作为dp拮抗剂的环烷吡咯并吡啶的制作方法

专利名称：作为dp拮抗剂的环烷吡咯并吡啶的制作方法
背景技术：
本发明涉及治疗前列腺素介导疾病的化合物和方法，及其某些药物组合物。更具体地，本发明化合物在结构上不同于甾体类化合物、抗组胺药物或肾上腺素能激动剂，并且是D-型前列腺素鼻和肺充血作用的拮抗剂。
两篇评论性文章描述了前列腺素受体的特性和治疗关系以及最常用的选择性激动剂和拮抗剂Eicosanoids从生物学到治疗应用(From Biotechnology to Therapeutic Applications)、Folco，Samuelsson，Maclouf和Veloeds，Plenum 出版社，纽约，1996，14章，137-154和类脂介质和细胞信号传导杂志(Journal ofLipid Mediators and Cell Signalling)、1996，14，83-87。T.Tsuri等人在发表于1997年药物化学杂志(Journal of MedicinalChemistry)、40卷，3504-3507页中的一篇文章中描述到″PGD2被认为是各种过敏疾病如过敏性鼻炎、特应性哮喘、过敏性结膜炎和特应性皮炎的重要介质。″最近，Matsuoka等人在《科学》(2000)、2872013-7中描述到PGD2是过敏性哮喘的关键性介质。另外，专利如US4,808,608涉及前列腺素拮抗剂可用于治疗过敏性疾病，和明确的过敏性哮喘。PGD2拮抗剂在例如，欧洲专利申请837,052和PCT申请WO98/25919和WO99/62555进行了描述。
发明概述本发明提供新的化合物，它们是前列腺素受体拮抗剂；更具体地，它们是前列腺素D2受体(DP受体)拮抗剂。
本发明化合物可用于治疗各种前列腺素-介导疾病和病症；为此本发明提供一种使用本文描述的新的化合物来治疗前列腺素-介导疾病的方法，以及含有这些化合物的药物组合物。
发明详述本发明涉及式I化合物及其可药用盐和水合物
其中Ar是芳基或杂芳基，各自是未取代的或是被1-4个独立地选自Rg的基团取代的；Q是-A-Q′；A选自(1)C1-3烷基，是未取代的或是被1-4个卤原子或1-2个CF3基团取代的，(2)O(CH2)1-2，和(3)S(O)n(CH2)1-2；Q′选自COOH、CONRaRb、C(O)nHSO2Rc、SO2NHRa、SO3H、PO3H2和四唑基；Z1、Z2、Z3或Z4之一是N或N→O，并且其余基团独立地选自CH和C-Rg；X选自-(CRdRe)a-W-(CRdRe)b-、亚苯基、C3-6亚环烷基和C3-6环烷二基(alkylene)，其中a和b是整数0-1，使得a和b的和为0、1或2，并且W是键、-SO2-、-C(O)-、-CH(ORa)-、-C(O)O-、-C(O)nRa-、-CRd＝CRe-或-C≡C-；R1选自H、CN、ORa、-S(O)nC1-6烷基和C1-6烷基，是未取代的或是被1-6个独立地选自卤素、ORa和-S(O)nC1-6烷基的取代基取代的；R2是H或C1-6烷基，是未取代的或是被1-6个卤素取代的；或R1和R2一起表示氧；或R1、R2和与其相联的原子一起形成包含0或1个杂原子的3-或4-元环，杂原子选自NRf、S和O，是未取代的或是被1或2个选自F、CF3和CH3取代基取代的；R3是H或C1-6烷基，是未取代的或是被1-6个独立地选自-ORa和卤素的取代基取代的；Ra和Rb独立地选自H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基-，其中所述烷基、链烯基、炔基和Cy是未取代的或是被1-6个取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、OH、C1-4-烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基-、羟基、CF3、-OC(O)C1-4烷基、-OC(O)nRiRj和芳基氧基；或Ra和Rb与其相联的原子一起形成包含0-2个其它杂原子的4-7元杂环，其它杂原子独立地选自氧、硫和N-Rf；Rc选自C1-6烷基，是未取代的或是被1-6个独立地选自卤素、芳基和杂芳基的取代基取代的，其中所述芳基和杂芳基是未取代的或是被卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基取代的并且其中所述烷基是未取代的或是被1-6个卤素取代的；Rd和Re独立地为H、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；Rf选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、Cy、-C(O)C1-6烷基、-C(O)卤代C1-6烷基和-C(O)-Cy；Rg选自(1)卤素，(2)CN，(3)C1-6烷基，是未取代的或是被1-8个独立地选自芳基、杂芳基、卤素、NRaRb、C(O)Ra、C(ORa)RaRb、SRa和ORa的取代基取代的，其中芳基、杂芳基和烷基