专利名称：N－烷基草酰丙氨酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及在制备维生素B6的多步工艺中有用的方法。更具体地，本发明涉及一种N-烷基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法，该N-烷基草酰丙氨酸烷基酯是结构可表示为烷基-O-CO-CO-NH-CH(CH3)-CO-O-烷基的化合物，并且是该多步工艺中有用的中间体。此外，本发明还涉及本发明方法中所生成的新的中间体，即某种N-烷基草酰丙氨酸，它是对应于前述丙氨酸酯的单酯，结构可以表示为烷基-O-CO-CO-NH-CH(CH3)-COOH。
在N-烷基草酰丙氨酸烷基酯的合成方面，已存在很多文献。如Chem.Ber.30，579(1897)和Bull.Chem.Soc.Japan 42(5)，1435-1457(1969)以及专利文献法国专利No.1,533,817和日本专利No.43.010,614(B4；1968)中所述的，一种这样的方法包括可选地在碱，例如三烷基胺的存在下和/或在烷醇，例如乙醇的存在下，将丙氨酸烷基酯直接或作为其氢氯化物与烷基草酰氯或二烷基草酸酯反应。在这些情况下，丙氨酸本身并不反应。
另一个已知的方法包括直接从作为游离酸的丙氨酸合成N-烷基草酰丙氨酸烷基酯。法国专利公开(申请)No.2,010,601、日本专利No.46.002,969(1971)和Bull.Chem.Soc.Japan 45，1917-1918(1972)描述了在烷醇，特别是甲醇或乙醇的存在下，丙氨酸自身与草酸反应生成适合的N-烷基草酰丙氨酸烷基酯。在这些条件下，N-甲酰丙氨酸烷基(乙基)酯作为副产物，产率高达10％。文献Bull.Chem.Soc.Japan的作者公开了一种改进的方法，它通过丙氨酸与草酸及烷醇(乙醇)和草酸二烷基(二乙基)酯反应，使得所述副产物的形成减少至痕量级。
中国专利公开No.86101512和H.Zhou等，中国医药工业杂志25(9)，385-389(1994)公开了另一种利用酸性条件的方法。其中，丙氨酸与草酸在水性氯化氢-乙醇溶剂混合物中反应，利用苯共沸脱除所生成的水，以得到N-乙基草酰丙氨酸乙酯，并向此粗酯产物中添加草酸二乙酯和无水碳酸钠。所需的多步过程复杂，因而是此方法的一个缺点。
最后，德国Offenlegungsschrift(DOS)No.4,015,255描述了其中作为药物的N-草酰丙氨酸单酯或二酯，关于这种单酯和二酯的合成引用了法国专利公开No.2,010,601(见上述)，并举例说明了一般通过在三乙胺和N，N-二甲氨基吡啶的混合物作为碱的存在下，在作为溶剂的二氯甲烷中，“丙氨酸酯氢氯化物”与“草酸酯氯化物”反应来制备二酯。虽然该二酯以及N-烷基草酰丙氨酸(单酯)被要求作为药物保护，而且在相关的实施例1中确实举例说明了名称为“(N-草酰基)-L-丙氨酸二甲酯”的甲基N-甲基草酰丙氨酸的合成，但是没有N-烷基草酰丙氨酸，例如N-乙基草酰丙氨酸的合成的具体公开内容/实施例。
本发明的方法能够以高产率由丙氨酸本身制备N-烷基草酰丙氨酸烷基酯，同时避免了已知方法所存在的不足。更具体地，本发明的方法避免了在已知的这些丙氨酸酯的酸催化制备方法中通常遇到的大量无机盐废料的生成。
因此，一方面，本发明提供了一种制备N-烷基草酰丙氨酸烷基酯的方法，包括在基本上非酸性条件下，将丙氨酸与二烷基草酸酯，优选二(低级烷基)草酸酯反应。
如此处所用的，术语丙氨酸包括外消旋(D，L)-丙氨酸以及单独的L-丙氨酸和D-丙氨酸对映体和这两种对映体的任意比例的混合物。
