硅氧基-4-甲基-1-戊醇产率96％，质谱(M+，232)；4S-5-甲氧甲氧基-4-甲基-1-戊醇产率82％，质谱(M+，162)；4S-5-苯甲酰氧基-4-甲基-1-戊醇产率87％，质谱(M+，222)；4S-5-三乙基硅氧基-4-甲基-1-戊醇产率93％，质谱(M+，232)；3R-4-甲氧甲氧基-3-甲基-1-丁醇产率94％，质谱(M+，148)；3R-4-乙氧甲氧基-3-甲基-1-丁醇产率93％，质谱(M+，162)；3R-4-苄氧基-3-甲基-1-丁醇产率87％，质谱(M+，194)；3R-4-三乙基硅氧基-3-甲基-1-丁醇产率96％，质谱(M+，218)；3S-4-甲氧甲氧基-3-甲基-1-丁醇产率97％，质谱(M+，148)；3S-4-乙氧甲氧基-3-甲基-1-丁醇产率85％，质谱(M+，162)。
实施例3 R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝1或2，Y＝卤素
4R-5-溴-1-甲氧甲氧基-4-甲基戊烷19克4R-5-甲氧甲基-4-甲基-1-戊醇溶于100mL二氯甲烷中，加入1.5单量PPh3和1.5单量CBr4，室温搅拌4小时，产物饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗两次，MgSO4干燥，旋干溶剂。减压蒸馏40℃/0.2mmHg得到21.2克无色油。产率95％。
C8H17BrO2(225.12)元素分析C％＝42.13；H％＝7.65；质谱(M+，224)1H-NMR(CDCl3)δ4.64(s，2H)，3.4(m，4H)，3.36(s，3H)，1.59(m，5H)，0.95(d，J＝6Hz，3H)使用类似方法制得3R-4-溴-1-甲氧甲氧基-3-甲基丁烷产率94％，质谱(M+，210)；3R-4-溴-1-乙氧甲氧基-3-甲基丁烷产率92％，质谱(M+，224)；3R-4-溴-1-叔丁基二苯硅氧基-3-甲基丁烷产率97％，质谱(M+，404)；3R-4-碘-1-甲氧甲氧基-3-甲基丁烷产率94％，质谱(M+，258)；3R-4-碘-1-苄氧基-3-甲基丁烷产率84％，质谱(M+，314)；2R-4-溴-1-甲氧甲氧基-2-甲基丁烷产率93％，质谱(M+，210)；2R-4-溴-1-苄氧基-2-甲基丁烷产率92％，质谱(M+，256)；3S-4-溴-1-甲氧甲氧基-3-甲基丁烷产率94％，质谱(M+，210)；3S-4-溴-1-乙氧甲氧基-3-甲基丁烷产率95％，质谱(M+，224)；3S-4-溴-1-苄氧基-3-甲基丁烷产率93％，质谱(M+，256)；2S-4-溴-1-甲氧甲氧基-2-甲基丁烷产率94％，质谱(M+，210)；2S-4-溴-1-苄氧基-2-甲基丁烷产率93％，质谱(M+，256)；4R-5-溴-1-乙氧甲氧基-4-甲基戊烷产率94％，质谱(M+，238)；4R-5-溴-1-苄氧基-4-甲基戊烷产率97％，质谱(M+，270)；2R-5-溴-1-甲氧甲氧基-2-甲基戊烷产率95％，质谱(M+，224)；2R-5-溴-1-苄氧基-2-甲基戊烷产率96％，质谱(M+，270)；2R-5-溴-1-叔丁基二苯硅氧基-2-甲基戊烷产率97％，质谱(M+，418)；4S-5-溴-1-甲氧甲氧基-4-甲基戊烷产率94％，质谱(M+，224)；4S-5-溴-1-乙氧甲氧基-4-甲基戊烷产率92％，质谱(M+，238)；4S-5-溴-1-苄氧基-4-甲基戊烷产率94％，质谱(M+，270)；
2S-5-溴-1-甲氧甲氧基-2-甲基戊烷产率93％，质谱(M+，224)；2S-5-溴-1-苄氧基-2-甲基戊烷产率92％，质谱(M+，270)；2S-5-溴-1-叔丁基二苯硅氧基-2-甲基戊烷产率91％，质谱(M+，418)。