各自是未取代的或是被1-6个独立地选自卤素、CF3和COOH的取代基取代的，(4)C2-6链烯基，是未取代的或是被1-6个独立地选自卤素和ORa的取代基取代的，(5)Cy，(6)C(O)Ra，(7)C(O)ORa，(8)CONRaRb，(9)OCONRaRb，(10)ORa，(11)SH，(12)-S(O)nC1-6烷基，其中烷基是未取代的或是被1-6个选自卤素、芳基、杂芳基、OH和OC(O)Ra的取代基取代的，(13)-S(O)n芳基，(14)-(O)n杂芳基，(15)-NRaS(O)nRb，(16)-NRaRb，(17)-NRaC(O)Rb，(18)-NRaC(O)ORb，(19)-NRaC(O)nRaRb，(20)S(O)nNRaRb，(21)NO2，(22)C5-8环链烯基；其中Cy是未取代的或是被1-8个独立地选自卤素、C(O)Ra、ORa、C1-3烷基、芳基、杂芳基和CF3的取代基取代的；Ri和Rj独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基-；或Ri和Rj与其相联的氮原子一起形成包含0-2个其它杂原子的5-7元环，其它杂原子独立地选自氧、硫和N-Rf；Cy选自杂环、芳基和杂芳基；m是1、2或3；并且n是0、1或2。
本发明也包括含有式I化合物的药物组合物，和使用式I化合物来治疗或预防前列腺素-介导疾病的方法。
除非另有说明，本发明使用下列定义来描述。
术语“烷基”是指直链、支链和环状和双环结构及其组合，其中包含所示数目的原子。烷基基团的非限定性例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、二十烷基、3，7-二乙基-2，2-二甲基-4-丙基壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、环戊基乙基、甲基取代的环丙基、乙基取代的环丁基、金刚烷基、环十二烷基甲基、2-乙基-1-双环[4.4.0]癸基等。例如，术语C1-6烷基除具有所示数目碳原子的环状烷基外，包括-Cx-烷基-Cz环烷基，其中x为0-3并且z是3-6，条件是x+z＝3-6；类似地、C1-10烷基包括-Cx烷基-Cz环烷基，其中x为0-7并且z为3-10，条件是x+z＝3-10。
″烷氧基″是指具有所示碳原子数目的直链、支链或环状构型的烷氧基。例如，C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
″链烯基″是指至少具有一个碳-碳双键，其中氢可以被一个其他碳-碳双键取代的所示数目碳原子的直链或支链构型及其组合，例如，C2-6链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-甲基乙烯基、丁烯基等。
″芳基″是指含有1-3个苯环的6-14元碳环芳环系统。如果存在两个或多个芳环，那么所述芳环稠合在一起，使得毗邻的环分享一个共同的键。实例包括苯基和萘基。
″亚环烷基″是指下列连接点在相同碳原子上的二价基团 ″环烷二基″是指下列连接点在不同碳原子上的二价基团 ″亚苯基″是指下列二价基团并且包括1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基
″卤素″或″卤″包括F、Cl、Br和I。
″卤代烷基″是指其中一个或多个氢原子已被卤原子取代，最多至所有氢原子被卤代基团全部取代的上述烷基。例如，C1-6卤代烷基包括-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3等。
″卤代烷氧基″是指其中一个或多个氢原子已被卤原子取代，最多至所有氢原子被卤代基团全部取代的上述烷氧基。例如，C1-6卤代烷氧基包括-OCF3，-OCH2CF3、-OCF2CF3等。
″杂环基″是指具有1-4个杂原子的非芳香环，所述环是单独的或与第二个选自含有0-4个杂原子的3-7-元脂环、芳基和杂芳基的环稠合的，其中所述杂原子独立地选自O、N和S。
杂环基的非限定性实例包括氧杂环丁烷(oxetanyl)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、苯并二氮杂，四氢喹啉基、四氢异喹啉基、1，3-二噻环戊烷，二氢苯并呋喃等。
本文所使用的术语″杂芳基″(Het)表示含有一个环或两个稠合环及1-4个选自O、S和N杂原子的5-10元芳环系统。Het包括但不限制于四唑基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并噻唑基、呋喃基、嘧啶基、嘌呤基、萘啶基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、四嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、1H-吡咯-2，5-dionyl、2-吡喃酮、4-吡喃酮、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶和噻吩并吡啶。