二(低级烷基)草酸酯的特点具体在于C1-8烷基，优选C1-4烷基，当含有3个或更多碳原子时，这些基团可以是直链或者带支链的。在很多情况下，这些二烷基草酸酯是可商购的已知化合物。通过与已知方法类似的方法，例如通过使用如硫酸的酸催化剂将草酸与适合的烷醇进行传统的酯化，可以生成任何新的这种化合物。
该反应在基本上非酸性条件下进行意味着除丙氨酸[H2N-CH(CH3)-COOH]本身以外，反应混合物中不存在其它酸，所以没有除丙氨酸以外的其它酸被故意添加到或者包括在反应混合物中。然而，为了形成这种基本上非酸性的条件，反应混合物中可以包括碱。优选的是反应在反应混合物中不存在加入的碱的条件下进行。然而如果存在碱，则所述碱适合是有机碱，特别是三烷基胺；环状叔胺(包括芳香杂环化合物类的碱)，例如吡啶、喹啉(二者也是芳香杂环化合物的例子)、N-甲基吡咯烷或者N-甲基哌啶；或者环状叔酰胺，例如N-甲基吡咯烷酮；或者两种或多种这些碱的任意混合物。如三烷基胺中所用的术语“烷基”是指含1-8个、优选1-4个碳原子的直链或者带支链的烷基。最优选类型的碱，即促进N-烷基草酰丙氨酸烷基酯最佳产率的碱是三烷基胺，特别优选三乙胺和三丙胺。优选的环状叔胺是N-甲基吡咯烷和N-甲基哌啶。一般优选使用低沸点的碱，即在常压下沸点基本在约135℃以下的碱。
在丙氨酸和二烷基草酸酯的反应混合物中，二烷基草酸酯优选是摩尔过量的。更具体地，丙氨酸与二烷基草酸酯的摩尔比适合为约1∶2至约1∶10，优选约1∶3至约1∶6，最优选约1∶4。
当使用碱时，碱与所用摩尔量较小的反应物(如上所述，通常是丙氨酸)的摩尔比适合为约0.25∶1至约2∶1，优选约1∶1至约1.5∶1。以mol％表示，所用的碱量适合为该反应物的量的约25mol％至约200mol％，优选约100mol％至约150mol％。
适合进行本发明方法的温度依赖于反应混合物中是否存在加入的碱等，并且当不存在碱时，温度范围更高。在后一种情况下，进行该反应的合适温度为约120℃至约200℃，优选约135℃至160℃。在其它情况下，即当存在碱时，进行反应的合适温度为约60℃至约160℃，优选约80℃至约120℃，最优选约90℃至约110℃。
作为本发明方法中心的丙氨酸与二烷基草酸酯的反应显然通过下述机理进行首先形成式烷基-O-CO-CO-NH-CH(CH3)-COOH的合适N-烷基草酰丙氨酸，并释放出合适的烷醇，然后所生成的烷醇参与所述N-烷基草酰丙氨酸的酯化，得到期望的式烷基-O-CO-CO-NH-CH(CH3)-CO-O-烷基的N-烷基草酰丙氨酸烷基酯。因此，适合在确保所生成的相关烷醇损失最少的温度和压力条件下进行反应，或者在添加烷醇的条件下进行反应。
因此在本发明方法的一个实施方式中，该反应以确保反应中所生成的烷醇尽可能多地留在反应体系中的方式进行，这种方式通过在大气压下进行反应，并且冷却反应混合物的气相以促进烷醇返回到反应体系内，或者通过在封闭系统，例如高压釜中在高压下进行反应来实现。在这两种情况下，显然都不需要在加入烷醇的存在下进行反应。
在本发明方法的另一实施方式中，反应在加入烷醇的存在下进行，优选烷醇的烷基对应于所用二烷基草酸酯的烷基。在此情况下，反应可以在大气压下进行，而且反应体系中损失一定的烷醇是可以接受的。
当使用烷醇时，烷醇与摩尔用量较少的反应物(如上所述，通常是丙氨酸)的摩尔比适合为约1∶1至约10∶1，优选约3∶1至约6∶1。
如果反应在大气压下、在有机碱的存在下进行，则适合通过首先将反应混合物加热约4至约12个小时、优选约6至约10个小时，直到温度在有机碱沸点以下来进行反应。如以上提到的，此时加热期间的温度适合为约60℃至约160℃、优选约80℃至约120℃、最优选约90℃至约110℃，而且优选使用低沸点的碱，即在大气压下沸点基本低于约135℃的碱。在此最初的加热过程中，碱应该保留在反应混合物中，并且如果必要采取预防措施来确保这点，例如采用冷凝方法(回流反应)。此后，适合从反应混合物中脱除任何低沸点的有机碱，例如通过蒸馏，并且此时反应混合物的温度升至约160℃，并持续足够长的时间，以完成期望的二酯产物，即N-烷基草酰丙氨酸烷基酯的形成。此形成期望的二酯产物的最后加热步骤通常在约4至12个小时、优选约6至10个小时内完成。
