作为葡萄糖代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及葡萄糖代谢失调的预防和治疗的制作方法

专利名称：作为葡萄糖代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及葡萄糖代谢失调的预防和治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及特定的取代芳基和杂芳基衍生物，所述衍生物是葡萄糖新陈代谢调节剂。因此本发明的化合物可用于预防或治疗代谢失调及其例如糖尿病和肥胖症的并发症。
背景技术：
糖尿病是影响全世界超过1亿人的严重疾病。在美国有超过一千两百万名糖尿病患者，并且每年有600,000例新诊断病例。
糖尿病是特征为葡萄糖原状稳定异常(abnormal glucose homeostasis)导致血糖升高的一类失调症的诊断术语。糖尿病有许多类型，但最常见的两种是I型糖尿病(也称为胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。
不同类型糖尿病的病原也不一样；然而每个糖尿病患者有两样症状相同肝脏葡萄糖生产过剩和较少能力或没有能力将葡萄糖从血液转移到细胞中，在细胞中葡萄糖成为身体的初级燃料。
没有患糖尿病的人依赖一种胰腺产生的激素胰岛素将葡萄糖从血液转移到身体细胞中。然而糖尿病患者不产生胰岛素或者不能有效使用他们产生的胰岛素；因此他们不能将葡萄糖移入其细胞中。葡萄糖积聚在血液中造成称作高血糖症的症状，并且随时间推移会造成严重的健康问题。
糖尿病是一种具有相关性新陈代谢、脉管及神经病病变分支的综合症。所述代谢综合症一般特征为高血糖症，包含由没有或显著减少之胰岛素分泌及/或无效胰岛素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白质新陈代谢变化。所述脉管综合症由导致心血管、视网膜和肾脏并发症的血管异常组成。外周和自主神经系统异常也是糖尿病综合症的一部分。
占糖尿病患病人数约5％到10％的IDDM患者不产生胰岛素并因此必须注射胰岛素来保持其血糖水平正常。IDDM特征为产生胰岛素的胰腺β细胞受破坏所引起的内源性胰岛素生成含量低下或检测不到，所述特征最容易将IDDM与NIDDM区分开来。曾称作青少年型糖尿病的IDDM同样侵袭青年和老人。
约90％到95％糖尿病患者患有II型糖尿病(或NIDDM)。NIDDM患者产生胰岛素，但其体内的细胞有胰岛素抗性所述细胞不适当响应激素，因此葡萄糖积聚在其血液中。NIDDM特征为内源性胰岛素产生与胰岛素需求之间相对不均衡，导致较高血糖水平。与IDDM相反，NIDDM总存在一些内源性胰岛素产生；许多NIDDM患者具有正常或甚至较高的血液胰岛素水平而其它NIDDM患者产生的胰岛素不足(Rotwein，R.等人N.Engl.J.Med.308，65-71(1983))。多数被诊断患有NIDDM的人在30岁或更老，并且半数新病例在55岁和更老。与白人和亚洲人相比，NIDDM在美国原住民、美国黑人、拉丁美洲人和西班牙裔人中更普遍。此外，发病可为隐袭性或甚至是临床上不明显的，从而使诊断很困难。
NIDDM的最初致病病灶仍未明。许多人提出外周组织的最初胰岛素抗性为初始事件。遗传疫学研究支持这个观点。同样，已有主张胰岛素分泌异常为NIDDM的最初缺陷。有可能两种现象都为所述疾病过程的重要组成部分(Rimoin，D.l.等人Emery and Rimoin′s Principles and Practice of MedicalGenetics第3版.11401-1402(1996))。
许多NIDDM患者有久坐的生活方式而且身材肥胖；他们的体重比针对其身高和体格所推荐的重量多出约20％。此外，肥胖症的特征是高胰岛素血症和胰岛素抗性(NIDDM也具有的特征)、高血压及动脉粥样硬化。
肥胖症和糖尿病是工业化社会中最常见的人类健康问题。在工业化国家中三分之一的人口至少超重20％。在美国，肥胖人口的百分比已从七十年代末的25％增长至九十年代初的33％。肥胖症是NIDDM最重要的风险因素之一。肥胖症的定义各异，但一般而言体重超过针对他/她身高和体格所推荐的重量至少20％就认为该受检者是肥胖的。超重30％的受检者发展NIDDM的风险增至三倍，并且四分之三的NIDDM患者超重。
在实验动物和人类中，肥胖症作为热量摄取与能量消耗间失衡的结果与胰岛素抗性和糖尿病高度相关。然而，肥胖症-糖尿病综合症所涉及的分子机制仍不清楚。肥胖症早期发展过程中，增加胰岛素分泌平衡胰岛素抗性及保护患者免于高血糖症(le Stunff，等人Diabetes 43，696-702(1989))。然而几十年后，β细胞功能退化并且20％肥胖人群发展非胰岛素依赖型糖尿病(Pederson，P.Diab.Metab.Rev.5，505-509(1989))及(Brancati，F.l等人Arch.Intern.Med.159，957-963(1999))。鉴于肥胖症在当代社会中流行，其已因此成为NIDDM的首要风险因素(Hill，J.O.等人Science 280，1371-1374(1998))。然而，使一部分患者对应于脂肪堆积而改变胰岛素分泌的因素仍未可知。
将某个人分类为超重还是肥胖一般在其体重指数(BMI)的基础上进行判断，所述体重指数由体重(kg)除以身高的平方(m2)来计算。因此BMI单位是kg/m2且有可能计算出与各年龄段最小死亡率有关的BMI范围。超重定义为BMI在25-30kg/m2的范围内，而肥胖定义为BMI大于30kg/m2(参看下表)。所述定义存在的问题是，其没有将脂肪相关性肌肉(脂肪组织)的体重比例计算在内。为说明这个问题，也可基于身体脂肪含量将肥胖定义为男性和女性中各大于25％和30％。
按体重指数(BMI)将体重分级

随着BMI增加，各种独立于其它风险因素的原因导致死亡风险上升。关于肥胖最常见的疾病为心血管病(尤其为高血压)、糖尿病(肥胖恶化糖尿病发展)、胆囊疾病(尤其为癌症)及生殖疾病。研究表明即使适度减少体重可对应于显著减少罹患冠心病的风险。
作为抗肥胖剂市售的化合物包括奥利司他(Orlistat)(XENICAlTM)及西布曲明(Sibutramine)。奥利司他(脂肪酶抑制剂)直接抑制脂肪吸收且易于产生高发病率的不良(虽然相对无害)的副作用、例如腹泻。西布曲明(经混合的5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂)会升高一些患者的血压及心率。已报导血清素释放剂/再摄取抑制剂苯氟拉明(fenfluramine)(PondiminTM)和右旋苯氟拉明(dexfenfluramine)(ReduxTM)经一延长期(大于6个月)减少食物摄取及体重。然而，在报导其应用与心瓣膜异常相关的初步证据后两种产品均被吊销。因此，需要开发更安全的抗肥胖剂。
肥胖也显著增加了罹患心血管疾病的风险。冠状动脉供血不足、动脉粥样化疾病及心功能不全位于由肥胖引发的心血管并发症前列。据估计如果所有人均具有理想体重，那么冠状动脉供血不足的风险将降低25％且心功能不全和中风的风险将降低35％。在超重30％的小于50岁的患者中冠心病发病率加倍。糖尿病患者面临寿命减少30％。45岁后，糖尿病患者比不患糖尿病的人患显著心脏病的可能性高三倍且患中风的可能性高达五倍。这些发现强调出NIDDM与冠心病风险因素间的相互关系及基于预防肥胖来预防这些病症的综合方法的潜在价值(Perry，I.J.等人BMJ 310，560-564(1995))。
糖尿病还涉及罹患肾病、眼病和神经系统。肾病(kidney disease或nephropathy)发生于肾脏的“过滤机制”受损且蛋白质过量漏入尿中时且最终肾脏发生衰退。糖尿病也是眼睛后部视网膜损伤的首要原因且增加白内障和青光眼的风险。最终，糖尿病与尤其是腿部和足部的神经损伤有关，其干扰感觉疼痛的能力并促成严重感染。总之，糖尿病并发症是国内首要死因之一。

发明内容
本发明描述与GPCR结合并调节本文称作RUP3的GPCR活性的化合物及其用途。本文所用术语RUP3包括GeneBank入藏登记号XM_066873中发现的人类序列、天然发生的等位基因变体、哺乳动物直系同源物及其重组突变体。用于筛选及测试本发明化合物的优选人类RUP3提供于Seq.ID.No1核苷酸序列和Seq.ID.No2的相应胺基酸序列中。
本发明一方面涵盖式(Ia)所示特定取代芳基和杂芳基衍生物 其中A和B独立为视情况被1至4个甲基取代的C1-3亚烷基；U为N或CR1；D为O、S、S(O)、S(O)2、CR2R3或NR2；V选自由下列基团组成的群组C1-3亚烷基、亚乙炔基和C1-2杂亚烷基，其视情况被选自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤代烷基和卤素所组成群组的1至4个取代基取代；或V不存在；W为-S(O)2NR4-、-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-；或W不存在；X为N或CR5；Y为N或CR6；Z选自由下列基团组成的群组H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-6烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C4-8二酰胺基、C1-4二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4二烷基磺酰胺基、甲酰基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基甲酰胺基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、卤素、芳基、杂芳基、羟基、羟胺基、硝基及四唑基；或Z为式(A)之基团 其中R7为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；且R8为H、硝基或氰基；Ar1为视情况被R9、R10、R11、R12及R13取代的芳基或杂芳基；R1、R5和R6独立选自下列基团组成的群组H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-8二烷基胺基、甲酰胺基、氰基、C8-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基和硝基；R2选自由下列基团组成的群组H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、杂芳基、羟基和苯基；且其中C1-8烷基、杂芳基和苯基视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷胺基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基胺基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟胺基和硝基；或R2为-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3独立为芳基或杂芳基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、羟基和硝基；或R2为式(B)之基团 其中R14为C1-8烷基或C3-6环烷基；且R15为F、Cl、Br或CN；或R2为式(C)之基团 其中G为C＝O、CR16R17、O、S、S(O)、S(O)2；其中R16和R17独立为H或C1-8烷基；且
Ar4为苯基或杂芳基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟胺基和硝基；R3为H、C1-8烷基、C1-4烷氧基或羟基；R4为H或C1-8烷基；R9选自下列基团组成的群组C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、胺基、芳基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂环基、杂环基磺酰基、杂芳基、羟基、硝基、C4-7氧代-环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺基和磺酸基，且其中C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基和苯基视情况被独立选自由下列基团组成的群组的1-5个取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂芳基、杂环基、羟基、硝基和苯基；或R9为式(D)基团 其中“p”和“r”独立为0、1、2或3；且R18为H、C1-5酰基、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、卤素、杂芳基或苯基，且其中所述杂芳基或苯基视情况被独立选自由下列基团组成群组的1至5个取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-6炔基、C2-8二烷基胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基；且R10-R13独立选自由下列基团组成的群组C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基和硝基；或两相邻R10-R11基形成一5、6或7元环烷基、环烯基或具有Ar1之环基，其中所述5、6或7元基团视情况被卤素取代；或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明的一方面涵盖式(Ia)的取代芳基和取代杂芳基衍生物的N-氧化物类。
本发明的一些实施例包括一种医药组合物，其包含与医药学上可接受的载剂结合的至少一种本发明化合物。
本发明的一些实施例包括预防或治疗代谢失调及/或其并发症的方法，其包含向需要所述预防或治疗的个体投用治疗有效剂量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的一些实施例包括控制或降低增重的方法，其包含向需要所述控制或降低增重的个体投用治疗有效剂量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的一些实施例包括调节RUP3受体的方法，其包含使所述受体与有效量的本发明化合物接触。
本发明的一些实施例包括调节个体内RUP3受体的方法，其包含使受体与有效量之本发明化合物接触。一些实施例中所述化合物为激动剂。
一些实施例中所述化合物为反向激动剂。
本发明的一些实施例包括调节个体中RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物接触，其中调节RUP3受体是预防或治疗代谢失调及/或其并发症。
本发明的一些实施例包括调节个体中RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物接触，其中调节RUP3受体控制或减少个体增重。
本发明的一些实施例包括本发明的化合物制备用于预防或治疗代谢失调的药物的用途。
本发明的一些实施例包括本发明的化合物制备用于控制或降低个体增重的药物的用途。
本发明的一些实施例包括用于以疗法治疗人体或动物体的本文所述化合物或其医药组合物。
本发明的一些实施例包括用于以疗法预防或治疗人体或动物体代谢失调的本文所述化合物或其医药组合物。
本发明的一些实施例包括制备医药组合物的方法，其包含将至少一种本发明化合物与医药学上可接受之载剂混合。
一些实施例中，所述代谢失调或其并发症为I型糖尿病、II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合症。一些实施例中所述代谢失调为II型糖尿病。一些实施例中所述代谢失调为高血糖症。一些实施例中所述代谢失调为高脂血症。一些实施例中所述代谢失调为高甘油三酯血症。一些实施例中所述代谢失调为I型糖尿病。一些实施例中所述代谢失调为血脂异常。一些实施例中所述代谢失调为X综合症。
一些实施例中所述个体为哺乳动物。
一些实施例中所述哺乳动物为人类。
定义围绕受体推论的科学文献已采用许多术语来指代对受体具有各种作用的配体。为表达清楚一致，本专利将通篇使用如下定义。
激动剂应指当它们与受体结合时激活细胞内响应或增强GTP与膜结合的部分。
本文所用的氨基酸缩写列于表1

化学基、部分或基团术语“C1-5酰基”表示与羰基相连的烷基，其中对烷基的定义与本文所述定义相同；一些实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基等。
术语“C1-5酰氧基”表示与一个氧原子相连的酰基，其中酰基具有与本文所述相同的定义；一些实例包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等。
术语“C2-6烯基”表示含有2至6个碳原子的基团，其中存在至少一个碳-碳双键，一些实施例为2至4个碳原子，一些实施例为2至3个碳原子，且一些实施例具有2个碳原子。E及Z异构体包含于术语“烯基”。此外，术语“烯基”包括二烯基及三烯基。因此，如果存在一个以上双键那么所述键可全部为E或Z或E和Z的混合物。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4-己二烯基等。
本文所用术语“C1-4烷氧基”表示如本文定义直接与氧原子连接的烷基。实例包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基等。
术语“烷基”表示直链或支链碳基团，一些实施例中术语C1-8烷基表示由1至8个碳原子组成的烷基，一些实施例中具有1至6个碳原子，一些实施例中具有1至3个碳原子且一些实施例中具有1或2个碳原子。烷基实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基等。
术语“C1-4烷基甲酰胺基”表示与酰胺连接的单烷基，其中烷基具有与本文定义相同。C1-4烷基甲酰胺基可表示如下 实例包括N-甲基甲酰胺基、N-乙基甲酰胺基、N-(异丙基)甲酰胺基等。
术语“C1-C3亚烷基”是指二价直链碳基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-。
术语“C1-4烷基亚磺酰基”表示与式-S(O)-的亚砜基连接的烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等。
术语“C1-4烷基磺酰胺”表示下列基团
术语“C1-4烷基磺酰基”表示与式-S(O)2-的砜基连接的烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
术语“C1-4烷硫基”表示与式-S-的硫化物连接的烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括甲基硫基(即CH3S-)、乙基硫基、异丙基硫基等。
术语“C1-4烷硫基羧酰胺”表示下式之硫代酰胺 术语“C1-4烷基硫脲基”表示式-NC(S)N-之基团，其中一者为两个氮原子均被相同或不同的烷基取代且烷基具有与本文所述相同的定义的基团。烷基硫脲基的实例包括CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-等。
术语“C1-4烷基脲基”表示式-NC(O)N-之基团，其中一者为两个氮原子均被相同或不同的烷基取代的基团，其中烷基具有与本文所述相同的定义。烷基脲基的实例包括CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-等。
术语“C2-6炔基”表示含有2至6个碳原子和至少一个碳-碳三键的基团，一些实施例为2至4个碳原子，一些实施例为2至3个碳原子，且一些实施例具有2个碳原子。炔基的实施例包括乙炔基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。术语“炔基”包括二炔类和三炔类。
术语“胺基”表示基团-NH2。
术语“C1-4烷胺基”表示一个与胺基连接的烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。一些实施例包括甲胺基、乙胺基、丙胺基等。
术语“芳基”表示含有6至10个碳原子的芳香环基。实例包括苯基和萘基。
术语“芳烷基”定义例如-CH2-、-CH2CH2-等的C1-C4亚烷基，其又被芳基取代。“芳烷基”的实例包括苯甲基、苯乙烯等。
术语“芳基甲酰胺基”表示与酰胺的胺连接的单芳基，其中芳基具有与本文所述相同的定义。实例为N-苯基羧酰胺。
术语“芳基脲基”表示基团-NC(O)N-，其中一个氮被一个芳基取代。
术语“苯甲基”表示基团-CH2C6H5。
术语“羰-C1-6-烷氧基”是指羧酸的烷基酯，其中所述烷基为C1-6。实例包括甲酯基、乙酯基、异丙脂基等。
术语“甲酰胺基”是指基团-CONH2。
术语“羧基”(“carboxy”或“carboxyl”)表示基团-CO2H；也称作羧酸。
术语“氰基”表示基团-CN。
术语“C3-6环烯基”表示含有3至6个环碳原子和至少一个双键的非芳香环；一些实施例含有3至5个碳原子；一些实施例含有3至4个碳原子。实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊烯基、环己烯基等。
术语“C3-6环烷基”表示含有3至6个碳原子的饱和环基；一些实施例含有3至5个碳原子；一些实施例含有3至4个碳原子。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“C4-8二酰胺基”表示与两个本文定义的酰基连接的胺基，其中所述酰基可相同或不同，例如
代表性二烷基胺基包括二乙酰胺基、二丙酰胺基、乙酰丙酰胺基等。
术语“C2-6二烷基胺基”表示被两个相同或不同的烷基取代的胺基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。一些实例包括二甲基胺基、甲基乙基胺基、二乙基胺基等。
术语“C1-4二烷基甲酰胺基”表示与一个酰胺基连接的两个相同或不同的烷基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。C1-4二烷基甲酰胺基可由下列基团表示 二烷基羧酰胺的实例包括N，N-二甲基羧酰胺、N-甲基-N-乙基羧酰胺等。术语“C2-6二烷基磺酰胺基”是指下列所示基团之一 术语“C1-4二烷硫基甲酰胺基”表示与硫代酰胺基连接的两个相同或不同的烷基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。C1-4二烷硫基甲酰胺基可由下列基团表示 二烷硫基羧酰胺的实例包括N，N-二甲硫基羧酰胺、N-甲基-N-乙硫基羧酰胺等。
术语“C1-4二烷基磺酰胺基”是指与两个本文所定义的两个C1-4烷基磺酰基连接的胺基。
术语“亚乙炔基”是指如下所示的碳-碳三键 术语“甲酰基”是指基团-CHO。
术语“C1-4卤代烷氧基”表示如本文所定义的卤代烷基，其直接与一个氧原子连接形成二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。
术语“C1-4卤代烷基”表示如本文所定义的烷基，其中所述烷基被一种卤素取代直到完全被取代，表示为CnF2n+1；当存在一种以上卤素时它们可相同或不同且选自F、Cl、Br或I。实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等。
术语“C1-4卤代烷基甲酰胺基”表示本文所定义的烷基甲酰胺基，其中所述烷基被一种卤素取代直到完全被取代，表示为CnF2n+1；且“n”为1、2、3或4。当存在一种以上卤素时它们可相同或不同且选自F、Cl、Br或I。实例包括2-氟乙酰基、2，2-二氟乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2-氯-2，2-二氟乙酰基、3，3，3-三氟丙酰基、2，2，3，3，3-五氟丙酰基等。
术语“C1-4卤代烷基亚磺酰基”表示与式-S(O)-的亚砜连接的卤代烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括三氟甲基亚磺酰基、2，2，2-三氟乙基亚磺酰基、2，2-二氟乙基亚磺酰基等。
术语“C1-4卤代烷基磺酰基”表示与式-S(O)2-的砜连接的卤代烷基，其中卤代烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括三氟甲基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、2，2-二氟乙基磺酰基等。
术语“C1-4卤代烷硫基”表示被一个或一个以上卤素取代的烷硫基。实例包括三氟甲硫基、1，1-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基等。
术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘基团。
术语“C1-2杂亚烷基”是指与一个选自O、S、S(O)、S(O)2和NH的杂原子连接的C1-2亚烷基。一些代表性实施例包括下式基团
术语“杂芳基”表示芳香环系统，所述芳香环系统可为含有碳原子和至少一个选自O、S和N的环杂原子的单环、二稠环或三稠环。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉、苯并恶唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吡啶酮等。
术语“杂环基”表示非芳香族碳环(即本文所定义的环烷基或环烯基)，其中一、二或三个环碳原子由一、二或三个杂原子置换，例如哌啶基、吗啉基、哌嗪、吡咯烷基等。杂环基的其它实例显示于下文中表2B、2C、2D、2E、2F和2G。
术语“杂环甲酰胺基”表示具有环氮原子的杂环基，其中环氮原子直接与羰基连接形成酰胺基。实例包括 术语“杂环磺酰基”表示具有环氮原子的杂环基，其中所述环氮原子直接与SO2基成键形成磺酰胺。实例包括 术语“羟基”是指基团-OH。
术语“羟胺基”是指基团-NHOH。
术语“硝基”是指基团-NO2。
术语“C4-7氧代-环烷基”是指如本文定义的C4-7环烷基，其中一个环碳原子由一个羰基置换。C4-7氧代-环烷基的实例包括但不限于2-氧代-环丁基、3-氧代-环丁基、3-氧代-环戊基、4-氧代-环己基等且分别由下列结构表示 术语“全氟代烷基”表示式-CnF2n+1的基团；换言之，全氟代烷基为如本文所定义的烷基，其中所述烷基完全被氟原子取代且因此认为它是卤代烷基的子集。全氟代烷基的实例包括CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF(CF3)2、CF2CF2CF2CF3、CF2CF(CF3)2、CF(CF3)CF2CF3等。
术语“苯氧基”是指基团C6H5O-。
术语“苯基”是指基团C6H5-。
术语“磺酸基”是指基团-SO3H。
术语“四唑基”是指下式五元杂芳基 一些实施例中，所述四唑基又分别在1或5位上被取代。
术语“硫醇”表示基团-SH。
密码子应指三个核苷酸(或核苷酸等价物)的集合体，其一般包含与磷酸酯基偶合的核苷(腺苷(A)、鸟嘌呤核苷(G)、胞嘧啶核苷(C)、尿嘧啶核苷(U)和胸腺嘧啶核苷(T))且其在转译时编码氨基酸。
组合物应指包含至少两种化合物或两种组份的材料；例如(无限制性)医药组合物是一种组合物。
接触应指不管在活体外系统还是活体内系统中使至少两部分集合在一起。
本文所用“需要预防或治疗”应指护理者(例如就人类来说为医生、护士、从业护士等；就包括非人类哺乳动物的动物来说为兽医)作出的判断，一个个体或动物需要预防或治疗或将得益于预防或治疗。这个判断是基于护理者专业技术中的各种因素作出的，但它包括作为本发明的化合物可治疗的疾病、症状或病症的结果，所述个体患病或将患病的知识。一般而言，“需要预防”是指护理者作出的个体将患病的判断。在这一背景中，本发明的化合物以保护或预防方式使用。然而“需要治疗”是指护理者作出的个体已患病的判断，因此将本发明的化合物用于减轻、抑制或改善疾病、症状或病症。
本文所用的个体是指包括哺乳动物的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、家兔、犬、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，且最优选人类。
抑制相对于术语“响应”而言应指与不存在化合物相对存在该化合物时减少或阻止响应。
反向激动剂应指与受体的内源形式结合或与受体的组成性激活形式结合的部分，且其抑制活性形式受体所引发的基线细胞内响应或减少GTP与细胞膜的结合，所述基线细胞内响应低于在不存在激动剂或部分激动剂的情况下观测到的正常基准水平。优选情况为，与不存在反向激动剂时的基线响应相比，所述基线细胞内响应在存在反向激动剂时被抑制至少30％、更优选至少50％，且最优选至少75％。
配体应指特异于内源性天然发生受体的内源性天然发生分子。
本文所用术语调节应指增加或减少特定活性、功能或分子的数量、质量、响应或作用。
医药组合物应指包含至少一种活性成份的组合物，由此所述组合物可服从哺乳动物(例如但不限于人类)体内的特定功效结果研究。所属领域普通技术人员将了解并认识到适于确定一种活性成份是否具有基于技术人员需要的所要功效结果的技术。


图1A展示RUP3于人类组织中表达的RT-PCR分析。总共分析了22个人类组织。
图1B展示RUP3于人类组织中表达的cDNA斑点印迹分析。
图1C展示以相关人类郎格罕氏胰岛对RUP3进行RT-PCR分析。
图1D展示RUP3于大鼠源cDNA中表达的RT-PCR分析。
图2A展示家兔中产生的多株抗-RUP3抗体。
图2B展示RUP3于产生胰岛素的胰岛β细胞中的表达。
图3展示RUP3活体外功能活性。
图4展示RUP3RNA印迹。
图5展示合成本发明化合物的代表性流程。
具体实施例方式
本发明的一方面涵盖式(Ia)所示特定取代芳基和杂芳基衍生物 或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中A、B、D、V、W、X、Y、Z、U、和Ar1描述于本文、上文和下文中。
本发明的一方面涵盖式(Ia)特定取代芳基和杂芳基衍生物的N-氧化物类。
