4－氨基－2－丁烯酰氯的合成以及其在制备3－氰基喹啉中的应用的制作方法

专利名称：4－氨基－2－丁烯酰氯的合成以及其在制备3－氰基喹啉中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些新的4-氨基-2-丁烯酰氯、其制备方法以及其在药学活性蛋白激酶抑制剂的合成中作为中间体的应用。
蛋白激酶是催化磷酸酯基从ATP转移到氨基酸残基上的酶，如蛋白上的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸、或组氨酸。这些蛋白激酶的调节是控制包括增生和迁移在内的许多细胞活动所必需的。特定的蛋白激酶与下述的不利状况有牵连，包括癌症[Traxler，P.M.，Exp.Opin.Ther.Patents，8，1599(1998)；Bridges，A.J.，EmergingDrugs，3，279(1998)]、再狭窄[Mattsson，E.，Trends Cardiovas.Med.5，200(1995)；Shaw，Trends Pharmacol.Sci.16，401(1995)]、动脉粥样硬化[Raines，E.W.，Bioessays，18，271(1996)]、血管生成[Shawver，L.K.，Drug Discovery Today，2，50(1997)；Folkman，J.，Nature Medicine，1，27(1995)]和骨质疏松症[Boyc e，J.Clin.Invest.，90，1622(1992)]。
在W09843960(US 6,002,008)中描述的是包括4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺(在癌症治疗中所用的蛋白——酪氨酸激酶抑制剂)在内的3-氰基喹啉衍生物实验室规模的合成。
本发明提供了适用于大规模制备这些化合物的方法。此外，本发明提供了用于该类方法的中间体。
本发明提供了一种适合于中试车间大规模制造式(II)化合物的合成方法
其包括将式(I)化合物可药用盐的悬浮液冷却，向该悬浮液中加入氯化剂；加温并对该悬浮液进行搅拌直至所说的氯化剂被完全消耗；将该悬浮液冷却；向该悬浮液中滴加苯胺直至苯胺的浓度小于约5％；向该悬浮液中加入一种水性碱从而得到一种沉淀；将沉淀滤出，洗涤并干燥，得到式(II)的化合物。
在本发明的一个实施方案中，式(II)的化合物包括4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺。在本发明的另一个实施方案中，式(II)的化合物包括6-(4-N，N-二甲基氨基巴豆酰基)酰氨基-4-(4-(2-吡啶基甲氧基)-3-氯)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉。在本发明的又另一个实施方案中，式(II)的化合物包括6-(4-N，N-二甲基氨基巴豆酰基)酰氨基-4-(4-苄氧基-3-氯)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉。
本发明还提供了一种制备式(I)的化合物的方法，其包括使4-溴巴豆酸酯与S1，S2-N-R或其可药用的盐反应，其中R是H、三烷基硅烷基、碱金属和S1、S2各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、被取代或未被取代的芳基、环烷基、环链烯基、或S1和S2和其与之相连的氮一起形成包含氮的杂芳基；得到4-S1，S2-氨基巴豆酸酯；在存在碱的情况下将4-S1，S2-氨基巴豆酸酯水解；向所得化合物中加入HCl；和用氯化剂将所得化合物氯化，从而得到式(I)的化合物。
在本发明的一个实施方案中，S1和S2是CH3并且所说的用于制备所说化合物的方法包括将丁-2-烯酸与三甲基氯硅烷反应，得到巴豆酸三甲基硅烷酯；用溴化剂将巴豆酸三甲基硅烷酯溴化，得到三甲基硅烷基-4-溴巴豆酸酯；将三甲基硅烷基-4-溴巴豆酸酯与二甲胺反应，得到4-二甲基氨基巴豆酸；用氯化剂将4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐氯化，得到(E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰氯。
在第一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其酸加成盐 其中S1和S2各自独立地是氢、环烷基、环链烯基、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、被取代或未被取代的芳基或杂芳基，或者S1和S2和其与之相连的氮一起形成包含氮的杂芳基或环杂烷基。
在第二个方面，本发明提供了制备本发明化合物的方法，其包括(a)将4-溴巴豆酸酯与其中R是H、三烷基硅烷基或碱金属和S1和S2的定义如上所述的S1，S2-N-R或其酸加成盐反应，得到相应的4-S1，S2-氨基巴豆酸酯；(b)在存在碱的情况下将步骤(a)的4-S1，S2-氨基巴豆酸酯水解；和将其以相应的盐酸盐形式分离出来；和(c)用氯化剂将步骤(b)的化合物氯化，得到本发明的化合物。
在第三个方面，本发明涉及一种制备其中S1和S2是CH3的本发明化合物或其酸加成盐的方法，其包括(a)将丁-2-烯酸与三甲基氯硅烷反应，得到巴豆酸三甲基硅烷酯；(b)用溴化剂将步骤(a)的巴豆酸三甲基硅烷酯溴化，得到三甲基硅烷基-4-溴巴豆酸酯；(c)将步骤(b)的三甲基硅烷基-4-溴巴豆酸酯或4-溴巴豆酸甲酯或乙酯与二甲胺反应，得到4-二甲基氨基巴豆酸；和将步骤(c)的化合物以盐酸盐的形式分离出来并用氯化剂将其氯化，得到其中1其中S1和S2是CH3的本发明的化合物。
在第四个方面，本发明提供了一种制备式(II)的化合物的方法
其中R1、R2、R3、R4、和R0独立地选自-H、-CN、烷基、烷氧基、乙烯基、链烯基，甲酰基、-CF3、-CCl3、卤、-C6H5、酰胺、酰基、酯、氨基、硫代烷氧基、膦基、以及其组合；或者，一并考虑R1和R2、R2和R3、R3和R4、或R4和R0都，和其与之相连的碳原子一起，形成任选地被取代的杂芳基或环杂烷基；和S1和S2独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、被取代或未被取代的芳基，或者S1和S2和其与之相连的氮一起形成包含氮的杂芳基，所说的方法包括(a)将式(V)化合物酸加成盐的悬浮液冷却； 其中S1和S2的定义如上所述；(b)向步骤(a)的悬浮液中加入氯化剂；(c)将步骤(b)中的悬浮液加温并将其搅拌至该氯化剂完全被消耗掉；(d)将步骤(c)中的悬浮液冷却；(e)将式(IV)的苯胺滴加到步骤(d)的悬浮液中直至苯胺的浓度低于约5％； 其中R1、R2、R3、R4和R0的定义如上所述；(f)向步骤(e)的悬浮液中加入一种水性碱，得到一种沉淀；和(g)将步骤(f)中的沉淀滤出，洗涤并干燥，得到式(II)的化合物。
