Cgrp受体拮抗剂的制作方法

专利名称：Cgrp受体拮抗剂的制作方法
背景技术：
CGRP(降钙素基因相关肽)是一种天然存在的37个氨基酸的肽，其通过组织特异性可变加工降钙素信使RNA产生，广泛分布于中枢和外周神经系统。CGRP主要限于感觉传入神经元和中枢神经元，介导血管舒张等生物学作用。CGRP分别在大鼠和人表达为α-和β-形式，其中1个或3个氨基酸不同。CGRP-α和CGRP-β的生物学特性相似。当从细胞释放时，CGRP通过结合到特异性细胞表面受体启动其生物学反应，CGRP受体主要偶联激活腺苷酸环化酶。已经对若干组织和细胞(包括脑、心血管、内皮和平滑肌组织及细胞)进行了CGRP受体鉴定并作了药理学评价。
CGRP是一种强效血管舒张物质，其与脑血管病例如偏头痛和丛集性头痛的病理有关。临床研究发现，偏头痛发作期间颈静脉中CGRP水平升高(Goadsby et al.，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP激活颅内血管平滑肌受体，导致血管舒张增强，这被认为是偏头痛发作期间头痛的主要原因(Lance，Headache PathogenesisMonoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide，Lippincott-RavenPublishers，1997，3-9)。脑膜中动脉是硬脑膜的供应动脉，受三叉神经节的感觉纤维(包含若干神经肽，包括CGRP)神经支配。刺激猫的三叉神经节能引起CGRP水平升高，激活人的三叉神经系统引起面部潮红和颈外静脉的CGRP水平升高(Goadsby et al.，Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。电刺激大鼠的硬脑膜，脑膜中动脉直径增大，这种作用可以被预先给予一种肽CGRP拮抗剂CGRP(8-37)被阻滞(Williamson et al.，Cephalalgia，1997，17，525-531)。刺激大鼠三叉神经节引起的面部血流增加，可以被CGRP(8-37)抑制(Escott et al.，Brain Res.1995，669，93-99)。电刺激狨猴的三叉神经节引起的面部血流增加，可以通过非肽CGRP拮抗剂BIBN4096BS予以阻滞(Doodset al.，Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。因此，CGRP的血管作用可以通过CGRP拮抗剂减弱、阻止或逆转。
CGRP介导的大鼠脑膜中动脉血管舒张使三叉神经尾核神经敏感化(Williamson et al.，The CGRP FamilyCalcitonin Gene-RelatedPeptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin，Landes Bioscienee，2000，245-247)。相似地，偏头痛期间的硬脑膜血管扩张可敏化三叉神经元。偏头痛的某些相关症状(包括颅外疼痛和面部疼痛)可能是三叉神经元敏感化的结果(Burstein et al.，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗剂可以减弱、预防或逆转神经敏感化作用。
本发明化合物能够用作CGRP拮抗剂，可将它们作为治疗涉及人和动物(尤其是人)CGRP病症的药物。这样的病症包括偏头痛和丛集性头痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson et al.，Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性紧张型头痛(Ashina et al.，Neurology，2000，14，1335-1340)；疼痛(Yu et al.，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch et al.，Pain，2000，86，163-175)；神经性炎症和炎症性疼痛(Holzer，Neurosci.，1988，24，739-768；Delay-Goyet et al.，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon et al.，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)；眼痛(May et al.Cephalalgia，2002，22，195-196)、牙痛(Awawdeh et al.，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)、非胰岛素依赖性糖尿病(Molina etal.，Diabetes，1990，39，260-265)；血管病；炎症(Zhang et al.，Pain，2001，89，265)、关节炎、支气管超敏反应、哮喘(Foster et al.，Ann.NYAcad.Sci.，1992，657，397-404；Schini et al.，Am.J.Physiol.，1994，267，H2483-H2490；Zheng et al.，J.Virol.，1993，67，5786-5791)；休克、脓毒病(Beer et al.，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；阿片戒断综合症(Salmon et al.，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)吗啡耐受(Menard et al.，J.Neurosci.，1996，16(7)，2342-2351)；男女热潮红(Chen et al.，Lancet，1993，342，49；Spetz et al.，J.Urology，2001，166，1720-1723)；变应性皮炎(Wallengren，Contact Dermatitis，2000，43(3)，137-143)；牛皮癣；脑炎、脑外伤、局部缺血、中风、癫痫和神经变性疾病(Rohrenbeck et al.，Neurobiol.of Disease 1999，6，15-34)；皮肤病(Geppetti和Holzer，Eds.，Neurogenic Inflammation，1996，CRC Press，Boca Raton，FL)、神经性皮肤发红、皮肤玫瑰红和红斑；耳鸣(Herzog et al.，J.Membrane Biology，2002，189(3)，225)；炎症性肠病、肠易激综合征(Hoffman et al.Scandinavian Journal ofGastroenterology，2002，37(4)414-422)和膀胱炎。尤其是急性或预防性治疗头痛，包括偏头痛和丛集性头痛。
本发明涉及用作CGRP受体配体的化合物，特别是CGRP受体拮抗剂、它们的制备方法、它们的治疗用途、包含它们的药用组合物以及利用它们进行治疗的方法。
发明概述本发明涉及以下结构式I和II化合物
(其中变量R1、R2、R3、R4、R6、A、B、G、J、W、X和Y的定义见本文)，上述化合物用作CGRP受体拮抗剂，并用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，例如头痛、偏头痛和丛集性头痛。本发明还涉及包含上述化合物的药用组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及CGRP的疾病上的用途。
发明详述本发明涉及CGRP拮抗剂，其包括以下结构式I化合物及其药物学上可接受的盐和各种非对映异构体
其中A为化学键、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B为(C(R2)2)n；R1选自1)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和，v)O(CO)R4，2)芳基或杂芳基，其未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和，v)O(CO)R4；R2独立选自1)H、C0-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，
s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和，v)O(CO)R4，2)芳基或杂芳基，其未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4，或者，同一原子或相邻原子上的任何2个独立的R2可连接在一起形成选自以下的环环丁基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基；R10和R11独立选自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团未被取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11可连接在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述基团未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代；R4独立选自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团未被取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代；W为O、NR4或C(R4)2；X为C或S；Y为O、(R4)2、NCN、NSO2CH3、NCONH2，或者当X为S时，Y为O2；R6独立选自H和a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；G-J选自N、N-C(R5)2、C＝C(R5)、C＝N；C(R5)、C(R5)-C(R5)2、C(R5)-C(R5)2-C(R5)2、C＝C(R5)-C(R5)2、C(R5)-C(R5)＝C(R5)、C(R5)-C(R5)2-N(R5)、C＝C(R5)-N(R5)、C(R5)-C(R5)＝N、C(R5)-N(R5)-C(R5)2、C＝N-C(R5)2、C(R5)-N＝C(R5)、C(R5)-N(R5)-N(R5)、C＝N-N(R5)、N-C(R5)2-C(R5)2、N-C(R5)＝C(R5)、N-C(R5)2-N(R5)、N-C(R5)＝N、N-N(R5)-C(R5)2和N-N＝C(R5)；R5独立选自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、OR4、N(R4)2和CO2R4；R3独立选自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；对于具有q个碳的取代基，p为0至2q+1；m为0、1或2；n为0或1；s为1、2或3。
本发明进一步的实施方案为结构式I的CGRP拮抗剂，其包括以下结构式Ia化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体 其中A为化学键、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B为(C(R2)2)n；n为0或1；R1、R2、R4、W、R3、R6和G-J同结构式I的定义；Y为O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2。
本发明更进一步的实施方案为结构式I的CGRP拮抗剂，其中包括以下结构式Ib化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体 其中A为化学键、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B为(C(R2)2)n；n为0或1；R1、R2、R4、W、R3、R6和G-J同结构式I的定义。
本发明另外的实施方案为结构式I的CGRP拮抗剂，其中包括以下结构式Ic化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体 其中R1、R2、R4、W、R3、R6和G-J同结构式I的定义。
本发明另外的实施方案为结构式I的CGRP拮抗剂，其中包括以下结构式Id化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体 其中A为C(R2)2、O、S(O)m或NR2；R1、R2、R4、W、R3、R6和G-J同结构式I的定义。
本发明另外的实施方案为结构式I的CGRP拮抗剂，其中包括以下结构式Ie化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体
其中A为C(R2)2、O、S(O)m或NR2；R1、R2、R4、W、R3、R6和G-J同结构式I的定义。
本发明进一步的实施方案为结构式Ia-Ie的CGRP拮抗剂及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体，其中R1选自1)H、C1-C6烷基、C3-6环烷基和杂环，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4，以及2)芳基或杂芳基，其未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)卤素，
e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R2选自1)H、C0-C6烷基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)S(O)mR4，l)CN，m)NR10R11，和n)O(CO)R4；
2)芳基或杂芳基，其未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)卤素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4，或者，同一原子或相邻原子上的任何2个独立的R2可连接在一起形成选自以下的环环丁基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基；R10和R11独立选自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团未被取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11可连接在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，所述基团未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代；
R4独立选自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团未被取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代；W为O、NR4或C(R4)2；G-J选自N，因此当G-J为此定义时形成以下结构 N-C(R5)2，因此当G-J为此定义时形成以下结构 C＝C(R5)，因此当G-J为此定义时形成以下结构 C＝N，因此当G-J为此定义时形成以下结构
C＝C(R5)-C(R5)2，因此当G-J为此定义时形成以下结构 C(R5)-C(R5)＝C(R5)，因此当G-J为此定义时形成以下结构 N-C(R5)2-C(R5)2，因此当G-J为此定义时形成以下结构 和N-C(R5)＝C(R5)，因此当G-J为此定义时形成以下结构 R6独立选自H和a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，
c)(F)pC1-3烷基，d)卤素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R5独立选自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、CN、OR4、N(R4)2和CO2R4；R3独立选自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；对于具有q个碳的取代基，p为0至2q+1；m为0-2；s为1-3。
本发明更进一步的实施方案为结构式Ia-Ie的CGRP拮抗剂及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体，其中R1选自1)H、C1-C6烷基、C3-6环烷基和杂环，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)苯基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，而且杂芳基选自
咪唑、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶和噻唑；e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，而且杂环选自氮杂环丁烷、二氧杂环己烷、二氧戊环、吗啉、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氢呋喃和四氢吡喃；f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；以及2)芳基或杂芳基，选自苯基、咪唑、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶和噻唑，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)卤素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，