本发明的一方面涵盖式(Ia)所示特定取代芳基和杂芳基衍生物，其中A和B都是视情况被1至4个甲基取代的亚乙基；U为N或CR1；D为CR2R3；V不存在；W为-S(O)2NR4-、-NR4-、-O-或不存在；X为CR5；Y为CR6；Z为H或硝基；Ar1为视情况被R9、R10、R11、R12和R13取代的芳基或杂芳基；R1、R5和R6各自独立地选自由H、卤素和硝基组成的群组；
R2是选自由下列基团组成的群组H、C1-5酰基、C1-8烷基和杂芳基；且其中C1-8烷基和杂芳基视情况被1至5个选自由C1-4烷氧基、C1-8烷基和卤素组成的群组的取代基取代；或R2为式(C)基团，其中G为S、S(O)、S(O)2；且Ar4为视情况被1至5个选自由下列基团组成群组的取代基所取代的苯基或杂芳基C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和卤素；R3为H；R4为H或C1-8烷基；R9选自由下列基团组成的群组C1-5酰基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰基、胺基、芳基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、杂环基、杂芳基、羟基、C4-7氧代-环烷基、苯基和磺酸基，且其中C1-5酰基、C1-8烷基、芳基磺酰基、杂芳基和苯基视情况被1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰基、氰基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、杂芳基和羟基；或R9为式(D)基团，其中“p”和“r”独立为0、1、2或3；且R18为H、羰-C1-6-烷氧基、羧基、杂芳基和苯基，且其中杂芳基和苯基视情况被独立选自由下列基团组成群组的1-5个取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基；且R10-R13独立选自由下列基团组成的群组C1-4烷氧基、C1-8烷基、胺基、氰基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基；或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
应了解本发明为清楚起见而描述于分开实施例内容中的特定特征也可在一个单独实施例中组合提供。相反地，本发明为简洁起见描述于单独实施例内容中的各种特征也可分开提供或以任何适当再组合提供。
本文中“被取代”表示化学基团的至少一个氢原子由非氢原子取代基或基团置换。当本文的化学基团“被取代”时其可具有高达满价态的取代作用；例如甲基可被1、2或3个取代基取代，亚甲基可被1或2个取代基取代，苯基可被1、2、3、4或5个取代基取代等。
应了解用于描述本发明化合物的某些基团含有一个表明所述个别基团中碳原子数的前缀；例如C1-8烷基应理解为涵盖一(1)碳烷基(即甲基)至八(8)碳烷基。
本发明的一方面涵盖式(Ia)所示特定取代芳基和杂芳基衍生物，其中W为-S(O)2NR4-或-NR4-。一些实施例中，W为-S(O)2NR4-且化合物可由如下所示式(Ib)表示 其中式(Ib)中各变量与本文所述具有相同含义。一些实施例中R4为H。
本发明的一方面涵盖式(Ia)所示特定取代芳基和杂芳基衍生物，其中W为-NR4-且化合物可由如下所示式(Ic)表示 其中式(Ic)中各变量具有与本文所述相同的含义。一些实施例中R4为H。
本发明的一方面涵盖式(Ia)所示特定取代芳基和杂芳基衍生物，其中W为-O-、即一个氧原子，且化合物可由如下所示的式(Id)表示
其中式(Id)中的各变量具有与本文所述相同的含义。
本发明的一方面涵盖式(Ia)所示特定取代芳基和杂芳基衍生物，其中W为S、S(O)或S(O)2，且化合物可由如下分别所示的式(Ie)、(If)和(Ig)表示 其中式(Ie)、(If)和(Ig)的各变量具有与本文所述相同的含义。一些实施例中W为-S-。一些实施例中W为-S(O)-。一些实施例中W为-S(O)2-。
本发明的一方面涵盖式(Ia)所示特定取代芳基和杂芳基衍生物，其中W不存在。一些实施例中化合物可由如下所示的式(Ih)表示 其中式(Ih)中各变量具有与本文所述相同的含义。
一些实施例中，V不存在。一些实施例中本发明化合物为式(Ih)，其中V不存在(即V和W都不存在)且据此这些化合物可由如下所示式(Ii)表示
其中式(Ii)中各变量具有与本文所述相同的含义。
本发明的一方面涵盖式(Ia)所示特定取代芳基和杂芳基衍生物，其中W不存在且V为亚乙炔基。化合物可由如下所示式(Ij)表示 其中式(Ij)中各变量具有与本文所述相同的定义。
一些实施例中V为C1-3亚烷基，其视情况被选自由C1-3烷基、C1-4烷氧基和卤素所组成群组的1至4个取代基取代。
一些实施例中V为亚甲基(即-CH2-)。
一些实施例中V为亚乙基(即-CH2CH2-)。
一些实施例中V为亚甲基且W为一个氧原子。
一些实施例中V为亚甲基且W为NR4基。
一些实施例中V为亚甲基且W为NH基。
一些实施例中V为亚乙基且W为一个氧原子。
一些实施例中V为亚乙基且W为NR4基。
一些实施例中V为亚乙基且W为NH基。
一些实施例中V为C1-2杂亚烷基，其视情况被选自由C1-3烷基、C1-4烷氧基和卤素所组成群组的1至4个取代基取代的。
一些实施例中V为-OCH2CH2-。
一些实施例中V为-OCH2CH2-且W为一个氧原子且可由式-OCH2CH2O-表示。
一些实施例中V为-OCH2CH2-且W为NH基且可由式-OCH2CH2NH-表示。
一些实施例中V不存在。一些实施例中V不存在且可由如下所示式(Ik)表示 其中式(Ik)中各变量具有与本文所述相同的含义。
一些实施例中A和B都是亚甲基，其中A和B视情况被1至2个甲基取代且因此形成一个四元含氮环。这些实施例中的化合物可由如下所示式(Im)表示 其中式(Im)中各变量具有与本文所述相同的含义。一些实施例中D为-CHR2-。
一些实施例中A为亚乙基且B为亚甲基，其中A视情况被1至4个甲基取代且B视情况被1至2个甲基取代。这些实施例中的化合物可由如下所示式(In)表示 其中式(Im)中的各变量具有与本文所述相同的含义。一些实施例中D为-CHR2-。一些实施例中R2为C1-4烷基磺酰基。
一些实施例中A为亚丙基且B是亚甲基，其中A视情况被1至4个甲基取代且B视情况被1至2个甲基取代。这些实施例中的化合物可由如下所示式(Io)表示
其中式(Io)中的各变量具有与本文所述相同的含义。一些实施例中D为-CHR2-。
一些实施例中A和B都是亚乙基(即-CH2CH2-)，其中A和B视情况被1至4个甲基取代。一些实施例中A和B都为亚乙基。这些实施例中的化合物可由如下所示式(Ip)表示 其中式(Ip)的各变量具有与本文所述相同的含义。一些实施例中本发明化合物具有式(Ip)，其中D为CR2R3。一些实施例中D为-CHR2-。
一些实施例中A为亚丙基且B为亚乙基，其中A和B视情况被1至4个甲基取代。这些实施例中的化合物可由如下所示式(Iq)表示 其中式(Iq)中的各变量具有与本文所述相同的含义。一些实施例中D为-CHR2-。
一些实施例中A和B都是亚丙基，其中A和B视情况被1至4个甲基取代。所述实施例中化合物可由如下所示式(Ir)表示
其中式(Ir)中的各变量具有与本文所述相同的含义。一些实施例中D为-CHR2-。
一些实施例中D为O、S、S(O)或S(O)2。
一些实施例中D为S、S(O)或S(O)2；且A和B独立地视情况被1或2个甲基取代。
一些实施例中A和B为亚乙基。
一些实施例中A和B为被2个甲基取代的亚乙基且D为一个氧原子(即形成2，6-二甲基-吗啉-4-基)。
一些实施例中D为CR2R3，其中R2选自由下列基团组成的群组H、C1-5酰基、C1-8烷基和杂芳基；且其中C1-8烷基和杂芳基视情况被1至5个选自由C1-4烷氧基、C1-8烷基和卤素组成的群组的取代基取代。
一些实施例中D为CR2R3。
一些实施例中R2选自由下列基团组成的群组H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基。
一些实施例中R2选自由下列基团组成的群组C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH2CH2CH3、OC(O)CH3、OC(O)CH2CH3、OC(O)CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2(CH2)2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3、CH2(CH2)3CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)2、C(O)NHCH2(CH2)2CH3、CO2CH3、CO2CH2CH3、CO2CH2CH2CH3、CO2CH(CH3)2和CO2CH2(CH2)2CH3。
一些实施例中R2选自由下列基团组成的群组C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3和CH2(CH2)3CH3。
一些实施例中R2选自由下列基团组成的群组CO2CH3、CO2CH2CH3、CO2CH2CH2CH3、CO2CH(CH3)2和CO2CH2(CH2)2CH3。
一些实施例中R2选自由下列基团组成的群组SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3、SCH(CH3)2、SCH2(CH2)2CH3、S(O)CH3、S(O)CH2CH3、S(O)CH2CH2CH3、S(O)CH(CH3)2、S(O)CH2(CH2)2CH3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、S(O)2CH(CH3)2、S(O)2CH2(CH2)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2和F。
一些实施例中R2为C1-8烷基，其视情况被1至5个选自由C1-4烷氧基、C1-8烷基和卤素所组成群组的取代基取代。
一些实施例中R2选自由下列基团组成的群组CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2OCH(CH3)2和CH2OCH2CH(CH3)2。
一些实施例中R2为C1-8烷基、杂芳基或苯基，它们视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷胺基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基胺基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟胺基和硝基。
一些实施例中R2选自由下列基团组成的群组CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OCH2CH(CH3)2、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2OH、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH。
一些实施例中R2选自由下列基团组成的群组CH2SCH3、CH2SCH2CH3、CH2SCH2CH2CH3、CH2SCH(CH3)2、CH2SCH2(CH2)2CH3、CH2CH2SCH3、CH2CH2SCH2CH3、CH2CH2SCH2CH2CH3、CH2CH2SCH(CH3)2、CH2CH2SCH2(CH2)2CH3、CH2S(O)CH3、CH2S(O)CH2CH3、CH2S(O)CH2CH2CH3、CH2S(O)CH(CH3)2、CH2S(O)CH2(CH2)2CH3、CH2CH2S(O)CH3、CH2CH2S(O)CH2CH3、CH2CH2S(O)CH2CH2CH3、CH2CH2S(O)CH(CH3)2、CH2CH2S(O)CH2(CH2)2CH3、CH2S(O)2CH3、CH2S(O)2CH2CH3、CH2S(O)2CH2CH2CH3、CH2S(O)2CH(CH3)2、CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH2CH3、CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3、CH2CH2S(O)2CH(CH3)2和CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3。
一些实施例中R2选自由下列基团组成的群组CH2OCH2-环丙基、CH2OCH2-环丁基、CH2OCH2-环戊基、CH2OCH2-环己基、CH2OCH2CH2-环丙基、CH2OCH2CH2-环丁基、CH2OCH2CH2-环戊基、CH2OCH2CH2-环己基、CH2CH2OCH2-环丙基、CH2CH2OCH2-环丁基、CH2CH2OCH2-环戊基、CH2CH2OCH2-环己基、CH2CH2OCH2CH2-环丙基、CH2CH2OCH2CH2-环丁基、CH2CH2OCH2CH2-环戊基和CH2CH2OCH2CH2-环己基。
一些实施例中R2选自由下列基团组成的群组1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-三唑-5-基和1，2，4-三唑-1-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基、3-甲基-1，2，4-三唑-5-基、3-乙基-1，2，4-三唑-5-基、3-甲基-1，2，4-三唑-1-基、3-乙基-1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4-三唑-1-基和5-乙基-1，2，4-三唑-1-基。
一些实施例中R2为视情况被C1-8烷基取代的1，2，4-噁二唑基。
一些实施例中R2为3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-丁基-1，2，4-噁二唑-5-基和3-异丁基-1，2，4-噁二唑-5-基。
一些实施例中R2为芳香环中包含5-原子的杂芳基且以如表2A所示的下列式表示表2A 和 其中5元杂芳基键合于环的任何可用位置上，例如咪唑基环可键合于环氮原子的一个(即咪唑-1-基)或环碳原子的一个(即咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)上。
一些实施例中R2为5元杂芳基，其视情况被选自由下列基团组成的群组的1至4个取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C1-3-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基胺基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟胺基和硝基。
一些实施例中R2为例如表2B中各式所表示的杂环基。
表2B 应了解表2B至2E所示的任何一个杂环基可根据各式在任何键合于可用环碳或环氮原子上。举例而言，2，5-二氧代-咪唑烷基可键合于环碳或两个环氮原子中任一个上，分别产生下列各式 一些实施例中R2为例如表2C中各式所表示的杂环基。
表2C
一些实施例中R2为例如表2D中各式所表示的杂环基。
表2D 一些实施例中R2为由例如表2E中式表示的杂环基。
表2E 一些实施例中R2为例如表2F中各式所表示的杂环基，其中各环氮原子上的C1-6烷基可相同或不同。
表2F 和 一些实施例中R2为例如表2G中各式所表示的杂环基，其中各环氮原子上的C1-6烷基可相同或不同。
表2G 一些实施例中D为CR2R3且R2为-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3独立为芳基或杂芳基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4烷基烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、羟基和硝基。
一些实施例中本发明的化合物由下式(Is)表示 其中式(Is)中的各变量具有与本文所述相同的含义。
一些实施例中Ar2为杂芳基，其芳香环中包含5-原子且由下列式表示表3 和 其中所述5元杂芳基键合于所述环的任何可用位置上，例如一个咪唑基环可键合于环氮原子中的一个(即咪唑-1-基)或环碳原子中的一个(即咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)上且Ar3键合于任何其余可得环原子上。
一些实施例中Ar2为杂芳基且Ar3为苯基。
一些实施例中杂芳基和苯基视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代H、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、羟基和硝基。
一些实施例中D为CR2R3且R2为式(B) 其中R14为C1-8烷基或C3-6环烷基；且R15为F、Cl、Br或CN。
一些实施例中R14为C1-8烷基且R15为F、Cl或CN。
一些实施例中D为CR2R3且R2为式(C) 其中G为C＝O、CR16R17、O、S、S(O)、S(O)2；其中R16和R17独立为H或C18烷基；且Ar4为苯基或杂芳基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟胺基和硝基。
一些实施例中，本发明的化合物由下式(It)表示
其中式(It)中的各变量具有与本文所述相同的含义。
一些实施例中D为CR2R3，R2为式(C)且G为C＝O、CR16R17或O。
一些实施例中Ar4为苯基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟胺基和硝基。
一些实施例中Ar4为苯基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、甲酰胺基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基。
一些实施例中Ar4为苯基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基。
一些实施例中Ar4为杂芳基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟胺基和硝基。
一些实施例中Ar4为杂芳基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、甲酰胺基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基。
一些实施例中Ar4为杂芳基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基。
一些实施例中Ar4为例如上文表2A所示的5元杂芳基。
一些实施例中Ar4为6元杂芳基，例如表4所示的6元杂芳基表4 和 其中所述杂芳基键合于任何环碳上。
一些实施例中Ar4选自由吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基组成的群组。一些实施例中Ar4为2-吡啶基。
一些实施例中R2为式(C)，G为CR16R17且R16和R17独立为H或C1-2烷基。
一些实施例中R2为式(C)且G为S、S(O)或S(O)2。
一些实施例中Ar4为苯基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟胺基和硝基。
一些实施例中Ar4为苯基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、甲酰胺基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基。
一些实施例中Ar4为苯基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基。
一些实施例中Ar4为杂芳基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰基酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟胺基和硝基。
一些实施例中Ar4为杂芳基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、甲酰胺基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基。
一些实施例中Ar4为杂芳基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基、卤素和羟基。
一些实施例中Ar4为杂芳基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基和卤素。
一些实施例中Ar4为5元杂芳基，例如上文表2A所示的杂芳基。
一些实施例中Ar4为6元杂芳基，例如上文表4所示的杂芳基。
一些实施例中Ar4选自由吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基组成的群组。
一些实施例中D为CR2R3，R2为式(C)基团，其中G为S、S(O)、S(O)2；且Ar4为苯基或杂芳基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基和卤素。
一些实施例中G为-S-。
一些实施例中Ar4为吡啶基。
一些实施例中Ar4为2-吡啶基。
一些实施例中R3为H。
一些实施例中D为N-R2。
一些实施例中R2选自由下列基团组成的群组H、C1-5酰基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、C3-6-环烷基和C1-4卤代烷基。
一些实施例中R2选自由下列基团组成的群组S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、S(O)2CH(CH3)2、S(O)2CH2(CH2)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH2CF3、CP3和CHF2。
一些实施例中R2选自由下列基团组成的群组CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH。
一些实施例中R2选自由下列基团组成的群组CH2CH2SCH3、CH2CH2SCH2CH3、CH2CH2SCH2CH2CH3、CH2CH2SCH(CH3)2、CH2CH2SCH2(CH2)2CH3、CH2CH2S(O)CH3、CH2CH2S(O)CH2CH3、CH2CH2S(O)CH2CH2CH3、CH2CH2S(O)CH(CH3)2、CH2CH2S(O)CH2(CH2)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH2CH3、CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3、CH2CH2S(O)2CH(CH3)2和CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH2。
一些实施例中R2为-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3独立为芳基或杂芳基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、羟基和硝基。
一些实施例中，本发明的化合物由下式(Iu)表示 其中式(Iu)中的各变量具有与本文所述相同的含义。
一些实施例中Ar2为杂芳基且Ar3为苯基。
一些实施例中所述杂芳基和苯基视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代H、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、羟基和硝基。
一些实施例中D为N-R2，其中R2为式(C) 其中G为C＝O或CR16R17；其中R16和R17独立为H或C1-8烷基；且Ar4为苯基或杂芳基，其视情况被1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟胺基和硝基。
一些实施例中本发明的化合物由下式(Iv)表示 其中式(Iv)中的各变量具有与本文所述相同的含义。
一些实施例中D为N-R2，R2为式(C)且G为C＝O。
一些实施例中D为N-R2，其中R2为式(C)且G为CR16R17。
一些实施例中D为N-R2，其中R2为式(C)，G为CR16R17且R16和R17独立为H或C1-2烷基。
一些实施例中Z选自由下列基团组成的群组H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、甲酰胺基、羧基、氰基、芳基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基甲酰胺基、杂芳基、羟基、羟胺基、硝基和四唑基。
一些实施例中，Z选自由下列基团组成的群组H、C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、甲酰胺基、羧基、氰基、芳基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基甲酰胺基、杂芳基、羟基、羟胺基、硝基和四唑基。
一些实施例中Z选自由下列基团组成的群组H、甲酰基、NHC(O)CH3、NHC(O)GH2CH3、NHC(O)CH(CH3)2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、NHC(O)CF3、羧基、CF3、CF2CF3、硝基和1H-四唑-5-基。
一些实施例中Z选自由H、羧基、CF3、硝基和1H-四唑-5-基组成的群组。
一些实施例中Z为H。
一些实施例中Z为硝基。
一些实施例中Z为式(A) 其中R7为H、C1-8烷基或C3-6环烷基；且R8为H、硝基或腈基。一些实施例中R7为H或C1-8烷基。
一些实施例中R1选自由下列基团组成的群组H、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C2-6炔基、胺基、C3-6环烷基和C1-4卤代烷基。
一些实施例中R1为H或胺基。
一些实施例中R1为H。
一些实施例中Ar1为苯基。
一些实施例中R9选自由下列基团组成的群组C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、甲酰胺基、卤素和磺酰胺基。
一些实施例中R9选自由下列基团组成的群组C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3、CH2(CH2)3CH3、CH2(CH2)4CH3、CH2(CH2)5CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)2、C(O)NHCH2(CH2)2CH3、CCH、S(O)2NHCH3、S(O)2NHCH2CH3、S(O)2NHCH2CH2CH3、S(O)2NHCH(CH3)2、S(O)2NHCH2(CH2)2CH3、S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3、S(O)CH3、S(O)CH2CH3、S(O)CH2CH2CH3、S(O)CH(CH3)2、S(O)CH2(CH2)2CH3)、S(O)CH(CH3)CH2CH3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、S(O)2CH(CH3)2、S(O)2CH2(CH2)2CH3)、S(O)2CH(CH3)CH2CH3、SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3、SCH(CH3)2和SCH2(CH2)2CH3。
一些实施例中R9选自由下列基团组成的群组胺基、芳基磺酰基、羧基、氰基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷硫基。
一些实施例中R9选自由下列基团组成的群组苯基磺酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、Cl、F、Br、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、CF3、CHF2、CH2CF3、SCF3、SCHF2和SCH2CF3。
一些实施例中R9选自由杂环基、杂芳基、C4-7氧代-环烷基、苯氧基和苯基组成的群组。
一些实施例中R9选自由下列基团组成的群组吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-咪唑烷-4-基、2，4-二氧代-噻唑烷-5-基、4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基、3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基、3-甲基-2，4-二氧代-噻唑烷-5-基、3-甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基、3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基、3-乙基-2，4-二氧代-噻唑烷-5-基和3-乙基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基。
一些实施例中R9选自由下列基团组成的群组1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、恶唑-5-基、恶唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。