实施例4 R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝0或1，PG为羟基保护基2R-5-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基戊醛2.0克2R-5-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-1-戊醇溶解于10ml二氯甲烷，加入1.2单量铬酸吡啶盐(PDC)，室温搅拌20分钟，过滤，滤液水洗两次，旋干溶剂，柱层析得到1.6克无色油。产率80％。
C12H26O2Si(230.42)元素分析C％＝62.31；H％＝11.57；质谱(M+，230)1H-NMR(CDCl3)δ9.63(s，1H)，3.58(m，2H)，2.11(m，1H)，1.55(m，4H)，0.99(m，3H)，0.86(s，9H)，0.01(d，J＝4.2Hz，6H)使用类似方法制得2R-4-甲氧甲氧基-2-甲基丁醛产率75％，质谱(M+，146)；2R-4-乙氧甲氧基-2-甲基丁醛产率70％，质谱(M+，160)；2R-4-三乙基硅氧基-2-甲基丁醛产率75％，质谱(M+，216)；2R-4-乙氧甲氧基-3-甲基丁醛产率73％，质谱(M+，160)；2R-4-三乙基硅氧基-3-甲基丁醛产率78％，质谱(M+，216)；2S-4-甲氧甲氧基-2-甲基丁醛产率75％，质谱(M+，146)；2S-4-乙氧甲氧基-2-甲基丁醛产率80％，质谱(M+，160)；2S-4-乙氧甲氧基-3-甲基丁醛产率75％，质谱(M+，160)；2R-5-甲氧甲氧基-2-甲基戊醛产率80％，质谱(M+，160)；
2R-5-乙氧甲氧基-2-甲基戊醛产率70％，质谱(M+，174)；2R-5-对甲氧苄氧基-2-甲基戊醛产率75％，质谱(M+，222)；2R-5-甲氧甲氧基-3-甲基戊醛产率79％，质谱(M+，160)；2R-5-乙氧甲氧基-3-甲基戊醛产率80％，质谱(M+，174)；2R-5-苄氧基-3-甲基戊醛产率70％，质谱(M+，206)；2S-5-甲氧甲氧基-2-甲基戊醛产率77％，质谱(M+，160)；2S-5-乙氧甲氧基-2-甲基戊醛产率80％，质谱(M+，174)；2S-5-对甲氧苄氧基-2-甲基戊醛产率79％，质谱(M+，236)；2S-5-甲氧甲氧基-3-甲基戊醛产率84％，质谱(M+，160)；2S-5-乙氧甲氧基-3-甲基戊醛产率82％，质谱(M+，174)；2S-5-对甲氧苄氧基-3-甲基戊醛产率80％，质谱(M+，236)。
实施例5 R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝0或1，X＝O，S，PG为羟基保护基2-(2S-4-苄氧基-2-丁基)-1，3二氧戊环 1.9克2S-4-苄氧基-2-甲基丁醛溶于10mL乙二醇中，加入0.1单量对甲苯磺酸吡啶盐，室温搅拌2小时，产物乙醚提取，水洗两次，MgSO4干燥，旋干溶剂。柱层析得到2.1克无色油。产率91％。
C14H20O3(236.31)元素分析C％＝71.57；H％＝8.66；质谱(M+，236)1H-NMR(CDCl3)δ7.1-7.2(m，4H)，4.80(d，J＝5.7Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.8-3.9(m，2H)，3.35(m，2H)，2.2-2.3(m，1H)，1.53(m，2H)，1.15(d，J＝4.8Hz，3H).