″治疗有效量″是指研究院、兽医、内科医生或其他临床医生寻求的引起组织、系统、动物或人生物学或医学响应的药物的量。
术语″治疗″或″处理″包括减轻、改善、消除或其他减轻与疾病或病症有关的征兆和症状。
术语″预防″是指预防或延迟疾病或病症的发作或进展与所述疾病或病症有关的征兆和病症。
药物组合物中的术语″组合物″包括含有活性组分和作为载体的惰性组分(可药用赋形剂)的产物，以及由任何两种或多种组分的组合、络合或聚合，或由一种或多种组分的解离，或由一种或多种组分的其他类型的反应或相互作用直接或间接产生的任何产物。因此，本发明药物组合物包括通过混合式I化合物及其可药用赋形剂制备的任何组合物。
在式I化合物中，A的实例包括但不限于CH2、CH2CH2、CH2CH(CH3)、CH(Cl)、CH2CF2CH2、CH(Cl)CH2CH(F)、OCH2、OCH2CH2、SCH2和SCH2CH2。Q′的实例包括但不限于CO2H、CONH2、CONHCH3、CONHPh、CON(CH3)2、CON(CH2)4、CONHSO2CH3、SO2NHPh、四唑基等。
X的实例包括但不限于CH2、CH2CH2、CH2CH(CH3)、CH(Cl)、CH(CH3)、CH(Ph)、CH2CH(CF3)、CF2CH2、SO2、C(O)、CH2C(O)、CH2C(O)O、CH2C(O)OCH2、CH＝CH、CH2CH＝CHCH2、CH2C＝C、1，4-亚苯基、1，1-环亚丙基、1，3-环亚己基等。
Ar的实例包括但不限于苯基、2-，3-，4-氯苯基、2-，3-，4-溴苯基、2-，3-，4-氟苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氰苯基、4-甲基苯基、4-异丙基苯基、4-三氟甲基、联苯基、萘基、3-甲氧基苯基、3-羧基苯基、2-carboxamido苯基、4-甲氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-(4-吡啶基)苯基、4-甲基磺酰苯基、3-二甲基氨基苯基、5-四唑基、1-甲基-5-四唑基、2-甲基-5-四唑基、2-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、2-吲哚基、2-喹啉基、7-喹啉基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、1-苯并三唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-咪唑基、5-咪唑基、5-异噁唑基、4-异噁唑基、4-异噻唑基、1，2，4-噁二唑基-5-基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、5-嘧啶基、2-吡咯基、4-噻唑基、1，2，4-噻二唑基-3-基、1，2，5-噻二唑基-4-基、1，2，3-噻二唑基-4-基、1，2，5-噁二唑基-4-基、1，2，3-噁二唑基-4-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3-三唑-4-基、3-噻吩基、1，2，4-三唑-5-基、吡咯并吡啶、呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3-b]吡啶2-基、5(H)-2-氧-4-呋喃基、5(H)-2-氧-5-呋喃基，(1H，4H)-5-氧-1，2，4-三唑-3-基、4-氧-2-苯并吡喃基等。
Z1、Z2、Z3和Z4的实例包括但不限于N，N-->O、CH、C-CH3、C-CH(CH3)2、C-Ph、C-Cl、C-Br、C-F、C-CF3、C-C(O)CH3、C-C(O)OH、C-C(O)nH2、C-C(O)n(CH2)2O(CH2)、C-OCH3、C-OCF3、C-OPh、C-SCH3、C-SOCH3、C-SO2CH3、C-SO2Ph、C-NH2、C-N(CH3)2、C-N(CH3)C(O)CH3、C-N(CH3)C(O)OCH3、C-NHC(O)nHCH3、C-环丙基、C-环丁基、C-环戊基、C-噁唑基、C-噻吩基、C-CH＝CH2、C-C(OH)(CH3)2等。
R1的实例包括但不限于氢、氰、OH、CH3、CH 2CH3、CF3、CH2CH2Cl、环丙基等。
R2的实例包括但不限于氢、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CH2Cl、环丙基等。R1和R2一起也可以表示氧。
R3的实例包括但不限于氢、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CH2Cl、CH2CH2OH、环丙基等。
在式I的一个实例中，Q部分为CH2CO2H。