k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R2选自1)H、C0-C6烷基、C3-6环烷基和杂环，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)苯基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，而且杂芳基选自苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、呲啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，而且杂环选自氮杂环丁烷、咪唑烷、咪唑啉、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、噁唑啉、噁唑烷、氧杂环丁烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、噻唑啉和噻唑烷；f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；2)芳基或杂芳基，选自
苯基、苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)卤素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R10和R11独立选自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团未被取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11可连接在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，所述基团未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代；R4独立选自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团未被取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代；W为NR4或C(R4)2；G-J选自
N，因此当G-J为此定义时形成以下结构 N-C(R5)2，因此当G-J为此定义时形成以下结构 C＝C(R5)，因此当G-J为此定义时形成以下结构 C＝N，因此当G-J为此定义时形成以下结构
C＝C(R5)-C(R5)2，因此当G-J为此定义时形成以下结构 C(R5)-C(R5)＝C(R5)，因此当G-J为此定义时形成以下结构 N-C(R5)2-C(R5)2，因此当G-J为此定义时形成以下结构 和N-C(R5)＝C(R5)，因此当G-J为此定义时形成以下结构 R6独立选自H和a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，
c)(F)pC1-3烷基，d)卤素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R5独立选自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、CN、OR4、N(R4)2和CO2R4；R3独立选自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；对于具有q个碳的取代基，p为0至2q+1；m为0-2；s为1-3。
本发明再一个实施方案包括CGRP拮抗剂，其包括结构式II化合物及其药物学上可接受的盐和单独的非对映异构体 其中B、G、J、W、X、Y、R1、R2、R3、R4和R6同结构式I的定义。
应当知道，一个或多个上述结构或子结构介绍具有相同命名的多个取代基时，每个这样的取代基变量与各个类似命名的变量可以相同或不同。例如，结构式I中R2出现了4次，结构式I的各个R2可独立为R2定义的任何子结构。对某一特定结构来说，本发明不限于每个R2必须相同的结构和子结构。对于结构或子结构中多次出现的任何变量同样如此。
本发明化合物可包含一个或多个不对称中心，因此，本发明化合物可以消旋体和外消旋混合物、单一的对映异构体、非对映体混合物和单独的非对映异构体的形式存在。根据分子上各种取代基的性质，可存在另外的不对称中心。每个这样的不对称中心将独立产生两种旋光异构体，所有可能的旋光异构体和非对映异构体混合物以及纯或部分纯的化合物都属于本发明范畴。本发明包括这些化合物的所有这样的异构体形式。
本文介绍的某些化合物包含烯烃双键，除非另有说明，否则包括E和Z几何异构体。
本领域技术人员知道，这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可通过适当修改本文公开的方法完成。通过对结晶产物或结晶中间体(如有必要，用包含已知绝对构型的不对称中心试剂衍化获得)进行x-射线晶体学检测可以测定它们的绝对立体化学。
如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物以便分离单一对映异构体。所述分离可以通过本领域公知的方法完成，例如使化合物的外消旋混合物与对映异构体纯化合物偶合形成非对映异构混合物，然后通过标准方法(例如分步结晶或色谱法)分离单一非对映异构体。通常使用对映异构体纯酸或碱的偶合反应形成盐。然后通过裂解所加入的手性残基可以使非对映异构衍生物转化为纯对映异构体。化合物的外消旋混合物也可以通过本领域公知的色谱法利用手性固定相直接分离。
或者，化合物的任何对映异构体可以用已知构型的光学纯起始原料或者试剂使用本领域公知的方法通过立体选择合成获得。
本领域技术人员应当知道，并非所有的R10和R11取代基都能够形成环状结构。而且，即使那些能够形成环状结构的取代基可以形成环状结构或不形成环状结构。
本领域技术人员还应知道，本文使用的卤基或卤素包括氯、氟、溴和碘。
本文使用的“烷基”是指没有双键或三键的直链、支链和环状结构。因此，C1-6烷基的定义为具有1-6个碳的直链或支链排列的基团，因此C1-6烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。“环烷基”是指其中部分或全部形成三个以上原子的环状烷基。C0或C0烷基指存在直接的共价键。
术语“烯基”是指具有指定数碳原子、至少一个碳-碳双键的直链或支链结构和它们的组合，其中氢可被另外的碳-碳双键置换。例如，C2-6烯基包括乙烯基、丙烯基、1-甲基乙烯基、丁烯基等。
术语“炔基”是指具有指定数碳原子、至少一个碳-碳三键的直链或支链结构和它们的组合。因此，C2-6炔基的定义为具有2-6个碳的直链或支链排列的基团，这样C2-6炔基具体包括2-己炔基和2-戊炔基。
本文使用的“芳基”是指每个环至多7元、其中至少一个环为芳族的任何稳定的单环或双环碳环。这样的芳基实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或联苯基。
除非另有说明，否则本文使用的术语“杂环”表示饱和或不饱和的稳定的5-至7-元杂单环系或稳定的8-至11-元杂双环系，其由碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化，包括上文定义的任何杂环与苯环稠合的任何双环基团。杂环可于产生稳定结构的任何杂原子或碳原子连接。这样的杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷、苯并二氢吡喃、二氢呋喃、二氢吡喃、二氧杂环己烷、二氧戊环、六氢吖庚因、咪唑烷、咪唑烷酮、咪唑啉、咪唑啉酮、二氢吲哚、异苯并二氢吡喃、异二氢吲哚、异噻唑啉、异噻唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、吗啉酮、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、氧杂环丁烷、2-氧代六氢吖庚因、2-氧代哌嗪、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、硫吗啉、噻唑啉、噻唑烷、硫代吗啉和它们的N-氧化物。
除非另有说明，否则本文使用的术语“杂芳基”表示包含芳族环的稳定的5-至7-元单环杂环系或稳定的9-至10-元稠合杂双环系，其中任何环可为饱和(例如哌啶基)、部分饱和或不饱和(例如吡啶基)，并且由碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化，且包括上文定义的任何杂环与苯环稠合的任何双环基团。杂环可于产生稳定结构的任何杂原子或碳原子连接。这样的杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、咔啉、肉啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑和它们的N-氧化物。
术语“烷氧基”，例如C1-C6烷氧基，是指包括1-6个碳原子的直链、支链和环状构型的烷氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。
本文使用的短语“药物学上可接受的”是指在医学判断范畴内，适合与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变应性反应或其它问题或并发症而且具有合理利益/风险比的化合物、物质、组合物和/或剂型。
本文使用的“药物学上可接受的盐”是指母体化合物通过改性产生其酸盐或碱盐的衍生物。药物学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐等。药物学上可接受的盐包括母体化合物与例如无毒的无机或有机酸形成的常规无毒盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括例如下列无机酸衍化的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及例如下列有机酸制备的盐乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-醋酸基苯酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
在某些情况下，存在的某些变量的数目根据存在的碳原子数目而定。例如，变量“p”有时的定义如下“对于具有q个碳的取代基，p为0至2q+1，”。当取代基为“(F)pC1-3烷基”时，这是指当有1个碳时，那么就有2(1)+1＝3个氟。当有2个碳时，那么就有2(2)+1＝5个氟，当有3个碳时，那么就有2(3)+1＝7个氟。
当本发明化合物为碱性时，盐可用药物学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。本发明的一个方面为下列酸的盐柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。应当知道，本文提及的结构式I化合物还包括药物学上可接受的盐。
本发明一个方面为实施例和本文公开的化合物的用途。本发明的具体化合物包括选自以下实施例的公开的化合物及其药物学上可接受的盐和单独的非对映异构体。
本发明化合物可用于需要这种CGRP受体拮抗作用的患者(例如哺乳动物)，该方法包括给予有效量的化合物。本发明涉及本文公开的作为CGRP受体拮抗剂的化合物的用途。除灵长类(尤其是人)外，其它各种哺乳动物也可根据本发明的方法进行治疗。
本发明再一个实施方案涉及治疗、控制、改善或减轻患者CGRP受体疾病或病症的方法，该方法包括对患者给予治疗有效量的CGRP受体拮抗剂化合物。
本发明进一步涉及制备在人和动物体内拮抗CGRP受体活性的药物的方法，该方法包括使本发明化合物与药用载体或稀释剂混合。
本发明方法治疗的主体通常是需要拮抗CGRP受体活性的哺乳动物，例如人(男性或女性)。术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、内科医生或其它临床医生确定的活性化合物对组织、系统、动物或人引起生物学或药用反应的剂量。本文使用的术语“治疗”是指治疗和预防或预防性治疗上述病症，尤其易患上述疾病或病症的患者。
本文使用的术语“组合物”包括含特定量的特定成分的产品以及用特定量的特定成分直接或间接组合获得的任何产品。这样的术语用于药用组合物是指包括含活性成分和组成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接组合、络合或聚集任何两种或两种以上成分获得的任何产品，或者离解一种或多种成分获得的任何产品，或者一种或多种成分进行其它类型的反应或相互作用获得的任何产品。因此，本发明药用组合物包括本发明化合物和药物学上可接受的载体混合形成的任何组合物。“药物学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂不与制剂的其它成分冲突，并且对它们的接受者无害。
术语“给予”或者“使用”化合物应当理解为对需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前体药物。
本发明化合物用作CGRP受体活性拮抗剂的效用可通过本领域已知的方法证明。如下测定对125I-CGRP与受体结合和功能性拮抗CGRP受体的抑制作用天然受体结合测定在SK-N-MC细胞膜中进行125I-CGRP与受体结合，实验方法参见(Edvinsson et al.(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)。简单地说将膜(25μg)在包含10pM125I-CGRP和拮抗剂的1ml结合缓冲液[10mM HEPES，pH 7.4，5mM MgCl2和0.2％牛血清蛋白(BSA)]中温育。于室温温育3h后，经GFB玻璃纤维滤板(Millipore)过滤终止测定，所述板已经用0.5％聚乙烯亚胺阻滞3h。滤板经冰冷的测定缓冲液洗涤3次，然后空气干燥板。加入闪烁液(50μl)，用Topcount(Packard Instrument)计数放射性活性。用Prism进行数据分析，用Cheng-Prusoff方程式(Cheng & Prusoff(1973)BioChem.Pharmacol.22，3099-3108)测定Ki。
天然受体功能测定在添加10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的最低要求培养基(MEM)中于37℃、95％湿度和5％ CO2使SK-N-MC细胞生长。为了cAMP测定，将细胞以5×105细胞/孔接种于96孔聚-D-赖氨酸包被的板(Becton-Dickinson)，培养约18h后测定。用磷酸盐缓冲液(PBS，Sigma)洗涤细胞，然后与300μM异丁基甲基黄嘌呤在不含血清的MEM中于37℃预温育30分钟。加入拮抗剂，温育细胞10分钟，然后加入CGRP。再持续温育15分钟，然后用PBS洗涤细胞，根据制造商推荐的方案进行cAMP测定。用100nMCGRP确定基础的最大刺激。用Prism产生剂量反应曲线。计算剂量比率(DR)并用于构成完整的Schild plot曲线(Arunlakshana & Schild(1959)Br.J.Pharmacol.14，48-58)。
重组受体将人CRLR(Genbank注册号L76380)以5’NheI和3’PmeI片段亚克隆到表达载体pIREShyg2(BD Biosciences Clontech)。将人RAMP1(Genbank注册号AJ001014)以5’NheI和3’NotI片段亚克隆到表达载体pIRESpuro2(BD Biosciences Clontech)。将293细胞(人胚胎肾细胞；ATCC#CRL-1573)在含4.5g/L葡萄糖、1mM丙酮酸钠和2mM谷氨酰胺的DMEM中培养，添加10％胎牛血清(FBS)、100单位/mL青霉素和100ug/ml链霉素，保持37℃和95％湿度。将细胞用含0.25％胰蛋白酶和0.1％ EDTA的HBSS处理传代培养。通过10ug DNA和30ugLipofectamine 2000(Invitrogen)在75cm2培养瓶中共转染稳定细胞。将CRLR和RAMP1表达构建物以等量共转染。转染24小时后，稀释细胞，第二天加入选择培养基(生长培养基+300ug/ml潮霉素和1ug/ml嘌呤霉素)。利用FACS Vantage SE(Becton Dickinson)通过单细胞沉淀产生克隆细胞系。将生长培养基调节至150ug/ml潮霉素和0.5ug/ml嘌呤霉素使细胞增殖。
重组受体结合测定将表达重组人CRLR/RAMP1的细胞用PBS洗涤，用包含50mM HEPES、1mM EDTA和完全蛋白酶抑制剂(Roche)的收集缓冲液收集。用实验室匀浆器破碎细胞悬浮液，以48,000g离心分离膜。将离心沉淀物重悬浮于加有250mM蔗糖的收集缓冲液，于-70℃贮藏。对于结合测定，将10ug膜在包含10pM125I-hCGRP(Amersham Biosciences)和拮抗剂的1ml结合缓冲液(10mMHEPES、pH 7.4、5mM MgCl2和0.2％BSA)中于室温温育3小时。经96孔GFB玻璃纤维滤板(Millipore)过滤终止测定，所述板已经用0.05％聚乙烯亚胺封闭。滤板经冰冷的测定缓冲液(10mM HEPES、pH7.4)洗涤3次。加入闪烁液，用Topcount(Packard)对板进行计数。测定非特异性结合，用非线性最小二乘法测定的表观离解常数(Ki)进行数据分析，将结合的CPM数据填入下面的等式Yobsd＝(Ymax-Ymin)(％Imax-％Imin/100)+Ymin+(Ymax-Ymin)(100-％Imax/100)1+([药物]/Ki(1+[放射性标记]/Kd)nH其中Y为观察到的结合CPM、Ymax为总结合数量、Ymin为非特异性结合数量、(Ymax-Ymin)为特异性结合数量、％Imax为最大抑制百分率、％Imin为最小抑制百分率、放射标记为探针、Kd为热饱和实验测定的放射配体与受体的表观离解常数。