如上提到的，本发明的方法显然通过合适的式烷基-O-CO-CO-NH-CH(CH3)-COOH的N-烷基草酰丙氨酸来进行，例如在烷基为乙基的情况下，该N-烷基草酰丙氨酸是N-乙基草酰丙氨酸。这些化合物是新的，因而也是本发明的一个目的。如果本发明的方法中没有中间体，因而都转化为如前所述合适的N-烷基草酰丙氨酸烷基酯，则分离的N-烷基草酰丙氨酸可以在二烷基草酸酯(例如草酸二乙酯)存在下，通过加热容易地进行转化，所生成的N-烷基草酰丙氨酸烷基酯可以随后从反应混合物中分离出。因此，本发明的方法可以在分离或者不分离N-烷基草酰丙氨酸中间体的条件下进行，并且如果需要进行所述分离，则可以适当调节反应条件，以促进随后要分离的中间体的最佳生成。当利用三乙胺作为加入碱，进行N-烷基草酰丙氨酸烷基酯的“一锅法”合成时，例如在最初的加热阶段之后，N-烷基草酰丙氨酸作为主要产物生成，因而这些条件可以合适地用于生成并分离大量的新N-烷基草酰丙氨酸。在另一个实施方式中，本方法在没有碱并且脱除在最初的加热阶段所生成的烷醇和水的条件下进行，从而形成期望的N-烷基草酰丙氨酸作为主要产物。例如通过硅胶柱色谱法，或者更优选通过结晶可以将所述产物，例如N-乙基草酰丙氨酸从反应容器内的混合物中分离出。
通过已知方法，可以将如此得到的N-烷基草酰丙氨酸烷基酯转化为维生素B6，例如通过结晶形成适合的4-甲基-5-烷氧基-2-烷氧羰基噁唑，使用碱，随后用酸处理它，可以转化为适合的4-甲基-5-烷氧基-噁唑。4-甲基-5-烷氧基-噁唑与2-未取代的、2-单取代的或者2，2-二取代的4，7-二氢-(1，3)-二氧庚英(dioxepin)，例如2-异丙基-4，7-二氢-(1，3)-二氧庚英反应，可以进一步转化为维生素B6，如法国专利No.1,533,817、美国专利No.3,250,778、3,296,275和3,822,274以及印度专利No.175,617中所公开的。
通过以下实施例来说明本发明的方法实施例1将17.9g(200mmol)D，L-丙氨酸、24.4g(33.4ml、240mmol、1.2当量)三乙胺和117.5g(800mmol、4当量)草酸二乙酯在氩气流下依次引入反应烧瓶内。将含有100ml的10％氯化钡水溶液的气体捕集器与反应烧瓶的气体出口相连，以捕集反应期间生成的任何二氧化碳。在105℃(内部温度)下，将反应混合物加热8小时(6小时后所有丙氨酸在溶液中)。在该阶段的这种情况和每一其它情况下，在尺寸为30m×0.28μm的硅胶柱上进行的气相色谱(以下表示为“GC”)分析表明，在反应序列的该阶段，1.2w/w％N-乙基草酰丙氨酸乙酯(以下表示为“EOAE”)和22.3w/w％N-乙基草酰丙氨酸(以下表示为“EOA”)作为主要产物(基于所用的丙氨酸的量，产率为98.4％)。在第一加热阶段，并未观察到有二氧化碳生成。然后，在30分钟内将反应混合物加热至145℃，并且将其在此温度下再保持8小时。在该第二加热期间，通过蒸馏将三乙胺和乙醇移至收集器内。在该第二加热期间，二氧化碳生成，并且观察到气体捕集器中的碳酸钡沉淀。反应结束时对混合物的GC分析表明，28.7w/w％EOAE作为主产物生成，并且余有2.2w/w％的EOA。由丙氨酸的用量计算出的此两步一锅法的EOAE+EOA总产率为73.9％。