式I的第二个实例为其中X-Ar部分为-(CRdRe)a(CRdRe)b-芳基、-SO2-芳基或-C(O)-芳基的化合物，其中所述芳基为未取代的或由1-2个选自Rg的基团取代的萘基或苯基。在它的一个子类中，X-Ar为-(CRdRe)a-(CRdRe)b-芳基、-SO2-芳基或-C(O)-芳基，其中所述芳基为萘未取代的或由1-2个选自Rg的基团取代的基或苯基。在它的另一子类中，X-Ar为苄基或α-甲基苄基，其中苯基部分由1-3个氯原子取代。
式I的第三个实例为其中Z3为氮并且Z1、Z2和Z4独立地选自CH和CRg的化合物。在它的一个子类中，Z1、Z2和Z4中的一个为CRg，并且其余的为CH。在它的另一子类中，Z1为CRg，Z2和Z4各自为CH。在它的另一子类中，Z1为C-SO2-C1-3烷基，Z2和Z4各自为CH。
式I的第四个实例为其中m为1或2的化合物。在它的一个子类中，m为1。在它的第二个子类中，m为2。
式I的第五个实例为其中R1、R2和R3各自为氢或者R1和R2一起为氧并且R3为氢的化合物。
一组式I化合物由式Ia表示
其中Ar、Q、X、Z1、Z2、Z4、R1、R2和m如式I定义。式Ia的一个实例为其中Q为CH2CO2H的化合物。在另一实例中，X为CH2、CH(CH3)、SO2或C(O)，它的一个子类为其中X为CH2的化合物；它的另一子类为其中X为CH(CH3)的化合物。第三个实例为其中Ar为未取代的或由1-3个选自Rg的基团取代的苯基的化合物，并且它的一个子类为其中Rg为卤素的化合物。第四个实例为其中Z2和Z4各自为CH的化合物。
另一组式I化合物由式Ib表示 其中Z1和m如式I定义；Ar为未取代的或由1或2个Rg基团取代的苯基，并且X为CH2或CH(CH3)。式Ib的一个实例为其中m为1或2的化合物。第二个实例为其中Z1为C-SO2-C1-3烷基或C-SO2NRaRb的化合物。第三个实例为其中Ar为由一个或两个卤原子取代的苯基的化合物，并且它的一个子类为其中Ar为4-氯苯基的化合物。
本发明式I化合物可按照合成方案1-6中简述的合成途径和本文描述的方法制备。本文提供的合成方案和具体实例用于说明目的，并且本领域技术人员将意识到，本发明其他化合物可类似地利用所述说明性过程制备，或它们可由实例化合物通过功能团互变获得，或者他们可通过有机合成领域技术人员已知的其他步骤制备。
式IV化合物中间体可通过合成方案1显示的方法，由适当取代的苯基肼(II)制备。II与适宜的环烷酮III在Fisher吲哚或类似的条件下反应得到IV。
合成方案1
或者，式IV化合物可以通过合成方案2中显示的方法，由适当取代的氨基吡啶(V)制备。将V与碘反应得到VI2，3。与适宜的环烷酮III缩合，然后在Heck或类似的金属催化剂条件下环化得到吲哚IV4。
合成方案2 式III化合物可以通过合成方案3显示的方法，由适当取代的甲硅烷基烯醇醚(VII)或适当取代的烯胺(VIII)制备。
在碱如烷基锂或路易斯酸如三氟乙酸银存在下加入适宜的亲电子试剂如QY(其中Y表示卤素或离去基团)与甲硅烷基烯醇醚VII得到环烷酮III5，6。或者，式III化合物可以在Stork烯胺或类似的条件下通过加入QY与适当取代的烯胺VIII制备。
合成方案3
式X中间体化合物可以通过合成方案4显示的方法，由适当取代的吲哚(IX)制备。IX的溴化可在极性和碱性溶剂如吡啶中用溴完成，然后在酸条件下还原过量的试剂，得到吲哚X8。
合成方案4 式I化合物可以通过合成方案5显示的方法，由适当取代的吲哚(IV)制备。在碱存在下和在适宜的溶剂如DMF中，用适宜的亲电子试剂如ArXY(其中Y表示卤素或离去基团)烷基化IV，得到I。
合成方案5 或者，式I化合物可以通过合成方案6显示的方法，由按照合成方案5中描述的方法，由式X化合物制备的适当取代的溴吲哚(XI)制备。溴吲哚XI与适宜的有机金属化合物R3M(其中M表示金属如B、Mg、Zn或Sn)进行钯偶联或类似的反应，得到化合物I9，10。或者，相同的溴吲哚XI可以首先与适宜的金属化试剂如n-BuLi反应，然后用亲电子试剂如R3Y捕获，得到化合物I。
合成方案6
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有代表性的化合物式I有代表性的化合物显示于下表中，取代基如表中所述。各化合物意旨包括消旋体或非对映异构体混合物，及各个单一的对映异构体和/或非对映异构体。拆分对映体和分离非对映异构体的方法是本领域技术人员已知的；分离非对映异构体的选择性实例也描述下文的实施例中。
光学异构体-非对映异构体-互变异构体式I化合物含有一个或多个不对称中心并因此可存在外消旋物和外消旋混合物、单一的对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。本发明意旨包含所有该式I化合物的异构体形式。
本文描述的某些化合物可能存在不同的氢连接点，称作互变异构体。所述实例可以是酮及其称作酮-烯醇互变异构体的烯醇式。式I化合物包括单个的互变异构体以及其混合物。
例如，式I化合物可以通过从适宜的溶剂，例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物中分步结晶分离成对映异构体的非对映异构体对。因此得到的所述对映异构体对可以通过常规方法分离成单个的立体异构体，例如通过使用旋光酸或碱作为拆分剂，或通过手性分离技术如利用手性柱通过HPLC分离进行。