重组受体功能测定将细胞以85,000细胞/孔接种于完全生长培养基的96孔聚-D-赖氨酸包被的板(Corning)，培养约19h后测定。细胞经PBS洗涤，然后与抑制剂在含L-谷氨酰胺和1g/L BSA的Cellgro完全不含血清/低蛋白培养基(Mediatech，Inc.)中于37℃和95％湿度温育30分钟。将异丁基甲基黄嘌呤以300μM浓度加入细胞，于37℃温育30分钟。将人α-CGRP以0.3nM浓度加入细胞，然后于37℃温育5分钟。α-CGRP刺激后，细胞经PBS洗涤，根据制造商推荐的方案，用2步测定法进行cAMP测定(cAMP SPA直接筛选测定系统；RPA 559；Amersham Biosciences)。绘制剂量反应曲线，通过等式y＝((a-d)/(1+(x/c)b)+d定义的4种参数逻辑拟合测定IC50值，其中y＝反应、x＝剂量、a＝最大反应、d＝最小反应、c＝转折点、b＝斜率。
具体地说，下列实施例化合物用上述测定测得的CGRP受体拮抗剂的活性为Ki或IC50值一般小于约50μM，结果表明所述化合物具有CGRP受体拮抗剂活性。
本发明化合物可以用作CGRP拮抗剂，因此，可以用作人和动物(尤其是人)的CGRP病症的药物。
本发明化合物可用于治疗、预防、改善、控制或减轻一种或多种下列病症或疾病头痛；偏头痛；丛集性头痛；慢性紧张型头痛；疼痛；慢性疼痛；神经性炎症和炎症性疼痛；神经病性疼痛；眼痛；牙痛；糖尿病；非胰岛素依赖性糖尿病；血管病；炎症；关节炎；支气管超敏反应、哮喘；休克；脓毒病；阿片戒断综合症；吗啡耐受；男性及女性热潮红；变应性皮炎；牛皮癣；脑炎；脑外伤；癫痫；神经变性疾病；皮肤病；神经性皮肤发红、皮肤玫瑰红和红斑；炎症性肠病、肠易激综合征、膀胱炎；以及其它通过拮抗CGRP受体而治疗或预防的病症。尤其重要的是急性或预防性治疗头痛，包括偏头痛和丛集性头痛。
本发明化合物可进一步用于预防、治疗、控制、改善或减轻本文所述疾病、紊乱和病症的方法中。
本发明化合物还可联合其它药物用于预防、治疗、控制、改善或减轻上述疾病、紊乱和病症的方法中。
本发明化合物可以联合一种或多种其它药物应用于治疗、预防、控制、改善或减轻疾病或病症，所述疾病或病症对结构式I化合物或其它药物的治疗是有效的，所述联合药物比使用任何一种单独药物更安全或更有效。这样的其它药物可以与结构式I化合物通过一种路径以其常规使用量同时或序贯给予。当结构式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选包含这样的其它药物和结构式I化合物的单位剂型药用组合物。然而，联合治疗还可包括结构式I化合物和一种或多种其它药物以各种重迭安排给药的治疗法。当与一种或多种其它有效成分联合使用时，还可考虑以低于各自单独使用时的剂量使用本发明化合物和其它有效成分。因此，本发明药用组合物除结构式I化合物外，还包含一种或多种其它有效成分。
例如，本发明化合物可与下列药物联合使用抗炎症或止痛药物或者抗偏头痛药物，例如麦角胺或5-HT1激动剂，特别是5-HT1B/1D激动剂，例如舒马曲坦、那拉曲普坦、佐米曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、夫罗曲普坦、多尼曲普坦和利扎曲普坦；环氧合酶抑制剂，例如选择性环氧合酶-2抑制剂，例如罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔或帕雷考昔；非甾族抗炎症性药物或抑制细胞因子的抗炎症性药物，例如阿斯匹林、布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、萘普生、消炎痛、舒林酸、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、双氯芬酸、噁丙嗪、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼达普、依那西普、托美丁、苯基丁氮酮、羟基保泰松、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦或柳氮磺胺吡啶等；或甾族止痛剂。相似地，本发明化合物可以与例如下列疼痛缓解剂一起给予扑热息痛、非那西汀、可待因、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵、丁丙诺啡或吗啡。
另外，本发明化合物可以与下列药物联合使用白介素抑制剂，例如白介素-1抑制剂；NK-1受体拮抗剂，例如阿瑞吡坦；NMDA拮抗剂；NR2B拮抗剂；缓激肽-1受体拮抗剂；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻滞剂，例如拉莫三嗪；阿片激动剂例如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂氧合酶抑制剂，例如5-脂氧合酶抑制剂；α受体拮抗剂，例如吲哚拉明；α受体激动剂；香草素受体拮抗剂；mGluR5激动剂、拮抗剂或增效剂；GABA A受体调节剂，例如乙酰高牛磺酸钙；烟碱拮抗剂或激动剂包括烟碱；毒蕈硷激动剂或拮抗剂；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普仑或西肽普兰；三环抗抑郁药，例如阿米替林、多塞平、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明或丙米嗪；白三烯拮抗剂，例如孟鲁司特或扎鲁司特；一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂。
同样，本发明化合物可与例如下列麦角生物碱联合使用麦角胺、麦角新碱、麦角新碱、甲基麦角新碱、甲麦角林、甲磺酸二氢麦角碱、二氢麦角胺、二氢麦角柯宁碱、二氢麦角克碱、二氢麦角异克碱、二氢-α-麦角异克碱、二氢-β-麦角异克碱、麦角毒、麦角柯宁碱、麦角克碱、麦角异克碱、α-麦角异克碱、β-麦角异克碱、麦角生碱、麦角甾烷、溴隐亭或美西麦角。
另外，本发明化合物可与下列药物联合使用β-肾上腺素能拮抗剂，例如噻吗洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔或纳多洛尔等；MAO抑制剂，例如苯乙肼；钙通道阻滞剂，例如氟桂利嗪、尼莫地平、洛美利嗪、维拉帕米、硝苯地平、普鲁氯嗪或加巴喷丁；精神抑制药例如奥氮平和喹硫平；抗痉挛药例如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙、卡那博沙或双丙戊酸钠；血管紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦和坎地沙坦西酯；血管紧张素转化酶抑制剂，例如赖诺普利；或A型肉毒杆菌毒素。
本发明化合物可与下列药物联合使用增效剂，例如咖啡因、H2-拮抗剂、二甲基硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；减充血剂，例如脱羟肾上腺素、苯丙醇胺、假麻黄硷、羟甲唑啉、肾上腺素、萘唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左-脱氧-麻黄硷；镇咳剂，例如可待因、氢可酮、卡腊米芬、咳必清或右甲吗南；利尿剂；胃肠蠕动促进剂，例如胃复安或多潘立酮，以及镇静或非镇静抗组胺药。
在特别优选的实施方案中，本发明化合物联合下列药物使用抗偏头痛药，例如麦角胺；5-HT1激动剂，特别是5-HT1B/1D激动剂，尤其是舒马曲坦、那拉曲普坦、佐米曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、夫罗曲普坦、多尼曲普坦和利扎曲普坦；以及环氧合酶抑制剂，例如选择性环氧合酶-2抑制剂，特别是罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、美洛昔康、伐地考昔或帕雷考昔。
上述联合药物不仅包括本发明化合物与一种其它有效化合物的联合，而且包括本发明化合物与两种以上其它有效化合物的联合。同样地，本发明化合物可以与其它药物联合使用，所述药物用于预防、治疗、控制、改善或减轻本发明化合物对其有效的疾病或病症。这类其它药物可与本发明化合物通过一种路径以其常规量同时或序贯给予。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选包含除本发明化合物外的这样的其它药物的药用组合物。因此，本发明药用组合物含有本发明化合物和一种或多种其它有效成分。
本发明化合物与其它活性成分的化合物的重量比率可以变化，并且应当根据每种成分的有效剂量来确定。通常，应当使用每种成分的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药物联合时，本发明化合物与另一种药物的重量比率通常为约1000∶1-1∶1000或约200∶1-1∶200。本发明化合物与其它有效成分的联合药物通常也属于上述范围，但均应当使用每种活性成分的有效剂量。
在这样的联合用药中，本发明化合物和其它有效成分可单独或一起给予。另外，可以首先给予一种药物，然后通过相同或不同给药途径同时或序贯给予其它药物。
本发明化合物可通过下列方式给予口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给予，可单独或一起配制适于各种给药路径的合适的剂量单位制剂，其包含常规无毒的药物学上可接受的载体、辅助剂和赋形剂。本发明化合物除治疗温血动物外，还有效用于治疗人。
对于给予本发明化合物的药用组合物可以为常规的剂量单位形式并且可通过制药领域公知的任何方法制备。所有方法都包括将活性成分与一种或多种辅助剂构成的载体混合的步骤。通常如下制备药用组合物使活性成分与相关液体载体或微细固体载体或二者充分混匀，然后，如有必要，将产品定形为所需的制剂。药用组合物包含的有效化合物的剂量足以对疾病的病变或状况产生所需效果。本文使用的术语“组合物”包括含特定量的特定成分的产品、以及特定量的特定成分直接或间接组合获得的任何产品。
包含活性成分的药用组合物可以为适于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水混悬剂或油混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬质或软质胶囊剂、糖浆剂或酏剂。口服使用的组合物可以根据制备药用组合物领域已知的任何方法制备，并且这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供美观可口的药用制剂。片剂包含活性成分和适于制备片剂的无毒的药物学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；造粒及崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或者通过已知方法包衣，以便在胃肠道中延迟崩解和吸收，从而提供长效持续作用。例如，可以使用延时物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可通过美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874所述的方法包衣以形成控制释放的渗透性治疗片剂。口服片剂还可配制为立即释放片剂，例如快速熔化片剂或糯米纸囊剂、快速溶解片剂或快速溶解膜剂。
口服制剂还可为硬质明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者为软质明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂包含活性物质和适于制备水性混悬剂的赋形剂。这样的赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可为天然磷脂(例如卵磷脂)或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳烯氧基十六醇)、氧化乙烯与脂肪酸和己糖醇衍化的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、氧化乙烯与脂肪酸和己糖醇酐衍化的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇酐一油酸酯)。水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸正丙基酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
油性混悬剂可以如下配制将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)。油性混悬剂还可以包含增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如上述甜味剂)和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物中可以加入抗氧剂(例如抗坏血酸)防腐。
适合通过加入水制备水性混悬剂的可分散散剂和粒剂通常包含活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂已在上文中示例说明。还可包含其它赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药用组合物也可以为水包油乳剂形式。油相可以为植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或者这些物质的混合物。合适的乳化剂可为天然树胶(例如阿拉伯胶或黄芪胶)、天然磷脂(例如大豆、卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或部分酯(例如脱水山梨醇一油酸酯)以及所述部分酯与氧化乙烯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯)。乳剂还可包含甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制。这样的制剂还可包含缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
药用组合物可以为无菌注射水性或油性混悬剂。这种混悬剂可根据已知技术用上述适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂还可为无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常将无菌的不易挥发油用作溶剂或悬浮介质。因此，可以使用任何温和不易挥发油，包括合成的单-或二脂酸甘油酯。另外，脂肪酸例如油酸常用于注射制剂。
本发明化合物还可以栓剂的形式用于直肠给药。使药物与合适的无刺激的赋形剂混合可以制备这些组合物，所述赋形剂在常温下为固体而在直肠温度下为液体，因此可在直肠中熔融释放药物。这样的物质有可可脂和聚乙二醇。
对于局部用药，使用包含本发明化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。同样，局部给药也可以使用透皮贴剂。
本发明药用组合物和方法可进一步包含通常用于治疗上述病症的本文提及的其它治疗活性化合物。
在治疗、预防、控制、改善或减轻需要拮抗CGRP受体活性的病症方面，患者每天的合适剂量水平通常为约0.01-500mg/kg(体重)，其可以一次或多次给药。合适的剂量水平可为约0.01-250mg/kg/天、约0.05-100mg/kg/天或约0.1-50mg/kg/天。在此范围内，剂量可以为0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg/天。对于口服给药，组合物可以是包含1.0-1000mg活性成分的片剂形式，根据需要治疗的患者的症状，调节剂量具体为1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分。可以按照每天1-4次的方案给予化合物，或者每天给予1-2次。
当使用本发明化合物治疗、预防、控制、改善或减轻头痛、偏头痛、丛集性头痛或其它疾病时，本发明化合物以每日剂量约0.1mg-100mg/kg(动物体重)，以单一日剂量或分开剂量2-6次/天给药，或者以持续释放剂型形式用药，这样通常可获得令人满意的结果。对于大多数大型哺乳动物，日总剂量为约1.0mg-1000mg或约1mg-50mg。对于70kg的成年人，日总剂量通常为约7mg-350mg。剂量方案可以调节以便达到最佳治疗效果。
然而，应当知道，任何具体患者的具体剂量水平和频率可以不同并且应当根据各种因素而定，包括使用的特定化合物的活性、代谢稳定性和化合物作用时间长短、年龄、体重、全面健康状况、性别、饮食、给药模式和给药时间、排泄率、联合用药、具体病症的严重程度和患者的既往治疗情况。
下列流程和实施例举例说明制备本发明化合物的几种方法。根据本领域的已知方法或者本文方法制备起始原料。
根据下列流程和具体的实施例或它们的修改方案，使用易于得到的起始原料、试剂和常规合成步骤可以很容易地制备本发明化合物。在这些反应中，也可使用本领域技术人员已知但没有详细说明的变化性方法。本领域技术人员参看下列流程可轻易理解并懂得制备本发明要求保护的化合物的常规方法。
如流程1-12所述，可以合成己内酰胺苯并咪唑酮中间体通过例如结构式III和结构式IV的中间体制备最终化合物，每种中间体的合成见本文。
通常，如流程1所示，通过脲键可以偶合结构式III和IV的中间体。胺中间体1可转换为反应性氨基甲酸酯，例如氨基甲酸对硝基苯基酯2，然后使其与胺如中间体3反应获得脲4。本领域技术人员已知的其它活化中间体可用于制备例如4等化合物。例如，胺1可以直接用合适的氨基甲酰氯酰化。
流程1 根据Takai et al.，Chem.Pharm.Bull.1985，33，1116-1128所述通用方法(流程2)，可以制备中间体3。使胺与光气反应可以形成氨基甲酰氯10。