对于本发明而言，杂芳基包括一至三个稠合环的杂环环体系，其中至少一个环具有芳族特性并且包含1至4个相同或不同的选自S、N、和O的杂原子。该环体系剩余的环可以是完全不饱和的、部分饱和的、或完全饱和的。各环中原子数为三至十个。优选的杂芳基是噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、酚黄素(phenoxathiin)、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、蝶啶、咔唑、菲啶、吖啶、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪和吡咯烷。该杂芳基可在一个或多个位置上被独立地取代。优选的取代基是卤素、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、硫氢基、亚氨基、酰氨基、膦酸根，次膦酸根，羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酰基、醛、酯、环杂烷基、芳族或杂芳族部分、-CN、或Y。
这里所用的环杂烷基指的是具有1或2个选自N、N(C1-C6烷基)、S或O的杂原子的5至9元饱和或不饱和的单或二环的环。优选的环杂烷基是氧杂环戊烷(oxolane)、硫杂环戊烷(thiolane)、噁唑、哌啶、哌嗪和吗啉。该环杂烷基可以在一个或多个位置上被独立取代。优选的取代基是卤素、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、硫氢基、亚氨基、酰氨基、膦酸根、次膦酸根、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、环杂烷基、芳族或杂芳族部分和-CN。
当所说的杂芳基被Y(其中Y是-NH、-O-、-S-、或-NR-，其中R是1-6个碳原子的烷基)取代时，在该环的一个位置上可以进一步在-NH、-O-、-S-、或-NR-上被(CH2)n-X’基取代。对于本发明而言，n是0-1和“X”是3至7个碳原子的环烷基，其可以任选地被一个或多个1至6个碳原子的烷基所取代；或者其是吡啶基、嘧啶基、或苯基环；其中所说的吡啶基、嘧啶基、或苯基环可以任选地被独立地选自下述的取代基一-、二-或三-取代卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷酯基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基，苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、苯甲酰基氨基、和-Q-(CH2)mAr，其中Q选自O、NH、N(C1-C6烷基或S，m是0、1或2，和Ar是任选地被一至三个独立地选自下述的部分取代的苯基或吡啶基卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷酯基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基。
所说的烷基、烷氧基、链烷酰氧基、烷氧基甲基、链烷酰氧基甲基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷酯基、烷羰基、链烷酰基氨基氨基烷基、烷基氨基烷基、N，N-二环烷基氨基烷基、羟基烷基、和烷氧基烷基取代基的烷基部分既包括直链碳链又包括支链碳链。
N-环烷基-N-烷基氨基烷基和N，N-二环烷基氨基烷基取代基的环烷基部分既包括简单的碳环又包括包含烷基取代基的碳环。
所说链烯基、链烯酰氧基甲基、链烯氧基、链烯基磺酰氨基取代基的链烯基部分包括直链以及支链碳链和一个或多个不饱和部位。
所说炔基、炔酰氧基甲基、炔基磺酰氨基、炔氧基取代基的炔基部分包括直链以及支链碳链和一个或多个不饱和部位。
对于本发明而言，三-烷基硅烷基指的是甲硅烷基的烷基(如上文所定义的烷基)衍生物，其中各R可以相同或不同的R3Si。三-烷基硅烷基优选地是三甲基硅烷基。
羧基被定义为-CO2H基。
2-7个碳原子的烷酯基被定义为-CO2R″基，其中R″是1-6个碳原子的烷基。
烷羰基被定义为-COR″基，其中R″是1-6个碳原子的烷基。
链烷酰氧基被定义为-OCOR″基，其中R″是1-6个碳原子的烷基。
链烷酰氧基甲基被定义为R″CO2CH2基，其中R″是1-6个碳原子的烷基。
烷氧基甲基被定义为R″OCH2基，其中R″是1-6个碳原子的烷基。
术语“乙烯基”被定义为CH2＝CH和通过取代所形成的衍生物。
“酰基”是式-(C＝O)烷基或-(C＝O)全氟代烷基，其中所说的烷基或全氟代烷基是1至7个碳原子，优选的实例非限制性地包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、三氟乙酰基。
烷基亚磺酰基被定义为R″SO基，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰基被定义为R″SO2基，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰氨基、链烯基磺酰氨基、炔基磺酰氨基被定义为RSO2NH基，其中R是1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基。N-烷基氨基甲酰基被定义为R″NHCO基，其中R″是1-6个碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基被定义为R″R′NCO基，其中R″是1-6个碳原子的烷基，R′是1-6个碳原子的烷基和R′和R″可以相同或不同。
当X被取代时，其优选地被单-、二-、或三-取代，最优选地被单取代。
取代基R1、R2、R3、R4和R0优选地至少一个是氢并且最优选地两个或三个是氢。