或者，通式I或Ia化合物的任何对映异构体都可以通过通过立体有择合成，利用旋光纯起始物或已知构型的试剂获得。
术语″可药用盐″是指可药用无毒碱包括无基碱和有机碱制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌盐等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。由可药用有机无毒碱衍生的盐，包括伯、仲和叔胺，取代胺包括天然存在的取代胺，环状胺和碱离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基-氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、地诺前列素(tromethamine)等的盐。
当本发明化合物为碱性时，其盐可以由可药用无毒酸，包括无机和有机酸制备。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应该理解，除非另外说明，所提及的式I化合物意旨也包括其可药用盐。
用途式I化合物是前列腺素D2拮抗剂。式I化合物与前列腺素D2受体相互作用的能力使得它们可用于预防或逆转由前列腺素引起的哺乳动物特别是人的不良症状。对前列腺素D2作用的拮抗作用显示，化合物及其药物组合物用于治疗、预防或改善哺乳动物特别是人呼吸性疾病、过敏性疾病、疼痛、炎性疾病、粘液分泌性疾病、骨性疾病、睡眠性疾病、能育性疾病、血液凝固性疾病、视觉疾病以及免疫和自体免疫性疾病。另外，所述化合物可以抑制细胞致瘤性转化和转移(metastic)瘤生长并因此可用于治疗癌症。式I化合物也可以用于治疗和/或预防前列腺素D2介导的，如可发生在糖尿病性视网膜病变和肿瘤血管生成中的增殖性疾病。式I化合物也可以通过拮抗有收缩性的前列腺素类化合物或模仿松弛性前列腺素类化合物抑制前列腺素类化合物-诱导的平滑肌收缩并因此可用于治疗痛经、早产和与嗜曙红细胞有关的疾病。
因此，本发明另一方面提供的方法治疗或预防前列腺素D2介导疾病，包括给与需要该治疗的哺乳动物患者治疗或预防所述前列腺素D2介导的疾病有效量的式I化合物。前列腺素D2介导疾病包括但不限于过敏性鼻炎、鼻充血、鼻液溢、长年性鼻炎、鼻发炎、哮喘包括过敏性哮喘、慢性阻塞性肺病和其它形式的肺炎症；肺低血压；睡眠性疾病和睡眠-清醒循环性疾病；前列腺素-诱导的与痛经或早产有关的平滑肌收缩；与嗜曙红细胞有关的疾病；血栓形成；青光眼和视觉疾病；闭塞性血管疾病，如动脉粥样硬化；充血性心衰；需要抗凝治疗的疾病或病症，如损伤后或手术后的治疗；风湿性关节炎和其它炎性疾病；坏疽；Raynaud′s疾病；粘液分泌性病症包括细胞保护作用；疼痛和偏头痛；需要控制骨形成和再吸收性疾病，如骨质疏松症；休克；热调节包括发烧；器官移植和搭桥(by-pass)手术的排斥，和需要免疫控制的炎性疾病或病症。式I化合物可进一步与烟酸或其盐或溶剂化物，或另一烟酸受体激动剂联合治疗基本上无脸红症状患者的动脉粥样硬化。更具体地，所述待治疗疾病和/或病症是由前列腺素D2介导的疾病或病症，如鼻充血、过敏性鼻炎、肺充血和哮喘包括过敏性哮喘以及由尼亚新诱导的脸红。
剂量范围当然，式I化合物预防或治疗剂量的大小将依赖于所治疗疾病的性质和严重性以及特定式I化合物及其给药途径改变。也根据各种因素包括年龄、体重、一般健康状况、性别、给药时间、排泄速度、合并用药和各病人的反应改变。通常，哺乳动物每日剂量每kg体重大约为0.001mg-大约100mg，优选每kg体重0.01mg-大约10mg。另一方面，在某些情况下，使用这些极限值范围外的剂量可能是必需的。
可以与载体材料组和制备单一剂型的活性组分的量将依赖于所治疗宿主和特定给药方式改变。例如，用于人口服给药的制剂可含有0.05mg-5g活性药物和可占总组合物大约5-99.95％量的适宜的和常规的载体材料。剂量单位形式通常将大约0.1mg-大约0.4g活性组分，典型地含有0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg。
药物组合物本发明另一方面提供包含式I化合物和可药用载体的药物组合物。药物组合物中的术语″组合物″包括含有活性组分和作为载体的惰性组分(可药用赋形剂)的产物，以及由任何两种或多种组分的组合、络合或聚合，或由一种或多种组分的解离，或由一种或多种组分的其他类型的反应或相互作用直接或间接产生的任何产物。因此，本发明药物组合物包括通过混合式I化合物及其可药用赋形剂制备的任何组合物。
在治疗前列腺素介导的任何疾病的治疗中，式I化合物可以以含有常规无毒可药用载体、佐剂和赋形剂的剂量单位制剂通过口服、吸入喷雾剂、局部、非肠道或直肠给药。本文所使用的术语“非肠道”包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。除了温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等的治疗外，本发明化合物可有效地用于人的治疗。