一些实施例中R9为C1-8烷基或C1-4烷氧基，其视情况被1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、杂环基、羟基和苯基。
一些实施例中R9为C1-4烷基磺酰基，其视情况被1-5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、甲酰胺基、杂芳基、杂环基和苯基。
一些实施例中R9为被杂芳基取代的C1-4烷基磺酰基。
一些实施例中所述杂芳基选自由下列基团组成的群组1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、恶唑-5-基、恶唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。
一些实施例中R9为芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基或苯基，所述基团视情况被1至5个独立选自下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、甲酰胺基、羧基、氰基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基和羟基。
一些实施例中R9为芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基或苯基，所述基团视情况被1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基。
一些实施例中Ar1为苯基且R9具有式(D) 其中“p”和“r”独立为0、1、2或3；且R18为H、C1-5酰基、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、卤素、杂芳基或苯基，且其中杂芳基或苯基可视情况被1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-6炔基、C2-8二烷基胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基。
一些实施例中p＝0且r＝0。
一些实施例中R18为杂芳基或苯基，所述基团视情况被1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-6炔基、C2-8二烷基胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基。
一些实施例中所述杂芳基选自由下列基团组成的群组1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、恶唑-5-基、恶唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。
一些实施例中p＝0且r＝1。
一些实施例中R18为羰-C1-6-烷氧基或羧基。
一些实施例中p＝2且r＝1。
一些实施例中R18为H、C1-5酰基或C1-8烷基。
一些实施例中R10-R13独立为H、C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基。
一些实施例中R9在苯基对位上被取代且可由下式(Iw)表示 其中式(Iw)中的各变量具有与本文所述相同的含义。
一些实施例中，除式(Iw)之R9外所述苯环还可视情况被R10至R13取代，其中R10至R13每一者独立地选自由下列基团组成的群组H、C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基和硝基。
一些实施例中，R10至R13独立选自由H和卤素组成的群组。
一些实施例中Ar1为苯基且两个相邻R10-R11基团与所述苯基形成5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基，其中所述5、6或7元基团视情况被卤素取代。
一些实施例中Ar1为苯基且两个相邻R10-R11基与所述苯基形成5、6或7元环烷基且具有下列所示各式表5
其中“a”为1、2或3以产生与所述苯基稠合的5、6或7元环烷基，其中所述环烷基与苯基之间共用两个环碳原子。
一些实施例中所述环烷基视情况被卤素取代。
一些实施例中所述卤素为氟。
一些实施例中Ar1为苯基且苯基且两个相邻R10-R11基与所述苯基形成一个5、6或7元环烯基且具有表5中所示各式，并具有至少一个不是所述苯基部分(即环烯基)的碳-碳环双键，例如1H-茚基和二氢-萘基。
一些实施例中所述杂环基视情况被卤素取代。
一些实施例中所述卤素为氟。
一些实施例中Ar1为苯基且两个相邻R10-R11基与苯基形成5、6或7杂环基且如表5中式所示，其中一个或一个以上环烷基碳原子由O、S、S(O)、S(O)2、NH或N-烷基置换。
一些实施例中所述杂环基视情况被卤素取代。一些实施例中所述卤素为氟。
一些实施例中Ar1为苯基且两个相邻R10-R11基与所述苯基形成一个5元杂环基。
一些实施例中所述5元环基与苯基形成2，3-二氢-苯并呋喃-5-基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基。
一些实施例中两个相邻基团与所述苯基形成一个6元杂环基。一些实施例中所述6元杂环基与所述苯基形成2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己-6-基或2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己-2-基。
一些实施例中所述两个相邻基团与苯基形成7元杂环基。
一些实施例中所述7元杂环基与所述苯基形成3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-7-基。
一些实施例中Ar1为杂芳基。
一些实施例中Ar1为选自表2A的杂芳基。
一些实施例中Ar1为选自表4的杂芳基。
一些实施例中Ar1为杂芳基且两个相邻R10-R11基与所述杂芳基形成一个5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基，其中所述5、6或7元基团视情况被卤素取代。
一些实施例中两个相邻基团与所述杂芳基形成一个5元杂环基。一些实施例中两个相邻基团与所述杂芳基形成一个6元杂环基。一些实施例中两个相邻基团与所述杂芳基形成一个7元杂环基。
一些实施例中R9为如本文所述的杂环基。
一些实施例中R9为由上文表2B中各式表示的杂环基。
一些实施例中R9为由上文表2C中各式表示的杂环基。
一些实施例中R9为由上文表2D中各式表示的杂环基。
一些实施例中R9为由上文表2E中各式表示的杂环基。
一些实施例中R9为由上文表2F中各式表示的杂环基。
一些实施例中R9为由上文表2G中各式表示的杂环基。
一些实施例中Ar1为视情况被R9和R10取代的苯基、吡啶基或吡啶酮。
一些实施例中R9选自由下列基团组成的群组C1-5酰基、乙烯基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰基、胺基、苯磺酰基、甲酰胺基、环戊基、卤素、C1-4卤代烷基、2，5-二氧代-咪唑烷基、咪唑基、吡咯基、三唑-1-基、噻二唑基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基、吡唑基、[1，3，4]噁二唑基、[1，2，4]噁二唑基、羟基、氧代-环己基、苯基和磺酸基，且其中C1-5酰基、C1-8烷基、苯磺酰基和苯基视情况被1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、杂芳基和羟基。
一些实施例中R9选自由下列基团组成的群组乙酰基、4-羟基-苯磺酰基、2-甲氧基-乙基、乙烯基、甲基、甲基磺酰基、乙磺酰基、胺基、4-羟基苯磺酰基、4-苯腈基、4-甲氧基苯基、甲酰胺基、环戊基、氟、氯、溴、三氟甲基、2，5-二氧代-咪唑烷基、咪唑-1-基、吡咯基、三唑-1-基、噻二唑-4-基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基、吡唑基、5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基、3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基、羟基、4-氧代-环己基、苯基和磺酸基。
一些实施例中R9为式(D)基团，其中“p”和“r”独立为0、1、2或3；且R18为H、羰-C1-6-烷氧基、羧基、杂芳基或苯基，且其中杂芳基和苯基视情况被1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基。
一些实施例中R9为2-甲氧羰基-乙酰基、苯甲酰基、3-氧代-丁基、2-羧基-乙基、2-羧基-2-氧代-乙基、CH3(CH2)2C(O)、CH3(CH2)3C(O)和CH3(CH2)4C(O)。
一些实施例中R10选自由下列基团组成的群组C1-4烷氧基、C1-8烷基、胺基、氰基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基。
一些实施例中R10选自由下列基团组成的群组胺基、甲氧基、甲基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲氧基、三氟甲基和羟基。
一些实施例中R5为H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、胺基、芳基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂环基、羟基、硝基、C4-7氧代-环烷基、磺酰胺基和硝基。
一些实施例中R5为H或硝基。
一些实施例中U为N，X为CR5且Y为CR5，这个实施例中化合物可由下式(IIa)表示
其中式(IIa)中各变量具有与本文所述相同的含义。一些实施例中R5和R6为H。
一些实施例中U为N，X为N且Y为CR6，这个实施例中化合物可由下式(IIb)表示 其中式(IIb)中的各变量具有与本文所述相同的含义。一些实施例中R5为H。
一些实施例中U为N，X为CR5且Y为N，这个实施例中化合物可由下式(IIc)表示 其中式(IIc)中的各变量具有与本文所述相同的含义。一些实施例中R5为H。
一些实施例中U、X和Y为N，这个实施例中化合物可由下式(IId)表示
其中式(IId)中的各变量具有与本文所述相同的含义。
一些实施例中U为CR1，X为CR5且Y为CR6，这个实施例中的化合物可由下式(IIe)表示 其中式(IIe)中的各变量具有与本文所述相同的含义。一些实施例中R1、R5和R6为H。
一些实施例中U为CR1、X为N且Y为CR6，这个实施例中的化合物可由下式(IIf)表示 其中式(IIe)中的各变量具有与本文所述相同的含义。一些实施例中R1和R6为H。
一些实施例中U为CR1、X为CR5且Y为N，这个实施例中的化合物可由下式(IIg)表示 其中式(IIg)中的各变量具有与本文所述相同的含义。
一些实施例中R1和R5为H。
一些实施例中U为CR1、X为N且Y为N，这个实施例中的化合物可由下式(IIh)表示
其中式(IIh)中的各变量具有与本文所述相同的含义。
一些实施例中X为CR5。
一些实施例中Y为CR6。
一些实施例中R6为H。
一些实施例中U为N。
一些实施例中U为CR1。
一些实施例中R1为H。
一些实施例中U为N，X和Y都为CH。
一些实施例中U为CH，X为CH或C-NO2，且Y为CH。
一些实施例中，本发明包括下述化合物其中A和B都为-CH2CH2-；D为CR2R3，其中R2选自由下列基团组成的群组CO2CH2CH3、CH2CH2CH3、吡啶-2-基硫烷基、CH2OCH3和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基；且R3为H；V不存在，W为-O-；Z为H或硝基；且Ar1为视情况被R9和R10取代的苯基，其中R9为乙酰基、乙烯基、乙磺酰基、三唑-1-基、2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙酰基、5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-2-基、2-甲氧羰基-乙酰基、苯甲酰基、3-氧代-丁基、2-羧基-乙基、2-羧基-2-氧代-乙基、CH3(CH2)2C(O)、CH3(CH2)3C(O)和CH3(CH2)4C(O)；且R10为胺基；或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
一些实施例中，本发明包括下述化合物其中D为CR2R3，其中R2选自由下列基团组成的群组C(O)CH3、CO2CH2CH3、CH2CH2CH3和吡啶-2-基硫烷基；且R3为H、V不存在、W为-O-；Z为硝基；且Ar1为视情况被R9和R10取代的苯基，其中R9为乙酰基、2-甲氧基-乙基、乙磺酰基、4-羟基-苯磺酰基、4-苯腈基、4-甲氧基苯基、甲酰胺基、环戊基、2，5-二氧代-咪唑烷基、咪唑-1-基、吡咯基、三唑-1-基、噻二唑-4-基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基、4-氧代-环己基、磺酸基、2-甲氧羰基-乙酰基和苯甲酰基、3-氧代-丁基；且R10为胺基；或其医药学上可接受之盐、水合物或溶剂化物。
本文揭示的化合物根据内含在Chem Draw Ultra 7.0版中的AutoNom 2.2版命名。
本发明的一些实施例包括表A和B中所述的化合物；这些表格展示于下文中。
表A






表B
本发明的一些实施例包括一种医药组合物，所述医药组合物包含根据本文所揭示的化合物实施例的至少一种化合物及医药学上可接受的载剂。
另外，式(Ia)化合物涵盖所有医药学上可接受的溶剂化物，尤其是水合物。本发明也涵盖非对映异构体以及光学异构体，例如对映异构体的混合物，它们包括外消旋混合物、以及独立对映异构体和非对映异构体，结果在某些式(Ia)的化合物中形成结构不对称性。经施用所属领域专业人员熟知的各种方法来分离所述独立异构体或选择性合成所述独立异构体。
本文采用的短语“医药学上可接受的”是指那些化合物类、材料类、组合物类、及/或剂型，它们在合理医学诊断范畴内，适于与人类及动物组织接触使用而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与效益/风险比相称。
本发明也包括本文所述化合物的医药学上可接受的盐。本文所用“医药学上可接受的盐”是指所揭示化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化成其盐形式来加以改性。医药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)例如胺的碱性残基形成的无机酸盐或有机酸盐、例如羧酸的酸性残基形成的碱盐或有机盐等。本发明的医药学上可接受的盐包括例如形成自无毒无机酸或有机酸的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。本发明的医药学上可接受的盐可由常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。一般而言，可通过在水或有机溶剂、或两者的混合物中使所述化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适碱或酸反应来制备所述盐类；一般而言，优选的是非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页及其最新版；和Journal′of PharmaceuticalScience，66，2(1977)中得到适当盐的目录；其各以引用的方式全部并入本文。
适应症除本文揭示的本发明化合物的前述有益用途之外，本发明化合物可用于预防或治疗其它疾病。这些疾病非限制性地包括下列实例。
II型糖尿病中最显著的病理是其靶组织处的胰岛素信号削弱(“胰岛素抗性”)和胰腺的胰岛素产生细胞不能响应高血糖信号分泌出适当程度的胰岛素。目前治疗后者的疗法包括β细胞ATP敏感性钾离子通道抑制剂以用于激发内源性胰岛素储备释放，或投用外源性胰岛素。这两者都不能实现血糖水平准确正常化且两者都会带来诱发低血糖的风险。由于这些原因，研发可在葡萄糖相依作用中发挥功能的药物、即葡萄糖信号增效剂已引起人们的强烈兴趣。以这种方式发挥作用的生理信号系统已经过充分表征且包括肠道肽GIP1、GIP和PACAP。这些激素经由其同源G-蛋白偶合受体起作用来刺激胰腺β细胞中产生cAMP。所增加的cAMP看来似乎并未在禁食或餐前阶段期间导致刺激胰岛素释放。然而，包括ATP-敏感性钾离子通道、电压敏感性钾离子通道和胞外分泌机制的一系列cAMP信号生化靶经修饰后使得对餐后葡萄糖刺激的胰岛素分泌响应明显增强。因此，新颖的具有类似功能的激动剂β细胞GPCR(包括RUP3)也可能刺激内源性胰岛素的释放并因此促进II型糖尿病中的血糖量正常。
亦已也确定(例如)作为GLP1刺激结果，增加的cAMP可促进β细胞增殖、抑制β细胞死亡且因此可改善胰岛团块(islet mass)。我们预期在β细胞块上的积极作用对其中胰岛素产生不足的II型糖尿病和其中β细胞遭不当自体免疫响应破坏的I型糖尿病二者都有益。
包括RUP3在内的一些β细胞GPCR也存在于下丘脑中，它们在此处调节饥饿感、饱腹感、减少食物摄取、控制或减少体重和能量消耗。因此，鉴于其在下丘脑回路中的功能，这些受体的激动剂或反向激动剂可减轻饥饿感、提升饱腹感并从而调节体重。
亦已充分确定，代谢性疾病会对其它生理系统产生负面影响。因此，通常会共同发生多种病症(例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰岛素抗性、高血糖症、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖症或“X综合症”中的心血管病)或明显继发于糖尿病的继发性疾病(例如肾病、外周神经病)。因此我们预期有效治疗糖尿病症状将因而会有益于所述内连性病症。
本发明的一些实施例包括一种预防或治疗代谢失调或其并发症的方法，其包含向需要所述预防或治疗的个体投与治疗有效量的本发明化合物或其医药组合物。
本发明的一些实施例包括一种减少食物摄取的方法，其包含向需要减少食物摄取的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。
本发明的一些实施例包括一种诱发饱腹感的方法，其包含向需要诱发饱腹感的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。一些实施例中所述个体为哺乳动物。一些实施例中所述哺乳动物为人类。
本发明的一些实施例包括一种控制或降低增重的方法，其包含向需要所述控制或降低增重的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。
本发明的一些实施例包括一种调节个体中RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明的化合物接触。一些实施例中所述化合物为激动剂。一些实施例中所述化合物为反向激动剂。
本发明的一些实施例包括一种调节个体中RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明的化合物接触，其中对RUP3受体的调节是预防或治疗代谢失调及其并发症。
本发明的一些实施例包括一种调节个体中RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明的化合物接触，其中对RUP3的调节是减少所述个体的食物摄取。
本发明的一些实施例包括一种调节个体中RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明的化合物接触，其中对RUP3的调节诱发所述个体的饱腹感。
本发明的一些实施例包括一种调节个体中RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明的化合物接触，其中对RUP3受体的调节控制或减少个体增重。
本发明的一些实施例包括本发明的化合物制备用于预防或治疗代谢失调的药物的用途。
本发明的一些实施例包括本发明的化合物制备用于减少个体食物摄取的药物的用途。
本发明的一些实施例包括本发明的化合物制备用于诱发个体饱腹感的药物的用途。
本发明的一些实施例包括本发明的化合物制备用于控制或减少个体增重的药物的用途。
一些实施例中，所述代谢失调为I型糖尿病、II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合症。
本发明的一些实施例中所述代谢失调为II型糖尿病。
本发明的一些实施例中所述代谢失调为高血糖症。
本发明的一些实施例中所述代谢失调为高脂血症。
本发明的一些实施例中所述代谢失调为高甘油三酯血症。
本发明的一些实施例中所述代谢失调为I型糖尿病。
本发明的一些实施例中所述代谢失调为血脂异常。
本发明的一些实施例中所述代谢失调为X综合症。
本发明的一些实施例中所述个体为哺乳动物。
本发明的一些实施例中所述哺乳动物为人类。
本发明的一些实施例中所述人类体重指数为约18.5至约45。
本发明的一些实施例中所述人类体重指数为约25至约45。
本发明的一些实施例中所述人类体重指数为约30至约45。
本发明的一些实施例中所述人类体重指数为约35至约45。
使用所属领域技术人员已知的方法、例如实例1所述的分析法将本发明的化合物识别为激动剂或反向激动剂。
医药组合物本发明的一些实施例包括一种制备医药组合物的方法，其包含使根据本文揭示的任何化合物实施例的至少一种化合物与医药学上可接受的载剂掺合。
可使用所属领域技术人员已知的技术将本发明化合物调配成医药组合物。除已提及的医药学上可接受的载剂，所属领域技术人员可使用其它合适的医药学上可接受的载剂；例如参看Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，1980，Mack Publishing Co.，(Oslo等人编)及其最新版。
虽然本发明的化合物用于预防或治疗时有可能会以粗化学品或纯化学品形式交替投用，但优选的是使所述化合物或活性成份以还包含医药学上可接受的载剂的医药调配物或组合物形式提供。
因此本发明进一步提供医药调配物，其包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐或衍生物连同其一种或一种以上医药学上可接受的载剂及/或预防成份。所述载剂必须在与所述调配物其它成份相容且对其受者不具有过度毒性的意义上是“可接受的”。
医药调配物包括那些适于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或非经肠(包括肌肉内、皮下和静脉内)的投药形式或适于经吸入或吹入投药的形式。
本发明的化合物连同常规辅剂、载剂或稀释剂可因此制成医药调配物及其单位剂量的形式，且所述形式可以固体物形式采用，例如锭剂或填充胶囊；或以液体物形式采用，例如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶或以所述形式物质填充的胶囊，全部形式用于口服，以栓剂形式用于直肠投药；或以无菌注射溶液形式用于非经肠(包括皮下)使用。所述医药组合物及其单位剂型可包含常规比例的常规成份，具有或不具有额外活性化合物或要素，且所述单位剂型可含有所要采用的预计每日剂量范围相称的任何适当有效剂量的活性成份。
用于口服投药的医药组合物可例如为锭剂、胶囊、悬浮液或液体的形式。所述医药组合物优选制成含有特殊量活性成份的单位剂型。所述剂量单位的实例为胶囊、锭剂、散剂、颗粒剂或悬浮液，偕同以下物质例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉的常规添加剂；例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶的粘合剂；例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠的崩解剂；及例如滑石或硬脂酸镁的润滑剂。所述活性成份也可以组合物形式注射投用，其中可使用例如盐水、右旋糖或水作为合适的医药学上可接受的载剂。
式(Ia)化合物的使用剂量可在宽范围内变化且如常见情况及医生所知，其应根据每个个体情况中的个别症状来调整。所述剂量取决于(例如)待治疗疾病的性质和严重程度、患者的状况、所采用的化合物或所治疗或预防的疾病是急性的或慢性的，或除式(Ia)化合物外是否投用其它活性化合物。本发明的代表性剂量包括约0.01mg至约1000mg、约0.01至约750mg、约0.01至约500mg、0.01至约250mg、0.01mg至约200mg、约0.01mg至150mg、约0.01mg至约100mg和约0.01mg至约75mg。一天当中可投用多次剂量，尤其是认为需要相对大量药物时，例如2、3或4次剂量。若适当，视个人习惯而定且若患者的医生或护理者认为适当，有必要增加或减少每日剂量。
治疗所需的活性成份、或其活性盐或衍生物量不仅随着所选特殊盐而且随着投用途径变化，巡诊医生或临床医生将最终判断所治疗症状的性质和患者的年龄和状况。一般而言，所属领域技术人员了解如何从通常为动物模型的模型体系活体内数据所得外推出其它模型(例如人类)。通常动物模型包括(但不限于)下文实例6所述的啮齿动物糖尿病模型(Reed和Scribner在Diabetes，Obesity and Metabolism，1，1999，75-86中报导过其它动物模型)或下文实例7所述的抑制食物摄取模型。一些情况中，这些外推仅仅基于动物模型相较于另一个动物模型(例如哺乳动物，优选人类)的体重，然而更常见的是这些外推不是简单基于体重而且结合了多种因素。代表性因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况，疾病的严重程度，投药途径，药理学考虑因素，例如所采用特殊化合物的活性、功效、药物动力学和毒理学概况，是否利用了药物传送系统，所治疗或预防的疾病是急性或慢性的或除式(Ia)的化合物外是否还投用其它活性化合物且用作药物组合的部分。根据上文列举的多种因素选择以本发明的化合物及/或组合物治疗疾病的剂量服法。因此所采用的实际剂量服法可相差很大且因此可偏离优选剂量服法，并且所属领域技术人员应了解这些通常范围之外的剂量和剂量服法可经测试且合适时可用于本发明的方法中。
所要剂量可方便地以单剂量或分离剂量在适当的间隔下投用，例如每天二、三、四或更多的分剂量投用。所述分剂量又可进一步分成例如许多离散松散间隔投药。尤其是认为适宜投用相对大剂量时，可将每日剂量分成例如2、3或4份的若干部分投药。如果适当，视个人习惯而定有必要增加或减少所示的每日剂量。
本发明的化合物可以广泛不同的口服或非经肠剂型投用。对所属领域技术人员而言显然下列剂型可包含本发明的化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐作为活性组份。
为了从本发明的化合物制备医药组合物，医药学上可接受的合适载剂可选择为固体、液体或两者的混合物。固态制剂包括散剂、锭剂、丸剂、胶囊、药包、栓剂和分散性颗粒。固体载剂可为一或多种物质，它们也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、锭剂崩解剂或包胶材料。
在散剂中，载剂是与细颗粒活性组份混合的细颗粒固体。
在锭剂中，将活性组份与具有必要粘合能力的载剂以适当比例混合且压缩成作要的形状和尺寸。
所述散剂和锭剂可含有不同百分比的活性化合物。散剂或锭剂中的典型量可含有0.5％至约90％的活性化合物；然而技术人员将了解有必要为这个范围以外的量。散剂和锭剂的合适载剂为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”意欲包括活性化合物与包胶材料形成的调配物，其中所述包胶材料作为提供胶囊的载剂，所述胶囊中具有或不具有载剂的活性组份被载剂所包围因此所述载剂与活性组份结合。类似地包括药包和含片。锭剂、散剂、胶囊、丸剂、药包和含片可用作适于口服投药的固体形式。
对制备栓剂而言，首先将例如脂肪酸甘油酯类掺合物或可可油的低熔点蜡熔融且在搅拌下使所述活性组份均匀分散于其中。接着将所述熔融均质混合物倒入具有方便尺寸的模具中，使其冷却且加以固化。
适于阴道投药的调配物可以阴道栓、棉塞、乳剂、凝胶、糊剂、泡沫体或喷雾的形式提供，它们除含有活性成份外还有所属领域已知的适当载剂。
液态制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。举例而言，可将非经肠注射液制剂调配成聚乙二醇水溶液中的溶液。可根据已知技术使用合适分散剂或增湿剂和悬浮剂来调配注射制剂，例如无菌注射水悬浮液或油悬浮液。无菌注射制剂也可以是无毒非经肠容许的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如溶于1，3-丁二醇中的溶液。可接受媒剂和溶剂中可采用的是水、林格氏(Ringer)溶液和等渗氯化钠溶液。此外，惯例上采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和非挥发油、包括合成性甘油单酯或甘油二酯。此外，例如油酸的脂肪酸类可用于制备注射剂。
本发明化合物可因此调配成用于非经肠投药(例如通过注射，如快速浓注或连续输注)并可以单位剂型形式存在于添加过防腐剂的安瓿、预填充注射管、小量灌输或多剂量容器中。所述医药组合物可例如采取含油媒剂或含水媒剂中的悬浮液、溶液或乳液形式，且可含有例如悬浮剂、稳定剂及/或分散剂的调配剂(formulatory agent)。或者，所述活性成份可为由无菌固体无菌分离或从溶液冻干所获得的粉末形式，以供在使用前与例如无菌无热原水的合适媒剂组合。
适于口服使用的含水溶液可通过使活性组份溶解于水中且按需要加入合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口服使用的含水悬浮液可通过使细颗粒活性组份分散于具有粘性材料的水制备，所述材料例如为天然或合成树胶类、树脂类、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它熟知悬浮剂类。