流程2 合成通式15的4-哌啶基-1-苯并咪唑酮可以通过类似于Henning etal.，J.Med.Chem.，1987，30，814-819所述和其中引用的文献的方法完成。或者，邻氨基苯甲酸衍生物(例如流程3的11)可以与酮(例如12)进行还原性烷化，获得单烷化产物13。Curtius重排伴随的环闭合，获得咪唑啉酮14。最后在标准条件下去保护获得最终产物15。
流程3 使用相似的合成方案可以形成结构式23相关的苯并二氮杂_酮。起始醇16市售可得或根据本领域技术人员已知的方法制备。醇16在标准条件下可转换为卤化物，例如使用三苯基膦和溴制备溴化物17。卤化物被叠氮化物亲核试剂置换，叠氮化物18在标准条件下还原获得伯胺19。这种胺可与合适保护的4-哌啶酮还原性烷化，获得化合物20。利用不同条件可以轻易还原硝基，然后与羰基二咪唑环化，获得环状脲22。然后去保护获得胺23。
流程4 使衍生于2-氯喹啉和二异丙基氨基化锂的阴离子与哌啶酮25反应可以制备喹诺酮28(流程5)。用盐酸水溶液脱去叔醇同时水解氯喹啉。通过催化氢化除去哌啶N-苄基保护基，还原前一步骤形成的烯烃，获得胺28。
流程5 内酰胺29(流程6)可以根据已知方法(J.Med.Chem.，1988，31，422-428)制备。溴化后用叠氮化钠置换，在标准条件下氢化获得胺32。保护伯胺以便用不同的亲电体(例如烷基溴)选择性烷化酰胺氮，然后在酸性条件下去保护伯胺，获得通式35的化合物。
流程6 内酰胺29可以根据已知方法(J.Med.Chem.，1988，31，422-428)制备(流程7)。使用氢化钠为碱，使酰胺与不同的亲电体(例如烷基溴)烷化。与五氯化磷和液体溴溴化，获得相应的溴化物，然后与叠氮化钠反应，最后在标准氢化条件下还原，获得通式39的胺化合物。
流程7 或者，己内酰胺可以根据流程8所示的烯烃置换(metathesis)方法获得。使2，4-二甲氧基苄胺盐酸盐与2，3-二溴丙烯在弱碱性条件下烷化，获得胺41。用市售的D-烯丙基甘氨酸根据已知方法(J.Chem.Soc.，1962，3963-3968)用一个步骤制备的(2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸42可以在不同条件下与胺41偶合，获得酰胺43。用溴乙烯进行不同的过渡金属元素催化的交叉偶合，例如用苯基硼酸和碳酸钠进行钯介导的芳基化，获得苯乙烯衍生物44。在二氯甲烷中存在第二代Grubbs钌催化剂条件下适度加热，进行环闭合易位置换(metathesis)，获得内酰胺45。除去二甲氧基苄基，然后氢化并原位保护伯胺，获得相应的饱和内酰胺47。用不同的亲电体(例如烷基溴)选择性烷化酰胺氮后，在酸性条件下去保护，获得通式49的化合物。
流程8 可以根据流程9制备氧氮杂环庚烷酮。使不同的伯胺在异丙醇溶剂中反应可以打开(S)-(-)-氧化苯乙烯(或取代的衍生物)，获得相应的氨基醇51。进行选择性N-保护，通过三氟化硼醚合物催化环乙亚胺打开53(根据已知方法制备J.Chem.Soc.，Perkins Trans.1，1994，7，807-816)，获得醚54。水解甲酯，选择性胺去保护，然后用二苯氧基磷酰叠氮形成酰胺键获得56，其在标准氢化条件下获得胺57。
流程9 母体己内酰胺的二氮杂环庚酮类似物如下面的流程10所示制备。Michael加成盐酸3-氨基丙酸乙酯为反式-β-硝基苯乙烯(或取代的衍生物)，然后立即用酸性锌悬浮液还原硝基获得二胺59。可以用不同的醛和三乙酰氧基硼氢化钠进行选择性还原烷化伯胺。酯水解后环闭合获得二氮杂环庚酮61。胺保护后，通过烯醇型产生用二异丙基氨基化锂进行溴化，然后用液体溴于低温淬灭。用叠氮化钠置换溴，然后在标准条件下氢化，获得通式65的胺。
流程10 市售的内酰胺66可以与不同的亲电体(例如烷基溴)选择性烷化获得酰胺67。在酸性条件下除去保护基获得通式68的胺。
流程11 烷基取代的己内酰胺69可以与苯甲醛在硫酸镁存在下缩合形成亚胺。用二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂去保护，然后用亲电体(例如烷基溴)淬灭，酸催化亚胺水解，获得通式71的取代的己内酰胺。
流程12 在某些情况下，最终产物可进一步修饰，例如操作取代基。这些操作可包括但不限于还原、氧化、烷化、酰化和水解反应，它们是本领域技术人员公知的。
在某些情况下，进行前述反应流程的顺序可以变化以利于反应或避免不需要的反应产物。提供下列实施例以便更充分理解本发明。这些实施例仅作举例说明，不应理解为在以任何方式限制本发明。
实施例中间体1 3-(4-哌啶基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮盐酸盐根据H.Takai et al.，Chem.Pharm.Bulletin 1985，33(3)1116-1128介绍的方法制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.79(br s，1H)，8.58(brs，1H)，7.13(t，J＝8Hz，2H)，6.88(t，J＝8Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，4.37(tt，J＝12，4Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.00(q，J＝11Hz，2H)，2.06(dq，J＝4，12Hz，2H)，1.73(d，J＝12Hz，2H)。
中间体2 3-(1-氯羰基-4-哌啶基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮将中间体1(493mg，1.84mmol)悬浮于饱和碳酸钠(10mL)，用二氯甲烷(3×40mL)萃取。有机相经饱和盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥。将因此获得的游离碱(422mg，1.82mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入二异丙基乙胺(0.32mL，1.82mmol)，氩气氛下将溶液冷却至0℃。10分钟内缓慢加入20％光气的甲苯溶液(4.8mL，9.1mmol)。让反应升至室温，搅拌2.5h。真空除去溶剂和过量试剂，所得白色固体在二氯甲烷和半饱和的氯化钠溶液之间分配。用硫酸镁干燥有机相。获得白色固体标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.19(t，J＝8Hz，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，6.97(t，J＝8Hz，1H)，6.86(br s，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，4.70(pentet，J＝2Hz，1H)，4.48(t，J＝2Hz，2H)，3.20(m，1H)，3.00(m，1H)，1.83(s，4H)。
中间体3 4-氯-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮步骤A2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基}-6-氯苯甲酸将三乙酰氧基硼氢化钠(3.09g，14.6mmol)于室温加入2-氨基-6-氯苯甲酸(1.00g，5.83mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(2.32g，11.7mmol)溶于二氯乙烷(20mL)的溶液。5h后，反应经饱和氯化铵水溶液淬灭。分离混合物，用乙酸乙酯(3×)萃取。硫酸钠干燥后，过滤溶液，蒸发获得粗产物。产物经色谱法(硅胶，0-15％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)提纯，获得含一些酮起始原料的标题化合物(3.60g)。MS335.1(M+1)。
步骤B4-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将二苯氧基磷酰叠氮(1.71g，6.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.80g，6.20mmol)于室温加入步骤A的部分原料(2.00g，＜5.64mmol)溶于甲苯(20mL)的溶液。30分钟后，加热溶液至80℃。2h后，真空蒸发甲苯，残余物在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸镁干燥。粗产物经色谱法(硅胶，0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)提纯，获得标题化合物(2.17g)。MS 374.1(M+Na)。
步骤C4-氯-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将步骤B的4-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.17g，＜6.17mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，于室温加入三氟乙酸(5mL)。5h后，再加入三氟乙酸(5mL)，搅拌反应物过夜。向该溶液加入2.0M氨的甲醇溶液，过滤混合物，真空除去挥发物。粗产物经色谱法(硅胶，包含1％NH3的1-25％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)提纯，获得标题化合物(1.12g)。MS 352.2(M+1)。
中间体4 3-(4-哌啶基)-1，3，4，5-四氢-2H-1，3-苯并二吖庚因-2-酮盐酸盐步骤A2-(2-溴乙基)硝基苯将三苯基膦(39.2g，0.150mol)和四溴化碳(49.5g，0.150mol)于0℃依次加入2-(2-羟基乙基)-硝基苯(25.0g，0.150mol)溶于二氯甲烷(400mL)的溶液。搅拌反应物过夜，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。二氯甲烷相经饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥。粗产物经乙酸乙酯处理，过滤除去沉淀的三苯基氧化膦。经快速色谱法(硅胶，0-10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)进一步提纯，获得标题化合物(27.9g)。
步骤B2-(2-叠氮基乙基)硝基苯将含叠氮化钠(22.8，0.351mol)的水(60mL)溶液加入2-(2-溴乙基)-硝基苯(27.9g，0.121mol)的乙腈溶液(120mL)。回流反应物4h，冷却，在二氯甲烷和水之间分配。有机相经饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥。获得油状标题化合物(22.8g)。
步骤C2-(2-氨基乙基)硝基苯将三苯基膦(31.1g，0.118mol)和碳酸钙(50mg，0.5mmol)加入2-(2-叠氮基乙基)硝基苯(22.8g，0.118mol)溶于苯(500mL)的溶液。于室温搅拌反应物直到完成。真空除去溶剂，残余物经乙酸(100mL)和48％溴化氢(100mL)于100℃处理1h。冷却反应物后浓缩。加入水，溶液经二氯甲烷萃取。加入5％氢氧化钠水溶液碱化水层，然后用乙酸乙酯萃取。有机相经饱和盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥，获得油状标题化合物(8.0g)。MS 167(M+1)。
步骤D4-{[2-(2-硝基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯向2-(2-氨基乙基)硝基苯(8.00g，48.1mmol)和1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(9.59g，48.1mmol)溶于甲醇(100mL)的溶液加入乙酸使pH值为5。加入氰基硼氢化钠(4.53g，72.2mmol)，搅拌反应物3h。真空除去甲醇，残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机相经饱和盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥。获得油状标题化合物(19.27g)。MS 350(M+1)。
步骤E4-{[2-(2-氨基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯将4-{[2-(2-硝基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯和10％碳载钯(1.9g)于1个大气压的氢气氛下在乙醇(250mL)中搅拌过夜。过滤溶液中的催化剂，真空除去溶剂，获得标题化合物(17.2g)。MS320(M+1)
步骤F3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1，3，4，5-四氢-2H-1，3-苯并二吖庚因-2-酮将羰基二咪唑(8.73g，53.8mmol)加入4-{[2-(2-氨基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(17.2g，53.8mmol)溶于二甲基甲酰胺(200mL)的溶液，于室温搅拌2h。反应物经乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和盐水溶液萃取。粗产物经色谱法(硅胶，0-30％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱)提纯。获得深色固体状标题化合物(4.8g)。
步骤G3-(4-哌啶基)-1，3，4，5-四氢-2H-1，3-苯并二吖庚因-2-酮盐酸盐将3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1，3，4，5-四氢-2H-1，3-苯并二吖庚因-2-酮(4.80g，13.9mmol)溶于乙酸乙酯(300mL)的溶液于0℃用氯化氢气体饱和。让反应物升至室温，搅拌过夜。过滤固体，用乙酸乙酯洗涤。浓缩乙酸乙酯滤液获得第二批产物。获得固体标题化合物(2.94g)。MS 246(M+1)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.10(m，2H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，6.91(t，J＝8Hz，1H)，4.35(tt，J＝10，1Hz，1H)，3.52(m，4H)，3.12(t，J＝12Hz，2H)，3.05(m，2H)，2.07(qd，J＝12，4Hz，2H)，1.99(m，2H)。
中间体5 3-(4-哌啶基)喹啉-2-(1H)-酮步骤A3-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-2-氯喹啉将正丁基锂的己烷溶液(1.6M，38.2mL，61.1mmol)于-78℃、氩气氛下加入二异丙基胺(8.6mL，61.1mmol)溶于四氢呋喃(140mL)的溶液。1h后，经注射管加入2-氯喹啉(10.00g，61.1mol)溶于四氢呋喃(30mL)的溶液。1h后，加入1-苄基-4-哌啶酮溶液(11.3mL，61.1mmol)，再于-78℃搅拌反应物40分钟，然后升至室温。冷却反应物至-20℃，用水淬灭。反应溶液经乙酸乙酯萃取，有机相经饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥。色谱提纯(硅胶，0-10％{5％氢氧化铵/甲醇}/二氯甲烷梯度洗脱)获得标题化合物(11.3g)。MS 353(M+1)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.72(dt，J＝1，10Hz，1H)，7.57(dt，J＝1，8Hz，1H)，7.39-7.26(m，5H)，3.61(s，2H)，2.85(d，J＝11Hz，2H)，2.59(t，J＝12Hz，2H)，2.48(dt，J＝4，13Hz，2H)，2.13(d，J＝12Hz，2H)。
步骤B3-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹啉-2-(1H)-酮将3-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-2-氯喹啉(11.0g，31.1mmol)在6N盐酸中回流8h。冷却溶液后加入水(100mL)。收集沉淀的固体，干燥，获得7.9g标题化合物。MS 317(M+1)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.97(s，1H)，7.70(d，J＝7Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.55(m，4H)，7.35(d，J＝9Hz，1H)，7.27(t，J＝8Hz，1H)，6.50(m，1H)，4.49(ABq，J＝13Hz，Δv＝16Hz，2H)，3.92(m，2H)，3.76(dt，J＝12，4Hz，1H)，3.40(m，1H)，2.96(m，2H)。
步骤C3-(4-哌啶基)喹啉-2-(1H)-酮将3-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹啉-2-(1H)-酮(4.00g，12.6mmol)溶于甲醇(500mL)的溶液用氩脱气，加入10％碳载钯(1.2g)。反应物于1atm氢气氛下放置，加热至50℃ 5.5h。冷却反应物后经赛力特硅藻土过滤。浓缩获得2.7g标题化合物。MS 229(M+1)。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.80(s，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.51(t，J＝8Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.25(t，J＝8Hz，1H)，3.52(t，J＝12Hz，2H)，3.17(dt，J＝3，13Hz，2H)，3.15(m，与δ3.17峰重迭，1H)，2.18(d，J＝14Hz，2H)，1.91(dq，J＝3，12Hz，2H)。