实施例2向氩气氛下的不锈钢高压釜中依次添加0.9g(10mmol)D，L-丙氨酸、1.2g(1.7ml、12mmol、1.2当量)三乙胺和5.9g(40mmol、4当量)草酸二乙酯。在150℃(加热模块温度)下将反应混合物加热8小时。反应后的内部压力为约5bar(0.5MPa)。然后将高压釜冷却15分钟，并取出所得棕色混合物样品进行GC分析。该混合物含有22.0w/w％作为主产物的EOAE和0.5w/w％的EOA。基于丙氨酸用量，EOAE+EOA的总产率为79.2％。
实施例3将8.9g(100mmol)D，L-丙氨酸和58.8g(400mmol、4当量)草酸二乙酯在氩气流下依次引入到反应烧瓶内。将含有100ml的10％氯化钡水溶液的气体捕集器与反应烧瓶的气体出口相连，以捕集反应期间生成的任何二氧化碳。在145℃(内部温度)下，将反应混合物加热7小时(6小时后所有丙氨酸在溶液中)。对反应结束时的混合物的GC分析表明，12.5w/w％EOAE生成，并且16.0w/w％EOA仍作为主产物。由丙氨酸用量计算出的此两步一锅法的EOAE+EOA总产率为95.0％。
实施例4向氩气氛下的不锈钢高压釜中依次添加2.23g(25mmol)D，L-丙氨酸和14.69g(100mmol、4当量)草酸二乙酯。在150℃(加热模块温度)下将反应混合物加热8小时。反应后的内部压力为约5bar(0.5MPa)。然后将高压釜冷却15分钟。通过过滤除去未反应的丙氨酸(1.5g、17.3mmol)，回收率为69.1％，取出残余淡棕色混合物样品进行GC分析。反应混合物含有1.0w/w％EOAE和3.0w/w％EOA作为主产物。基于丙氨酸用量的EOAE+EOA总产率为26.5％，基于未反应丙氨酸的回收率修正的反应产率为95.6％。
实施例5在氩气氛下，向500ml的双夹套、四颈玻璃反应器中依次引入44.7g(500mmol)D，L-丙氨酸和298.6g(2mol、4当量)草酸二乙酯，该反应器配有循环恒温控制、带螺旋桨的顶部(overhead)搅拌器、温度计/控制器、分凝器(部分冷凝头)、回流冷却器、真空系统、冷捕集器和脱氩气装置。以200rpm搅拌悬浮物，并加热一小时至内部温度为145℃(夹套温度150℃)。反应开始时，将分凝器设定到5℃。反应时间约6小时后，丙氨酸完全溶解。在反应过程中，内部温度从145℃降至115℃。又经过26小时后，将分凝器加热至70℃，在内部温度为116℃和0.9bar至0.4bar(90kPa至40kPa)的减压下，在30分钟内将乙醇和其它低沸点组分从反应混合物中蒸馏出，进入预馏分(prefraction)收集瓶。更换收集瓶，并将分凝器加热至110℃。在内部温度116℃至154℃和400mbar至40mbar(40kPa至4kPa)的减压下，在2小时内将未反应的过量草酸二乙酯从反应产物中蒸馏出。将所得的含有期望粗产物的混合物冷却至室温，通过GC分析，发现其含有77.0w/w％EOAE和5.5w/w％EOA。基于丙氨酸用量的EOAE+EOA总产率为75.0％。
实施例6将0.9g(10mmol)D，L-丙氨酸、1.8g(2.3ml、40mmol、4当量)乙醇和5.9g(40mmol、4当量)草酸二乙酯在氩气氛下依次添加到不锈钢高压釜中。在150℃(加热模块温度)下将反应混合物加热8小时。反应后的内部压力为约5bar(0.5MPa)。将高压釜冷却15分钟，取出所得的淡黄色混合物样品进行GC分析。反应混合物含有18.5w/w％的EOAE作为主产物和1.7w/w％的EOA。基于丙氨酸用量的EOAE+EOA总产率为78.4％。
实施例7