含有活性组分的药物组合物可以以适用于口服使用的形式，例如，片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。口服用组合物可按照本领域已知的制备药物组合物的任何方法制备并且所述药物组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的任何赋形剂来提供一流和美味的药用制剂。片剂含有活性组分和适用于制备片剂的无毒可药用赋形剂。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或者它们可以通过已知的技术包衣以便延迟崩解和胃肠道吸收并因此提供在较长一段时间内的持续作用。例如，可以使用时延材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过美国专利4,256,108；4,166,452和4,265,874中描述的技术包衣形成控释用渗透性治疗片。
口服用制剂也可以以其中活性组分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊剂形式存在，或以其中活性组分与水互溶性溶剂如丙二醇、PEG和乙醇，或油性介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊形式存在。
水性悬浮液含有与适用于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂为助悬剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或环氧乙烷与脂肪酸的所和产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七烷乙烯氧基十六醇，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇但油酸酯，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酸酐的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯。水性悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂，例如苯甲酸乙酯或正丙酯、对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖、糖精或天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯。
油性悬浮液可以通过将活性组分悬浮在植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡中制备。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，如上所述那些，和调味剂来提供美味的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸防腐。
适用于通过加入水制备水性悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性组分。适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为如上所提到的那些。其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂也可以存在。
本发明药物组合物也可以水包油乳剂形式存在。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂及其酯或由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生的部分酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。所述制剂也可以含有刺激缓和剂、防腐剂和调味剂与着色剂。药物组合物可以以无菌注射水性或油性悬浮液形式存在。该悬浮液可按照已知的技术，利用以上提到的那些适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂制备。无菌注射剂也可以是在无毒非肠道用稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液。可使用的适宜的载体和溶剂是水、Ringer′s溶液和等渗氯化钠溶液。也可以使用共溶剂如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。另外，无菌固定油通用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何刺激性小的固定油，包括合成的单-或二甘油酯。另外发现，脂肪酸如油酸可用于制备血管注射剂。