中间体6 (3R，7R)-3-氨基-1-(环丙基甲基)-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮步骤A3-溴-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮将五氯化磷(4.95g，23.8mmol)于0℃加入7-苯基氮杂环庚烷-2-酮(4.50g，23.8mmol)溶于二氯甲烷(75mL)的溶液。1h后，依次加入碘(0.060g，0.24mmol)和溴(1.22mL，23.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，让混合物升至室温。1.5h后，用亚硫酸钠水溶液淬灭反应。混合物经二氯甲烷(3×)萃取，合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤后浓缩。经硅胶色谱法(10％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(4.91g)。MS 268(M+1)。
步骤B(3R，7R)-3-叠氮基-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮将叠氮化钠(8.73g，134mmol)加入3-溴-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液，加热混合物至60℃。2h后，让反应物冷却至室温，浓缩后用水稀释。混合物经乙酸乙酯萃取，有机层经水(3×)和饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。经硅胶色谱法(30％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得外消旋顺式和反式化合物。用ChiralpakAD柱分离顺式对映异构体，经100％甲醇洗脱，获得标题化合物(1.09g)。MS 231(M+1)。
步骤C(3R，7R)-2-氧代-7-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯将10％碳载钯(0.90g)加入(3R，7R)-3-叠氮基-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮(0.89g，3.87mmol)的乙醇(10mL)溶液。抽空反应容器，充入氮(3×)，然后充入氢(1atm)。18h后，过滤混合物后浓缩。将三乙胺(0.61mL，4.41mmol)加入粗制的胺和二碳酸二叔丁酯(0.96g，4.41mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。1h后，浓缩混合物。经硅胶色谱法(100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇)提纯，获得标题化合物(0.79g)。
步骤D(3R，7R)-1-(环丙基甲基)-2-氧代-7-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯将氢化钠(60％矿物油分散液；14.4mg，0.36mmol)于0℃加入(3R，7R)-2-氧代-7-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.33mmol)和环丙基甲基溴(0.08mL，0.82mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，让混合物升至室温。6h后，用水淬灭反应，混合物经乙酸乙酯萃取。有机层经水(3×)、饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。经硅胶色谱法(10％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(82mg)。MS 359(M+1)。
步骤E(3R，7R)-3-氨基-1-(环丙基甲基)-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮将三氟乙酸(2.5mL)加入(3R，7R)-1-(环丙基甲基)-2-氧代-7-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。1h后，浓缩混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物经二氯甲烷(2×)萃取，合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤后浓缩，获得标题化合物(53mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40-7.37(m，2H)，7.34-7.31(m，3H)，4.97(dd，J＝9.3，3.7Hz，1H)，4.05(dd，J＝9.8，4.2Hz，1H)，3.24(dd，J＝14.4，7.1Hz，1H)，2.69(dd，J＝14.2，7.1Hz，1H)，2.16-2.10(m，2H)，2.03-1.97(m，1H)，1.92-1.85(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)，0.69-0.63(m，1H)，0.34-0.23(m，2H)，0.09-0.04(m，1H)，-0.10--0.15(m，1H)。
中间体7 (3R，6S)-3-氨基-1-(环丙基甲基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮步骤A1-(环丙基甲基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮将氢化钠(60％矿物油分散液；0.793g，19.8mmol)于0℃加入6-苯基氮杂环庚烷-2-酮(2.50g，13.2mmol)和环丙基甲基溴(1.92mL，19.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液，然后让混合物升至室温。18h后，用水淬灭混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层经水(3×)和饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。经硅胶色谱法(1％甲醇/二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)提纯，获得标题化合物(2.33g)。MS244(M+1)。
步骤B(3R，6S)-3-氨基-1-(环丙基甲基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮将五氯化磷(1.99g，9.57mmol)于0℃加入1-(环丙基甲基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮(2.33g，9.57mmol)的二氯甲烷(55mL)溶液。1h后，依次加入碘(0.024g，0.096mmol)和溴(0.49mL，9.57mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，让混合物升至室温。18h后，用亚硫酸钠水溶液淬灭反应。混合物经二氯甲烷(3×)萃取，合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤后浓缩。将叠氮化钠(5.60g，86.2mmol)加入粗制的溴化物的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液，加热混合物至50℃。4h后，让反应物冷却至室温，浓缩后用水稀释。混合物经乙酸乙酯萃取，水(3×)和饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。将10％碳载钯(0.50g)加入粗制的叠氮化物的乙醇(50mL)溶液。抽空反应容器，充入氮(3×)，然后充入氢(1atm)。18h后，过滤混合物后浓缩。经硅胶色谱法[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/(10％氢氧化铵/甲醇)]提纯，获得外消旋胺。顺式和反式对映异构体经Chiralcel OD柱分离，用5％2-丙醇/90％(己烷+0.1％二乙胺)/5％甲醇洗脱，获得标题化合物(247mg)。MS 259(N+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，2H)，3.86-3.81(m，2H)，3.62(dd，J＝13.9，6.8Hz，1H)，3.32(d，J＝11.1Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.9，7.3Hz，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.14-2.12(m，1H)，2.02-1.97(m，2H)，1.77-1.67(m，1H)，1.03-0.99(m，1H)，0.55-0.49(m，2H)，0.28-0.25(m，2H)。
中间体8 (3R，6S)-3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮步骤A2-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)丙-2-烯-1-胺将三乙胺(16.0mL，114mmol)加入2，4-二甲氧基苄胺盐酸盐(11.1g，54.5mmol)和2，3-二溴丙烯(10.9g，54.5mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液。18h后，加入水，混合物经二氯甲烷(3×)萃取。合并的有机萃取物经饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。经硅胶色谱法[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氢氧化铵/甲醇)]提纯，获得标题化合物(7.85g)。
步骤B(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基苄基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄酯将1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(55mg，0.285mmol)加入2-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)丙-2-烯-1-胺(73mg，0.256mmol)和(2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸(71mg，0.285mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。18h后，浓缩混合物。经硅胶色谱法(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(77mg)。MS517(M+1)。
步骤C(1R)-1-{[(2，4-二甲氧基苄基)(2-苯基丙-2-烯基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄酯将四(三苯基膦)钯(O)(1.11g，0.962mmol)加入(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基苄基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄酯(2.49g，4.81mmol)、苯基硼酸(0.65g，5.29mmol)和碳酸钠(2M/水；4.81mL，9.63mmol)溶于四氢呋喃(54mL)和水(20mL)的溶液，加热混合物至60℃。1h后，让混合物冷却至室温，用二氯甲烷(3×)萃取。合并的有机萃取物经饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。经硅胶色谱法(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(2.02g)。MS 515(M+1)。
步骤D(3R)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-3-基氨基甲酸苄酯将[1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基-2-咪唑烷基(imidazolidinylidene))二氯(苯基亚甲基)-(三环己基膦)钌](第二代Grubbs催化剂)(0.68g，0.79mmol)加入(1R)-1-{[(2，4-二甲氧基苄基)(2-苯基丙-2-烯基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄酯(2.02g，3.93mmol)的二氯甲烷(395mL)溶液，加热至40℃。40h后，让混合物冷却至室温，浓缩。经硅胶色谱法(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(1.00g)。MS 487(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.39-7.31(m，5H)，7.26-7.19(m，3H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(d，J＝7.1Hz，2H)，6.41(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.22(d，J＝6.4Hz，1H)，5.77-5.76(m，1H)，5.16-5.09(m，3H)，4.82(d，J＝14.7Hz，1H)，4.65(dd，J＝17.6，2.7Hz，1H)，4.54(d，J＝14.4Hz，1H)，3.93(d，J＝17.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.64(s，3H)，2.91-2.86(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)。
步骤E(3R)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-3-基氨基甲酸苄酯将L-甲硫氨酸(2.56g，17.2mmol)的三氟乙酸(15mL)溶液加入(3R)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-3-基氨基甲酸苄酯(0.84g，1.72mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。18h后，浓缩混合物，加入水。混合物经乙酸乙酯萃取，依次用水(2×)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×)、饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。经硅胶色谱法(5％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(0.44g)。MS 337(M+1)。
步骤F(3R，6S)-2-氧代-6-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯将10％碳载钯(75mg)加入(3R)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-3-基氨基甲酸苄酯(596mg，1.77mmol)和二碳酸二叔丁酯(773mg，3.54mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液。抽空反应容器，充入氮(3×)，然后充入氢(1atm)。2h后，过滤混合物后浓缩。经硅胶色谱法(30％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(289mg)。
步骤G(3R，6S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯将氢化钠(60％矿物油分散液；6.2mg，0.158mmol)于0℃加入(3R，6R)-2-氧代-6-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.131mmol)和2-溴乙基甲醚(0.013mL，0.138mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。然后让混合物升至室温。4h后，用水淬灭反应，混合物经乙酸乙酯萃取。有机层经水(3×)、饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。经硅胶色谱法(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(41mg)。MS 363(M+1)。