也包括在即将使用前转化成用于口服投药的液态制剂的固态制剂。除活性组份外所述制剂还可含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人造或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
对局部投药至表皮而言，可将本发明的化合物调配成软膏、乳剂或洗剂，或调配成皮肤贴。
举例而言，可在加入适当增稠剂及/或胶凝剂下以含水或含油基质调配软膏和乳剂。可以用含水或含油基质调配洗剂，而且洗剂一般也含有一种或一种以上乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适于在口中局部投药的调配物包括含片，其在通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的调味基质中包含活性成份；锭剂，其在例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中包含活性组份；及漱口药，其在适当液体载剂中包含活性成份。
由常规方式直接向鼻腔施用溶液或悬浮液，例如用滴管、吸管或喷淋器(spray)。所述调配物可以单剂或多剂形式提供。在使用滴管或吸管的后一情况下，可通过向患者投用适当预定量的溶液或悬浮液来实现向鼻腔施药。在喷淋器的情况下，可例如利用计量雾化喷淋泵来实现向鼻腔施药。
向呼吸道投药也可利用气雾剂调配物来实现，其中所述活性成份由具有适当推进剂的加压包装中提供。如果以气雾剂形式(例如以鼻腔气雾剂形式或通过吸入)投用式(Ia)化合物或包含它们的医药组合物，那么可例如使用喷淋器、喷雾器(nebulizer)、泵式喷雾器、定量吸入器或干粉吸入器来进行投药。以气雾剂形式投用式(Ia)化合物的医药形式可通过所属领域技术人员熟知的方法来制备。举例而言，对其制备而言可使用常用添加剂及(若适当)常用推进剂来采用式(Ia)化合物在水、水/乙醇混合物或适当盐溶液中的溶液或分散液，所述添加剂例如为苯甲醇或其它适当防腐剂、用于增加生物利用度的吸收促进剂、增溶剂、分散剂及其它添加剂；所述推进剂例如包括二氧化碳、如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷的CFC等。所述气雾剂也可便利地含有表面活性剂，如卵磷脂。可使用定量阀来控制药物剂量。
欲向呼吸道投用的调配物(包括鼻内调配物)中，所述化合物一般应具有例如约10微米或更小的小粒径。可由所属领域已知的方式获得所述粒径，所述方式例如为微粉化作用。当需要时，可采用适于持续释放活性成份的调配物。
或者所述活性成份可以干粉形式提供，例如化合物在适当粉末基质中形成的粉末混合物，所述粉末基质例如为乳糖、淀粉、例如羟丙基甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的淀粉衍生物。所述粉末载剂将在鼻腔内方便地形成凝胶。所述粉末组合物可以单位剂型存在，例如(如)明胶或发泡包装的胶囊或药罐，从其中可利用吸入器来投用所述散剂。
所述医药制剂优选为单位剂型。所述形式中，所述制剂细分为含有适当量活性组份的单位剂量。所述单位剂型可为包装制剂，所述包装含有分散量的制剂，例如小包装锭剂、胶囊和指管或安瓿中的散剂。同样，所述单位剂型可以是胶囊、锭剂、药包或含片自身，或者其可以是适当量的任何包装形式的所述剂型。
用于口服投药的锭剂或胶囊和用于静脉内投药的液体是优选的组合物。
术语“前体药物”是指在活体内、例如通过在血液中水解迅速转化产生上式母体化合物的化合物。T.Higuchi和V.Stella，″Pro-drugs as NovelDelivery Systems，″A.C.S.Symposium Series第14卷和Bioreversible Carriersin Drag Design，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987提供了完整描述，两者以引用的方式并入本文。
组合治疗/预防当本发明的化合物可如上文描述作为唯一活性医药剂投用时，它们也可与一种或一种以上属于称为下列药物分类的药剂组合使用α-葡萄糖苷酶抑制剂类、醛糖还原酶抑制剂类、双胍类、HMG-CoA还原酶抑制剂类、角鲨烯合成抑制剂类、贝特(fibrate)化合物类、LDL分解代谢增强剂和血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂类。
α-葡萄糖苷酶抑制剂类属于竞争抑制消化酶的药物分类，所述消化酶例如为胰腺及/或小肠中的α-淀粉转化酶、麦芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等。α-葡萄糖苷酶抑制剂的可逆抑制作用通过延迟淀粉和糖的消化来延缓、减少或减少血糖水平。α-葡萄糖苷酶抑制剂的代表性实例包括所属领域已知的阿卡波糖(acarbose)、N-(1，3-二羟基-2-丙基)瓦列醇胺(valiolamine)(一般名称伏格列波糖(voglibose))、米格列醇(miglitol)和α-葡萄糖苷酶抑制剂。
醛糖还原酶抑制剂类是抑制多元醇通路中第一阶段反应速率控制酶的药物，它们预防或阻止糖尿病并发症。在糖尿病的高血糖病状中，多元醇通路中的葡萄糖利用度增加而且细胞内累积的过量山梨醇结果形成组织毒素并因此引发例如糖尿病神经病变、视网膜病和肾病的并发症。醛糖还原酶抑制剂的实例包括托瑞司他(tolurestat)、依帕司他(epalrestat)、3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫氧代-2H-1，4-苯并恶嗪-4-乙酸、2，7-二氟代螺(9H-芴-9，4′-咪唑烷)-2′，5′-二酮(一般名称咪瑞司他(imirestat))、3-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-7-氯-3，4-二氢-2，4-二氧代-1(2H)-喹唑啉乙酸(一般名称折那司他(zenarestat))、6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧代-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2-羧酰胺(SNK-860)、唑泊司他(zopolrestat)、索泊尼尔(sorbinil)和1-[(3-溴-2-苯并呋喃基)磺酰基]-2，4-咪唑烷二酮(M-16209)，及所属领域已知的醛糖还原酶抑制剂。
双胍类是一类促进无氧糖酵解、增加外周组织中对胰岛素敏感性、抑制肠对葡萄糖的吸收、抑制肝糖原异生并抑制脂肪酸氧化的药物。双胍类的实例包括苯乙双胍、二甲双胍、丁二胍和所属领域已知的双胍。
他汀类(Statin)化合物属于一类通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶来降低血液胆固醇水平的药物。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的速率控制酶。他汀通过上调节LDL受体的活性抑制来这种还原酶，降低血清LDL浓度并负责从血液中清除LDL。他汀类化合物的实例包括罗素他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)及其钠盐、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)和所属领域已知的HMG-CoA还原酶抑制剂。
角鲨烯合成抑制剂类属于一类通过抑制角鲨烯合成来降低血液胆固醇水平的药物。角鲨烯合成抑制剂类的实例包括(S)-α-[双[2，2-二甲基-1-氧代丙氧基]甲氧基]氧膦基]-3-苯氧基苯丁磺酸单钾盐(BMS-188494)和所属领域已知的角鲨烯合成抑制剂类。
贝特(fibrate)类化合物属于一类通过抑制肝脏中甘油三酸酯的合成和分泌且激活脂蛋白脂肪酶来降低血液胆固醇水平的药物。已知贝特类可激活由过氧化物酶体增殖剂激活的受体并诱导脂蛋白脂肪酶表达。贝特类化合物的实例包括苯扎贝特(bezafibrate)、苄氯贝特(beclobrate)、比尼贝特(binifibrate)、西普贝特(ciplofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、氯贝酸、依托贝特(etofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfbrozil)、尼可贝特(nicofibrate)、吡贝特(pirifibrate)、氯烟贝特(ronifibrate)、双贝特(simfibrate)、羟乙茶碱安妥明(theofibrate)、和所属领域已知的贝特类。
LDL(低密度脂蛋白)分解代谢增强剂类属于一类通过增加LDL(低密度脂蛋白)受体数目来降低血液胆固醇水平的药物，实例包括所属领域已知的LDL分解代谢增强剂。
血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂类属于一类通过抑制血管收缩素转化酶来部分降低血糖水平及降低血压的药物。血管收缩素转化酶抑制剂类的实例包括卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril)、咪达普利(imidapril)、贝那普利(benazepril)、西罗普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、莫维普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)及所属领域已知的血管收缩素转化酶抑制剂类。
胰岛素分泌增强剂属于一类能促进胰腺β细胞分泌胰岛素的药物。胰岛素分泌增强剂的实例包括磺酰基尿素(SU)。磺酰基尿素(SU)是通过细胞膜中的SU受体传递胰岛素分泌信号来促进胰腺β细胞分泌胰岛素的药物。磺酰基尿素的实例包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基胺基)羰基]-苯磺酰胺(通用名格隆平脲(glycopyramide))或其铵盐、格列本脲(优降糖(glyburide))、甲磺吡脲、1-丁基-3-间胺基苯磺酰脲、胺磺丁脲、格列波脲(glibonuride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepid)、格列噻唑(glybuthiazole)、格列丁唑(glibuzole)、格列己脲(glyhexamide)、格列嘧啶(glymidine)、格列平脲(glypinamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)、甲磺环己脲(tolcyclamide)、格列美脲(glimepiride)和所属领域已知的其它胰岛素分泌增强剂。其它胰岛素分泌增强剂包括N-[[4-(1-甲基乙基)环己基]羰基]-D-苯丙氨酸(那格列萘(Nateglinide))、二水合(2S)-2-苄基3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙(米格列奈(Mitiglinide)，KAD-1229)，和所属领域已知的其它胰岛素分泌增强剂。
噻唑烷二酮类属于更普遍已知为TZD的一类药物。噻唑烷二酮的实例包括罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和所属领域已知的噻唑烷二酮类。
本发明的一些实施例包括包含式(Ia)化合物或其医药学上可接受的盐与选自由下列化合物组成群组的至少一种化合物组合的医药组合物α-葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特类化合物、LDL分解代谢增强剂和血管收缩素转化酶抑制剂。另一实施例中，所述医药组合物为式(Ia)化合物或其医药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂的组合。又一实施例中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自由下列化合物组成的群组普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和立普妥(lipitor)。
根据本发明，所述组合可通过下述方法使用使各活性组份一起或分别与上文所述生理学可接受的载剂、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合并将所述一种或一种以上混合物以医药组合物形式口服或非口服投用。当将式(Ia)化合物或其混合物以与其它活性化合物组合治疗或预防形式投药时，可将所述治疗药剂调配成同时或不同时给药的单独医药组合物，或者所述治疗剂可作为单一组合物投用。
其它效用本发明的另一目标涉及放射性同位素示踪的式(Ia)化合物，它们不仅可用于辐射成像(radio-imaging)还可用于活体外和活体内分析来局部化和定量化组织样本(包括人类)中的RUP3，且通过抑制放射性同位素示踪化合物的结合来识别RUP3配体。本发明的另一目标是开发包含所述放射性同位素示踪化合物的新颖RUP3分析法。
可并入本发明化合物的适当放射性核素包括(但不限于)3H(也写成T)、11C、14C、18F、125I、82Br、123I、124I、125I、131I、75Br、76Br、15O、13N、35S和77Br。并入本放射性同位素示踪化合物的放射性核素应取决于所述放射性同位素示踪化合物的特定应用。因此对活体外RUP3示踪和竞争检验而言，结合3H、14C、125I、131I、35S或82Br的化合物一般最有用。对于辐射成像而言11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般将最有用。
应了解“放射性同位素示踪”或“示踪化合物”是已结合至少一种放射性核素的式(Ia)化合物；一些实施例中所述放射性核素选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的群组；一些实施例中所述放射性核素是3H或14C。此外应了解表示于本发明化合物中出现的所有原子可以是所述原子最常存在的同位素或者是较稀有的放射性同位素或非放射性同位素。
将放射性同位素与有机化合物结合的合成法在所属领域中是人们所熟知的，所述合成方法包括那些适用于本发明化合物的方法而且包括使活性水平的氚与靶分子结合，包括A.用氚气催化还原-这个程序通常产生高比活度产物而且需要卤化或不饱和前躯体。B.用硼氢化钠[3H]还原-这个程序相当经济而且需要含有例如醛、酮、内酯、酯等还原性官能基的前躯体。C.用氢化铝锂[3H]还原-这个程序提供几乎为理论比活度的产物。它也需要含有例如醛、酮、内酯、酯等还原性官能基的前躯体。D.氚气暴露示踪-这个程序包括使含有可交换质子的前驱体在适当催化剂存在下暴露于氚气下。E.-用碘代甲烷[3H]来N-甲基化-这个程序通常用于以高比活度碘代甲烷(3H)处理适当前驱体来制备O-甲基或N-甲基(3H)产物。这个方法一般允许高比活度，例如约80-87Ci/mmol。
使活性水平的125I与靶分子结合的合成方法包括A.Sandmeyer及其类似反应-这个程序将芳胺或杂芳胺转化成例如四氟硼酸盐的重氮盐，并随后用Na125I将其转化成125I示踪化合物。Zhu，D.-G.和其合作者在J.Org.Chem.2002，67，943-948.B.Ortho125Iodination of phenols中报导了一个代表程序。B.苯酚邻位125碘化-这个程序使125I在邻位与苯酚结合，如Collier，T.L.和其合作者在J.labelled Compd Radiopharm.1999，42，S264-S266中所报导。C.芳基溴和杂芳基溴与125I互换-这个方法一般为一个两步骤程序。第一步是使用例如Pd催化反应[即Pd(Ph3P)4]或通过芳基锂或杂芳基锂在三卤代烷基锡或六烷基二锡[例如(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下使芳基溴或杂芳基溴转化成相应的三烷基锡中间体。Bas，M.-D.和其合作者在J.labelled CompdRadiopharm.2001，44，S280-S282中报导了一代表程序。
放射性同位素示踪的式(I)RUP3化合物可用于筛选检验来识别/评价化合物。概括来说，可以评价新合成或识别出的化合物(即测试化合物)减少“放射性同位素示踪的式(Ia)化合物”与RUP3受体结合的能力。因此，测试化合物与“放射性同位素示踪的式(Ia)化合物”竞争结合RUP3受体的能力直接与其结合亲和力相关。
本发明的示踪化合物与RUP3受体结合。一个实施例中所述示踪化合物的IC50小于约500μM，另一个实施例中所述示踪化合物IC50小于约100μM，又一个实施例中所述示踪化合物的IC50小于约10μM，在又一个实施例中所述示踪化合物的IC50小于约1μM，且另一个实施例中所述示踪化合物的IC50小于约0.1μM。
所属领域技术人员基于(尤其)对本专利文件的回顾即可了解所揭示受体和方法的其它用途。
下列实例用于说明本发明而不希望以任何方式具有包含性实例下列实例进一步说明本发明的化合物及其合成法。提供所述实例是为了进一步详细说明本发明而不是将本发明限制于这些实例的细节中。
实例1RUP3的96孔环状AMP膜检验材料1)购自Perkin Elmer的腺苷酸环化酶活化闪烁板检验试剂盒-96孔(SMP004B)和与试剂盒一起提供的125I示踪剂(NEX130)。将所述试剂盒放在盒子中保存于冰箱内，勿使闪烁板曝光。
2)磷酸肌酸-σP-79363)肌酸磷酸激酶-σC-37554)GTP-σG-88775)ATP-σA-23836)IBMX-σI-70187)Hepes-1M蒸馏水溶液-Gibco#156300808)MgCl2-σM-1028-1M溶液9)NaCl-σ-S6546-5M溶液10)Bradford蛋白质检验试剂盒-Biorad#500000111)Proclin 300-σ#4-8126结合缓冲液-经45-微米Nalgene过滤器过滤并保存于冰箱中。进行检验时所有缓冲液和膜应保持低温(在冰桶中)。
20mM Hepes，pH7.41mM MgCl2100mM NaCl2X再生缓冲液(制备于结合缓冲液)20mM磷酸肌酸(1.02gm/200ml结合缓冲液)20单位肌酸磷酸激酶(4mg/200ml)20μM GTP(在结合缓冲液中形成10.46mg/ml且添加200μl/200ml)0.2mM ATP(22.04mg/200ml)100mM IBMX(首先将44.4mg IBMX溶解于1ml 100％DMSO中且接着将其全部加入200ml缓冲液中)可将再生缓冲液等分成40-45ml份(在50ml无菌试管中)并保持冷藏多达2个月。仅在检验当天将试管置于装有室温下的水的烧杯中使所述再生缓冲液解冻。
A.检验程序
1)用Matrix 12508通道移液管将50μl再生缓冲液移入所有96个孔中。
2)将5μl DMSO移入第1列和第11及12列中。
3)以下列方式将50μl cAMP移入第11和12列中A行50皮摩尔/孔，B行25皮摩尔/孔，C行12.5皮摩尔/孔，D行5皮摩尔/孔，E行2.5皮摩尔/孔，F行1.25皮摩尔/孔，G行0.5皮摩尔/行和H行0皮摩尔/孔(仅缓冲液)。4)使用下列稀释方案从化合物稀释板的各孔中移出5μl化合物以用于IC50H孔400μM化合物(反应混合物中化合物的最终浓度)＝5/100×400μM＝20μMG孔H孔的1∶10稀释液(即H孔的5μl化合物+45μl100％DMSO)(最终浓度＝2μμM)F孔G孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.2μM)E孔F孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.02μM)D孔E孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.002μM)C孔D孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.0002μM)B孔C孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.00002μM)A孔B孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0.000002μM)IC50或EC50重复进行三次。因此可使建立一个闪烁板处理3种化合物(即第2、3和4列用于化合物#1，第5、6和7列用于化合物#2且第8、9和10列用于化合物#3)。
5)向第2至10列的所有孔中加入50μl RUP3膜。(在检验开始之前，使RUP3和CMV的冷冻膜团粒(经不含RUP3序列的表达质粒转染的细胞)都悬浮于结合缓冲液中，一般1个板的膜用1ml结合缓冲液。将所述膜始终保存于冰中，并使用(设置成6-7，保持15-20秒)均质机(Brinkmann均质机，型号#PT-3100)来获得均质膜悬浮液。由Bradford蛋白质检验试剂盒使用所述试剂盒所提供的说明来测定蛋白质浓度，并使用所述试剂盒提供的标准作为参考。用结合缓冲液调整膜的蛋白质浓度，以达到50μl膜＝15μg蛋白质(即0.3mg/ml蛋白质)。
6)第1列中，向A、B、C和D孔中加入50μl RUP3膜。向F、F、G和H孔中加入CMV膜(CMV膜与RUP3膜的蛋白质浓度相同)。
7)在室温下培育1小时，同时在一个旋转平台振荡器上搅拌。振荡时用金属薄片覆盖。
8)1小时后，(向全部96个孔中)添加闪烁板试剂盒所提供的溶于检测缓冲液中的100μl125I示踪剂外加proclin防腐剂，所述缓冲液以下列方式组成每个闪烁板中每10ml移入100ml检测缓冲液+1ml125I+0.2mlProclin(所述proclin有助于停止生成cAMP)。如果板数较少就制备较少量的检测缓冲液混合物。
9)在一个旋转平台振荡器上将所述闪烁板振荡2小时，用铅薄片覆盖板。
10)用具有闪烁板试剂盒的塑料薄膜密封器将板密封。
11)使用TRILUX 1450 Microbeta计数器对所述板计数。注意计数器的通道(door)以确定使用哪一个计数方案。
12)根据RUP3未融合体(non-fusion)、IC50EC50之96孔cAMP膜检验，在Arena Database上分析数据，而且化合物编号和化合物浓度必须由用户输入。
B.膜环化酶标准1)信号-噪音比(Signal to Noise)可接受的RUP3信号-噪音比可以在4至6变化。RUP3的原始cpm大约为1800至2500而CMV原始cpm为3500至4500。所述cmp(或最终的每孔cAMP皮摩尔数)不能在标准曲线之外，而且不应接近标准曲线的A孔(50皮摩尔/孔)和H孔(无cAMP)。一般而言，RUP3受体产生的cAMP皮摩尔数大约为1至13皮摩尔/孔(每孔15μg蛋白质)，且CMV产生的为2至3皮摩尔/孔(每孔5μg蛋白质)。
2)标准曲线斜率应为线性的且重复样本的误差范围应非常小。受体和CMV对照组不能超出上文所述的标准曲线正常范围。如果受体对照组超出标准曲线的最高点、即50皮摩尔/孔或更高，那么必须使用更少的蛋白质重复实验。然而，短暂转染的RUP3膜(每15cm板10μg DNA，使用60μl lipofectamine，并在转染后24小时制备膜)没有发现所述情况。
3)IC50或EC50曲线的顶端应为100％(+或-20％)RUP3膜对照组，且底端应下降至0(或一直到20％)。三次重复测定的标准误差应为+或-10％。
在膜环化酶检验中筛选下文实例中的化合物。代表性化合物列于下表

测试了实例中的其它化合物且它们在膜环化酶检验中显示的IC50活性小于500μm。
C.刺激HIT-T15细胞中的cAMPHIT-T15(ATCC CRL#1777)为是一种永生化仓鼠胰岛素产生细胞系。所述这些细胞表达RUP3且因此可用于评价评估RUP3配体经由其内源体表达受体刺激或抑制cAMP累积的能力。这项所述检验中，细胞生长至80％融合汇合度并接着使其分布于把它们分配到一个96孔闪烁板(50,000个细胞/孔)中来经进行“cAMP闪烁板检验”(NEN，Cat#SMP004)以检测cAMP。简言之简要的说，将细胞置于含有媒剂(在所要浓度的测试配体)或1μM佛司可林(forskolin)的孔中，所述孔涂有抗-cAMP抗体。佛司可林是一种腺苷酰环化酶的直接活化剂且充当刺激HIT-T15细胞中cAMP的阳性对照。所有条件重复测试三次。培育1小时以允许刺激cAMP，然后将含有125I-cAMP的检测混合物加入各孔中并使所述板再培育1小时。抽吸所述孔以移除未结合的125I-cAMP。使用Wallac Microbeta计数器检测所结合的125I-cAMP。通过与标准曲线比较来测定各样本中的cAMP量，所述标准曲线是通过在所述板中的一些孔内置入已知浓度的cAMP来获得的。
D.刺激HIT-T15细胞中胰岛素分泌已知当培养基中的葡萄糖浓度从3mM变化到15mM时，刺激HIT-T15细胞中的cAMP引起胰岛素分泌增加。因此，也可以测试RUP3配体刺激HIT-T15细胞中葡萄糖依赖型胰岛素分泌(GSIS)的能力。这项检验中，在一个12孔板中于含有3mM葡萄糖且不含有血清的培养基中培育30,000个细胞/孔2小时。然后改变培养基，孔接受含有3mM或15mM葡萄糖的培养基，而且在两种情况下所述培养基都含有所要浓度的媒剂(DMSO)或RUP3配体。一些孔接受含有1μM佛司可林的培养基作为阳性对照。所有条件重复测试三次。将细胞培育30分钟并使用购自Peninsula laboratories(Cat#ElIS-7536)或Crystal Chem Inc.(Cat#90060)的试剂盒由ELISA测定分泌到培养基中的胰岛素量。
E.刺激离体大鼠胰岛中胰岛素分泌和HIT-T15细胞一样，已知当培养基中的葡萄糖浓度从60mg/dl变化到300mg/dl时，刺激离体大鼠胰岛中的cAMP分泌引起胰岛素分泌增加。RUP3是大鼠胰岛中胰岛素产生细胞中的内源性表达GPCR。因此，也可以测试RUP3配体在大鼠胰岛培养物中刺激GSIS的能力。这项检验执行如下A.用解剖显微镜为每一种检验条件选择75-150个胰岛当量(IEQ)。在低葡萄糖培养基中培育隔夜。(可选)B.将胰岛平均分成一式3份样本，每份样本25-40个胰岛当量。将其转移到一个6孔板孔中的40μm网眼无菌细胞筛网上，孔中具有5ml低(60mg/dl)葡萄糖Krebs-Ringers缓冲液(KRB)检验介质。
C.在37℃和5％CO2下培育30分钟(如果未经隔夜步骤那么需要1小时)。如果需要RIA的阳性对照，那么保存上层清液。
D.将具有胰岛的筛网转移到每孔有5ml低葡萄糖KRB的新孔中。这是第二次预培育而且起到从培养基移除残余或带出的胰岛素的作用。培育30分钟。
E.将筛网随后转移到具有4或5ml低葡萄糖KRB的孔(低1)。在37℃下培育30分钟。将上层清液收集到低结合性聚丙烯试管中并保持低温，所述试管被预先标记以供识别。
F.将筛网转移到高葡萄糖孔(300mg/dl，相当于16.7mM)。如前述培育和收集上层清液。在低葡萄糖中漂洗滤网中的胰岛来移除残留的胰岛素。如果要收集漂洗液以用于分析，那么每个条件都使用一个漂洗孔(即每个条件平行作三次)。
G.将筛网转移到有低葡萄糖检验介质的的最终孔(低2)。如前述培育和收集上层清液。
H.保持低温的同时，在4-8℃下以1800rpm离心分离上层清液5分钟来移除漏出40mm网眼的小胰岛/胰岛块。将几乎小于0.5-1ml的所有小胰岛/胰岛移除并一式两份分配到预先标记过的低结合性试管中。在＜-20℃下冷冻贮存直到可以测定胰岛素浓度。
I.如上文或由Linco Labs按常规服务使用他们的大鼠胰岛素RIA(Cat.#RI-13K)进行胰岛素测定。
实例2A.RUP3表达于人类组织中的RT-PCR分析(图1A)。
用RT-PCR来测定RUP3的组织分布。用于PCR的寡核苷酸具有下列序列ZC475′-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3′(正向引物)，(SEQ IDNO3)；ZC485′-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3′(反向引物)，(SEQID NO4)；而且使用人类多组织cDNA板(MTC，Clontech)作为模板(每次PCR增幅1ng cDNA)。分析了二十二(22)个人体组织。按下列顺序以50μl反应用Platinum PCR SuperMix(life Technologies，Inc.；遵循制造说明书)执行PCR步骤1，在95℃下历时4分钟；步骤2，在95℃下历时1分钟；步骤3，在60℃下历时30秒；步骤4，在72℃下历时1分钟；步骤5，在72℃下历时7分钟。将步骤2至步骤4重复35次。
将所得PCR反应(15μl)加载于1.5％琼脂糖凝胶上来分析RT-PCR产物，从胰腺源的cDNA特异增幅代表RUP3的特定466个碱基对DNA片段。大脑亚区中也明显有低表达。
B.RUP3表达于人类组织中的cDNA斑点印迹分析(图1B)。
RT-PCR分析所得的结果在cDNA斑点印迹分析中进一步得到证实。这项检验中，使含有来自50种人类组织cDNA的斑点印迹膜(Clontech)与具有源自人类RUP3的序列的32P-示踪DNA探针杂交。在胰腺和胎儿肝脏中看到杂交信号，表明这些组织表达RUP3。所分析的其它组织中未检测到显著表达。
C.用离体人类郎格罕氏胰岛由RT-PCR分析RUP3(图1C)用离体人类郎格罕氏胰岛由RT-PCR进一步分析RUP3显示出RUP3稳固表达于胰岛细胞中，但没有稳固表达于对照样本中。
D.由RT-PCR用大鼠源cDNA的分析RUP3表达(图1D)由RT-PCR技术用大鼠源cDNA进一步分析了RUP3表达。用于这项检验的组织cDNA获自Clontech，除下丘脑和胰岛cDNA是自行制造的。在分析RXJP3表达前，经由内务基因GAPDH的对照RT-PCR分析来标准化每个cDNA样本的浓度。用于PCR的寡核苷酸具有下列序列正向大鼠RUP3(“rRUP3”)5′-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3′(SEQID NO5)；
反向rRUP35′-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3′(SEQ ID NO6)。按下列顺序以50μl反应用Platinum PCR SuperMix(Life Technologies，Inc.；遵循制造说明书)来执行PCR步骤1，在95℃下历时4分钟；步骤2，在95℃下历时1分钟；步骤3，在60℃下历时30秒；步骤4，在72℃下历时1分钟；及步骤5，在72℃下历时7分钟。步骤2至4重复35次。