对于本发明而言，R1、R2、R3、R4和R0各自独立地是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟基甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的链烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的链烷酰氧基甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧基甲基、4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基磺酰氨基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷酯基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、1-4个碳原子的氨基烷基、2-7个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、苄基氨基、R5-CONH(CH2)p-，
或 R5是1-6个碳原子的烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基、苯基、或任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、或1-6个碳原子的烷基；R6是氢、1-6个碳原子的烷基、或2-6个碳原子的链烯基；R7是氯或溴；R8是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、其中烷基是1-6个碳原子的吗啉子基-N-烷基、其中任一烷基是1-6个碳原子的哌啶子基-N-烷基、其中两个烷基中的任何一个是1-6个碳原子的N-烷基-哌啶子基-N-烷基、3-11个碳原子的氮杂环烷基-N-烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、2-8个碳原子的烷氧基烷基、羧基、1-6个碳原子的烷酯基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、氯、氟、或溴；
Z是氨基、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、其中烷基部分是1-6个碳原子的烷基氨基、其中各烷基部分是1-6个碳原子的二烷基氨基、吗啉子基、哌嗪子基、其中烷基部分是1-6个碳原子的N-烷基哌嗪子基、或吡咯烷子基；m＝1-4，q＝1-3，和p＝0-3；位于邻接碳原子上的取代基R1、R2、R3、R4或R0中的任何一个可以一起是二价基-O-C(R8)2-O-。
R1、R2、R3、R4、和R0优选地独立地选自-H、-CN、烷基、烷氧基、乙烯基、链烯基、甲酰基、-CF3、-CCl3、卤、-C6H5、酰胺、酰基、酯、氨基、硫代烷氧基、膦基、以及其组合。
对于本发明而言，氮杂环烷基-N-烷基取代基指的是包含在其上被直链或支链烷基取代的氮原子的单环杂环。吗啉子基-N-烷基取代基是在氮原子上被直链或支链烷基取代的吗啉环。哌啶子基-N-烷基取代基是在氮原子中的一个上被直链或支链烷基取代的哌啶环。N-烷基-哌啶子基-N-烷基取代基是在氮原子中的一个上被直链或支链烷基取代的并在另一个氮原子上被直链或支链烷基取代的哌啶环。
对于本发明而言，术语“烷基”指的是饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)、被环烷基取代的烷基、和被烷基取代的环烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子。更优选的烷基是具有1至10个碳原子的直链或支链。同样，优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子。此外，在说明书和权利要求书中所用的术语“烷基”包括“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”两者，后者指的是在该烃主链的一个或多个碳原子上具有替代氢的取代基的烷基部分。该类取代基可包括例如卤素、羟基、羰基(如羧基、酯、甲酰基、或酮)、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、膦酸根、次膦酸根、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应当清楚的是，如果适宜的话，位于烃链上的被取代部分本身也可以被取代。例如，被取代的烷基的取代基可以包括被取代和未被取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸根和次膦酸根)、磺酰基(包括硫酸根、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯)、和甲硅烷基、以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯、和酯)、-CF、-CN等等。烷基优选地未被取代。
对于本发明而言，“炔基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基相似但是包含至少一个三键并且包括2-6个碳原子的直链或支链碳链的不饱和脂族基团，。
对于本发明而言，“链烯基”被定义为下述脂族烃，其包含至少一个碳-碳双键并且包括为所有可能的构型异构体形式例如顺式和反式形式的2-6个碳原子的直链和支链碳链，并且包括乙烯基、3-己烯-1-基等等。被取代的烷基的实例如下所述。这里所用的术语“芳烷基”指的是被芳基(例如芳族或杂芳族基团)取代的烷基。
这里所用的环链烯基指的是在所说环中具有至少一个碳-碳双键的3至10个碳原子的非芳族碳环。
对于本发明而言，术语“芳基”被定义为芳族碳环部分并且其可以是被取代或未被取代的。优选的芳基具有6至14个碳原子。特别优选的芳基是苯基和萘基。所说的芳族环可以任选地独立地被单-、二-、三-或四-取代。优选的取代基选自卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、硫氢基、亚氨基、酰氨基、膦酸根、次膦酸根、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分组合的-CN。术语“芳基”还包括具有其中两个或多个碳原子为两个毗连的环(这些环是“稠合的”)所共有的两个或多个环的多环环体系，其中至少一个碳环是芳族的，例如另一个环可以是环烷基、环链烯基、环炔基、和/或芳基。
这里所用的芳烷基指的是其中芳基和烷基的定义如前所述的芳基-烷基-部分。优选的芳烷基是苄基。
这里所用的酯指的是基团-OC(O)(C1-C6烷基)。
在本发明的一个实施方案中，所说的烷基、链烯基和炔基可以被诸如苯基、被取代的苯基、羟基、卤素、烷氧基、硫代烷基、羧基、烷氧基羰基和酰基之类的取代基所取代。
本发明的化合物可以包括这里被定义为连接基团的“二价基团”，例如CH2CH2。