将8.9g(100mmol)丙氨酸、12.2g(8.9ml、120mmol、1.2当量)三乙胺和59.7g(400mmol、4当量)草酸二乙酯在氩气氛下依次引入到反应烧瓶内，并在100℃下将反应混合物加热7小时。将混合物冷却至2-3℃并再搅拌2小时。通过膜过滤器(纤维素，0.45微米)过滤分离从反应混合物中沉淀出的未反应的丙氨酸。首先在20mbar(2kPa)和60℃下通过旋转蒸发将三乙胺除去，然后在0.01mbar(1Pa)和70℃下通过高真空旋转蒸发除去过量的草酸二乙酯。对余下的金黄色油状粗产物进行GC分析。发现80.2w/w％EOA作为主产物，这对应于62％基于丙氨酸用量的产率。为了分离和表征EOA，通过柱色谱法纯化粗产物，得到1.0g米色固状纯EOA(＞99w/w％)，该柱色谱法采用硅胶(0.040-0.063mm)、乙酸乙酯/乙腈(EtOAc/CH3CN)为8∶2v/v、2％乙酸(AcOH)、柱尺寸8×20cm。分离出的EOA的结构表征如下。
分析Rf(硅胶，EtOAc/CH3CN 8∶2v/v，2％AcOH)＝0.30；熔点＝73-74℃(未修正)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝1.28(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，4.26(dq，J＝7.6，7.2Hz，1H，NHCHCH3)，9.02(d，J＝7.6Hz，1H，CONHCH)，12.70(bs，1H，COOH)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝13.8，16.5，47.9，62.0，156.9，160.5，172.9；IR(KBr)v＝3365，3126，3006，1733，1664，1539，1278，1193cm-1；质谱(电喷雾，负模式)188.2(M-H+)-；C7H11NO5(189.17)的元素分析计算值C 44.45，H 5.86，N 7.40％；测定值C 44.20，H 5.78，N 7.11％。
实施例8将5.93g(66mmol)丙氨酸、8.08g(11.13ml、80mmol、1.2当量)三乙胺和39.8g(37ml、240mmol、4当量)草酸二乙酯在氩气流下依次引入到装有回流冷凝器的四颈反应烧瓶内。在90℃(内部温度)下利用油浴将悬浮物加热9小时。通过在60℃、20mbar(2kPa)下的减压旋转蒸发除去三乙胺。在该第一反应步骤结束时，取样并通过GC分析来检测中间体EOA和产物EOAE的形成。然后，在第二反应步骤中在135℃(内部温度)下将混合物再加热9小时。除去乙醇和水，并在反应结束时进行第二GC分析。确定EOAE为主产物。GC分析结果为16.66w/w％EOAE和7.72w/w％EOA。基于丙氨酸用量，此两步一锅法的EOAE+EOA总产率为69.4％。
实施例9将5.93g(66mmol)丙氨酸、28.35g(35ml、80mmol、1.2当量)密度为0.811g/l的高沸点三辛胺和39.9g(37ml、264mmol、4当量)草酸二乙酯在氩气流下依次引入到装有回流冷凝器的四颈反应烧瓶内。在90℃(内部温度)下通过油浴将反应混合物加热9小时。然后，在第二反应步骤中，在135℃(内部温度)下将混合物再加热9小时。当反应混合物冷却至25℃时，形成两相。包括EOAE和EOA的粗有机产物包含在下层相中，并使用分液漏斗与三辛胺分离。在除去乙醇和水后，粗产物的GC分析表明草酸二乙酯保留在产物混合物中。GC分析表明12.43w/w％EOAE和8.97w/w％EOA。基于丙氨酸用量，此两步一锅法的EOAE+EOA总产率为79.3％。
实施例10在氩气流下，向装有回流冷凝器的四颈反应烧瓶中依次引入2.96g(33mmol)丙氨酸、4.04g(5.55ml、40mmol、1.2当量)三乙胺和23g(132mmol、4当量)草酸二丙酯。在90℃(内部温度)下利用油浴将所得悬浮物加热9小时。然后，在135℃下将混合物再加热9小时。在减压下除去丙醇和水，并分离出含有期望产物N-丙基草酰丙氨酸丙酯的黄色油状物(最终粗产物混合物的总质量21.83g)。通过柱色谱法(100g硅胶；己烷/乙酸乙酯为80∶20v/v)纯化10g此粗产物。通过减压蒸发脱除溶剂后，分离出2.32g无色油状物并对其进行分析。