将所得PCR反应(15μl)加载于1.5％琼脂糖凝胶上来分析RT-PCR产物，而且从胰腺源的cDNA特异性增幅代表大鼠RUP3的特定547个碱基对DNA片段，显示与人类类似的表达分布。特别引起注意的是，在离体胰岛和下丘脑中看到稳固表达。
实例3RUP3蛋白质表达局限于胰岛的β细胞谱系(图2)。
A.家兔中产生的多株抗RUP3抗体(图2A)。
用具有来源于大鼠RUP3(“rRUP3”)的序列的抗原肽使家兔具有免疫性。所述肽序列是RGPERTRESAYHIVTISHPElDG(SEQ ID NO7)并与相应区域中的小鼠RUP3具有100％同一性。在给家兔注射之前，在所述抗原肽的N端结合半胱氨酸残基以促进KLH交联。在免疫印迹检验中测试所得抗血清(“抗rRUP3”)和相应的预免疫血清(“预rRUP3”)对小鼠RUP3的免疫活性(泳道1至4)。这项检验中，抗rRUP3抗血清(泳道)很容易识别出GST-RUP3融合蛋白，而预免疫血清(泳道2)则不然。当所述免疫印迹检验在过量抗原肽存在下进行时可有效排除免疫活性信号(泳道6)。
B.胰岛的胰岛素产生β细胞中的RUP3表达(图2B)用PBS中的4％多聚甲醛(PFA)灌注大鼠胰腺并将其埋在OCT包埋剂中。将其制成10微米切片，固定于载玻片上，并用预rRUP3(图2B，a区)或抗-rRUP3抗血清(图2B，c和e区)免疫染色，随后用与荧光染料Cy-3共轭的驴抗家兔IgG进行二次染色。在初次染色中也用单株抗胰岛素抗体(Santa Cruz，图2B，b和d区)对每个切片共同免疫染色，随后用与FITC共轭的驴抗小鼠IgG或山羊抗胰高血糖素抗体(Santa Cruz，图2B，f区)和与FITC偶合的驴抗山羊IgG二次着色。在荧光显微镜下检查免疫荧光信号。发现RUP3表达于胰岛素产生细胞(c和d区)中，而不表达于胰高血糖素产生细胞(e和f区)中。这些数据表明RUP3表达于β细胞中而不表达于大鼠胰岛β细胞中。当研究小鼠胰腺切片的RUP3表达时获得类似结果。
实例4活体外RUP3功能活性(图3)已确定的是RUP3通过与下列物质共转染293细胞来刺激产生cAMP(1)CRE-荧光素酶报告基因，其中刺激萤火虫荧光素酶产生的能力取决于细胞中增加的cAMP，及(2)编码人类形式RUP3的表达质粒(图3A)。应注意用不含RUP3序列的表达质粒(图3A中的“CMV”)共转染的细胞产生很少的荧光素酶活性，但是用编码RUP3的表达质粒转染的细胞(图3A)荧光素酶活性至少增加10倍。这个现象说明RUP3在被引入到293细胞中时刺激cAMP的产生。RUP3的这种特性保留于各物种中，因为仓鼠RUP3在以类似于针对人类RUP3所述的方式引入到293细胞时，刺激荧光素酶cAMP产生(图3B)。
确定的是当胰腺的胰岛素产生细胞中cAMP增加时，这些细胞在葡萄糖浓度上升时分泌胰岛素的能力增强。为测试RUP3是否可能提供增强的葡萄糖依赖型胰岛素释放，使用含有人类RUP3的逆转录病毒来产生表达高水平RUP3的Tu6细胞。Tu6细胞产生胰岛素，但不表达可观水平的RUP3，而且当培养基中存在的葡萄糖增加时Tu6细胞一般不显示胰岛素释放的增加。如图3C所示，用不含受体的对照病毒转导的Tu6细胞仍然能够产生胰岛素，但当培养基中的葡萄糖浓度从1mM变成16mM时胰岛素分泌不增加。与之相反，用含有RUP3的逆转录病毒转导的Tu6细胞显示显著的葡萄糖依赖型胰岛素分泌(图3C)。
实例5活体外RUP3激动剂功能活性为证明RUP3激动剂刺激胰岛素产生细胞中的内源性表达RUP3，可使用两种活体外模型。首先，如图4中的北方印迹法所示，用RUP3激动剂刺激以显著水平表达RUP3的HIT-T15细胞。此外，已知当细胞内cAMP浓度提高时，这些细胞显示葡萄糖依赖型胰岛素释放增强。这个实例中，与用腺苷酰环化酶活化剂佛司可林观察到的水平相比，可以评价RUP3激动剂刺激HIT细胞中cAMP产生的能力。这项检验中，已显示出化合物A30是HIT-T15细胞中cAMP的稳固刺激物。此外，也显示出化合物A30刺激暴露在15ml葡萄糖(处于与腺苷酰环化酶活化剂佛司可林相当的水平下)中的HIT细胞的胰岛素分泌。这表示化合物A30是HIT-T15细胞中胰岛素分泌的非常稳固的增效剂。
离体大鼠胰岛是用于证明RUP3激动剂功效的另一个活体外模型。在这个模型中，我们不期望诱发cAMP的试剂在葡萄糖浓度很低时(即60mg/dl)刺激胰岛素分泌。然而，当葡萄糖浓度增加时(例如达到300mg/dl)，我们预期这些试剂将胰岛素分泌增强至高于仅有葡萄糖时的水平。这个模型中化合物A30(10μl)显示出增强葡萄糖依赖型胰岛素的释放。此外，所增强的水平可与用25nM GLP-1观察到的水平比较，GLP-1是一种已知以这种方式作用于胰岛的消化道激素。
实例6RUP3激动剂对小鼠中葡萄糖稳定状态的活体内作用A.口服葡萄糖耐受性测试(oGTT)将年龄为8周的雄性C57bl/6N小鼠禁食18小时并随机分组(n＝11)接受RUP3激动剂剂量，或接受对照物extendin-4(ex-4，1μg/kg)，它是一种已知刺激葡萄糖依赖型胰岛素分泌的GLP-1肽类似物。例如经过管饲针口服输送测试化合物(口服投药体积为100μl)。腹膜内传送对照物Ex-4。投用测试化合物和对照物ex-430分钟后，向小鼠口服投用5g/kg剂量的右旋糖。用Glucometer Elite X1(Bayer)在指定时间点测定血糖水平。
B.db小鼠对RUP3激动剂的急性响应将年龄为10周的雄性db小鼠(C57BL/KsOlahsd-Leprdb，糖尿病性，Harlan)随机分组(n＝6)接受媒剂(口服管饲法)、测试化合物(例如60mg/kg，口服管饲)或Ex-4(1μg/kg，腹膜内)。投用化合物后，移除食物并在选择的时间点测定血糖水平。将各时间点减少的血糖值表示为原始血糖水平的百分比，每组的6只动物取平均值。这些动物血糖水平(饲养阶段)为300-400mg/dl，显著高于非糖尿病性野生型动物。以Ex-4处理与媒剂对照组相比较葡萄糖水平显著降低。
实例7抑制正常饲养的雄性Sprague-Dawley大鼠的食物摄取通过测量正常饲养的大鼠在暗周期中的食物消耗来检验测试化合物调节取食行为能力的活体内活性。由于动物在夜间摄取大部分食物，因此在暗周期监控它们的食物摄取。
急性投药后评估所述测试化合物。所述研究是以一个受试者间(between-subject)设计为基础(每组n＝8)而且将各种不同剂量的测试化合物作用与媒剂和阳性对照的作用相比较。大鼠[雄性Sprague-Dawley大鼠(220-300g)]没有接受过药物处理(即在研究前从未接触过药物)。将食欲抑制药物d-芬氟拉明(fenfluramine)(或另一选择为exendin-4)用作阳性对照。
研究前，将动物称重并分到各处理组中以便平衡各组体重。在测试当日将动物放置于独立的笼子中一小时。在这段适应期后，向动物按剂量投用测试化合物，所述剂量例如为溶解于80％PEG400、10％Tween 80和10％EtOH中的6.67、20和60mg/kg。在黑暗相位开始前30分钟时腹膜内投用所述化合物(体积为1cc/kg)。接着给动物提供盛有标准实验食物的预先称重过的餐杯。在暗周期(即隔光)开始后2、4、6和22小时后将餐杯称重来测定食物消耗。小心收集所有漏出物。同时监控不同组动物的食物摄取。
对食物摄取数据进行二因素重复方差分析，其中将药物处理作为受试者间因素而时间作为重复因素。进行纽曼-柯尔测验法(Newman-Keul test)来评估每个时间点处媒剂方式和药物处理方式之间的差异是否显著。用Sigma Stat(2.0版)进行所有统计分析。
实例8293细胞中的CRE-荧光素酶检验将293细胞涂在96孔组织培养板中，浓度为每孔20,000个细胞。第二天，根据厂商说明用Lipofectamine试剂(Invitrogen，Cat.#18324-020)比率为5∶1∶0.25的pCRE-Luc(Stratagene，Cat.#219076)、所示表达质粒和pEGFP-N1(Clontech，Cat.#6085-1)的混合物来转染该等细胞。pEGFP-N1编码“绿色荧光蛋白质”而且被用作对照物来确定大多数细胞被成功转染。24-48小时后根据厂商说明以每孔100μl的重组Luclite缓冲液(luclite报告基因检验试剂盒，Packard，Cat.#6016911)使细胞原位溶解。在暗处培育10分钟后，用TRIlUX 1450 Microbeta计数器(Wallac)测量荧光度。
实例9生成Tu6/RUP3稳定细胞系为了产生高水平表达RUP3的Tu6细胞，生成了具有RUP3表达盒的逆转录病毒。简要来说，将RUP3编码序列克隆到逆转录病毒载体plNCX2(Clontech，Cat#6102-1)。接着用Lipofectamine用亲本载体pLNCX2或pLNCX2/RUP3转染双嗜性(amphotropic)包装细胞系PT-67(Clontech，K1060-D)，而且用PT-67出售商提供的指南来建立稳定细胞系。根据厂商说明通过收集所得稳定细胞系的介质来获得含逆转录病毒的上层清液。接着通过在含有40μg/ml聚凝胺的1ml病毒上层清液/9ml培养基溶液中培育24小时使逆转录病毒感染位于一个10cm盘中的Tu6细胞。接着将介质改为含有300μg/ml G418的培养基。在pLNCX2载体中的新霉素抗性基因盒病毒最终产生了G418-抗性克隆细胞，由此表明逆转录病毒成功整合到Tu6基因组中。用北方印迹法证实RUP3表达于Tu6/RUP3 G418-抗性菌落中。
实例10胰岛素分泌，Tu6稳定系为测量啮齿动物胰岛素产生细胞系的胰岛素分泌，首先在无血清、缺乏葡萄糖的培养基中培养细胞隔夜。第二天早上，再将细胞放置于补充有1mM或16mM葡萄糖的相同培养基中。培育4小时后，收集该培养基并用大鼠胰岛素酶免疫检验(EIA)系统(Amersham Pharmacia Biotech，Cat.#RPN2567)来分析胰岛素含量。通常情况下，使用样本培养基的多种稀释液进行所述检验以确保样本测量结果位于厂商推荐的标准曲线的(使用已知量的胰岛素来形成)界限内。
实例11RUP3RNA印迹为了确定胰岛素产生细胞或非胰岛细胞中的RUP3表达，并根据美国典型菌种保藏中心(American type culture collection)或所示供应者提供的指南获得和培养了下列细胞系。

使用TRIZOL(Invitrogen，Cat#15596-018)自各所述细胞系分离总RNA，使其在琼脂糖/甲醛凝胶中电泳并使用标准分子生物技术制成RNA印迹。使用Prime-ItII随机引物标记试剂盒(Stratagene，Cat#300385)制备对应于RUP3全长编码序列的放射性同位素示踪的RUP3探针。在一个杂交烘箱中培育变性探针、10ml ExpressHyb溶液(Clontech，Cat#8015-2)和RNA印迹，把它们用标准分子生物操作技术洗涤和拍照。
实例12受体结合检验除本文所述的方法外，另一种用于评价测试化合物的方法是测定与RUP3受体的结合亲和力。这种类型的检验一般需要RUP3受体的放射性同位素示踪配体。不使用RUP3受体的已知配体及其经放射性同位素示踪者，可用放射性同位素标记式(Ia)化合物并把它用于评价测试化合物与RUP3受体亲和性的检验中。
可将放射性同位素示踪的式(Ia)RUP3化合物用于检验/评价化合物的筛选检验中。概括来说，可以评价新合成或识别出的化合物(即测试化合物)减少“放射性同位素示踪的式(Ia)化合物”与RUP3受体结合的能力。因此，与“放射性同位素示踪的式(Ia)化合物”或放射性同位素示踪的RUP3配体竞争与RUP3受体结合的能力直接关系到该测试化合物与RUP3受体的结合亲和力。
测定受体与RUP3受体结合的检验方案A.RUP3受体制剂用10μg人类RUP3受体和60μl Lipofectamine(每个15-cm盘)短暂转染的293细胞(人类肾脏，ATCC)在盘中于培养基更换条件下培养24小时(75％汇合度)，并且用每盘10ml Hepes-EDTA缓冲液(20mM Hepes+10mM EDTA，pH7.4)移出。接着在Beckman Coulter离心机中以17,000rpm(JA-25.50转子)离心分离该等细胞20分钟。接下来使细胞团粒再悬浮于pH为7.4的20mM Hepes+1mM EDTA中，中而且用50-ml杜恩斯均质机(Dounce homogenizer)使其均匀化并再次离心分离。移除上层清液后，将细胞团粒贮存于-80℃直到进行结合检验。当用于该检验时，使膜在冰上解冻20分钟并接着加入培育缓冲液(20mM Hepes，1mM MgCl2100mMNaCl，pH7.4)。搅拌所述膜使未加工的膜丸粒再悬浮并用Brinkmann PT-3100Polytron均质机在6档均化15秒。用BRL Bradford蛋白质检验测定膜蛋白质浓度。
B.结合检验对于总结合性，将总体积为50μl的被适当稀释的膜(稀释于含有50mM Tris HCl(pH7.4)、10mM MgCl2和1mM EDTA检验缓冲液中；5-50μg蛋白质)加入96孔聚丙烯微量滴定盘中，然后添加100μl检验缓冲液和50μl放射性同位素示踪的RUP3配体。对于非特异性结合，在加入50μl放射性同位素示踪的RUP3配体前，加入50μl而不是100μl的检验缓冲液并再加入50μl的10μM冷RUP3。然后将板在室温下培育60-120分钟。通过使检验板在具有Brandell 96孔板收集机的微孔板式装置GF/C Unifilter过滤盘上过滤来终止该结合反应，接着用含0.9％NaCl的50mM冷Tris HCl(pH7.4)进行洗涤。然后，将过滤板底部密封，向每个孔中加入50μl OptiphaseSupermix，将检验板的顶部密封，并用Trilux MicroBeta闪烁计数器对该等板计数。为了进行化合物竞争性研究，将100μl经适当稀释的测试化合物而不是100μl检验缓冲液加入适当的孔中，接着添加50μl放射性同位素示踪的RUP3配体。
C.计算最初在1和0.1μM浓度下并接着在所选浓度范围下检验该等测试化合物，以使得中间剂量会引起约50％放射性同位素示踪RUP3配体结合的抑制作用(即IC50)。不存在测试化合物(BO)时的特异性结合是总结和(BT)减去非特异性结合(NSB)的差值，而且类似地，特异性结合(存在测试化合物)(B)是位移结合(displacement binding)(BD)减去非特异性结合(NSB)的差值。从抑制作用响应曲线中测定IC50，所述抑制作用响应曲线是％B/Bo与测试化合物浓度的分对数-对数曲线。
由Cheng和Prustoff转换方程计算KiKi＝IC50/(1+[L]/KD)其中[L]是检验中所用的放射性同位素示踪RUP3配体浓度，KD是在相同结合条件下独立测定的放射性同位素示踪RUP3配体离解常数。
本发明化合物的化学合成实例13图5展示了式(Ia)化合物的所示合成法，其中该等符号具有与本揭示内容通篇所用的符号相同的含义。
化学性质经配有一个四核自动变换探针和z-梯度的Varian Mercury Vx-400或配有QNP(Quad核探针)或BBI(宽带反向探头)和z-梯度的Bruker Avance-400来记录质子核磁共振(1H NMR)光谱。化学位移以百万分率(ppm)为单位给出，用残余溶剂信号为参考。使用下列NMR缩写s＝单峰、d＝双峰、t＝三峰、q＝四峰、m＝多峰、br＝宽峰。使用史密斯合成仪(Smith Synthesizer)(Personal Chemistry)进行微波照射。在硅胶60F254(Merck)上进行薄层层析法(TLC)，在PK6F硅胶60A 1mm板(Whatman)上进行制备型薄层层析法(prep TLC)，并且在使用0.063-0.200mm的Kieselgel 60(Merck)硅胶柱上进行管柱层析法。在Buchi旋转蒸发仪上进行真空蒸发。钯过滤过程中使用了硅藻土545_(Celite 545_)。
LCMS联用质谱仪1)PCHPLC-泵LC-10AD VP，Shimadzu Inc.；HPLC系统控制器SCL-10A VP，Shimadzu Inc；UV-检测器SPD-10A VP，Shimadzu Inc；自动取样器CTC HTS，PAL，Leap Scientific；质谱仪装有Turbo喷洒离子源的API 150EX，AB/MDS Sciex；软件Analyst 1.2.2)MacHPLC-泵LC-8A VP，Shimadzu Inc；HPLC系统控制器SCL-10A VP，Shimadzu Inc。
UV-检测器SPD-10A VP，Shimadzu Inc；自动取样器215液体处理器，Gilson Inc；质谱仪装有Turbo喷洒离子源的API 150EX，AB/MDS Sciex软件Masschrom 1.5.2。
实例13.1本发明的化合物的合成方法一般方法Ia代表性实例 将化合物2，6-二氯-3-硝基吡啶(2g，0.01mol)溶解于二氯甲烷(17ml)中并冷却至0℃。向这一溶液中加入二异丙基乙胺(1.5当量，2g，0.015mol)接着逐滴加入2-(哌啶-4-基硫烷基)吡啶(1当量，1.63g，0.01mol)之二氯甲烷(2ml)溶液。在0℃下搅拌所述混合物30分钟并接着加以真空浓缩。急骤管柱层析法[己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]产生呈黄色油状的6′-氯-3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫烷基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2]联吡啶(2.59g，83％)。1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)8.09(d，1H)；6.68(d，1H)；4.17(q，2H)；3.81(dt，2H)；3.18(td，2H)；2.61(m，1H)；2.08(dd，2H)；1.86(td，2H)；1.28(t，3H)。计算出的C13H16ClN3O4精确质量为313.08，LCMS(ESI)m/z 314.2(M+H″，100％)。
一般方法Ib代表性实例 向2，4-二氟硝基苯(175mg，1.1mmol)和二氯甲烷(17ml)的溶液中加入二异丙基乙胺(2当量，284mg，2.2mmol)，接着逐滴加入2-(哌啶-4-基硫烷基)吡啶二盐酸盐(1.1当量，318mg，1.2mmol)和二异丙基乙胺(2当量，310mg，2.4mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。在室温下搅拌所述混合物24小时并接着进行真空浓缩。急骤管柱层析法[己烷∶乙酸乙酯＝9∶1]产生呈黄色油状的2-[1-(5-氟-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基硫烷基]-吡啶(288mg，产率78％)。1H NMR 400MHZ CDCl3δ(ppm)8.28(s，1H)；7.74(dd，1H)；7.33(td，1H)；7.03(d，1H)；6.84(dd，1H)；6.62(dd，1H)；6.50(td，1H)；3.94(m，1H)；3.16(dt，2H)；2.89(td，2H)；2.08(dt，2H)；1.78(td，2H)。计算出的C16H16FN3O2S精确质量为333.09，LCMS(ESI)m/z 334.4(M+H+，100％)。
化合物A16′-[4-(2-甲氧羰基-乙酰基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯一般方法2将6′-氯-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯(106mg，0.34mmol)、4-(2-甲氧羰基-乙酰基)-苯酚(1.5当量，98mg，0.51mmol)和碳酸钾(1.5当量，72mg，0.51mmol)在DMF(5ml)中的的混合物在室温下搅拌隔夜。将粗产物用水(5ml)中止并用乙酸乙酯萃取(5ml×3)。真空浓缩所述混合物。急骤层析法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)产生呈黄色固体的化合物A1(73mg，产率46％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.32(d，1H)；8.03(d，2H)；7.87(d，1H)；7.23(d，1H)；6.35(d，1H)；4.14(q，2H)；3.81(s，3H)；3.61(d，2H)；3.02(t，2H)；2.53(m，1H)；1.91(t，2H)；1.77(d，2H)；1.28(t，3H)。计算出的C23H25N3O8精确质量为471.16，LCMS(ESI)m/z 472.0(M+H+，100％)。
化合物A21-[4-(4-乙酰基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基氧基)-苯基]-乙酮一般方法3在100℃下微波条件下将6′-氯-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯(63mg，0.2mmol)、4-乙酰基苯酚(1.3当量，35mg，0.26mmol)和碳酸钾(1.3当量，36mg，0.26mmol)在DMF(1ml)中的的混合物在史密斯合成仪上搅拌3分钟。HPLC产生呈黄色油状的化合物A2(57mg，产率69％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.31(d，1H)；8.02(d，2H)；7.23(t，2H)；6.31(d，1H)；4.18(q，2H)；3.58(dt，2H)；3.01(td，2H)；2.63(s，3H)；2.57(m，1H)；1.91(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.26(t，3H)。计算出的C21H23N3O6精确质量为413.16，LCMS(ESI)m/z 414.1(M+H+，100％)。
化合物A36′-[4-(4-羟基-苯磺酰基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC产生呈黄色油状的化合物A3(59mg，产率56％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.31(d，1H)；7.92(d，2H)；7.81(d，1H)；7.23(d，2H)；6.92(d，2H)；6.31(d，1H)；4.18(q，2H)；3.48(dt；2H)；2.81(td，2H)；2.51(m，1H)；1.81(dt，2H)；1.64(td，2H)；1.31(t，3H)。计算出的C25H23N3O8S精确质量为527.14，LCMS(ESI)m/z 528.1(M+H+，100％)。
化合物A46′-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC产生黄色油状的化合物A4(77mg，产率88％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.97(s，1H)；8.31(d，1H)；7.57(d，2H)；7.55(d51H)；7.5(d，1H)；7.41(d，2H)；6.38(d，1H)；4.18(q，2H)；3.58(dt，2H)；3.01(td，2H)；2.51(m，1H)；1.81(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.28(t，3H)。计算出的C22H23N5O5精确质量为437.17，LCMS(ESI)m/z 438.1(M+H+，100％)。
化合物A56′-(4-苯甲酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC产生呈黄色油状的化合物A5(23mg，产率24％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.31(d，1H)；7.90(d，2H)；7.81(d，2H)；7.61(t，1H)；7.52(t，2H)；7.26(d，2H)；6.38(d，1H)；4.18(q，2H)；3.61(dt，2H)；3.01(td，2H)；2.53(m，1H)；1.81(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.28(t，3H)。计算出的C26H25N3O6精确质量为475.17，LCMS(ESI)m/z 476.2(M+H+，100％)。
化合物A66′-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC产生呈黄色油状的化合物A6(23mg，产率24％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.22(d，1H)；7.23(d，2H)；7.04(d，2H)；6.11(d，1H)；4.18(q，2H)；3.61(dt，2H)；3.59(t，2H)；3.39(s，3H)；3.01(td，2H)；2.92(t，2H)；2.53(m，1H)；1.91(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.28(t，3H)。计算出的C22H27N3O6精确质量为429.19，LCMS(ESI)m/z 430.3(M+H+，100％)。
化合物A76′-(4-环戊基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC产生呈黄色油状的化合物A7(56mg，产率64％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.22(d，1H)；7.23(d，2H)；7.04(d，2H)；6.20(d，1H)；4.18(q，2H)；3.61(dt，2H)；3.02(td，2H)；3.01(q，1H)；2.53(m，1H)；2.10(dt，2H)；1.84(td，2H)；1.75(m，4H)；1.61(m，4H)；1.28(t，3H)。计算出的C24H29N3O5精确质量为439.2，LCMS(ESI)m/z 440.4(M+H+，100％)。
化合物A86′-(4′-氰基-联苯-4-基氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC产生呈黄色油状的化合物27(78mg，产率83％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.29(d，1H)；7.77(d，2H)；7.75(d，2H)；7.63(d，2H)；7.23(d，2H)；6.31(d，1H)；4.18(q，2H)；3.61(dt，2H)；3.02(td，2H)；2.53(m，1H)；1.98(dt，2H)；1.72(td，2H)；1.28(t，3H)。计算出的C24H29N3O5精确质量为439.2，LCMS(ESI)m/z 440.4(M+H+，100％)。
化合物A93′-硝基-6′-(4-磺基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC产生呈黄色粉末的化合物A9(21mg，产率23％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.35(d，1H)；7.90(d，2H)；7.16(d，2H)；6.43(d，1H)；4.18(q，2H)；3.61(dt，2H)；3.08(td，2H)；2.53(m，1H)；1.98(dt，2H)；1.76(td，2H)；1.21(t，3H)。计算出的C19H20N3NaO8S精确质量为450.5，LCMS(ESI)m/z 451.9(M+H+，100％)。
化合物A103′-硝基-6′-(4-吡咯-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC产生呈黄色粉末的化合物A10(66mg，产率76％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.30(d，1H)；7.43(d，2H)；7.21(d，2H)；7.11(d，2H)；6.41(d，2H)；6.30(d，2H)；4.18(q，2H)；3.61(dt，2H)；3.08(td，2H)；2.53(m，1H)；1.81(dt，2H)；1.76(td，2H)；1.24(t，3H)。计算出的C23H24N4O5精确质量为436.17，LCMS(ESI)m/z 437.2(M+H+，100％)。
化合物A116′-(4-氨甲酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC产生呈黄色粉末的化合物A11(59mg，产率71％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.20(d，1H)；7.80(d，2H)；7.19(d，2H)；6.21(d，1H)；4.08(q，2H)；3.51(dt，2H)；2.92(td，2H)；2.43(m，1H)；1.81(dt，2H)；1.62(td，2H)；1.18(t，3H)。计算出的C20H22N4O6精确质量为414.15，LCMS(ESI)m/z 415.4(M+H+，100％)化合物A123′-硝基-6′-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC产生呈黄色粉末的化合物A12(61mg，产率69％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.59(s，1H)；8.30(d，1H)；8.15(s，1H)；7.76(d，2H)；7.31(d，2H)；6.35(d，1H)；4.10(q，2H)；3.60(dt，2H)；3.01(td，2H)；2.50(m，1H)；1.83(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.13(t，3H)。计算出的C21H22N6O5精确质量为438.17，LCMS(ESI)m/z 439.6(M+H+，100％)。