本发明的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子，并因此可以产生立体异构体如对映异构体和非对映异构体。虽然在其立体化学方面没有明示，但是本发明的化合物包括所有各可能的立体异构体；以及外消旋混合物和R和S立体异构体的其它混合物(为不相等数量对映异构体混合物的scalemic混合物)以及其可药用的盐。应当注意的是，根据所指出的手性中心上的取代，在手性中心具有相同相对构型的本发明的立体异构体可能仍然具有不同的R和S命名。一些本发明的化合物可能包含一个或多个双键；在该类情况中，本发明的化合物包括各可能的构型异构体以及这些异构体的混合物。
可以由有机和无机碱来形成本发明化合物以及中间体的盐。例如碱金属盐钠、锂、或钾盐和N-四烷基铵盐如N-四-丁基铵盐。
当本发明的化合物或中间体包含碱性部分时，可以由有机和无机酸形成酸加成盐。例如可以由醋酸、丙酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、杏仁酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸、和相似已知的质子酸来形成盐。在本发明一个优选的实施方案中，所说的酸加成盐是盐酸盐。
这里所用的术语“杂原子”指的是除碳或氢之外任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。
这里所以的术语“硝基”指的是-NO2；术语“卤素”指的是-F、-Cl、-Br或-I；术语“硫氢基”指的是-SH；术语“羟基”指的是-OH；和术语“磺酰基”指的是-SO-。
术语“胺”、“氨基”、和“酰胺”在现有技术中是公认的并且既指被取代胺又指未被取代的胺。
术语“烷硫基”指的是具有连接于其上的硫基的上面所定义的烷基。在优选的实施方案中，该“烷硫基”部分是由-S-烷基、-S-链烯基、-S-炔基、和-S-中的一种来表示的。典型的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等等。
这里所用的术语“烷氧基”指的是具有连接于其上的氧基的上面所定义的烷基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔-丁氧基等等。术语“硫代烷氧基”指的是具有连接于其上的硫基的上面所定义的烷氧基。
可以对链烯基和炔基进行取代，从而产生例如氨基链烯基、氨基炔基、酰氨基链烯基、酰氨基炔基、亚氨基链烯基、亚氨基炔基、硫代链烯基、硫代炔基、羰基-取代的链烯基或炔基。
缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms、和dba分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对-甲苯磺酰基、甲磺酰基、和二亚苄基丙酮。有机化学领域普通技术人员所用缩写的更全面的表见the Journal of Organic Chemistry各卷的第一期；这种表一般存在于表头为“缩写标准表”的表中。包含于所说表中的缩写以及有机化学领域普通技术人员所用的所有缩写在这里都被引入作为参考。
应当清楚的是，“取代”或“被……取代”包括的暗示的前提是该类取代与被取代原子和取代基的允许价数相一致，并且该取代产生了一种稳定的化合物，例如该化合物不会发生自动转化例如不会通过重排、环化、消除等等而进行自动转化。
除非特别说明，否则认为术语“被取代的”包括有机化合物所有允许的取代基。在广义上，允许的取代基包括有机化合物开链式和环状的、支链和直链的、碳环和杂环的、芳族和非芳族取代基。说明性取代基包括例如上文所述的那些取代基。对于适宜的有机化合物而言，允许的取代基可能是一个或多个并且可以相同或不同。对于本发明而言，杂原子如氮可具有氢取代基和/或这里所述的满足该杂原子价数的任何允许的有机化合物取代基。本发明不会以任何方式受到所说有机化合物允许取代基的限制。
在本发明的一个实施方案中，对悬浮液进行冷却是在约-10℃至约25℃下进行的。在一个优选的实施方案中，所说的冷却是在约0℃至约10℃的温度下进行的。
在本发明的一个实施方案中，对该悬浮液进行加温是在20-30℃下进行的。
对于本发明而言，水性碱或碱可以是例如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸氢钾和碳酸钾等等。
这里所用的术语苯胺指的是在环原子上带有氨基的芳基或杂芳基部分。所说的氨基优选地是伯胺(NH2)。在本发明一个优选的实施方案中，所说的苯胺是
其中R11、R12、R13、R14、R15选自H、CN、烷基、烷氧基、乙烯基、链烯基、甲酰基、CF3、CCl3、卤、C6H5、酰胺、酰基、酯，烷氧基、氨基、硫代烷氧基、膦基、以及其组合；其中当R11、R12、R13、或R14是O、N或S时，该O、N、或S与其与之相连的碳和毗邻的碳一起形成被取代或未被取代的杂芳基。
在优选的实施方案中，该苯胺是4-[4-苄氧基-3-氯]氨基-6-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉。在本发明的另一个实施方案中，该苯胺是4-(4-(2-吡啶基甲氧基)-3-氯)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉。在本发明的又另一个实施方案中，该苯胺是[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉。
下面所述的实验详述是为了帮助理解本发明，无意也不应构成以任何方式对下文权利要求所述的本发明进行的限制。
本发明的详细描述式II化合物的制备如流程

图1所述，其中将化合物A与4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰氯(盐酸盐)(I)在约0℃至约24℃的温度下在极性质子溶剂中进行反应，得到式(II)的化合物。在加入碳酸氢钠水溶液后收集固体形式的式(II)的化合物。所说固体用四氢呋喃(THF)-乙腈(CH3CN)重结晶一次，以＞95％的纯度和85％的回收率得到式(II)的化合物。用四氢呋喃(THF)-乙腈(CH3CN)进行第二次重结晶，以＞98％的纯度和85％的回收率得到式3的化合物。
反应流程图实施例1流程图1