步骤H将(3R，6S)-3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮将三氟乙酸(2.5mL)加入(3R，6S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.113mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。1h后，浓缩溶液。加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物经二氯甲烷(3×)萃取。合并的有机萃取物经饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。MS 263(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32(t，J＝7.3Hz，2H)，7.25-7.22(m，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，2H)，3.83-3.76(m，3H)，3.56-3.49(m，3H)，3.35(s，3H)，3.34-3.30(m，1H)，2.77-2.72(m，1H)，2.13-2.10(m，1H)，2.03-1.94(m，2H)，1.74-1.68(m，1H)。
中间体9 (2S，6R)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮步骤A环丙基甲基[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯将(S)-氧化苯乙烯(4.83g，40.3mmol)和环丙烷甲胺(4.00g，56.4mmol)溶于异丙醇(100mL)，加热至回流。8h后，让反应物冷却至室温后浓缩。将三乙胺(5.61mL，40.3mmol)加入粗制的胺和二碳酸二叔丁酯(8.78g，40.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。18h后，加入水，混合物经乙酸乙酯萃取。有机层经盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。经硅胶色谱法(5％乙酸乙酯/己烷→20％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(5.48g)。
步骤BN-[(苄氧基)羰基]-O-{(1S)-2-[(叔丁氧基羰基)(环丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基}-D-丝氨酸甲酯将三氟化硼二乙醚合物(0.10mL，0.84mmol)加入环丙基甲基[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.45g，8.39mmol)和(2R)-环乙亚胺-1，2-二甲酸1-苄基酯2-甲基酯(1.97g，8.39mmol)的氯仿(20mL)溶液。3h后，浓缩反应物。经硅胶色谱法(100％己烷→30％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(1.21g)。
步骤CN-[(苄氧基)羰基]-O-{(1S)-2-[(叔丁氧基羰基)(环丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基}-D-丝氨酸将氢氧化钠水溶液(1N；3.81mL，3.81mmol)加入N-[(苄氧基)羰基]-O-{(1S)-2-[(叔丁氧基羰基)(环丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基}-D-丝氨酸甲酯(1.30g，2.46mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。18h后，加入盐酸水溶液(1N；3.81mL，3.81mmol)。混合物经二氯甲烷(3×)萃取，合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤后浓缩，获得标题化合物(1.27g)。MS 535(M+Na)。
步骤D(2S，6R)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-氧氮杂环庚烷-6-基氨基甲酸苄酯将三氟乙酸(5.0mL)加入N-[(苄氧基)羰基]-O-{(1S)-2-[(叔丁氧基羰基)(环丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基}-D-丝氨酸(1.27g，2.47mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。2h后，浓缩混合物，与甲苯(3×)共沸获得粗制的胺。将二苯氧基磷酰叠氮(1.07ml，4.95mmol)加入粗制的胺和4-甲基吗啉(0.82mL，7.41mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液。18h后，浓缩混合物，加入水。混合物经乙酸乙酯萃取，有机层经水(2×)和饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。经硅胶色谱法(5％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得标题化合物(0.426g)。MS 395(M+1)。
步骤E(2S，6R)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮将10％碳载钯(20mg)加入(2S，6R)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮(179mg，0.454mmol)的乙醇(15mL)溶液。抽空反应容器，充入氮(3×)，然后充入氢(1atm)。18h后，过滤混合物后浓缩，获得标题化合物(113mg)。MS 261(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40-7.31(m，5H)，4.53(d，J＝8.5H，1H)，4.10-4.03(m，2H)，3.90(dd，J＝15.9，7.1Hz，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.36(d，J＝15.9Hz，1H)，3.03(dd，J＝13.9，6.6Hz，1H)，1.06-1.01(m，1H)，0.64-0.53(m，2H)，0.33-0.25(m，2H)。
中间体10 顺式(2R，6R和2S，6S)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯步骤A3-[(2-氨基-1-苯基乙基)氨基]丙酸乙酯将反式-β-硝基苯乙烯(4.04g，27.1mmol)加入3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(4.16g，27.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(9.43mL，54.2mmol)的乙腈(70mL)溶液。15分钟后，将干燥氯化氢气体鼓泡通入溶液直到溶液呈酸性。浓缩混合物，再溶于乙醇(60mL)和盐酸水溶液(12M；30mL)，冷却至0℃。于5分钟内分批加入锌粉(8.80g，134mmol)。0.5h后，浓缩混合物除去乙醇，加入饱和碳酸钠水溶液。混合物经二氯甲烷(3×)萃取，合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤后浓缩，获得标题化合物(9.5g)。MS 237(M+1)。
步骤BN-{2-[(环丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基}-β-丙氨酸乙酯将3-[(2-氨基-1-苯基乙基)氨基]丙酸乙酯(6.38g，27.0mmol)、硫酸镁(10g，83.1mmol)和环丙烷甲醛(2.02mL，27.2mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物用乙酸调节至pH 6。1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.72g，27.0mmol)。30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物经二氯甲烷(3×)萃取。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤后浓缩。经硅胶色谱法[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氢氧化铵/甲醇)]提纯，获得标题化合物(3.14g)。MS 291(M+1)。
步骤C4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮将氢氧化钠(1M；6.53mL，6.53mmol)加入N-{2-[(环丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基}-β-丙氨酸乙酯(1.81g，6.22mmol)的甲醇(10mL)溶液。1h后，浓缩混合物，与甲苯(3×)共沸获得粗制的酸。将二苯氧基磷酰叠氮(2.68ml，12.43mmol)加入粗制的酸(1.77g，6.22mmol)和4-甲基吗啉(1.37mL，12.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(124mL)溶液。18h后，浓缩反应物后用水稀释。混合物经二氯甲烷(3×)萃取，合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤后浓缩。经硅胶色谱法[100％二氯甲烷→90％二氯甲烷/10％(10％氢氧化铵/甲醇)]提纯，获得标题化合物(1.38g)。MS 245(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.30(m，5H)，3.89-3.88(m，2H)，3.65(dd，J＝13.9，6.6Hz，1H)，3.31-3.26(m，1H)，3.24-3.21(m，1H)，3.02-2.93(m，3H)，2.70-2.65(m，1H)，1.02-0.97(m，1H)，0.58-0.49(m，2H)，0.28-0.21(m，2H)。
步骤D4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯将三乙胺(0.53mL，3.79mmol)加入4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮(0.925g，3.79mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.826g，3.79mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。18h后，用水稀释混合物。混合物经二氯甲烷萃取，饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。经硅胶色谱法(100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇)提纯，获得标题化合物(1.38g)。MS 345(M+1)。
步骤E6-溴-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯将二异丙基氨基化锂(1M/THF；2.13mL，2.13mmol)于-78℃加入含4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.489g，1.42mmol)的四氢呋喃(5mL)。30分钟后，将烯醇盐溶液于-78℃在5分钟内经套管滴入溴(0.36mL，7.10mmol)溶于四氢呋喃(3mL)的溶液。15分钟后，用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭混合物，升至室温。混合物经乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。MS 423(M+1)。
步骤F顺式和反式6-叠氮基-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯将叠氮化钠(0.841g，12.9mmol)加入6-溴-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.609g，1.43mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，加热至70℃。1h后，让混合物冷却至室温，加入水。混合物经乙酸乙酯萃取，水(3×)和饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。经硅胶色谱法(20％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得170mg反式异构体和30mg顺式异构体。MS 386(M+1)。
步骤G顺式(2R，6R和2S，6S)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯将10％碳载钯(20mg)加入顺式叔丁基-6-叠氮基-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸酯(165mg，0.428mmol)的乙醇(15mL)溶液。抽空反应容器，充入氮(3×)，然后充入氢(1atm)。2h后，过滤混合物后浓缩，获得标题化合物(20mg)。
中间体11 (3R)-1-(环丙基甲基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯将氢化钠(60％矿物油分散液；30mg，1.24mmol)于0℃加入(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(258mg，1.13mmol)和环丙基甲基溴(0.27mL，2.83mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液，让混合物升至室温。6h后，用水淬灭反应，混合物经乙酸乙酯萃取。有机层经水(3×)、饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。经硅胶色谱法(100％二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)提纯，获得标题化合物(257mg)。MS 283(M+1)。
中间体12
3-氨基-1-苄基-3-[4-(苄氧基)苄基]氮杂环庚烷-2-酮将硫酸镁(5.0g，41.5mmol)加入市售的3-氨基-1-苄基氮杂环庚烷-2-酮(940mg，4.31mmol)、三乙胺(0.60mL，4.31mmol)和苯甲醛(0.46mL，4.52mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。18h后，过滤混合物后浓缩，获得粗制的亚胺。将二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M/四氢呋喃；1.42mL，1.42mmol)加入粗制的亚胺(363mg，1.19mmol)溶于四氢呋喃(4mL)的溶液。2h后，冷却混合物至0℃。加入4-苄氧基苄基氯(290mg，1.24mmol)，让混合物升至室温。18h后，用1N盐酸(10mL)淬灭混合物。30分钟后，混合物经乙酸乙酯萃取，有机层经饱和碳酸钠水溶液、水、饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。经硅胶色谱法[100％二氯甲烷→90％二氯甲烷/10％甲醇(10％氢氧化铵/甲醇)]提纯，获得标题化合物(109mg)。MS 415(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44-7.36(m，4H)，7.34-7.23(m，6H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，5.29(s，2H)，4.64-4.52(m，2H)，3.31-3.26(m，1H)，3.22-3.18(m，1H)，3.02(d，J＝13.4Hz，1H)，2.86(d，J＝13.7Hz，1H)，1.90-1.75(m，4H)，1.72-1.60(m，2H)，1.49-1.42(m，2H)。
实施例1
N-[(3R，7R)-1-(环丙基甲基)-2-氧代-7-苯基氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺将三乙胺(0.010mL，0.075mmol)于0℃加入(3R，7R)-3-氨基-1-(环丙基甲基)-7-苯基氮杂环庚烷-2-酮(26mg，0.148mmol)和氯甲酸对硝基苯基酯(16mg，0.080mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。30分钟后，加入4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶鎓氯化物(20mg，0.075mmol)、二异丙基乙胺(0.030mL，0.19mmol)和1，2-二氯乙烷(3mL)，加热混合物至回流。18h后，让混合物冷却至室温，浓缩。经硅胶色谱法(1％甲醇/二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)提纯，获得标题化合物(29mg)。MS 516(M+1)。