化合物A133′-硝基-6′-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC产生化合物A13与N连接异构体的混合物。急骤管柱层析法[己烷∶乙酸乙酯＝4∶2]产生化合物A13(15mg)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)A13 8.30(d，1H)；7.35(d，1H)；7.26(d，1H)；7.19(d，1H)；6.31(d，1H)；4.18(q，2H)；3.57(dt，2H)；3.16(q，2H)；3.00(td，2H)；2.53(m，1H)；1.84(dt，2H)；1.72(td，2H)；1.34(t，3H).1.30(t，3H)。计算出的C21H26N4O7S精确质量为478.15，LCMS(ESI)m/z 479.1(M+H+，100％)。
化合物A143′-硝基-6′-[4-(4-氧代-环己基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法2.急骤管柱层析法[己烷∶乙酸乙酯，2∶1]产生呈黄色固体的化合物A14(47mg，50％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.14(d，1H)；7.31(d，2H)；7.08(d5 2H)；6.21(d，1H)；4.15(q，2H)；3.60(dt，2H)；3.10(td，2H)；3.01(m，1H)；2.54(m，1H)；2.50(dt，2H)；2.13(dt，2H)；1.95(td，2H)；1.85(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.23(t，3H)。计算出的C25H29N3O6精确质量为467.21，LCMS(ESI)m/z 468.5(M+H+，100％)。
化合物A156′-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法2.HPLC产生呈黄色粉末的化合物A15(46mg，产率48％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.28(d，1H)；7.58(d，2H)；7.54(d，2H)；7.20(d，2H)；7.01(d，2H)；6.26(d，1H)；4.18(q，2H)；3.84(s，3H)；3.63(dt，2H)；3.03(td，2H)；2.50(m，1H)；1.91(dt，2H)；1.75(td，2H)；1.23(t，3H)。计算出的C26H27N3O6精确质量为477.19，LCMS(ESI)m/z 478.1(M+H+，100％)。
化合物A163′-硝基-6′-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法2.HPLC产生呈黄色粉末的化合物A16(39mg，产率43％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.65(s，1H)；8.30(dd，1H)；8.10(dd，2H)；7.25(dd，2H)；6.30(dd，1H)；4.18(q，2H)；3.60(dt，2H)；3.00(td，2H)；2.50(m，1H)；1.81(dt，2H)；1.75(td，2H)；1.23(t，3H)。计算出的C21H21N5O5S精确质量为455.13，LCMS(ESI)m/z 456.3(M+H+，100％)。
化合物A176′-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法2.急骤管柱层析法[己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]产生呈黄色固体的化合物A17(53mg，产率51％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.28(d，1H)；7.98(dd，2H)；7.81(dd，2H)；7.50(dd，2H)；7.30(dd，2H)；6.30(d，1H)；4.18(q，2H)；3.63(dt，2H)；3.01(td，2H)；2.50(m，1H)；1.81(dt，2H)；1.78(td，2H)；1.23(t，3H)。计算出的C27H24N4O7精确质量为516.16，LCMS(ESI)m/z 517.3(M+H+，100％)。
化合物A186′-[4-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法2.HPLC产生呈白色固体的化合物A18及其异构体(13mg，产率14％)。计算出的C22H23N5O7精确质量为469.16，LCMS(ESI)m/z 470.3(M+H+，100)。
化合物A19
3′-硝基-6′-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-甲酸乙酯方法3.HPLC产生呈黄色固体的化合物A19(39mg，44％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.16(d，1H)；7.11(d，2H)；6.96(d，2H)；6.13(d，1H)；4.06(q，2H)；3.52(dt，2H)；2.91(td，2H)；2.83(t，2H)；2.69(t，2H)；2.50(m，1H)；2.07(s，3H)；1.79(dt，2H)；1.65(td，2H)；1.18(t，3H)。计算出的C23H27N3O6精确质量为441.19LCMS(ESI)m/z 442.2(M+H+，100％)。
化合物A203-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基氧基)苯基]-3-氧代-丙酸甲酯方法3.HPLC产生呈黄色油状的化合物A20(36mg，41％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.07(d，1H)；7.80(d，2H)；7.07(d，2H)；6.06(d，1H)；3.83(s，2H)；3.57(s，3H)；3.37(d，2H)；2.68(td，2H)；1.44(d，2H)；1.28-1.21(m，1H)；1.11(q，2H)；1.07(m，2H)；0.95(m，2H)；0.67(t，3H)。计算出的C23H27N3O6精确质量为441.19LCMS(ESI)m/z 442.4(M+H+，100％)。
化合物A214-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基氧基)-苯基]-丁-2-酮方法3.HPLC产生呈黄色油状的化合物A21(21mg，26％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.45(d，1H)；7.40(d，2H)；7.24(d，2H)；6.35(d，1H)；3.83(d，2H)；3.16(t，2H)；3.07(t，2H)；2.98(t，2H)；2.36(s，3H)；1.78(d，2H)；1.69-1.62(m，1H)；1.56-1.38(m，6H)；1.34(t，3H)。计算出的C23H29N3O4精确质量为411.22LCMS(ESI)m/z 412.2(M+H+，100％)。
化合物224-{4-[3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫烷基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基氧基]-苯基}-丁-2-酮方法3.HPLC产生呈黄色固体的化合物A22(28mg，产率29％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.39(d，1H)；8.08(d，1H)；7.47(t，1H)；7.12(d，1H)；7.01(d，2H)；6.98(t，1H)；6.86(d，2H)；6.06(d，1H)；3.86(m，1H)；3.42(dt，2H)；2.96(td，2H)；2.72(t，2H)；2.58(t，2H)；1.95(s，3H)；1.88(dt，2H)；1.55(td，2H)。计算出的C25H26N4O4S精确质量为478.17，LCMS(ESI)m/z 478.8(M+H+，100％)。
化合物A233′-硝基-4-(吡啶-2-基硫烷基)-6′-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶方法3.HPLC产生呈黄色固体的化合物A23(42mg，产率44％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.52(s，1H)；8.35(d，1H)；8.23(d，1H)；8.05(s，1H)；7.65(d，2H)；7.42(t，1H)；7.24(d，2H)；7.09(d，1H)；6.93(t，1H)；6.26(d，1H)；3.99(m，1H)；3.51(dt，2H)；3.09(td，2H)；2.01(dt，2H)；1.64(td，2H)。计算出的C23H21N7O3S精确质量为475.14，LCMS(ESI)m/z 476.2(M+H+，100％)。
化合物A241-[5-(4-苯甲酰基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯方法2.所述化合物经HPLC纯化产生呈油状的化合物A24(20mg，21％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.90-2.05(m，4H)，2.50-2.57(m，1H)，2.90(t，2H)，3.30-3.38(m，2H)，4.16(q，2H)，6.67(d，1H)，6.78(d，1H)，7.14(d，2H)，7.50(t，2H)，7.60(t，1H)，7.78(d，2H)，7.88(d，2H)，7.94(d，1H)。计算出的C27H26N2O6精确质量为474.18，实验值475.1(MH+)。
化合物A251-{5-[4-(2-甲氧羰基-乙酰基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯方法3.根据一般程序获得呈油状的化合物A25(5％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.90-2.05(m，4H)，2.40-2.47(m，1H)，2.62(s，3H)，2.85(t，2H)，3.22-3.26(m，2H)，4.16(q，2H)，6.55(d，1H)，6.71(s，1H)，7.05(d，2H)，7.85(d，1H)，8.00(d，2H)。计算出的C24H26N2O8精确质量为470.17，实验值471.0(MH+)。
化合物261-[5-(2-胺基-4-乙磺酰基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯方法3.根据一般程序获得呈黄色固体的化合物A26(48％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.27-1.33(m，6H)，1.90-2.05(m，4H)，2.50-2.57(m，1H)，2.88(t，2H)，3.13(q，2H)，3.22-3.25(m，2H)，4.16(q，2H)，6.52(d，1H)，6.70(d，1H)，7.00(d，1H)，7.24(d，1H)，7.36(d，1H)，7.90(d，1H)。计算出的C22H27N3O7S精确质量为477.16，实验值478.1(MH+)。
化合物A271-{2-硝基-5-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯方法3.根据一般程序获得呈油状的化合物A27(23％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.90-2.05(m，4H)，2.18(s，3H)，2.50-2.57(m，1H)，2.78-2.96(m，4H)，3.20-3.24(m，2H)，4.16(q，2H)，6.40(d，1H)，6.60(s，1H)，6.98(d，2H)，7.20(d，2H)，7.82(d，1H)。计算出的C24H28N2O6精确质量为440.19，实验值441.4(MH+)。
化合物A284-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮方法3.根据一般程序获得呈油状的化合物A28(90％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98(t，3H)，1.20-1.45(m，7H)，1.76(d，2H)，2.10(s，3H)，2.70-2.72(m，4H)，2.80-2.83(m，2H)，3.22-3.24(m，2H)，6.32(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.90(d，2H)，7.16(d，2H)，7.80(d，1H)。计算出的C24H30N2O4精确质量为410.22，实验值411.2(MH+)。
化合物A291-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-乙酮方法3.根据一般程序获得呈黄色固体的化合物A29(34％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98(t，3H)，1.20-1.45(m，7H)，1.76(d，2H)，2.52(s，3H)，2.85-2.92(m，2H)，3.22-3.24(m，2H)，6.42(d，1H)，6.70(d，1H)，7.02(d，2H)，7.80(d，1H)，7.95(d，2H)。计算出的C22H26N2O4精确质量为382.19，实验值383.3(MH+)。
化合物A303-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-3-氧代-丙酸甲酯方法3.根据一般程序获得呈油状的化合物A30(6％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98(t，3H)，1.20-1.45(m，7H)，1.76(d，2H)，2.85-2.92(m，2H)，3.22-3.24(m，2H)，3.78(s，3H)，4.12(s，2H)，6.52(d，1H)，6.80(d，1H)，7.18(d，2H)，7.95(d，1H)，8.06(d，2H)。计算出的C24H28N2O6精确质量为440.19，实验值441.2(MH+)。
化合物A315-乙磺酰基-2-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶基-1-基)-苯氧基]-苯胺根据一般程序获得呈黄色固体的化合物A31(56％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98(t，3H)，1.20-1.45(m，10H)，1.76(d，2H)，2.76(t，2H)，3.05(q，2H)，3.22(d，2H)，6.42(d，1H)，6.67(d，1H)，6.92(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.82(d，1H)。计算出的C22H29N3O5S精确质量为447.18，实验值448.2(MH+)。
化合物A32{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮方法3.根据一般程序获得呈黄色固体的化合物A32(83％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98(t，3H)，1.20-1.45(m，7H)，1.76(d，2H)，2.76(t，2H)，3.22(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.76(d，1H)，7.15(d，2H)，7.52(t，2H)，7.62(t，1H)，7.83(d，2H)，7.89-7.93(m，3H)。计算出的C27H28N2O4精确质量为444.20，实验值445.2(MH+)。
化合物A331-{4-硝基-3-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯方法3.根据一般程序获得呈黄色油状的化合物A33(19％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98(t，3H)，1.54-1.57(m，2H)，1.74-1.78(m，2H)，1.93(s，3H)，2.31-2.40(m，1H)，2.51-2.55(m，2H)，2.64-2.68(m，2H)，2.78(t，2H)，3.49(d，2H)，3.95(q，2H)，6.10(d，1H)，6.35(d，1H)，6.70(d，2H)，6.93(d，2H)，7.84(d，1H)。计算出的C24H28N2O6精确质量为440.19，实验值441.5(MH+)。
化合物A344-{4-[2-硝基-5-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮方法3.根据一般程序获得呈黄色油状的化合物A34(35％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98(t，3H)，1.23-1.34(m，7H)，1.76(d，2H)，2.16(s，3H)，2.77-2.93(m，6H)，3.78(d，2H)，6.33(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.93(d，2H)，7.16(d，2H)，8.07(d，1H)。计算出的C24H30N2O4精确质量为410.22，实验值411.4(MH+)。
化合物A351-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-4-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯方法3.根据一般程序获得呈黄色固体的化合物A35(14％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(t，3H)，1.73-1.80(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，2.55-2.60(m，1H)，3,02(t，2H)，3.78(d，2H)，4.08(2H)，6.41(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.93(d，2H)，7.42(t，2H)，7.50(t，1H)，7.69(d，2H)，7.74(d，2H)，8.05(d，，1H)。计算出的C27H26N2O6精确质量为474.18，实验值475.1(MH+)。
化合物A36{4-[2-硝基-5-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮方法3.根据一般程序获得呈黄色油状的化合物A36(24％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.88(t，3H)，1.13-1.24(m，6H)，1.30-1.33(m，1H)，1.76(d，2H)，2.85(t，2H)，3.78(d，2H)，6.44(d，1H)，6.66(d，1H)，6.92(d，2H)，7.36(t，2H)，7.48(t，1H)，7.66(d，2H)，7.72(d，2H)，8.02(d，2H)。计算出的C27H28N2O4精确质量为444.20，实验值445.2(MH+)。
化合物A371-{5-[4-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯根据一般程序获得呈黄色固体的化合物A37(51％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(t，3H)，1.90-2.05(m，4H)，2.50-2.57(m，1H)，2.62(t，2H)，2.80(t，2H)，2.95(t，2H)，3.22(d，2H)，4.14(q，2H)，6.42(d，1H)，6.68(d，1H)，7.02(d，2H)，7.30(d，2H)，7.82(d，1H)。计算出的C23H26N2O7精确质量为442.17，实验值443.3(MH+)。
化合物A381-{5-[4-(2-羧基-2-氧代-乙基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯根据一般程序获得呈黄色固体的化合物A38(14％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(t，3H)，1.90-2.05(m，4H)，2.50-2.57(m，1H)，2.80(t，2H)，3.22(d，2H)，3.32(s，2H)，4.14(q，2H)，6.42(d，1H)，6.60(d，1H)，6.78(d，1H)，7.02(d，2H)，7.82(dd，2H)。计算出的C23H24N2O8精确质量为456.15，实验值457.2(MH+)。
化合物A391-[2-硝基-5-(4-乙烯基-苯氧基)-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯根据一般程序获得呈黄色固体的化合物A39(59％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.18(t，3H)，1.80-1.90(m，4H)，2.50-2.57(m，1H)，2.80(t，2H)，3.22(d，2H)，4.08(q，2H)，5.20(d，1H)，5.66(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.56(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.92(d，2H)，7.36(d，2H)，7.82(d，1H)。计算出的C22H24N2O4精确质量为396.17，实验值为396.9(MH+)。
化合物A403-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丙酸根据一般程序获得呈黄色固体的化合物A40(39％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.93(t，3H)，1.23-1.34(m，7H)，1.76(d，2H)，2.60(t，2H)，2.78(t，2H)，2.95(t，2H)，3.22(d，2H)，6.42(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.98(d，2H)，7.28(d，2H)，7.82(d，1H)。计算出的C23H280N2O5精确质量为412.20，实验值413.3(MH+)。
化合物A413-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-2-氧代-丙酸根据一般程序获得呈褐色固体的化合物A41(4％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.93(t，3H)，1.23-1.34(m，7H)，1.76(d，2H)，2.78(t，2H)，3.22(d，2H)，3.31(s，2H)，6.42(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.80(d，1H)，7.05(d，2H)，7.84(dd，2H)。计算出的C23H26N2O6精确质量为426.18，实验值427.3(MH+)。
化合物A421-[2-硝基-5-(4-乙烯基-苯氧基)-苯基]-4-丙基-哌啶根据一般程序获得呈黄色固体的化合物A42(45％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.83(t，3H)，1.23-1.34(m，7H)，1.76(d，2H)，2.78(t，2H)，3.22(d，2H)，5.19(d，1H)，5.62(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.56(d，1H)，6.64(dd，1H)，6.94(d，2H)，7.36(d，2H)，7.78(d，1H)。计算出的C22H26N2O3精确质量为366.19，实验值367.1(MH+)。
化合物A431-[2-硝基-5-(4-乙烯基-苯氧基)-苯基]-4-丙基-哌啶方法2.HPLC产生呈橙色固体的化合物A43(71mg，产率87％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)7.94(d，2H)；7.83(d，1H)；7.02(d，2H)；6.66(s，1H)；6.47(d，2H)；3.22(d，2H)；2.87(t，2H)；2.76(t，2H)；1.75-1.66(m，4H)；1.37-1.17(m，7H)；0.94(t，3H)；0.82(t，3H)。计算出的C24H30N2O4精确质量为410.22，LCMS(ESI)m/z。411.3(M+H+，100％)。
化合物A441-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-戊-1-酮方法3.HPLC产生呈橙色固体的化合物A44(62mg，产率73％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)7.98(d，2H)；7.91(d，1H)；7.07(d，2H)；6.79(s，1H)；6.57(d，1H)；3.33(d，2H)；2.93(t，2H)；2.88(d，2H)；1.77(d，2H)；1.70(qu，2H)；1.45-1.24(m，9H)；0.93(t，3H)；0.87(t，3H)。计算出的C25H32N2O4精确质量为424.24，LCMS(ESI)m/z 425.2(M+H+，100％)。
化合物A451-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-己-1-酮方法3.HPLC产生呈橙色固体的化合物A45(59mg，产率67％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)7.92(d，2H)；7.80(d，1H)；7.00(d，2H)；6.62(s，1H)；6.42(d，1H)；3.17(d，2H)；2.86(t，2H)；2.71(t，2H)；1.65(m，4H)；1.34-1.17(m，11H)；0.83(t，3H)；0.81(t，3H)。计算出的C26H34N2O4精确质量为438.25，LCMS(ESI)m/z 439.4(M+H+，100％)。
化合物A464-{4-[3-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮方法2.根据一般程序获得呈黄色油状的化合物A46(70％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20-1.26(m，2H)，1.50-1.60(m，3H)，1.96(s，3H)，2.58-2.60(m，4H)，2.70-2.72(m，2H)，3.03-3.10(m，4H)，3.15(s，3H)，6.20(dd，1H)，6.42(d，1H)，6.75(d，2H)，7.02(d，2H)，7.64(d，1H)。计算出的C23H28N2O5精确质量为412.20，实验值413.2(MH+)。
化合物A471-{4-[3-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯氧基]-苯基}-乙酮方法3.根据一般程序获得呈黄色油状的化合物A47(4％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20-1.26(m，2H)，1.50-1.60(m，3H)，2.54(s，3H)，2.72(t，2H)，3.20-3.25(m，4H)，3.30(s，3H)，6.40(dd，1H)，6.64(d，1H)，7.02(d，2H)，7.82(d，1H)，7.94(d，2H)。计算出的C21H24N2O5精确质量为384.17，实验值385.2(MH+)。
化合物A48{4-[3-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮方法2.根据一般程序获得呈黄色油状的化合物A48(81％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.50-1.56(m，2H)，1.90-2.00(m，3H)，3.00(t，2H)，3.40-3.45(m，4H)，3.52(s，3H)，6.72(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.28(d，2H)，7.62(t，2H)，7.78(t，1H)，7.92(d，2H)，8.00(d，2H)，8.06(d，1H)。计算出的C26H26N2O5精确质量为446.18，实验值447.0(MH+)。
化合物A492-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-乙酮方法2.根据一般程序获得呈黄色固体的化合物A49(41％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.81(t，3H)，1.15-1.35(m，7H)，1.65(d，2H)，2.62-2.80(m，2H)，3.14(d，2H)，3.20(s，3H)，4.78(s，2H)，6.62(dt，1H)，6.82(dd，1H)，7.10(t，2H)，7.80(d，2H)，8.03(d，1H)。计算出的C25H28N4O5精确质量为464.21，实验值465.2(MH+)。