将4-N，N-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐在乙腈中的悬浮液和催化量的DMF冷却至0-10℃。向其中滴加草酰氯(0.95当量)并将该混合物加温至25-30℃和将其搅拌至该氯化剂被完全消耗掉。用HPLC就草酰氯是否完全被消耗对该浅黄色的溶液进行检查，然后将其冷却至0-10℃。向其中滴加被冷却了的(0-10℃)4-[4-苄氧基-3-氯]氨基-6-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉在NMP中的溶液并将该混合物搅拌至起始苯胺的剩余量≤2％。将该混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，将黄色沉淀滤出并用水进行洗涤。将该湿固体在乙腈中加热至回流并使之热澄清以除去不溶物。将该溶液冷却，将所沉淀的产品滤出并用冷乙腈对其进行洗涤。将产物干燥(40-50℃，10mmHg，24小时)，得到终产物。
反应流程图实施例2 将4-N，N-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐在四氢呋喃(THF)中的溶液和催化量的二甲基甲酰胺(DMF)冷却至0-5℃。向其中滴加草酰氯(0.95当量)并将该混合物加温至25-30℃和将其搅拌至该氯化剂被完全消耗。用高压液相色谱(HPLC)就草酰氯是否被完全消耗对该橙色溶液进行检查，然后将其冷却至0-5℃。向其中滴加4-[4-(2-吡啶基甲氧基)-3-氯]氨基-6-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉的溶液并将该混合物搅拌至起始苯胺的剩余量≤0.5％。用水将该反应骤冷并将该混合物加温至40℃。向其中加入氢氧化钠水溶液使pH至10-11。将所得的沉淀热滤并用水进行洗涤。将该湿固体在乙腈∶THF(1∶5∶1)中加热至回流(70-75℃)并将该溶液缓慢冷却至室温。将产物滤出并用乙腈∶THF对其进行洗涤。将该产物干燥(50℃，10mmHg，24小时)，收率为80-85％。
反应流程图实施例3 4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]酰胺A.4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰氯盐酸盐向一个配有搅拌器、温度计、加料漏斗、和氮气保护的1L多颈烧瓶中加入乙腈(0.67kg，0.85L)，然后向其中加入二甲基甲酰胺(0.00086kg，0.91mL，d＝0.944g/mL)。在环境温度下，向其中加入4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(0.0709kg)并将该混合物搅拌至均匀。将该反应混合物冷却(至0-10℃)并在(20分钟)内在(0-10℃)下向其中滴加草酰氯(0.0473kg，0.0325L，d＝1.45g/mL)，然后用乙腈(0.02kg，0.03L)清洗。将该温度(0-10℃)维持约(20分钟)。在(20分钟内)将该反应混合物的温度调节至(22-26℃)并将其维持(2小时)。将该反应混合物的温度调节至(40-45℃)并维持约(5分钟)。将该浅色悬浮液冷却至约(20-25℃)并用高压液相色谱(HPLC)对是否反应完全来进行检查。当起始材料(4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐)的存在量≤15％和/或草酰氯(以草酸二甲酯的形式被检测到)≤2％时该反应反应完全。
B.4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺(粗品)
向一个配有搅拌器、温度计、浸管、和氮气保护的3L多颈烧瓶装填N-甲基吡咯烷酮(0.77kg，0.75L，d＝1.033g/mL)。在环境温度下向其中加入4-[3-氯-4-氟苯基]氨基-6-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉(0.0748kg)。将该反应混合物加热至40-45℃并将其维持约(15分钟)。将该反应混合物冷却至(0-10℃)并通过浸管和氮气正压在大约(30-45分钟)内向其中加入该4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰氯盐酸盐在CH3CN中的浅色悬浮液，同时将该温度(0-10℃)维持至少(2小时)。用HPLC监测该反应是否进行完全。当起始材料(4-[3-氯-4-氟苯基]氨基-6-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉)的存在量≤2％时该反应进行完全。向一个配有搅拌器、温度计、浸管、和氮气保护的12L多颈烧瓶中装填水(2.61kg，2.61L)和碳酸氢钠(0.209kg)并同时对其进行搅拌直至得到溶液，然后将其冷却至(20-24℃)，通过浸管和氮气正压在约(45-60分钟)内向该12L烧瓶中转移入上面包含≤2％起始材料(4-[3-氯-4-氟苯基]氨基-6-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉)的反应混合物，同时将温度维持在(20-24℃)。将该温度维持在(20-24℃)下至少(1小时)。将该反应混合物用布氏漏斗过滤，用水进行清洗(3×0.40kg，3×0.40L)，并维持抽吸直至停止滴液。将该产物在真空烘箱中在约(50℃)和约(10mmHg)下干燥约(28-30小时)。产量为78.5g(86％)，其含量为79.7％，总杂质含量为12.3％。
4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺(小规模纯化)第一次收获向一个配有搅拌器、冷凝器、温度探头、和氮气保护的6L多颈烧瓶中装填乙腈(3.14kg，4.00L)，然后加入4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺(0.16kg，0.167摩尔)。将该混合物加热至(75-80℃)并将其维持(1小时)。将该混合物冷却至(70-75℃)并将其用硅藻土垫过滤以除去无机盐。将该垫用预热至(70-75℃)的乙腈(2×0.24kg，2×0.30L)进行洗涤。将滤液在(20-30mmHg)下和(40-45℃)的最高温度下浓缩至体积(1.2L)。向该浓缩物(淤浆)中加入预先进行了过滤的四氢呋喃(0.53kg，0.60L)。加热至(65-70℃)从而使其完全溶解。将该混合物在(0.3小时)内冷却至(40-45℃)。向其中加入晶种并将其在(1小时)内继续冷却至(20-25℃)。将其在(20-25℃)下保持最少(18小时)。在布氏漏斗上收集固体并将所收集的固体用预先进行了过滤并预冷却至(0-5℃)的乙腈/四氢呋喃(2/1体积)混合物进行洗涤(2×.06kg，2×0.08L)。将该产物在真空烘箱中在(50℃)和(10mmHg)下干燥(48小时)至干燥失重(LDD)小于(0.5％)。保存所有的洗涤液和浓缩物(母液)以进行进一步纯化。