分析Rf(硅胶，己烷/乙酸乙酯80/20)＝0.20；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)＝0.85(t，J＝7.5Hz，3H，-CH3)，0.90(t，J＝6Hz，3H，-CH3)，1.40[d，J＝6Hz，3H，CH3(Ala)]，1.6(St，J＝6Hz，2H，O-CH2-CH2-CH3)，1.7(St，J＝9Hz，2H，O-CH2-CH2-CH3)，4.10(t，J＝6Hz，2H，O-CH2)，4.20(t，J＝7.5Hz，2H，O-CH2)，4.55(p，J＝7.5Hz，1H，-aH)，7.60(bs，J＝6Hz，1H，NH)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ(ppm)＝171.8，160.2，155.9，68.6，67.3，48.6，21.8，21.7，18.1，10.2，10.1；IR(MIR)n＝3357，1737，1696，1190cm-1；质谱(EI)m/z＝246.3(M+H+)，263.2(M+NH4+)；元素分析C11H19NO5，计算值C 53.87，H 7.81，N 5.71％；测定值C53.95，H 7.97，N 5.78％。
实施例11将5.93g(66mmol)丙氨酸、8.08g(11.15ml、80mmol、1.2当量)三乙胺和53.4g(54ml、264mmol、4当量)草酸二丁酯在氩气流下依次引入到装有回流冷凝器的四颈反应烧瓶中。在95℃(内部温度)下将所得悬浮物加热8小时。然后，在135℃下将混合物加热15小时，以获得最大量的N-丁基草酰丙氨酸丁酯。通过旋转蒸发除去丁醇和水，得到黄色油状物(最终粗产物混合物的总质量45.19g)。通过柱色谱法(100g硅胶；己烷/乙酸乙酯为80∶20v/v)纯化10g的该粗产物。通过减压蒸发除去溶剂后，分离出1.3g黄色油状物。为了分离N-丁基草酰丙氨酸丁酯，需要第二柱色谱法(100g硅胶；甲苯/乙醚为70∶30v/v)。分离出1.1g无色油状物并对其进行分析。
分析Rf(硅胶，己烷/乙酸乙酯80/20)＝0.20；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)＝0.8(t，J＝2Hz，3H，-CH2-CH3)，0.90(t，J＝2Hz，3H，-CH2-CH3)，1.30(m，4H，2×CH2-CH2-CH2-CH3)，1.40[d，J＝6Hz，3H，-CH3(Ala)]，1.55(p，J＝7.5Hz，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH3)，1.65(p，J＝7.5Hz，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH3)，4.10(t，J＝6Hz，2H，O-CH2)，4.20(t，J＝7.5Hz，2H，O-CH2)，4.50(p，J＝7.5Hz，1H，-aH)，7.60(bs，J＝9Hz，1H，NH)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ(ppm)＝171.8，160.2，155.9，67，65.6，48.6，30.4，30.3，19，18.9，18，13.6，13.5；IR(MIR)n＝3349，1738，1524，1204cm-1；质谱(EI)m/z＝274.2(M+H+)，291.3(M+NH4+)；元素分析C13H23NO5，计算值C 57.13，H 8.48，N 5.12％；测定值C56.98，H 8.63，N 5.09％。