化合物A504-(4-{3-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-4-硝基-苯氧基}-苯基)-丁-2-酮方法3.根据一般程序获得呈黄色固体的化合物A50(61％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.05-2.15(m，7H)，2.32(s，3H)，2.70-2.75(m，2H)，2.83-2.86(m，4H)，3.00-3.05(m，1H)，3.24-3.28(m，2H)，6.38(dd，1H)，6.57(d，1H)，6.90(d，2H)，7.15(d，2H)，7.82(d，1H)。计算出的C24H26N4O5精确质量为450.1，实验值451.0(MH+)。
化合物A514-(4-{4-硝基-3-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-苯氧基}-苯基)-丁-2-酮方法3产生呈黄色固体的化合物A51(89mg，产率94％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.67(d，1H)；7.84(d，1H)；7.83(t，1H)；7.45(d，1H)；7.31(t，1H)；7.15(d，2H)；6.91(d，2H)；6.55(s，1H)；6.43(d，1H)；4.00-3.93(m，1H)；3.21(dt，2H)；2.90(d，2H)；2.85(t，2H)；2.73(t，2H)；2.14(d，2H)；2.10(s，3H)；1.94-1.85(m，2H)。计算出的C26H27N3O4S精确质量为477.17，LCMS(ESI)m/z 477.9(M+H+，100％)。
化合物A522-{1-[2-硝基-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-苯基]-哌啶-4-基硫烷基}-吡啶方法3产生呈黄色固体的化合物A52(94mg，产率98％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.53(s，1H)；8.40(d，1H)；8.06(s，1H)；7.84(d，1H)；7.65(d，2H)；7.48(t，1H)；7.15(d，1H)；7.14(d，1H)；6.98(t，1H)；6.61(s，1H)；6.47(d，1H)；3.97(m，1H)；3.20(dt，2H)；2.92(td，2H)；2.13(d，2H)；1.90-1.81(m，2H)。计算出的C24H22N6O3S精确质量为474.15，LCMS(ESI)m/z475.2(M+H+，100％)。
化合物A532-甲基-5-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-醇方法3.根据一般程序获得呈黄色固体的化合物A53(18％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.82(t，3H)，1.17-1.30(m，7H)，1.70(d，2H)，2.81(t，2H)，3.21(d，2H)，3.86(s，3H)，5.87(s，1H)，6.62(dd，1H)，6.75(d，2H)，6.82(d，1H)，7.43(d，2H)，7.85(d，1H)，8.92(s，1H)。计算出的C24H28N4O4精确质量为436.2，实验值437.1(MH+)。
化合物A542-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-5-三氟甲基-吡啶根据一般程序获得呈油状的化合物A54(70％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.92(t，3H)，1.17-1.30(m，7H)，1.70(d，2H)，2.92(t，2H)，3.35(d，2H)，6.92-6.96(m，2H)，7.14(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.94(d，1H)。计算出的C20H22F3N3O3精确质量为409.16，实验值410.4(MH+)。
化合物A555-溴-2-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-吡啶根据一般程序获得呈油状的化合物A55(60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.92(t，3H)，1.17-1.30(m，7H)，1.70(d，2H)，2.92(t，2H)，3.3(d，2H)，6.80(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.55(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.90(d，1H)。计算出的C19H22BrN3O3精确质量为419.08，实验值422.3(MH+)。
化合物A561-(4-{4-硝基-3-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-苯氧基}-苯基)-乙酮方法3产生呈黄色固体的化合物A56(73mg，产率81％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.70(s，1H)；7.94(d，2H)；7.93(d，1H)；7.87(d，1H)；7.52(d，1H)；7.41(t，1H)；7.04(d，2H)；6.63(d，1H)；6.54(d，1H)；3.97(m，1H)；3.22(t，2H)；2.89(t，2H)；2.54(s，3H)；2.13(t，2H)；1.94-1.85(m，2H)。计算出的C24H23N3O4S精确质量为449.14，LCMS(ESI)m/z 450.5(M+H+，100％)。
化合物A572-{1-[5-(4-甲磺酰基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-基硫烷基}-吡啶方法3产生呈黄色固体的化合物A57(99mg，产率98％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)9.40(s，1H)；8.65(s，1H)；7.90(d，2H)；7.87(d，1H)；7.81(t，1H)；7.43(d，1H)；7.30(t，1H)；7.12(d，2H)；6.67(d，1H)；6.55(d，1H)；4.01-3.96(m，1H)；3.23(dt，2H)；3.01(s，3H)；2.92(td，2H)；2.13(dd，2H)；1.93-1.85(m，2H)。计算出的C23H23N3O5S2精确质量为485.11，LCMS(ESI)m/z 486.0(M+H+，100％)。
化合物A585-溴-1-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮根据一般程序获得呈黄色固体的化合物A58(20％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.92(t，3H)，1.17-1.30(m，7H)，1.70(d，2H)，2.92(t，2H)3.25(d，2H)，6.58(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.82(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.84(d，1H)，8.20(d，1H)。计算出的C19H22BrN3O3精确质量为419.08，实验值422.3(MH+)。
化合物A591-{5-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-4-丙基-哌啶根据一般程序获得呈黄色固体的化合物A59。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.82(t，3H)，1.27-1.46(m，7H)，1.83(d，2H)，3.09(t，2H)，3.35(d，2H)，3.81(s，3H)，6.90(d，2H)，7.30(d，1H)，7.83(d，2H)，7.91-7.95(m，2H)。
化合物A601-{5-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-4-丙基-哌啶根据一般程序获得呈黄色固体的化合物A60(83％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.82(t，3H)，1.27-1.46(m，7H)，1.67(d，2H)，2.40(s，3H)，2.74(t，2H)，3.22(d，2H)，6.42(dd，1H)，6.65(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.73(t，1H)，7.82(d，1H)，7.88(d，1H)。计算出的C23H26N4O4精确质量为422.2，实验值423.2(MH+)。
实例13.2本发明化合物B1的合成方法6′-苯磺酰胺基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯。一般方法5在室温下将6′-氯-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯(150mg，0.48mM)、苯磺酰胺(1.4当量，105mg，0.67mM)和氢化钠(2当量，22mg，0.95mM)在DMF(5ml)中的混合物搅拌2天。用盐酸(5ml)中止所述粗产物并用乙酸乙酯(5ml×3)萃取。经硫酸钠干燥所述混合物并使其在真空下浓缩。急骤层析法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1和甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)产生呈黄色油状的化合物B1(47mg，产率23％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.16(d，1H)；7.94(d，2H)；7.62(t，1H)；7.53(t，2H)；6.52(d，1H)；4.18(q，2H)；3.65(dt，2H)；3.08(td，2H)；2.57(m，1H)；1.92(dt，2H)；1.78(td，2H)；1.3(t，3H)。计算出的C19H22N4O6S精确质量为434.13，LCMS(ESI)m/z435.1(M+H+，100％)。
化合物B26′-(苯磺酰基-甲基-胺基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法4.急骤层析法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)产生呈黄色油状的化合物B2(95mg，产率44％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.18(d，1H)；7.75(d，2H)；7.59(t，1H)；7.53(t，2H)；7.08(d，1H)；4.18(q，2H)；3.63(dt，2H)；3.08(td，2H)；2.57(m，1H)；1.82(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.3(t，3H)。计算出的C20H24N4O6S精确质量为448.14，LCMS(ESI)m/z 449.1(M+H+，100％)。
化合物B36′-(苯磺酰基-丁基-胺基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法4.急骤层析法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)产生呈黄色油状的化合物B3(25mg，产率10％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.18(d，1H)；7.75(d，2H)；7.59(t，1H)；7.53(t，2H)；6.94(d，1H)；4.18(q，2H)；3.94(t，2H)；3.63(dt，2H)；3.08(td，2H)；2.57(m，1H)；1.86(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.46(m，2H)；1.40(m，2H)；1.3ft 3H)；0.94(t，3H)。计算出的C23H30N4O6S精确质量为490.19，LCMS(ESI)m/z 491.2(M+H+，100％)。
化合物B46′-(5-乙磺酰基-2-羟基-苯胺基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法3.产生呈黄色固体的化合物B4(20mg)(总量35mg，36％)。1HNMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.25(d，1H)；8.10(s，1H)；7.58(dd，1H)；7.35(s，1H)；7.12(d，1H)；6.19(d，1H)；4.18(q，2H)；3.75(dt，2H)；3.20(td，2H)；3.10(q，2H)；3.00(td，2H)；2.60(m，1H)；2.05(dt，2H)；1.91(td，2H)；1.34(1，3H).1.30(t，3H)。计算出的C21H26N4O7S精确质量为478.15，LCMS(ESI)m/z 479.1(M+H+，100％)。
化合物B56′-(2-溴-4-三氟甲基-苯磺酰胺基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯方法4.急骤层析法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)和HP1C产生呈黄色油状的化合物B5(38mg，产率14％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.39(d，1H)；8.14(d，2H)；7.98(s，1H)；7.78(d，1H)；6.43(d，1H)；4.18(q，2H)；3.61(dt，2H)；3.08(td，2H)；2.57(m，1H)；1.86(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.3(t，3H)。计算出的C20H20BrF3N4O6S精确质量为580.36，LCMS(ESI)m/z583.5(M+H+，100％)。
化合物B6{4-[3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫烷基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基胺基]-苯基}-苯基-甲酮。一般方法4在微波中将嘧啶(70mg，0.2mmol)、苯胺(1.0当量，39mg，0.2mmol)和碳酸钾(1.1当量，31mg，0.22mmol)在DMF(1ml)中的混合物在100℃下搅拌2分钟，150℃下搅拌5分钟，且180℃下搅拌10分钟。急骤管柱层析法[己烷∶乙酸乙酯＝1∶2和2∶1]产生呈黄色固体的化合物B6(5mg，产率5％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.37(d，1H)；8.18(d，1H)；7.78(d，2H)；7.71(d，2H)；7.55(d，2H)；7.51(t，1H)；7.43(t，2H)；7.11(d，1H)；6.97(s，1H)；6.93(t，1H)；6.13(d，1H)；4.09(m，1H)；3.76(dt，2H)；3.29(td，2H)；2.17(dt，2H)；1.87-1.77(m，2H)。计算出的C28H25N5O3S精确质量为511.17，LCMS(ESI)m/z 512.3(M+H+，100％)。
化合物B7[3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫烷基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺一般程序产生呈黄色固体的化合物B7(13mg，产率16％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.69(s，1H)；8.50(d，2H)；8.27(d，2H)；8.22(s，1H)；7.89(d，2H)；7.57(t，2H)；7.47(d，2H)；7.24(d，2H)；7.07(t，2H)；6.63(d，2H)；4.20-4.15(m，2H)；3.69(dt，4H)；3.27(td，4H)；2.19(dt，4H)；1.82(td，4H)。计算出的C38H36N12O4S2精确质量为788.24，LCMS(ESI)m/z 789.1(M+H+，100％)。
化合物B81-[5-(4-苯甲酰基-苯胺基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯根据一般程序获得呈褐色固体的化合物B8(22％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.23(t，3H)，2.05-2.20(m，4H)，2.50-2.57(m，1H)，3.32-3.50(m，4H)，4.12(q，2H)，6.88(d，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.42(t，2H)，7.50(t，1H)，7.70-7.80(m，5H)，8.02(d，1H)。计算出的C27H27N3O5精确质量为473.20，实验值474.4(MH+)。
化合物B9{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯胺基]-苯基}-苯基-甲酮根据一般程序获得呈黄色固体的化合物B9(3％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，3H)，1.23-1.34(m，5H)，1.55-1.60(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，2.02-2.08(m，2H)，3.44-3.60(m，2H)，7.02(d，1H)，7.30(d，2H)，7.42-7.55(m，3H)，7.60-7.62(m，1H)，7.78(d，2H)，7.83(d，2H)，8.08(d，1H)。计算出的C27H29N3O3精确质量为443.22，实验值444.4(M+H+)。
所属领域技术人员将了解可对上文所述实例进行各种修正、补充、替换和变化而不背离本发明的精神，且因此将其认为是在本发明的范畴内。包括(但不限于)印刷出版物、及临时和正规专利申请案在内的所有上文引用文件以引用的方式全部并入本文中。
序列表<110>艾尼纳制药公司(Arena Pharmaceuticals，Inc.)<120>作为葡萄糖代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及葡萄糖代谢失调的预防和治疗<130>53.WO1<150>60/449,788<151>2003-02-24<160>7<170>PatentIn version 3.2<210>1<211>1191<212>DNA<213>人类<400>1atgtacccat acgacgtccc agactacgct ggaagcttgg aatcatcttt ctcatttgga 60gtgatccttg ctgtcctggc ctccctcatc attgctacta acacactagt ggctgtggct120gtgctgctgt tgatccacaa gaatgatggt gtcagtctct gcttcacctt gaatctggct180gtggctgaca ccttgattgg tgtggccatc tctggcctac tcacagacca gctctccagc240ccttctcggc ccacacagaa gaccctgtgc agcctgcgga tggcatttgt cacttcctcc300gcagctgcct ctgtcctcac ggtcatgctg atcacctttg acaggtacct tgccatcaag360cagcccttcc gctacttgaa gatcatgagt gggttcgtgg ccggggcctg cattgccggg420ctgtggttag tgtcttacct cattggcttc ctcccactcg gaatccccat gttccagcag480actgcctaca aagggcagtg cagcttcttt gctgtatttc accctcactt cgtgctgacc540ctctcctgcg ttggcttctt cccagccatg ctcctctttg tcttcttcta ctgcgacatg600ctcaagattg cctccatgca cagccagcag attcgaaaga tggaacatgc aggagccatg660gctggaggtt atcgatcccc acggactccc agcgacttca aagctctccg tactgtgtct720gttctcattg ggagctttgc tctatcctgg acccccttcc ttatcactgg cattgtgcag780gtggcctgcc aggagtgtca cctctaccta gtgctggaac ggtacctgtg gctgctcggc840gtgggcaact ccctgctcaa cccactcatc tatgcctatt ggcagaagga ggtgcgactg900cagctctacc acatggccct aggagtgaag aaggtgctca cctcattcct cctctttctc960tcggccagga attgtggccc agagaggccc agggaaagtt cctgtcacat cgtcactatc 1020tccagctcag agtttgatgg cgaattcgga tccaagggca attctgcaga tatccagcac 1080agtggcggcc gctcgagtct agagggcccg cggttcgaag gtaagcctat ccctaaccct 1140ctcctcggtc tcgattctac gcgtaccggt catcatcacc atcaccattg a1191
<210>2<211>396<212>PRT<213>人类<400>2Met Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Gly Ser Leu Glu Ser Ser1 5 10 15Phe Ser Phe Gly Val Ile Leu Ala Val Leu Ala Ser Leu Ile Ile Ala20 25 30Thr Asn Thr Leu Val Ala Val Ala Val Leu Leu Leu Ile His Lys Asn35 40 45Asp Gly Val Ser Leu Cys Phe Thr Leu Asn Leu Ala Val Ala Asp Thr50 55 60Leu Ile Gly Val Ala Ile Ser Gly Leu Leu Thr Asp Gln Leu Ser Ser65 70 75 80Pro Ser Arg Pro Thr Gln Lys Thr Leu Cys Ser Leu Arg Met Ala Phe85 90 95Val Thr Ser Ser Ala Ala Ala Ser Val Leu Thr Val Met Leu Ile Thr100 105 110Phe Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Lys Gln Pro Phe Arg Tyr Leu Lys Ile115 120 125Met Ser Gly Phe Val Ala Gly Ala Cys Ile Ala Gly Leu Trp Leu Val130 135 140Ser Tyr Leu Ile Gly Phe Leu Pro Leu Gly Ile Pro Met Phe Gln Gln145 150 155 160Thr Ala Tyr Lys Gly Gln Cys Ser Phe Phe Ala Val Phe His Pro His165 170 175Phe Val Leu Thr Leu Ser Cys Val Gly Phe Phe Pro Ala Met Leu Leu180 185 190Phe Val Phe Phe Tyr Cys Asp Met Leu Lys Ile Ala Ser Met His Ser195 200 205Gln Gln Ile Arg Lys Met Glu His Ala Gly Ala Met Ala Gly Gly Tyr210 215 220Arg Ser Pro Arg Thr Pro Ser Asp Phe Lys Ala Leu Arg Thr Val Ser225 230 235 240
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<223>人类引物<400>3cattgccggg ctgtggttag tgtc 24<210>4<211>24<212>DNA<213>人工<220>
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<220>
<223>大鼠引物<400>5catgggccct gcaccttctt tg22<210>6<211>24<212>DNA<213>人工<220>
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<223>新颖序列<400>7Arg Gly Pro Glu Arg Thr Arg Glu Ser Ala Tyr His Ile Val Thr Ile1 5 10 15Ser His Pro Glu Leu Asp Gly20
权利要求