式I化合物也可以以直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可以通过将药物与在室温下为固体，但在直肠温度下为液体并因此在直肠中熔化释放药物的适宜的非刺激性赋形剂混合制备。所述材料为可可油和聚乙二醇。
在局部应用中，可使用含有式I化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或悬浮液等。(在该应用中，局部应用将包括漱口剂和漱口液)。局部制剂通常可包含药物载体、共溶剂、乳化剂、促渗透剂、防腐剂系统和刺激缓和剂。
与其它药物的组合为治疗和预防前列腺素介导的疾病，式I化合物可以与其它治疗剂一起联合给药。因此，本发明另一方面提供治疗前列腺素D2介导的疾病的、含有治疗有效量式I化合物和一种或多种其它治疗剂的药物组合物。与式I化合物联合治疗的适宜的治疗剂包括(1)前列腺素受体拮抗剂；(2)皮质类固醇，如去炎松丙酮化合物；(3)P-激动剂如沙美特罗、福莫特罗、特布他林、奥西那林、沙丁胺醇等；(4)白三烯改性剂，如白三烯拮抗剂或脂肪加氧酶抑制剂如孟露斯特孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(Zafirlukast)、普仑司特或奇留通；(5)抗组胺药(组胺H1拮抗剂)如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二拉明、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚定、安他唑林、非尼拉敏、吡拉明、阿司咪唑、诺尔阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定(fexofenadine)、地洛拉他定等；(6)减充血剂，包括苯福林、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑林、赛洛唑啉、丙己君或左旋-脱氧麻黄碱；(7)镇咳药包括可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林或右美沙芬；(8)另外的前列腺素配体，包括前列腺素F激动剂如latanoprost；米索前列醇、恩前列素、利奥前列素、奥诺前列素或沙罗前列醇；(9)利尿药；(10)非甾体抗炎药(NSAIDs)，如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬不芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸和托芬那酸)、联苯基羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、oxicams(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸盐(乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(11)环氧酶-2(COX-2)抑制剂如塞来昔布和罗非昔布、etoricoxib和维得克西；(12)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制剂，例如Ariflo、roflumilast；(13)趋化因子(chemokine)受体，特别是CCR-1、CCR-2和CCR-3拮抗剂；(14)降胆固醇剂如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀类)、鳌合剂(消胆安和考来替泊)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非罗齐、氯贝特、非诺贝特和苯扎贝特)和普罗布考；(15)抗糖尿病药，如胰岛素、磺酰脲类、双胍类(二甲双胍)、α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和glitazones(曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、罗西格列酮等)；(16)β干扰素制剂(β-1a干扰素、β-1b干扰素)；(17)抗胆碱能药如muscarinic拮抗剂(异丙托溴铵和噻托溴铵)以及选择性muscarinic M3拮抗剂；(18)甾族化合物如氯地米松、甲强龙、倍他米松、rednisone、地塞米松和氢化可的松；(19)通常用于治疗偏头痛的曲坦类药物(triptans)，如舒马普坦和利扎曲坦(Rizatriptan)；(20)阿仑膦酸(alendronate)和其它骨质疏松症治疗药物；(21)，其它化合物如5-氨基水杨酸及其前药，抗代谢物如咪唑硫嘌呤和6-巯基嘌呤，细胞毒性癌化疗剂，缓激肽(BK2或BK1)拮抗剂，TP受体拮抗剂如塞曲司特，神经激肽拮抗剂(NK1/NK2)，VLA-4拮抗剂如美国5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973和WO96/31206中描述的那些。
