专利名称：阿昔莫司的制备方法
技术领域：
本发明涉及化合物阿昔莫司(5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物)的制备方法。
背景技术：
阿昔莫司(Acipimox)是5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物的通用名称，其结构式为 阿昔莫司为烟酸衍生物，用于治疗高甘油三酯血症和高胆固醇血症，其脂肪分解抑制作用活性为烟酸的20倍。它可抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，降低极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白的血中浓度，导致血中甘油三酯和总胆固醇水平的降低，同时可以提高高密度脂蛋白——胆固醇量，通常在服药一个月之内即可改善血中脂质的含量。因此，阿昔莫司是一种很有市场前景的降血脂药。
J.Org.Chem.26，126(1961)中公开了阿昔莫司的制备方法，以2，5-二甲基吡嗪为起始原料，经H2O2氧化制备了中间体I，然后经过乙酸酐酯化成酯，制备了中间体II，后经过NaOH水解制备了中间体III，然后用高锰酸钾氧化制备了中间体IV，最后再经H2O2氧化得到阿昔莫司。这条反应路线总共经过五步反应，阿昔莫司粗品的总收率在10％左右。由于这条反应路线的总收率太低，生产成本太高，难于实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的在现有技术的基础上，改进现有技术的不足，通过大量的实验摸索，选用了合适的催化剂、反应溶剂以及工艺条件，优化了反应条件，提供一种操作稳定、质量可控、收率较高且成本较低的阿昔莫司的制备方法。
本发明所采用的技术方案包括如下步骤a.在反应釜中投入2，5-二甲基吡嗪，双氧水，冰乙酸，三者的物质的量之比为1∶2∶5～10，反应温度为70～80℃，反应时间为10～14小时。反应完全后减压蒸除乙酸，加碱调pH＞10，用有机溶剂萃取，干燥后蒸除溶剂，残渣用苯或甲苯重结晶得到中间体I。所用的萃取溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷。
b.在反应釜中投入冰乙酸、乙酸酐、乙酸钠和中间体I，回流反应4～7小时，减压蒸除溶剂，收集120℃/12mmHg的馏分为中间体II。其中乙酸为溶剂，乙酸钠为催化剂，使得收率较J.Org.Chem.26，126(1961)中的提高了近50％。
c.将中间体II投入到10％的氢氧化钠溶液中，室温搅拌反应24小时，用乙酸乙酯提取，干燥后浓缩得中间体III。在该反应步骤中，J.Org.Chem.26，126(1961)中的中的反应条件为反应96h，采用乙醚提取，而申请人在令人惊奇地发现该反应实际上并不需要如此长的水解时间，并且发现采用乙酸乙酯提取具有预料不到的高收率。
d.将中间体III溶于水中，搅拌下滴入高锰酸钾水溶液，反应1小时后，加盐酸使溶液紫色消失，过滤后滤液用丁酮提取，干燥后减压蒸除溶剂得到中间体IV。
e.在水中投入钨酸钠和30％双氧水，调节pH＝1.5，加入中间体IV，在70℃反应14～16小时，冷却，抽滤，烘干后得阿昔莫司粗品。其中钨酸钠为催化剂。申请人还发现在合成阿昔莫司过程中采用上述条件对于氧化吡嗪环上的氮原子具有非常好的选择性和较高的收率。
上述反应路线为
2，5-二甲基吡嗪 中间体I 中间体II 中间体III 中间体IV 阿昔莫司在阿昔莫司合成过程中，我们主要围绕如何改进工艺条件以提高产品收率，我们对反应的投料比，反应温度，反应时间与终点控制，反应溶剂的选择，通过不断摸索，对各步工艺均作了详细研究，进行了优化和选择，使工艺条件日趋完善，收率得到提高。改进后的整个生产工艺，操作稳定，收率较高，生产成本也有了大幅度下降，经中试验证，大生产试产，能完全适合大生产要求。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例1中间体I的制备2，5-二甲基吡嗪200g(1.85mol)与200ml30％双氧水、900ml乙酸在70℃搅拌反应12小时，减压蒸除溶剂，剩余物中加入500ml冰水，用20％氢氧化钠溶液调pH＞10，用氯仿萃取，干燥后蒸除溶剂，剩余物用甲苯重结晶，抽滤，干燥后得白色固体177g，收率77％，m.p.105～107℃。
实施例2中间体II的制备将乙酸酐270ml、乙酸钠78g和冰乙酸1750ml加入到反应釜中，搅拌10分钟后，假如中间体I 133g(1.07mol)，回流反应5小时后，先减压蒸除溶剂，然后收集馏分，得到151g中间体II，收率为85％，b.p.120～123℃/12mmHg。
实施例3中间体III的制备将中间体II 64g(0.38mol)与300ml 10％的氢氧化钠溶液在室温下搅拌反应24小时，用乙酸乙酯提取，无水MgSO4干燥后，浓缩得中间体III39g，收率为83％，m.p.34～36℃。
实施例4中间体IV的制备将中间体III 12.5g(0.10mol)溶于160ml水中，在充分搅拌下滴加高锰酸钾水溶液[KmnO420g(0.13mol)，H2O280ml]，反应1小时后，加盐酸使溶液紫色消失，过滤后滤液用丁酮提取，干燥后减压蒸除溶剂得到中间体IV11g，收率为80％，m.p.163～167℃。
实施例5阿昔莫司的制备在钨酸钠水溶液(Na2WO4·2H2O 1g，H2O 50ml)中加30％双氧水12ml，用稀硫酸调pH至1.5后，加入20g中间体IV(0.14mol)，在70℃下反应3小时，反应液冷却，抽滤，干燥，烘干后得阿昔莫司粗品19.5g，收率为90％，m.p.182～184℃。
权利要求
1.一种阿昔莫司的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤a.在反应釜中投入2，5-二甲基吡嗪，双氧水，冰乙酸，三者的物质的量之比为1∶2∶5～10，反应温度为70～80℃，反应时间为10～14小时，反应完全后减压蒸除乙酸，加碱调pH＞10，用有机溶剂萃取，干燥后蒸除溶剂，残渣用苯或甲苯重结晶得到中间体I；b.在反应釜中投入冰乙酸、乙酸酐、乙酸钠和中间体I，回流反应4～7小时，减压蒸除溶剂，收集120℃/12mmHg的馏分为中间体II；c.将中间体II投入到10％的氢氧化钠溶液中，室温搅拌反应24小时，用乙酸乙酯提取，干燥后浓缩得中间体III；d.将中间体III溶于水中，搅拌下滴入高锰酸钾水溶液，反应1小时后，加盐酸使溶液紫色消失，过滤后滤液用丁酮提取，干燥后减压蒸除溶剂得到中间体IV；e.在水中投入钨酸钠和30％双氧水，调节pH＝1.5，加入中间体IV，在70℃反应14～16小时，冷却，抽滤，烘干后得阿昔莫司粗品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a所用的萃取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
全文摘要
本发明公开了一种阿昔莫司的制备方法，以2，5－二甲基吡嗪为起始原料，经双氧水氧化、乙酸酐酯化，在碱性条件下水解后，用高锰酸钾和双氧水氧化，制得阿昔莫司。本发明通过优化反应条件，完善合成工艺，使得阿昔莫司的收率得到提高，生产成本有了大幅下降，适用于工业化大规模生产。
文档编号C07D241/24GK1651417SQ20041009872
公开日2005年8月10日 申请日期2004年12月15日 优先权日2004年12月15日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药股份有限公司