实施例12将5.93g(66mmol)丙氨酸、8.08g(11.15ml、80mmol、1.2当量)三乙胺和31g(264mmol、4当量)草酸二甲酯在氩气流下依次引入到装有回流冷凝器的四颈反应烧瓶中。在95℃(内部温度)下将所得悬浮物加热8小时。由于粗产物分解，缩短第二加热步骤的持续时间。因此，在135℃下将混合物加热6小时，以获得最大量的N-甲基草酰丙氨酸甲酯。通过旋转蒸发除去甲醇和水，得到黄色油状物(最终粗产物混合物的总质量23.23g)。通过柱色谱法(100g硅胶；己烷/乙酸乙酯为80∶20v/v)纯化10g粗产物。非极性的草酸二甲酯从首先流出的馏分(leadingfraction)中容易地分离出，并得到2.58g无色油状产物。在室温下贮存3天之后，在无色油状物中出现固体。进行Kugelrohr蒸馏[40-80℃，50mbar(5kPa)]，除去白色固体，分离出1.53g无色油状物作为主产物，即N-甲基草酰丙氨酸甲酯，并对其进行分析。
分析Rf(硅胶，己烷/乙酸乙酯50/50)＝0.36；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)＝1.40[d，J＝9Hz，3H，-CH3(Ala)]，3.71(s，3H，O-CH3)，3.84(s，3H，O-CH3)，4.55(p，J＝7Hz，1H，-αH)，7.6(bs，J＝9Hz，1H，NH)；
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ(ppm)＝172.1，160.5，155.6，53.6，52.6，48.5，17.9；IR(MIR)n＝3349，1738，1524，1204cm-1；质谱(EI)m/z＝190.1(M+H+)，207.1(M+NH4+)；元素分析C7H11NO5，计算值C 44.45，H 5.86，N 7.40％；测定值C44.12，H 5.76，N 7.36％。
实施例13在氩气氛下向500ml的双夹套、四颈玻璃反应器中引入78.9g(0.9mmol)L-丙氨酸和258.4g(1.8mol、2当量)草酸二乙酯，该反应器配备有循环恒温控制、带螺旋桨的顶部搅拌器、温度计/控制器、分凝器(部分冷凝头)、回流冷却器、真空系统、冷捕集器和脱氩气装置。以300rpm搅拌混合物，并将其加热40分钟至内部温度为135℃(夹套温度140℃)。反应开始时，将分凝器设定到100℃。在氩气流中，乙醇和其它低沸点组分被连续地从反应混合物中除去，由分凝器进入预馏分收集瓶。在相同温度下将反应混合物再加热8小时10分钟，在此期间，丙氨酸完全溶解。更换收集瓶后，将分凝器加热至110℃(夹套温度110℃)。在约35分钟内，在最初内部温度119℃/夹套温度140℃/减压55mbar(5.5kPa)和最终内部温度133℃/夹套温度140℃/减压20mbar(2kPa)，通过分凝器将未反应的过量草酸二乙酯从反应产物中蒸出。
将所得的含有期望粗产物的混合物冷却至室温(变得粘稠)，通过GC分析，发现含有63.3w/w％EOA和15.8w/w％EOAE(基于丙氨酸的总产率为79.1％)。
实施例14在室温、氩气氛下向500ml的双夹套、四颈玻璃反应器中引入160g溶于200ml软化水中的EOA和EOAE的反应混合物，该反应器配备有循环恒温控制、带螺旋桨的顶部搅拌器、温度计/控制器、分凝器(部分冷凝头)、回流冷却器、真空系统、冷捕集器和脱氩气装置。在室温下，用总量300ml的甲苯萃取该水溶液三次，并在18℃下、在反应器中将合并水相搅拌约16小时。过滤出所得的淡黄色晶体，然后在锥形烧瓶中将其溶解于500ml乙酸乙酯中，用40g无水硫酸钠干燥该溶液。然后利用旋转蒸发器减压浓缩该溶液，并在内部温度30℃下，仍在旋转蒸发器中，将残余物溶解于200ml二乙醚中。在内部温度约为1-2℃下，搅拌两小时之后，溶液中包含晶体，然后该晶体被滤出，在-5℃下用二乙醚洗涤，然后在减压20mbar(2kPa)、约40℃下在干燥箱中将其干燥约16小时。以此方式得到18.7g晶体形式的EOA。