第二次收获向一个配有搅拌器、温度探头、氮气保护的3L多颈烧瓶中装填得自上面的母液和洗涤液。通过在(20-30mmHg)和(40-45℃)的最高温度下蒸馏将其浓缩至(0.50L)的体积。收集布氏漏斗上的固体并用预先进行了过滤的乙腈(0.04kg，0.05L)对该固体进行洗涤。将该固体产物在真空烘箱中在(50℃)和(10mmHg)下干燥(18小时)。向一个配有搅拌器、冷凝器、温度探头、氮气保护的1L多颈烧瓶中装填预先进行了过滤的乙腈(0.47kg，0.60L)，和所收集的固体，以悬浮液的形式在(0.5小时)内加热至(70-75℃)。向该悬浮液中加入预先进行了过滤的四氢呋喃(0.03kg，0.03L)，同时将其温度维持在(70-75℃)下。将该溶液冷却至(40-45℃)并向其中加入晶种。将其继续在(1小时)内冷却至(20-25℃)并将其保持(2小时)。在布氏漏斗上收集所得的固体并用预先进行了过滤和预冷却至(5℃)的乙腈/四氢呋喃(20/1体积)混合物(2×0.02kg，2×0.03L)对所收集的固体进行洗涤。将所收集的固体在真空烘箱中在(50℃)和(10mmHg)下干燥(24小时)至LOD小于(0.5％)。总产量为27.5g+30.5g(73％)，高压液相色谱(HPLC)表明产物含量为96.2-98.4％，总杂质含量为1.5-1.7％。
4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺(较大规模纯化)将工业级(practical)乙腈(34.0kg)和4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺(2.69kg粗品，相当于1.53kg含量为100％的纯品)装料到一个进行了净化的(100L)反应器中。用工业级(2.0kg)作为漏斗和器皿壁的清洗液。用不超过85℃的夹套温度将该褐色的悬浮液在70至76℃下进行加热，然后将其在后面的温度下最少维持45分钟，但是不超过60分钟。然后，将所得的悬浮液在加温-夹套(70-76℃)14″Aurora过滤器上过滤，同时将该批量的温度维持在70至76℃。通过将其泵入到进行了净化的(100L)接收器中收集滤液，同时将其温度维持在低于50℃的温度上。然后，将该硅藻土垫用温热的(70至76℃)工业级乙腈(3×2.5kg)进行洗涤。将位于(100L)接收器中的滤液和洗涤液冷却至20至26℃，然后将其转移到一个不锈钢转鼓中。用工业级乙腈(2.0kg)来进行清洗。在对两个容器都进行清洗和净化后，将该不锈钢转鼓的内含物转移到该(100L)接收器中。用工业级乙腈(2.0kg)来进行清洗。在夹套温度不超过85℃的情况下将该批量物料在70至76℃下加热。用泵通过1.0微米单筒滤器对其进行过滤，同时将该内含物维持在70至76℃的温度下。用温热的(70-76℃)工业级乙腈(4.0kg)作为清洗容器、滤器、泵和管线的清洗液。收集滤液和清洗液并将其维持在低于50℃的温度下。将其调至10至16℃，然后通过真空蒸馏将其浓缩至28至33L的体积所预期的蒸馏温度为20至30℃，馏出物体积为32至37L。在夹套温度不超过85℃的情况下将该悬浮液加热至64至70℃。将所得的溶液冷却至40至46℃，然用进行了纯化的4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺(0.5g)对其进行接种。将该混合物在1小时内冷却至20至26℃，然后将其在后面的温度下保持最少2小时。然后，将该悬浮液在-3至3℃下冷却1小时，然后将其保留至少1小时。在16″Buchner上收集固体产物，然后用冷(0-5℃)乙腈-四氢呋喃(20-6v/v)混合物(2×2.5kg)对其进行洗涤。将所收集的湿固体再一次用乙腈-四氢呋喃(20-6v/v)重结晶从而得到所需的纯度。将该物料在真空烘箱中首先在35至45℃下(目标温度为40℃)干燥4小时，采用液环泵抽空，然后将其在45至55℃下(目标温度为50℃)干燥4小时。在后一种温度下施加高真空之后，直至LOD≤0.5％(90℃，2小时，完全真空)和乙腈、四氢呋喃以及1-甲基-2-吡咯烷酮各自均低于0.2％。将进行了纯化的药物研磨(Comil)，然后混合。产量为1.10kg(70.1％，用起始材料进行了修正)。所说物料的含量为98.3％，总杂质含量为1.27％。
4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰氯(盐酸盐)(I)的制备如流程图II所述，其中将丁-2-烯酸7与三甲基氯硅烷在吡啶中进行反应，从而得到巴豆酸三甲基硅烷酯8，将其用溴化剂(优选N-溴琥珀酰亚胺)在存在光和过氧化物的情况下在自由基条件下在二氯甲烷、乙腈、1，2-二氯乙烷、四氯化碳或乙酸乙酯中溴化，得到三甲基硅烷基-4-溴巴豆酸酯9。三甲基硅烷基-4-溴巴豆酸酯9与二甲胺在四氢呋喃中在约0-5℃下进行反应，得到以盐酸盐形式分离出来的4-二甲基氨基巴豆酸10。或者，可以通过将4-溴巴豆酸甲酯或乙酯11与二甲胺在0至10℃下在四氢呋喃中进行反应，得到4-二甲基氨基巴豆酸甲酯或乙酯12，将其用包括氢氧化钠在内的水性碱在作为助溶剂的甲醇中在约40-45℃下水解，得到4-二甲基氨基巴豆酸10，用在异丙醇中的氯化氢溶液分离出4-二甲基氨基巴豆酸(盐酸盐)10，然后将其用氯化剂(非限制性地优选草酰氯)在二氯甲烷、四氢呋喃(THF)或乙腈中在存在催化量的N，N-二甲基甲酰胺的情况下氯化，得到4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰氯盐酸盐2来制备4-二甲基氨基巴豆酸10。
流程图II 巴豆酸三甲基硅烷酯在室温下，将吡啶(138g，1.74mol)滴加到进行着搅拌的巴豆酸(125g，1.45mol)和三甲基氯硅烷(189g 1.74mol)在醚(1.5l)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌一整夜并通过过滤除去沉淀。将滤液浓缩并将残余物减压蒸馏。在58-70℃(25mmHg)下收集产物馏分，得到180g标题化合物(79％)。GC-MS纯度为93.4％，1HNMR与结构一致。
三甲基硅烷基-4-溴巴豆酸酯将进行着搅拌的巴豆酸三甲基硅烷酯(131g，0.828mol)、N-溴琥珀酰亚胺(206g，1.16mol)、过氧化苯甲酰(3.41g，0.141mol)和四氯化碳(1L)的混合物在可见光下加温至回流(77℃)5小时。将该混合物冷却至室温并通过过滤除去沉淀出来的固体。将滤液浓缩至一种残余物，该过程为减压蒸馏。在93-106℃(9-15mmHg)下收集产物馏分，得到127g标题化合物(65％)。GC-MS纯度为83-89％，1HNMR与所预期的结构一致。