2-(2S-4-苄氧基-2-丁基)-1，3二噻戊环1.9克2S-4-苄氧基-2-甲基丁醛溶于20mL乙醚中，加入0.1单量MgBr2和1.2当量丙二硫醇，室温搅拌2小时，产物乙醚提取，水洗两次，MgSO4干燥，旋干溶剂。柱层析得到2.3克无色油。产率86％。
C14H20OS2(268.44)元素分析C％＝62.43；H％＝7.68；质谱(M+，268)1H-NMR(CDCl3)δ7.1-7.2(m，4H)，4.75(d，J＝5.7Hz，1H)，3.42(s，2H)，3.7-3.9(m，2H)，3.25(m，2H)，2.1-2.2(m，1H)，1.48(m，2H)，1.15(d，J＝4.8Hz，3H).
使用类似方法制得2-(2R-4-苄氧基-2-丁基)-1，3二氧戊环产率81％，质谱(M+，236)；2-(2S-5-苄氧基-2-戊基)-1，3二氧己环产率87％，质谱(M+，264)；2-(2R-4-甲氧甲氧基-2-丁基)-1，3二氧戊环产率79％，质谱(M+，190)；2-(2R-5-苄氧基-2-戊基)-1，3二噻己环产率76％，质谱(M+，282)；2-(2R-5-甲氧甲氧基-2-戊基)-1，3二噻戊环产率81％，质谱(M+，236)。
实施例6 R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝0或1，R＝烷基，苯基，PG为羟基保护基
(2R-5-叔丁基二苯基硅氧基-2-甲基戊基)苯基硫醚2.1克2R-1-溴-5-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基戊烷溶解于10ml甲醇，加入1.2eq KOH和1.5当量苯硫酚，室温搅拌20分钟，乙醚提取，水洗两次，旋干溶剂，柱层析得到1.7克无色油。产率76％。
C28H36OSSi(448.74)元素分析C％＝75.23；H％＝8.24；质谱(M+，448)1H-NMR(CDCl3)δ3.58(m，2H)，7.3-7.5(m，10H)，7.0-7.2(m，5H)，2.6-2.8(m，2H)，1.90(m，1H)，1.5-1.6(m，2H)，0.99(m，3H)，0.86(s，9H)使用类似方法制得(2R-5-甲氧甲氧基-2-甲基戊基)苯基硫醚产率78％，质谱(M+，254)；(2S-4-甲氧甲氧基-2-甲基丁基)苯基硫醚产率82％，质谱(M+，240)。
权利要求
1，一种光学纯2-甲基烷基二醇衍生物，具有如下的结构式； 其中R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝1或2，X＝R3或OR4，Y＝R3或OR4，其中R3＝氯、溴、碘、＝O、 苯硫基、苯亚砜基、苯砜基、甲硫基、甲基亚砜基、甲基砜基、乙硫基、乙基亚砜基、乙基砜基、丙硫基、丙基亚砜基或丙基砜基，R4＝H、C1-C10的烷基、苄基、对甲氧苄基、对氯苄基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、对甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、2-四氢吡喃基、甲氧甲基、乙氧甲基、三甲基硅基、三乙基硅基、二甲基叔丁基硅基或二苯基叔丁基硅基。