权利要求
1.一种制备N-烷基草酰丙氨酸烷基酯的方法，包括在基本上非酸性的条件下使丙氨酸与二烷基草酸酯反应。
2.根据权利要求1的方法，其中所述反应在碱的存在下进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述二烷基草酸酯是二(C1-8-烷基)草酸酯，优选二(C1-4-烷基)草酸酯。
4.根据权利要求2或3的方法，其中所述反应在碱的存在下进行，所述碱是三烷基胺、环状叔胺、或者环状叔酰胺、或者两种或更多种这些碱的任何混合物。
5.根据权利要求4的方法，其中所述碱是三(C1-8-烷基)胺，优选三(C14-烷基)胺、吡啶、喹啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶或者N-甲基吡咯烷酮、两种或更多种这些碱的任何混合物。
6.根据权利要求1至5任何一项的方法，其中丙氨酸与二烷基草酸酯的摩尔比为约1∶2至约1∶10，优选约1∶3至约1∶6。
7.根据权利要求2至6任何一项的方法，其中碱与摩尔用量较少的反应物丙氨酸或二烷基草酸酯的摩尔比为约0.25∶1至约2∶1，优选约1∶1至约1.5∶1。
8.根据权利要求1、3和6任何一项的方法，其中所述反应在没有碱存在，并且温度为约120℃至约200℃、优选约135℃至约160℃下进行。
9.根据权利要求2至7任何一项的方法，其中所述反应在碱的存在下，并且温度为约60℃至约160℃、优选约80℃至约120℃、更优选约90℃至约110℃下进行。
10.根据权利要求1至9任何一项的方法，其中所述反应以确保反应中所生成的烷醇尽可能多地留在反应体系中的方式进行，所述方式通过在大气压下进行反应并且冷却反应混合物的气相以促进烷醇返回到反应体系内，或者通过在封闭系统中在高压下进行反应来实现。
11.根据权利要求1至9任何一项的方法，其中所述反应在加入烷醇的存在下进行，优选烷醇的烷基对应于所用二烷基草酸酯的烷基。
12.根据权利要求11的方法，其中烷醇与摩尔用量较少的反应物，优选丙氨酸的摩尔比为约1∶1至约10∶1，优选约3∶1至约6∶1。
13.根据权利要求2、3至7和9至12任何一项的方法，其中所述反应在大气压下、在有机碱的存在下以如下方式进行将反应混合物加热约4至约12个小时、优选约6至约10个小时至所述有机碱沸点以下的温度，所述温度依赖于所用的有机碱，为约60℃至约160℃、优选约80℃至约120℃、最优选约90℃至约110℃；此后，通过蒸馏将任何低沸点有机碱从反应混合物中除去，然后将反应混合物的温度升至约160℃并持续足够长的时间，以形成期望的N-烷基草酰丙氨酸烷基酯。
14.式烷基-O-CO-CO-NH-CH(CH3)-COOH的N-烷基草酰丙氨酸，更具体地，其中烷基是C1-8-烷基、优选C1-4-烷基、更优选乙基的N-烷基草酰丙氨酸。
全文摘要
一种制备式烷基－O－CO－CO－NH－CH(CH
文档编号C07C231/14GK1802346SQ200480009214
公开日2006年7月12日 申请日期2004年3月24日 优先权日2003年4月4日
发明者安德鲁·乔治·谷姆, 乔斯莱恩·菲斯柴瑟, 拉尔法·哈尔特, 里恩哈德·卡治, 温森特·约翰·翟夫克特, 维尔纳·邦拉蒂, 甘家安 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司