4-二甲基氨基巴豆酸在0-5℃下，在N2下，将211ml二甲胺溶液(2M，在四氢呋喃中，0.422摩尔)滴加到50g三甲基硅烷基-4-溴巴豆酸酯(0.211摩尔，GC-MS测得为75.9％)在250ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌所得反应混合物30分钟。通过过滤除去白色固态副产物并向滤液中加入2ml水，然后加入晶种。将所形成的晶体滤出并用醚对其进行洗涤，得到18.3g(得自两次收集)灰白色固体形式的所需产物。收率为67.2％(GC-MS表明其纯度为98％，NMR与所预期的结构一致)。
4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐将氢氧化钠(3.35g，0.0838mol)在水(24mL)中的溶液加入到进行着搅拌的4-二甲基氨基巴豆酸甲酯(12g，0.0838mol)在甲醇(100mL)中的溶液中。将该反应混合物加温至40-45℃加温1小时，然后将其冷却至室温。向其中加入盐酸(5N)从而使该反应混合物的pH为1-2。将该反应混合物减压浓缩至一种粘稠油状物。向其中加入乙醇(无水，100mL)并通过过滤除去固体(氯化钠)。将滤液减压浓缩并通过加入2-丙醇(50mL)来诱使产物沉淀，得到一种固体，收集该固体，得到所需的产物(7.0g，50％)。GC-MS纯度为86％。1HNMR与所预期的结构一致。
4-二甲基氨基巴豆酸甲酯在N2下，在0-5℃下，将120ml二甲胺溶液(2M，在四氢呋喃中，0.24摩尔)滴加到20g 4-溴巴豆酸甲酯(纯度为85％，0.095摩尔)在150ml四氢呋喃中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌15分钟。薄层色谱(TLC)(9∶1的CH2Cl2∶MeOH，具有几滴三乙胺)表现出残余的4-溴巴豆酸甲酯。将该反应混合物加热至40-45℃加热15分钟。通过过滤除去白色固态的副产物并将滤液蒸发，得到一种黄色油状物(14g)。将该黄色油状物溶解于100mlCH2Cl2中并用H2O洗涤两次。将含水层用100ml CH2Cl2反萃取。将CH2Cl2层合并，用MgSO4干燥并过滤。将滤液蒸发，得到油状物形式的所需产物。收率为88％。NMR表明所需产物具有痕量的4-溴巴豆酸甲酯。
4-二甲基氨基巴豆酸甲酯盐酸盐向一个配有搅拌器、温度计、加料漏斗、和氮气保护的3L多颈烧瓶中加入四氢呋喃(0.71kg，0.80L)。向该进行着搅拌的混合物中加入具有四氢呋喃(0.18kg，0.20L)清洗液的(0.20kg，0.13L，d＝1.522g/mL)4-溴巴豆酸甲酯。将该反应混合物进行搅拌并将该溶液冷却至(0-10℃)。在(1小时15分钟)内向其中加入2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液，然后将其温度(0-10℃)保持至少30分钟。用TLC检查该反应是否进行完全并且当可检测到的起始材料(4-溴巴豆酸甲酯)的存在量≤2％时该反应进行完全。将该冷的反应混合物用布氏漏斗过滤至3L多颈烧瓶中，用预冷却的(0-10℃)四氢呋喃(2×0.18kg，2×0.20L)进行清洗。将该溶液在(40℃)的最高温度下减压(125-200mmHg)蒸发至约(200mL)的体积。向其中加入异丙醇(0.22kg，0.28L)并将该混合物冷却至(0-10℃)。在(45分钟)内向其中加入10％w/w HCl的异丙醇溶液直至其pH为(2.0-3.0)，同时在加入后将其温度在(0-10℃)下保持至少(30分钟)。将该冷混合物在布氏漏斗上过滤并将所收集的固体用异丙醇(2×0.12kg，2×0.15L)清洗，抽干，然后将所得的产物在真空烘箱中在约(50℃)和约(10mmHg)下干燥约(18-20小时)至干燥失重小于(1％)。产量为126g(74％)。含量97.6％4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(小规模)在室温下，将氢氧化钠溶液(3.35g，在25ml水中，0.084摩尔)滴加到12g 4-二甲基氨基巴豆酸甲酯(0.084摩尔)在100ml甲醇中的溶液中。将该反应混合物加热至40-45℃加热1小时，然后将其冷却至室温。用5N HCl将其pH调至约1-2。将该混合物浓缩至为一种粘稠油状物，将其与无水醇一起研磨，形成一种固体。将该固态副产物滤出并将滤液蒸发至一种油状物，将其与异丙醇一起研磨，得到7.0g白色固体产物。收率为50％，GC-MS纯度为86.3％。
4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(较大规模)向一个配有搅拌器、温度计、加料漏斗、和氮气保护的2L多颈烧瓶中装填乙醇(0.39kg，0.50L)，然后向其中加入4-二甲基氨基巴豆酸甲酯盐酸盐(0.125kg)和最后的乙醇清洗液(0.10kg，0.125L)。将该进行着搅拌的悬浮液冷却至(0-10℃)，同时保持该温度，在20分钟内向其中加入氢氧化钠(50％)(0.11kg，0.072L，d＝1.53g/mL)。随着温度的增加观察到轻微放热并且该混合物变黄。将该温度维持至少15分钟，然后将其加温至(18-22℃)并将该温度维持至少(4小时)。用薄层色谱(TLC)追随该反应过程。当可检测到的起始材料(4-二甲基氨基巴豆酸甲酯盐酸盐)的存在量≤2％时该反应进行完全。将该反应混合物冷却至约(0-10℃)并在维持该温度的同时在(40分钟)内向其中加入11％w/w的HCl异丙醇溶液直至将其pH调至(2.0-3.0)。在至少30分钟后，将该冷混合物在布氏漏斗上过滤并将滤饼用乙醇(0-10℃)进行清洗(2×0.05kg，2×0.063L)。将滤液在(40℃)的最大温度下减压(50-100mmHg)浓缩至约(160-180mL)的浓缩物。向该浓缩物中加入异丙醇(0.049kg，0.063L)并在(10分钟内)将该混合物加温至(35-40℃)。在(20分钟)内向其中加入丙酮(0.10kg，0.13L)同时将其温度维持在约(35-40℃)下。将该混合物用晶种接种，然后将其冷却至环境温度(20-25℃)冷却至少(12-18小时)。将该混合物冷却至(0-10℃)并将该温度维持最少(1小时)。制备异丙醇(0.049kg，0.063L)和丙酮(0.10kg，0.13L)的混合物，将其搅拌均匀并冷却至(0-10℃)。将该冷混合物在布氏漏斗上过滤，用(0-10℃)异丙醇/丙酮进行清洗(2×0.074kg，2×0.096L)。持续抽吸直至停止滴液。将该产物在真空烘箱中在约(50℃)和约(10mmHg)下干燥约(18-20小时)至干燥失重小于(1％)。产量为47g(41％)，含量为92％，总杂质含量为1.33％。