其中1)当R构型，R1＝H，R2＝Me，n＝1X＝Br时，Y≠Br，OH，OBn，OTHP，OTBDMS；X＝I时，Y≠OTBDPS；X＝＝O时，Y≠OBn，对甲氧苄氧基，SO2Ph，OTBDPS，OTBDMS， SPh，SO2Ph时，Y≠OH；X＝OH时，Y≠OH，OMe，OBn，对甲氧苄氧基，OTHP，OTBDPS，SPh，SO2Ph， X＝OtBu，，OMOM，OBn，OTHP，OAc，对甲氧苄氧基，OTBDMS，OTBDPS，OTs时，Y≠＝O；X＝OBn，OTHP，OAc，OTBDPS时，Y≠Br；X＝OTHP，OTBDMS时，Y≠I；X＝OTHP，乙氧甲氧基，OTBDMS时，Y≠SO2PhX＝乙氧甲氧基时，Y≠SPh；X＝OBn，OTHP，OAc，OTBDPS，OTBDMS时，Y≠OH；X＝OBn时，Y≠OTs，OTHP；X＝OTs时，Y≠OTHP，OTs；X＝OBz时，Y≠OBz；X＝OTBDMS时，Y≠OTs，OTBDPS；X＝OAc时，Y≠OBn；X＝OTBDPS时，Y≠OBn，OMs，对甲氧基苄氧基，OTBDPS；X＝OMs时，Y≠OMs；X＝OTHP，Y≠OTs；2)当S构型，R1＝Me，R2＝H，n＝1X＝Br时，Y≠Br，OH，OTMS，OTHP，OTBDPS；X＝I时，Y≠OMOM；X＝＝O时，Y≠OH，Cl，OBn，对甲氧苄氧基，SO2Ph，OTBDPS，OTBDMS； SPh，SO2Ph时，Y≠OH；X＝SPh时，Y≠OH，OBn OTs、OMs；X＝SO2Ph时，Y≠OH，OBn，OTHP，OTBDPS，OMs；X＝OH时，Y≠Cl，OH，OMOM，OBn，对甲氧苄氧基，OTHP，OTBDMS，OTBDPS，SO2Ph，；X＝OtBu，，OMOM，OBn，OTHP，对甲氧苄氧基，OTBDMS，OTBDPS，OTs时，Y≠＝O；X＝OTs时，Y≠Cl；X＝OTBDPS时，Y≠Br；X＝OTBDMS时，Y≠I；X＝OAc，乙氧甲氧基时，Y≠SPh；X＝OAc，OTHP，乙氧甲氧基，OTBDMS，OTBDPS时，Y≠SO2Ph；X＝OBn，OTHP，乙氧甲氧基，OTBDPS，OTBDMS时，Y≠OH；X＝OBn时，Y≠OMOM，OTHP；X＝OTs时，Y≠OTHP，OTs；X＝OBz时，Y≠OBz；X＝乙氧甲氧基，Y≠OBn，OMs；X＝OAc时，Y≠OBn；X＝OTBDMS时，Y≠OBn，OTBDPS；X＝OMs时，Y≠OBn；X＝OTHP时，Y≠OTBDPS；X＝OTBDPS时，Y≠OBn，OTBDPS，对甲氧基苄氧基；X＝OBn时，Y≠MOM；3)当R构型，R1＝H，R2＝Me，n＝2且X＝Br时，Y≠Br；X＝＝O时，Y≠OBn，OTBDPS，OTHP；X＝SPh时，Y≠Br；X＝OH时，Y≠Br，OH，OBn，OTHP，OTBDPS；X＝OTBDMS时，Y≠＝O；X＝OTBDMS时，Y≠Cl；X＝OAc，OTBDPS时，Y≠Br；X＝OAc时，Y≠I；X＝OTHP，OTBDPS，OTBDMS时，Y≠OH；X＝OMOM时，Y≠OTBDPS；X＝OTHP时，Y≠OTBDPS；X＝OAc时，Y≠OAc；X＝OTBDMS时，Y≠OBn，OTs；4)当S构型，R1＝Me，R2＝H，n＝2且X＝Br时，Y≠Br；X＝＝O时，Y≠OBz，OBn，OTBPMS，OTBDPS，OTES；X＝SPh时，Y≠Br；X＝OH时，Y≠Br，OH，OBn，OBz，OTES，OTBDMS，OTBDPS；X＝OTHP，OBn，OTBPMS，OTBDPS，OTES时，Y≠＝O；X＝OTBDMS时，Y≠Cl；X＝OAc时，Y≠Br；X＝OTBDPS，OTBDMS时，Y≠I；X＝OBz，OTES，OTHP，OTBDPS，OTBDMS时，Y≠OH；X＝OTHP时，Y≠OBz；X＝OAc时，Y≠OAc；X＝OTBDMS时，Y≠OBn，OTs，，OMs；X＝OBz时，Y≠OTHP。其中＝O为碳上醛基、Bn为苄基、Ac为乙酰基、Bz为苯甲酰基、Ts为对甲基苯磺酰基、Ms为甲基磺酰基、THP为2-四氢吡喃基、MOM为甲氧甲基、TMS为三甲基硅基、TES为三乙基硅基、TBDMS为二甲基叔丁基硅基，TBDPS为二苯基叔丁基硅基。
2，一种如权利要求1所述的光学纯2-甲基烷基二醇衍生物，其特征是具有如下的结构式 其中，Bn为苄基、Ac为乙酰基、Bz为苯甲酰基、THP为2-四氢吡喃基、MOM为甲氧甲基、TES为三乙基硅基、TBDMS为二甲基叔丁基硅基，TBDPS为二苯基叔丁基硅基。
3，一种如权利要求1，2所述的光学纯2-甲基烷基二醇衍生物的制备方法，其特征是通过下述方法分别制得a)在醇中和室温到回流温度下，光学纯的β-甲基丁内酯或γ-甲基戊内酯与酸或碱反应0.5-50小时，得到的开环羟基酯衍生物，所述的内酯、醇、酸或碱的摩尔比为1∶1-1000∶0.01-1；在有机溶剂中和-10℃-回流温度下，开环羟基酯衍生物与羟基保护试剂反应0.5-10小时保护羟基得到羟基被单保护的开环羟基酯衍生物；羟基保护试剂是由主试剂与辅助试剂组成，羟基保护试剂中主试剂与羟基酯衍生物的摩尔比为1∶0.01-1；或将开环羟基酯衍生物的羟基转化为卤素得到羟基被卤代的开环羟基酯衍生物单卤代的2-甲基烷基二醇衍生物，在有机溶剂中和0℃-回流温度下，开环羟基酯衍生物与卤试剂反应0.5-10小时得到羟基被单卤代的2-甲基烷基二醇衍生物，卤试剂与开环羟基酯衍生物的摩尔比为1∶0.01-1；在惰性溶剂中和室温到回流温度，羟基被单保护的开环羟基酯衍生物或者羟基被单卤代的开环羟基酯衍生物再分别与还原剂反应0.5-10小时得到羟基被单保护的2-甲基烷基二醇衍生物或者羟基被单卤代的2-甲基烷基二醇衍生物，还原剂、羟基被单保护的开环羟基酯衍生物或羟基被单卤代的开环羟基酯衍生物的摩尔比为1∶0.1-1；b)在惰性溶剂或醇中，所述的光学纯的β-甲基丁内酯或γ-甲基戊内酯与还原剂在室温到回流温度反应0.5-10小时，得到2-甲基烷基二醇，光学纯的β-甲基丁内酯或γ-甲基戊内酯与还原剂的摩尔比为1∶0.1-1；在有机溶剂中和-10℃-回流温度下，2-甲基烷基二醇和羟基保护试剂反应0.5-10小时得到羟基被单保护的2-甲基烷基二醇衍生物；羟基保护试剂由主试剂与辅助试剂组成，羟基保护试剂中主试剂与2-甲基烷基二醇的摩尔比为1∶0.01-1，羟基保护试剂与2-甲基烷基二醇的摩尔比为1∶0.8-1；c)在有机溶剂中和0℃-回流温度下，羟基被单保护的2-甲基烷基二醇衍生物与卤试剂反应0.5-10小时得到羟基被单卤代的2-甲基烷基二醇衍生物，卤代试剂与所述的羟基酯衍生物的摩尔比为1∶0.01-1；d)在有机溶剂中和0