实施例2 [(3R，7R)-2-氧代-3-({[4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-7-苯基氮杂环庚烷-1-基]乙酸叔丁酯用[(3R，7R)-3-氨基-2-氧代-7-苯基氮杂环庚烷-1-基]乙酸叔丁酯和4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯，使用实施例1的类似方法制备标题化合物。MS 576(M+1)。
实施例3 [(3R，7R)-2-氧代-3-({[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-1，3-苯并二吖庚因-3-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-7-苯基氮杂环庚烷-1-基]乙酸叔丁酯用[(3R，7R)-3-氨基-2-氧代-7-苯基氮杂环庚烷-1-基]乙酸叔丁酯和4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-1，3-苯并二吖庚因-3-基)哌啶鎓氯化物，使用实施例1的类似方法制备标题化合物。MS 590.3351(M+1)。
实施例4 N-[(3R，6S)-1-(环丙基甲基)-2-氢代-6-苯基氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺将二异丙基乙胺(0.16mL，0.90mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-1-(环丙基甲基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮(116mg，0.45mmol)和4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯(132mg，0.45mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液，加热混合物至回流。1h后，让混合物冷却至室温，浓缩。经硅胶色谱法(100％二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)提纯，获得标题化合物(32mg)。MS 516(M+1)。
实施例5 N-[(3S，6R)-1-(环丙基甲基)-2-氧代-6-苯基氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺用(3S，6R)-3-氨基-1-(环丙基甲基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮和4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯，使用实施例4的类似方法制备标题化合物。MS 516(M+1)。
实施例6 顺式-N-1-(环丙基甲基)-2-氧代-6-苯基氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺用顺式-3-氨基-1-(环丙基甲基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮和4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯，使用实施例4的类似方法制备标题化合物。MS 516(M+1)。
实施例7 N-[(3R，6S)-1-(环丙基甲基)-2-氧代-6-苯基氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-1，3-苯并二吖庚因-3-基)哌啶-1-甲酰胺用(3R，6S)-3-氨基-1-(环丙基甲基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮和4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-1，3-苯并二吖庚因-3-基)哌啶鎓氯化物，使用实施例4的类似方法制备标题化合物。MS 530(M+1)。
实施例8 4-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3R，6S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮杂环庚烷-3-基]哌啶-1-甲酰胺将(3R，6S)-3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮(0.015g，0.057mmol)和氯甲酸对硝基苯基酯(0.012g，0.057mmol)的干燥四氢呋喃(2mL)溶液于氩气氛下冷却至0℃。加入三乙胺(0.006g，0.057mmol)，搅拌反应1h。依次加入固体4-氯-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.057mmol)、三乙胺(0.055g)。让反应达至室温，搅拌1h。反应物经二氯甲烷稀释，1N NaOH萃取直到有机层黄色消失。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，经正常相色谱法(硅胶，0-7％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)提纯，获得标题化合物(9mg)。MS540.2370(M+1)。
实施例9 N-[(3R，6S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮杂环庚烷-3-基]-4-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺用(3R，6S)-3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮杂环庚烷-2-酮和4-甲基-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，使用实施例8的类似方法制备标题化合物。MS 520.2927(M+1)。
实施例10 N-[(2S，6R)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-氧氮杂环庚烷-6-基]-4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-1，3-苯并二吖庚因-3-基)哌啶-1-甲酰胺将三乙胺(0.011mL，0.081mmol)于0℃加入(2S，6R)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮(21mg，0.081mmol)和氯甲酸对硝基苯基酯(16mg，0.081mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。30分钟后，加入二异丙基乙胺(0.042rnL，0.242mmol)、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-1，3-苯并二吖庚因-3-基)哌啶鎓氯化物(23mg，0.081mmol)和二氯甲烷(1mL)，加热混合物至50℃。1h后，让混合物冷却至室温，浓缩。经硅胶色谱法(100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇)提纯，获得标题化合物(34mg)。MS 532(M+1)。
实施例11 N-[(2S，6R)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-氧氮杂环庚烷-6-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺用(2S，6R)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮和1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，使用实施例10的类似方法制备标题化合物。MS 504.2591(M+1)。
实施例12
N-[(2S，6R)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-氧氮杂环庚烷-6-基]-4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺用(2S，6R)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮和6-氟-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，使用实施例10的类似方法制备标题化合物。MS 522.2521(M+1)。
实施例13 N-[(2S，6R)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-氧氮杂环庚烷-6-基]-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺用(2S，6R)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮和3-(4-哌啶基)喹啉-2-(1H)-酮，使用实施例10的类似方法制备标题化合物。MS 515(M+1)。
实施例14
N-[(2S，6R和2R，6S)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-氧氮杂环庚烷-6-基]-4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺和N-[(2S，6S和2R，6R)-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-氧氮杂环庚烷-6-基]-4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺用顺式和反式-6-氨基-4-(环丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮(用外消旋氧化苯乙烯和外消旋环乙亚胺-1，2-二甲酸1-苄基酯2-甲基酯获得)和4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯，使用实施例10的类似方法制备标题化合物。MS 518(M+1)。
实施例15 顺式N-[(3S，6S和3R，6R)-1-(环丙基甲基)-7-氧代-3-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-6-基)-4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺将二异丙基乙胺(0.020mL，0.11mmol)加入顺式(2R，6S和2S，6R)-6-氨基-4-(环丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.060mmol)和4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯(17mg，0.060mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液，加热混合物至回流。18h后，让混合物冷却至室温，加入三氟乙酸(1mL)。1h后，浓缩混合物。经反相HPLC(C-18，95％水/乙腈→5％水/乙腈+0.1％三氟乙酸)提纯，获得标题化合物(9mg)。MS 517(M+1)。
实施例16 N-[(3R)-1-(环丙基甲基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺将三氟乙酸(5mL)加入(3R)-1-(环丙基甲基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(257mg，0.91mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。1h后，浓缩混合物，与二氯甲烷(3×)共沸获得粗制的胺。将二异丙基乙胺(0.070mL，0.40mmol)加入粗制的胺(39mg，0.13mmol)和4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯(39mg，0.13mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液，加热混合物至回流。1h后，让反应物冷却至室温。经硅胶色谱法(1％甲醇/二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)提纯，获得标题化合物(32mg)。MS 440(M+1)。
实施例17
N-[(3R)-1-苄基-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺用(3R)-3-氨基-1-苄基氮杂环庚烷-2-酮和4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯，使用实施例16的类似方法制备标题化合物。MS 476.2645(M+1)。
实施例18 N-(1-苄基-2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-1，3-苯并二吖庚因-3-基)哌啶-1-甲酰胺用3-氨基-1-苄基氮杂环庚烷-2-酮和4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-1，3-苯并二吖庚因-3-基)哌啶鎓氯化物，使用实施例16的类似方法制备标题化合物。MS 490.2822(M+1)。
实施例19
N-[(3R)-1-(4-羟基苄基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺用(3R)-3-氨基-1-(4-羟基苄基)氮杂环庚烷-2-酮和4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯，使用实施例16的类似方法制备标题化合物。MS 492.2591(M+1)。
实施例20 N-[(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺用(3R)-3-氨基-1-(4-甲氧基苄基)氮杂环庚烷-2-酮和4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯，使用实施例16的类似方法制备标题化合物。MS 528.2578(M+Na)。
实施例21
N-[(3R)-1-(3-羟基苄基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺用(3R)-3-氨基-1-(3-羟基苄基)氮杂环庚烷-2-酮和4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯，使用实施例16的类似方法制备标题化合物。MS 492.2599(M+1)。
实施例22 N-[1-苄基-3-(4-羟基苄基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺步骤AN-{1-苄基-3-[4-(苄氧基)苄基]-2-氧代氮杂环庚烷-3-基}-4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺将光气(20％(重量)/甲苯；0.49mL，0.92mmol)于0℃加入3-氨基-1-苄基-3-[4-(苄氧基)苄基]氮杂环庚烷-2-酮(76mg，0.18mmol)和三乙胺(0.80mL，0.55mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。30分钟后，浓缩混合物，再溶于乙腈(5mL)。加入二异丙基乙胺(0.060mL，0.37mmol)和4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶鎓氯化物(49mg，0.18mmol)，加热混合物至回流。1h后，让混合物冷却至室温，浓缩。经硅胶色谱法(1％甲醇/二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)提纯，获得标题化合物(114mg)。MS 672(M+1)。
步骤BN-[1-苄基-3-(4-羟基苄基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺将10％碳载钯(23mg)加入N-{1-苄基-3-[4-(苄氧基)苄基]-2-氧代氮杂环庚烷-3-基}-4-(2-氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺(67mg，0.100mmol)的乙醇(5mL)溶液。抽空反应容器，充入氮(3×)，然后充入氢(1atm)。32h后，过滤混合物后浓缩。经硅胶色谱法(1％甲醇/二氯甲烷→10％甲醇/二氯甲烷)提纯，获得标题化合物(43mg)。MS 582(M+1)。
实施例23 N-[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺用3-氨基-3-(4-甲氧基苄基)氮杂环庚烷-2-酮和1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，使用实施例22的类似方法制备标题化合物。MS 492.2602(M+1)。
尽管上文作了介绍，并且结合若干具体实施方案说明了本发明，但本领域技术人员应当知道，在不偏离本发明宗旨和范畴的情况下可对本发明方法和方案进行各种改变、变化、改进、取代、删除或添加。例如，除本文上述具体剂量外，可以使用其它有效剂量的上述本发明化合物，从而使所治疗的哺乳动物的上述疾病适应症获得不同的疗效。
权利要求