4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰氯盐酸盐将进行着充分搅拌的4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(5.0g，30mmol)在冷(0℃)THF(40mL)和DMF(2移液管滴)中的悬浮液用草酰氯(3.15mL，36mmol)进行处理。将其在20-25℃下搅拌3小时，然后将其冷却至0℃并保持30分钟。在布氏漏斗上(在氮气保护下)收集固体并将滤饼用冷(0℃)THF进行清洗(3×5mL)。将该固体在真空下(～1托)在40-50℃下干燥3小时，得到4.0g 4-二甲基氨基巴豆酰氯盐酸盐。通过用甲醇对该固体进行处理，这种材料则称为其甲酯。
或者，4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰氯盐酸盐可以在乙腈中进行制备并以在乙腈中的悬浮液的形式用于下一步反应。
权利要求
1.一种式(I)的化合物 其中S1和S2各自独立地是氢、环烷基、环链烯基、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、被取代或未被取代的芳基或杂芳基，或者S1和S2和其与之相连的氮一起形成包含氮的杂芳基或环杂烷基；或其酸加成盐。
2.其中S1和S2是CH3的权利要求1所述的化合物或其酸加成盐。
3.其中所说的式(I)的化合物是(E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰氯的权利要求1所述的化合物或其酸加成盐。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中所说的酸加成盐是盐酸盐。
5.一种制备如权利要求1至4所述的化合物的方法，其包括(a)将4-溴巴豆酸酯与其中R是H、三烷基硅烷基或碱金属和S1和S2的定义如权利要求1至4所述的S1，S2-N-R或其酸加成盐进行反应，得到相应的4-S1，S2-氨基巴豆酸酯；(b)将步骤(a)的4-S1，S2-氨基巴豆酸酯在存在碱的情况下水解；和将其以相应盐酸盐的形式分离出来；和(c)用氯化剂将步骤(b)的化合物氯化，得到权利要求1所述的化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中所说的步骤(d)的氯化剂是草酰氯。
7.一种制备如权利要求2所述的化合物的方法，其包括(a)将丁-2-烯酸与三甲基氯硅烷反应，得到巴豆酸三甲基硅烷酯；(b)将步骤(a)的巴豆酸三甲基硅烷酯用溴化剂溴化，得到三甲基硅烷基-4-溴巴豆酸酯；(c)将步骤(b)的三甲基硅烷基-4-溴巴豆酸酯或4-溴巴豆酸甲酯或乙酯与二甲胺反应，得到4-二甲基氨基巴豆酸；和(d)将步骤(c)的化合物以盐酸盐的形式分离出来并将其用氯化剂氯化，得到权利要求2所述的化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其中所说的溴化剂是N-溴琥珀酰亚胺。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中所说的氯化剂是草酰氯。
10.一种制备式(II)的化合物的方法 其中R1、R2、R3、R4、和R0独立地选自-H、-CN、烷基、烷氧基、乙烯基、链烯基、甲酰基、-CF3、-CCl3、卤、-C6H5、酰胺、酰基、酯、氨基、硫代烷氧基、膦基、以及其组合；或者，一并考虑，R1和R2、R2和R3、R3和R4、或R4和R0都和其与之相连的碳原子一起形成任选地被取代的杂芳基或环杂烷基；和S1和S2独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、被取代或未被取代的芳基，或者S1和S2和其与之相连的氮一起形成包含氮的杂芳基，该方法包括(a)将其中S1和S2的定义如上所述的式(V)化合物的酸加成盐悬浮液冷却； (b)向步骤(a)的悬浮液中加入氯化剂；(c)将步骤(b)的悬浮液加温并对其进行搅拌直至氯化剂被完全消耗掉；(d)将步骤(c)的悬浮液冷却；(e)向步骤(d)的悬浮液中滴加式(IV)的苯胺直至苯胺的浓度小于约5％； 其中R1、R2、R3、R4和R0的定义如上所述；(f)向步骤(e)的悬浮液中加入水性碱，得到一种沉淀；和(g)将步骤(f)的沉淀滤出，洗涤和干燥，得到式(II)的化合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中所说的式(II)的化合物选自4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺、6-(4-N，N-二甲基氨基巴豆酰基)酰氨基-4-(4-(2-吡啶基甲氧基)-3-氯)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉、和6-(4-N，N-二甲基氨基巴豆酰基)酰氨基-4-(4-苄氧基-3-氯)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中冷却是冷却至-10至25℃。
13.如权利要求12所述的方法，其中所说的冷却是冷却至0至10℃。
14.如权利要求10至13中任意一项所述的方法，其中所说的加温是加温至20至30℃。
15.如权利要求10至14中任意一项所述的方法，其中所说的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、和碳酸钾。
16.如权利要求15所述的方法，其中所说的碱是碳酸氢钠。
17.如权利要求10至16中任意一项所述的方法，其中所说的苯胺是4-[4-苄氧基-3-氯]氨基-6-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉、4-(4-(2-吡啶基甲氧基)-3-氯)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉或[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉。
18.如权利要求10至17中任意一项所述的方法，其中所说苯胺的浓度小于2％。
全文摘要
本发明提供了一种其中S
文档编号C07D215/54GK1761644SQ200480007723
公开日2006年4月19日 申请日期2004年1月16日 优先权日2003年1月21日
发明者J·L·康西丁, S·戴诺尔特, W·彻夫, S·伊拉, S·M·邓肯, J·任 申请人:惠氏公司