1.一种式(Ia)化合物 其中A和B独立为视情况经1至4个甲基取代的C1-3亚烷基；U为N或CR1；D为O、S、S(O)、S(O)2、CR2R3或NR2；V选自由下列基团组成的群组视情况经1至4个选自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤代烷基和卤素所组成群组的取代基取代的C1-3亚烷基、亚乙炔基和C1-2杂亚烷基；或V不存在；W为-S(O)2NR4-、-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-；或W不存在；X为N或CR5；Y为N或CR6；Z选自由下列基团组成的群组H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-6烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C4-8二酰胺基、C1-4二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4二烷基磺酰胺基、甲酰基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基甲酰胺基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、卤素、芳基、杂芳基、羟基、羟胺基、硝基和四唑基；或Z为式(A)基团 其中R7为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；且R8为H、硝基或氰基；Ar1为视情况经R9、R10、R11、R12和R13取代的芳基或杂芳基；R1、R5和R6独立选自由下列基团组成的群组H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-8二烷基胺基、甲酰胺基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基和硝基；R2选自由下列基团组成的群组H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、杂芳基、羟基和苯基；且其中C1-8烷基、杂芳基和苯基视情况经1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基胺基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟胺基和硝基；或R2为-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3独立为芳基或杂芳基，其视情况经1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、羟基和硝基；或R2为式(B)基团 其中R14为C1-4烷基或C3-6环烷基；且R15为F、Cl、Br或CN；或R2为式(C)基团 其中G为C＝O、CR16R17、O、S、S(O)、S(O)2；其中R16和R17独立为H或C1-8烷基；且Ar4为苯基或杂芳基，其视情况经1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷硫基、卤素、杂芳基、羟基、羟胺基和硝基；R3为H、C1-8烷基、C1-4烷氧基或羟基；R4为H或C1-8烷基；R9选自由下列基团组成的群组C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、胺基、芳基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂环基、杂环基磺酰基、杂芳基、羟基、硝基、C4-7氧代-环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺基和磺酸基，且其中C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基和苯基视情况经1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、杂芳基、杂环基、羟基、硝基和苯基；或R9为式(D)基团 其中“p”和“r”独立为0、1、2或3；且R18为H、C1-5酰基、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、卤素、杂芳基或苯基，且其中杂芳基或苯基视情况经1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-6炔基、C2-8二烷基胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基；且R10-R13独立选自由下列基团组成的群组C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基和硝基；或两相邻的R10-R11基团与Ar1形成5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基，其中所述5、6或7元基团视情况经卤素取代；或其医药上可接受的盐、水合物或溶剂化物。根据权利要求1所述的化合物，其中A和B二者都是视情况经1至4个甲基取代的亚乙基；U为N或CR1；D为CR2R3；V不存在；W为-S(O)2NR4-、-NR4-、-O-或不存在；X为CR5；Y为CR6；Z为H或硝基；Ar1为视情况经R9、R10、R11、R12和R13取代的芳基或杂芳基；R1、R5和R6各独立选自由H、卤素和硝基组成的群组；R2选自由下列基团组成的群组H、C1-5酰基、C1-8烷基和杂芳基；且其中C1-8烷基和杂芳基视情况经1-5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基和卤素；或R2为式(C)基团，其中G为S、S(O)、S(O)2；且Ar4为苯基或杂芳基，其视情况经1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和卤素；R3为H；R4为H或C1-8烷基；R9选自由下列基团组成的群组C1-5酰基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰基、胺基、芳基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、杂环基、杂芳基、羟基、C4-7氧代-环烷基、苯基和磺酸基，且其中C1-5酰基、C1-8烷基、芳基磺酰基、杂芳基和苯基视情况经1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰基、氰基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、杂芳基和羟基；或R9为式(D)基团，其中“p”和“r”独立为0、1、2或3；且R18为H、羰-C1-6-烷氧基、羧基、杂芳基或苯基，且其中所述杂芳基或苯基视情况经1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基；且R10-R13独立选自由下列基团组成的群组C1-4烷氧基、C1-8烷基、胺基、氰基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基；或其医药上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中W为-S(O)2NR4-。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中W为-NR4-。
5.根据权利要求3或4所述的化合物，其中R4为H。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中W为-O-。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中W不存在。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中A和B二者都是亚乙基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中D为CR2R3，其中R2选自由下列基团组成的群组H、C1-5酰基、C1-8烷基和杂芳基；且其中C1-8烷基和杂芳基视情况经1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基和卤素。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2选自由下列基团组成的群组C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3和CH2(CH2)3CH3。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2选自由下列基团组成的群组CO2CH3、CO2CH2CH3、CO2CH2CH2CH3、CO2CH(CH3)2和CO2CH2(CH2)2CH3。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2为C1-8烷基，其视情况经1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基和卤素。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2选自由下列基团组成的群组CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2OCH(CH3)2和CH2OCH2CH(CH3)2。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2为视情况经C1-8烷基取代的1，2，4-噁二唑基。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2为3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-丁基-1，2，4-噁二唑-5-基和3-异丁基-1，2，4-噁二唑-5-基。
16.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中D为CR2R3，R2为式(C)基团，其中G为S、S(O)、S(O)2；且Ar4为苯基或杂芳基，其视情况经1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和卤素。
17.根据权利要求1至8和16中任一项所述的化合物，其中Ar4为杂芳基，其视情况经1至5个选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、和卤素。
18.根据权利要求1至8、16和17中任一项所述的化合物，其中Ar4为吡啶基。
19.根据权利要求1至8及16至18中任一项所述的化合物，其中Ar4为2-吡啶基。
20.根据权利要求1至8及16至19中任一项所述的化合物，其中G为-S-。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R3为H。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Z为H。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Z为硝基。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R1为H。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中Ar1为苯基、吡啶基或吡啶酮，其视情况经R9和R10取代。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R9选自由下列基团组成的群组C1-5酰基、乙烯基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰基、胺基、苯磺酰基、甲酰胺基、环戊基、卤素、C1-4卤代烷基、2，5-二氧代-咪唑烷基、咪唑基、吡咯基、三唑-1-基、噻二唑基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚基、吡唑基、[1，3，4]噁二唑基、[1，2，4]噁二唑基、羟基、氧代-环己基、苯基和磺酸基，且其中C1-5酰基、C1-8烷基、苯磺酰基和苯基视情况经1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、杂芳基和羟基。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R9选自由下列基团组成的群组乙酰基、4-羟基-苯磺酰基、2-甲氧基-乙基、乙烯基、甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、胺基、4-羟基苯磺酰基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、甲酰胺基、环戊基、氟、氯、溴、三氟甲基、2，5-二氧代-咪唑烷基、咪唑-1-基、吡咯基、三唑-1-基、噻二唑-4-基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚基、吡唑基、5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基、3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基、羟基、4-氧代-环己基、苯基和磺酸基。
28.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R9为式(D)基团其中“p”和“r”独立为0、1、2或3；且R18为H、羰-C1-6-烷氧基、羧基、杂芳基或苯基，且其中所述杂芳基和苯基视情况经1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基。
29.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R9为2-甲氧羰基-乙酰基、苯甲酰基、3-氧代-丁基、2-羧基-乙基、2-羧基-2-氧代-乙基、CH3(CH2)2C(O)、CH3(CH2)3C(O)和CH3(CH2)4C(O)。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R10选自由下列基团组成的群组C1-4烷氧基、C1-8烷基、胺基、氰基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基和羟基。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R10选自由下列基团组成的群组胺基、甲氧基、甲基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲氧基、三氟甲基和羟基。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中X为CR5。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中R5为H或硝基。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中Y为CR6。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中R5为H。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中U为N。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中U为CR1。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中R1为H。
39.根据权利要求1或2所述的化合物，其中U为N，X和Y二者都为CH。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中A和B二者都是-CH2CH2-；D为CR2R3，其中R2选自由下列基团组成的群组C(O)CH3、CO2CH2CH3、CH2CH2CH3和吡啶-2-基硫基；且R3为H；V不存在；W为-O-；Z为硝基；且Ar1为视情况经R9和R10取代的苯基，其中R9为乙酰基、2-甲氧基-乙基、乙磺酰基、4-羟基-苯磺酰基、4-腈基苯基、4-甲氧基苯基、甲酰胺基、环戊基、2，5-二氧代-咪唑烷基、咪唑-1-基、吡咯基、三唑-1-基、噻二唑-4-基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚基、4-氧代-环己基、磺酸基、
2-甲氧羰基-乙酰基和苯甲酰基、3-氧代-丁基；且R10为胺基；或其医药上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
41.根据权利要求1或2所述的化合物，其中U为CH，X为CH或C-NO2且Y为CH。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中A和B二者都为-CH2CH2-；D为CR2R3，其中R2选自由下列基团组成的群组CO2CH2CH3、CH2CH2CH3、吡啶-2-基硫基、CH2OCH3和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基；且R3为H；V不存在；W为-O-；Z为H或硝基；且Ar1为视情况经R9和R10取代的苯基，其中R9为乙酰基、乙烯基、乙磺酰基、三唑-1-基、2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙酰基、5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-2-基、2-甲氧羰基-乙酰基、苯甲酰基、3-氧代-丁基、2-羧基-乙基、2-羧基-2-氧代-乙基、CH3(CH2)2C(O)、CH3(CH2)3C(O)和CH3(CH2)4C(O)；且R10为胺基；或其医药上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
43.根据权利要求1所述的化合物，其选自由下列化合物组成的群组6′-[4-(2-甲氧羰基-乙酰基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；1-[4-(4-乙酰基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基氧基)-苯基]-乙酮；6′-[4-(4-羟基-苯磺酰基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(4-苯甲酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；6′-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(4-环戊基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(4′-氰基-联苯基-4-基氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-(4-磺基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-(4-吡咯-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(4-氨甲酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(2-胺基-4-乙磺酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-[4-(4-氧代-环己基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；6′-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；6′-[4-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；3-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基氧基)-苯基]-3-氧代-丙酸甲酯；4-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基氧基)-苯基]-丁-2-酮；4-{4-(3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基氧基)-苯基}-丁-2-酮；和3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫基)-6′-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶；或其医药上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
44.根据权利要求1所述的化合物，其选自由下列化合物组成的群组1-[5-(4-苯甲酰基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{5-[4-(2-甲氧羰基-乙酰基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-(2-胺基-4-乙磺酰基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{2-硝基-5-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；4-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮；1-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-乙酮；3-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-3-氧代-丙酸甲酯；5-乙磺酰基-2-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯胺；{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮；1-{4-硝基-3-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；4-{4-[2-硝基-5-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮；1-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-4-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯；{4-[2-硝基-5-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮；1-{5-[4-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{5-[4-(2-羧基-2-氧代-乙基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[2-硝基-5-(4-乙烯基-苯氧基)-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯；3-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丙酸；3-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-2-氧代-丙酸；1-[2-硝基-5-(4-乙烯基-苯氧基)-苯基]-4-丙基-哌啶；1-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丁-1-酮；1-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-戊-1-酮；1-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-己-1-酮；4-{4-[3-(4-甲氧甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮；1-{4-[3-(4-甲氧甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯氧基]-苯基}-乙酮；{4-[3-(4-甲氧甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮；2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-乙酮；4-(4-{3-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-4-硝基-苯氧基}-苯基)-丁-2-酮；4-(4-{4-硝基-3-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-苯氧基}-苯基)-丁-2-酮；2-{1-[2-硝基-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-苯基]-哌啶-4-基硫基}-吡啶；2-甲基-5-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-醇；2-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-5-三氟甲基-吡啶；5-溴-2-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-吡啶；1-(4-{4-硝基-3-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-苯氧基}-苯基)-乙酮；2-{1-[5-(4-甲磺酰基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-基硫基}-吡啶；1-{5-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-4-丙基-哌啶；1-{5-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-4-丙基-哌啶；或其医药上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
45.根据权利要求1所述的化合物5-溴-1-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；或其医药上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
46.根据权利要求1所述的化合物，其选自由下列化合物组成的群组6′-苯磺酰胺基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2]联吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(苯磺酰基-甲基-胺基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(苯磺酰基-丁基-胺基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(5-乙磺酰基-2-羟基-苯胺基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(2-溴-4-三氟甲基-苯磺酰胺基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯；{4-[3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基胺基]-苯基}-苯基-甲酮；和[3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；或其医药上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
47.根据权利要求1所述的化合物，其选自由下列化合物组成的群组1-[5-(4-苯甲酰基-苯胺基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯；和{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯胺基]-苯基}-苯基-甲酮；或其医药上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
48.一种医药组合物，其包含与一医药上可接受的载剂组合的至少一种根据权利要求1至47中任一项所述的化合物。
49.一种预防或治疗代谢失调的方法，其包含向需要所述预防或治疗的个体投用一治疗有效量的根据权利要求1至47中任一项所述的化合物或根据权利要求48所述的医药组合物。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述代谢失调是I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰岛素抗性、高血糖症、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合症或代谢综合症。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述代谢失调为II型糖尿病。
52.一种控制或减少增重的方法，其包含向需要所述控制或减少增重的个体投用一治疗有效量的根据权利要求1至47中任一项所述的化合物或根据权利要求48所述的医药组合物。
53.一种调节RUP3受体的方法，其包含使所述受体与一有效量的根据权利要求1至47中任一项所述的化合物接触。
54.一种调节一个体中RUP3受体的方法，其包含使所述受体与一有效量的根据权利要求1至47中任一项所述的化合物接触。
55.根据权利要求53或54所述的调节所述RUP3受体的方法，其中所述化合物为激动剂。
56.根据权利要求53或54所述的调节所述RUP3受体的方法，其中所述化合物为反向激动剂。
57.根据权利要求54所述的调节所述RUP3受体的方法，其中对所述RUP3受体的调节能够预防或治疗代谢失调。
58.根据权利要求57所述的调节所述RUP3受体的方法，其中所述代谢失调为I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰岛素抗性、高血糖症、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合症或代谢综合症。
59.根据权利要求58所述的调节所述RUP3受体的方法，其中所述代谢失调为II型糖尿病。
60.根据权利要求54所述的调节所述RUP3受体的方法，其中对所述RUP3受体的调节能够控制或减少个体的增重。
61.根据权利要求49至52、54和57至59中任一项所述的方法，其中所述个体为哺乳动物。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述哺乳动物为人类。
63.一种根据权利要求1至47中任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗代谢失调的药物中的用途。
64.根据权利要求63所述的化合物用途，其中所述代谢失调为II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰岛素抗性、高血糖症、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合症或代谢综合症。
65.一种根据权利要求1至47中任一项所述的化合物在制备用于控制或减少个体增重的药物中的用途。
66.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物或根据权利要求48所述的医药组合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
67.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物或根据权利要求48所述的医药组合物，其用于通过疗法预防或治疗人体或动物体代谢失调的方法中。
68.一种制备一医药组合物的方法，其包含使至少一种根据权利要求1至47中任一项所述的化合物与一医药上可接受的载剂掺合。
全文摘要
本发明涉及式(Ia)所示经特定取代的某些芳基和杂芳基衍生物，所述衍生物是新陈代谢调节剂。因此，本发明的化合物可用于预防或治疗代谢失调及其并发症，例如糖尿病和肥胖症。
文档编号C07D413/04GK1751038SQ200480004412
公开日2006年3月22日 申请日期2004年2月23日 优先权日2003年2月24日
发明者罗伯特·M·琼斯, 格雷姆·辛普, 秦·宣·卡罗利尼·崔, 熊一峰, 比阿特丽斯·菲奥拉万蒂 申请人:艾尼纳制药公司