1.一种以下结构式I化合物及其药物学上可接受的盐和单独的非对映异构体 其中A为化学键、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B为(C(R2)2)n；R1选自1)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；以及2)芳基或杂芳基，其未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10411，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；以及R2独立选自1)H、C0-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；以及2)芳基或杂芳基，其未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；或者，同一原子或相邻原子上的任何2个独立的R2可连接在一起形成选自以下的环环丁基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基；R10和R11独立选自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团未被取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11可连接在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述基团未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代；R4独立选自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团未被取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代；W为O、NR4或C(R4)2；X为C或S；Y为O、(R4)2、NCN、NSO2CH3、NCONH2，或者当X为S时，Y为O2；R6独立选自H和a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；G-J选自N、N-C(R5)2、C＝C(R5)、C＝N；C(R5)、C(R5)-C(R5)2、C(R5)-C(R5)2-C(R5)2、C＝C(R5)-C(R5)2、C(R5)-C(R5)＝C(R5)、C(R5)-C(R5)2-N(R5)、C＝C(R5)-N(R5)、C(R5)-C(R5)＝N、C(R5)-N(R5)-C(R5)2、C＝N-C(R5)2、C(R5)-N＝C(R5)、C(R5)-N(R5)-N(R5)、C＝N-N(R5)、N-C(R5)2-C(R5)2、N-C(R5)＝C(R5)、N-C(R5)2-N(R5)、N-C(R5)＝N、N-N(R5)-C(R5)2和N-N＝C(R5)；R5独立选自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、CN、OR4、N(R4)2和CO2R4；R3独立选自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；对于具有q个碳的取代基，p为0至2q+1；m为0、1或2；n为0或1；s为1、2或3。
2.权利要求1的化合物，其为以下结构式化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体 其中A为化学键、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B为(C(R2)2)n；n为0或1；Y为O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2。
3.权利要求1的化合物，其为以下结构式化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体 其中A为化学键、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B为(C(R2)2)n；而n为0或1。
4.权利要求1的化合物，其为以下结构式化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体
5.权利要求1的化合物，其为以下结构式化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体 其中A为C(R2)2、O、S(O)m或NR2。
6.权利要求1的化合物，其为以下结构式化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体 其中A为C(R2)2、O、S(O)m或NR2。
7.权利要求1的化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体，其中R1选自1)H、C1-C6烷基、C3-6环烷基和杂环，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；以及2)芳基或杂芳基，其未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)卤素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R2选自1)H、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)S(O)mR4，l)CN，m)NR10R11，和n)O(CO)R4；以及2)芳基或杂芳基，其未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)卤素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；或者，同一原子或相邻原子上的任何2个独立的R2可连接在一起形成选自以下的环环丁基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基；G-J选自N、N-C(R5)2、C＝C(R5)、C＝N、C＝C(R5)-C(R5)、C(R5)-C(R5)＝C(R5)、N-C(R5)2-C(R5)2和N-C(R5)＝C(R5)；R6独立选自H和a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)卤素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4。
8.权利要求7的化合物，其为以下结构式化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体 其中A为化学键、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B为(C(R2)2)n；n为0或1；Y为O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2。
9.权利要求7的化合物，其为以下结构式化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体 其中A为化学键、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B为(C(R2)2)n；n为0或1。
10.权利要求7的化合物，其为以下结构式化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体
11.权利要求7的化合物，其为以下结构式化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体 其中A为C(R2)2、O、S(O)m或NR2。
12.权利要求7的化合物，其为以下结构式化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体 其中A为C(R2)2、O、S(O)m或NR2。
13.权利要求1的化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体，其中R1选自1)H、C1-C6烷基、C3-6环烷基和杂环，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)苯基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，而且杂芳基选自咪唑、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶和噻唑；e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，而且杂环选自氮杂环丁烷、二氧杂环己烷、二氧戊环、吗啉、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氢呋喃和四氢吡喃；f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；以及2)芳基或杂芳基，其选自苯基、咪唑、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶和噻唑，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)卤素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R2选自1)H、C0-C6烷基、C3-6环烷基和杂环，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)苯基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，而且杂芳基选自苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，而且杂环选自氮杂环丁烷、咪唑烷、咪唑啉、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、噁唑啉、噁唑烷、氧杂环丁烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、噻唑啉和噻唑烷；f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11；和m)O(CO)R4；以及2)芳基或杂芳基，其选自苯基、苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)卤素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；或者，同一原子或相邻原子上的任何2个独立的R2可连接在一起形成选自以下的环环丁基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基；R10和R11独立选自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团未被取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11可连接在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，所述基团未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代；R4独立选自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苯基，所述基团未被取代或被羟基或C1-C6烷氧基取代；W为NR4或C(R4)2；G-J选自N、N-C(R5)2、C＝C(R5)、C＝N、C＝C(R5)-C(R5)2、C(R5)-C(R5)＝C(R5)、N-C(R5)2-C(R5)2和N-C(R5)＝C(R5)；R6独立选自H和a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)卤素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R。
14.权利要求13的化合物，其为以下结构式化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体 其中A为化学键、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B为(C(R2)2)n；n为0或1；Y为O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2。
15.权利要求13的化合物，其为以下结构式化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体 其中A为化学键、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B为(C(R2)2)n；n为0或1。
16.权利要求13的化合物，其为以下结构式化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体
17.权利要求13的化合物，其为以下结构式化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体 其中A为C(R2)2、O、S(O)m或NR2。
18.权利要求13的化合物，其为以下结构式化合物及其药物学上可接受的盐和单独的立体异构体 其中A为C(R2)2、O、S(O)m或NR2。
19.一种以下结构式化合物及其药物学上可接受的盐和单独的非对映异构体 其中B独立为(C(R2)2)n；R1选自1)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；以及2)芳基或杂芳基，其未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；以及R2独立选自1)H、C0-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；以及2)芳基或杂芳基，其未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；或者，同一原子或相邻原子上的任何2个独立的R2可连接在一起形成选自以下的环环丁基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基；R10和R11独立选自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团未被取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11可连接在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述基团未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代；R4独立选自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团未被取代或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代；W为O、NR4或C(R4)2；X为C或S；Y为O、(R4)2、NCN、NSO2CH3、NCONH2，或者当X为S时，Y为O2；R6独立选自H和a)C1-6烷基，b)C3-6环烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，d)杂芳基，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，e)杂环，其未被取代或被1-5个独立选自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)卤素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；以及G-J选自N、N-C(R5)2、C＝C(R5)、C＝N；C(R5)、C(R5)-C(R)2、C(R5)-C(R5)2-C(R5)2、C＝C(R5)-C(R5)2、C(R5)-C(R5)＝C(R5)、C(R5)-C(R5)2-N(R5)、C＝C(R5)-N(R5)、C(R5)-C(R5)＝N、C(R5)-N(R5)-C(R5)2、C＝N-C(R5)2、C(R5)-N＝C(R5)、C(R5)-N(R5)-N(R5)、C＝N-N(R5)、N-C(R5)2-C(R5)2、N-C(R5)＝C(R5)、N-C(R5)2-N(R5)、N-C(R5)＝N、N-N(R5)-C(R5)2和N-N＝C(R5)；Q、T、U和V为各自独立为C或N，其中，Q、T、U和V中至少1个但不超过3个为N，且当Q、T、U或V任何一个为C时，其未被取代或被独立选自R6的取代基取代；R5独立选自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、CN、OR4、N(R4)2和CO2R4；R3独立选自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；对于具有q个碳的取代基，p为0至2q+1；m为0、1或2；n为0或1；s为1、2或3。
20.一种化合物，其选自以下结构式的化合物及其药物学上可接受的盐和单独的非对映异构体
21.一种药用组合物，其包含惰性载体和权利要求1化合物。
22.权利要求1化合物在制备用于治疗头痛、偏头痛或丛集性头痛的药物上的用途。
全文摘要
本发明涉及结构式I和结构式II化合物(其中变量R
文档编号C07D401/14GK1802369SQ200480016114
公开日2006年7月12日 申请日期2004年4月9日 优先权日2003年4月15日
发明者C·S·伯吉, D·V·保恩, A·W·肖, T·M·威廉斯 申请人:麦克公司