℃-回流温度下，羟基被单卤代的2-甲基烷基二醇衍生物与硫亲核试剂反应0.5-10小时得到硫醚衍生物，硫亲核试剂为硫醇和硫酚，亲核试剂与羟基被单卤代的2-甲基烷基二醇衍生物的摩尔比为1∶0.1-1；e)在惰性溶剂或水中和0℃-回流温度下，d)中所述的硫醚衍生物与氧化剂反应0.5-10小时可进一步氧化为砜或亚砜衍生物；氧化剂为亚氯酸钠或间氯过氧苯甲酸，氧化剂与硫醚衍生物的摩尔比为1∶0.1-1；f)在惰性溶剂中和-78～50℃，羟基被单保护的2-甲基烷基二醇衍生物的羟基氧化为醛得到2-甲基羟基醛衍生物，反应时间为0.5-10小时，氧化剂为铬酸吡啶盐，铬酸吡啶盐酸盐或Swern氧化剂，氧化剂与羟基被单保护的2-甲基烷基二醇衍生物的摩尔比为1∶0.1-1；g)在惰性溶剂中和0℃-回流温度下，2-甲基羟基醛衍生物可与醇、二醇、硫醇或二硫醇反应0.5-10小时生成2-甲基羟基缩醛衍生物，所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，二醇为乙二醇或丙二醇，硫醇为甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇、丁硫醇或苯硫酚，二硫醇为乙二硫醇或丙二硫醇，2-甲基羟基醛衍生物与醇、二醇、硫醇或二硫醇的比例为1∶1-50；上述的卤代试剂是PPh3+CCl4，PPh3+CBr4或PPh3+I2；所述的羟基保护试剂中主试剂与辅助试剂是甲氧甲基氯/二异丙基乙基胺、乙氧甲基氯/二异丙基乙基胺、苄溴/氢化钠、苯甲酰氯/三乙胺、对甲基苯磺酰氯/吡啶、甲基磺酰基氯/三乙胺、二氢吡喃/对甲基苯磺酸、三乙基硅基氯/三乙胺、二甲基叔丁基硅基氯/咪唑或二苯基叔丁基硅基/咪唑，主试剂与辅助试剂的摩尔比为1∶0.01-10；所述的还原剂为LiAlH4、NaBH4、BH3或二异丁基氢化铝。
4.如权利要求3所述的光学纯2-甲基烷基二醇衍生物的制备方法，其特征是所述的a)和b)方法中的醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇、异丁醇或叔丁醇。
5.如权利要求3所述的光学纯2-甲基烷基二醇衍生物的制备方法，其特征是所述的惰性溶剂是乙醚、四氢呋喃、石油醚、正己烷、苯或甲苯。
6.如权利要求3所述的光学纯2-甲基烷基二醇衍生物的制备方法，其特征是a)方法中所述的酸是硫酸、氢卤酸、硝酸、磷酸、磺酸或酸性树脂。
7.如权利要求3所述的光学纯2-甲基烷基二醇衍生物的制备方法，其特征是a)方法中所述的碱是一价金属的氢氧化物或一价金属的醇盐。
全文摘要
本发明目的是提供多种光学纯2－甲基烷基二醇衍生物，具有如右的结构式本发明的光学纯2－甲基烷基二醇衍生物以4R－4－甲基戊内酯，3R－3－甲基丁内酯，4S－4－甲基戊内酯，3S－3－甲基丁内酯为起始原料制备得到。本发明提供了一种大规模的获得具有手性甲基侧链的中等长度的双官能团结构特征的手性合成砌块的技术。
文档编号C07D307/00GK1660741SQ20041009325
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月21日 优先权日2004年12月21日
发明者田伟生, 丁凯, 汪昀 申请人:中国科学院上海有机化学研究所