另外，本发明包括治疗前列腺素D2介导的疾病的方法，该方法包括给与需要该治疗的患者治疗有效量的式I化合物与一种或多种上文所列组分。活性组分的量可以是各组分单独给药时通常使用的量或在某些情况下活性组分的联合使用可使一种或多种活性组分的剂量更低。
生物学活性测定方法可以使用下列测定方法来试验式I化合物以确定其体外和体内前列腺素拮抗或激动活性以及其选择性。表明具有DP、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IP和TP前列腺素受体活性。
前列腺素受体在人胚胎肾(HEK)293(ebna)细胞系中的稳定表达将对应于全长编码序列的前列腺素受体cDNAs亚克隆到哺乳动物表达载体的合适部位中并转染进入HEK 293(ebna)细胞。表达各自cDNAs的HEK 293(ebna)细胞在选择条件下生长并在生长2-3周后使用克隆环方法分离各个集落，随后扩充到克隆细胞系中。
前列腺素受体结合测定方法将HEK 293(ebna)细胞保持在培养基中、收集并通过差速离心制备膜，然后在蛋白酶抑制剂存在下溶解细胞，用于受体结合测定方法。前列腺素受体结合测定在10mM MES/KOH(pH 6.0)(EPs，FP和TP)或10mM HEPES/KOH(pH7.4)(DP和IP)中进行，其中含有1mM EDTA、10mM二价阳离子和合适的放射性配体。加入膜蛋白质来启动反应。加入的配体为二甲基亚砜，它使整个培养保持1％(v/v)不变。非特异性结合在1μM相应的非放射活性的前列腺素存在下进行测定。培养在室温或30℃下进行60分钟并通过快速过滤终止反应。通过结合总量减去非特异性结合来计算特异性结合。计算每个配体浓度下剩余特异性结合并表示为配体浓度的函数以便构建用于确定配体亲和性的S型浓度反应曲线。
前列腺素受体激动剂和拮抗剂测定测量对细胞内cAMP聚集的刺激作用(HEK 293(ebna)细胞中的EP2、EP4、DP和IP)或抑制作用(人红白血病(HEL)细胞中的EP3)或细胞内钙转移(用脱辅基水母发光蛋白(apo-aequorin)稳定转染的HEK293(ebna)E细胞中的P1、FP和TP)进行完整细胞第二信息测定来决定受体配体是激动剂或是拮抗剂。为了cAMP的测定，收集细胞并重新悬浮在含有25mM HEPES，pH 7.4的HBSS中。培养包含100μM RO-20174(磷酸二酯酶IV型抑制剂，可从Biomol购得)和仅在测定EP3抑制作用时才使用，15μM毛喉素以刺激cAMP的产生。将样品在37℃下培养10分钟，终止反应并测定cAMP水平。为了测定钙转移，细胞与辅因子还原的谷胱甘肽和coelenterazine合并，收集并再悬浮在Ham′s F12介质中。通过检测由结合细胞内光蛋白水母发光蛋白的钙激发的光来测量钙的转移。加入的配体为二甲基亚砜，它使整个培养保持1％(v/v)不变。对于激动剂，第二信息反应表示为配体浓度的函数并且计算EC50值和与前列腺素标准物比较的最大反应值。对于拮抗剂，通过Schild分析确定配体抑制激动剂反应发能力并计算KB和斜率。
在过敏性羊中防止PGD2或过敏原诱导的鼻充血实验动物使用健康成年羊(18-50kg)。基于对皮内注射蛔虫(Ascaris suum)提取物自然阳性皮肤反应选择这些动物。
鼻充血测量对有知觉动物进行实验。它们以固定头部的仰位方式被限制在车上。使用改进的面罩鼻腔测量技术测量鼻腔阻力(NAR)。为了插入鼻气管插管(anasotracheal tube)，对鼻腔进行局部麻醉(2％利多卡因)。将管的最末端连接到呼吸速度描记器上并且用连接于在线计算NAR计算机上的示波镜记录流动和压力信号。通过给予雾化溶液(10次喷雾/鼻孔)使鼻激发。激发前和激发后60-120分钟记录NAR充血变化。
在猕猴中防止PGD2和过敏诱导的鼻阻塞实验动物使用健康成年猕猴(4-10kg)。基于对皮内注射蛔虫(Ascaris suum)提取物自然阳性皮肤反应选择这些动物。每次实验之前，选择用于研究的猴子禁食过夜但可自由饮水。第二天早上，从圈养的笼中取出动物，用克他命(10-15mg/kg肌内注射)镇静动物。将其放置在加热台上(36℃)并推注异丙酚(5-12mg/kg静脉注射)。给动物插入翻边的气管插管(4-6mm内径)并通过连续静脉输注异丙酚(25-30mg/kg/小时)来使动物保持麻醉。在整个实验过程中，检测生命信号(心率、血压、呼吸频率、体温)。
鼻充血测量通过与气管插管相连的呼吸速度描记器来测量动物的呼吸阻力以保证其正常。使用Ecovision accoustic鼻测量器来评价鼻充血情况。该技术是鼻内非介入的2D回声深度记录。通过安装有用户软件(Hood Laboratories，Mass，U.S.A.)的笔记本电脑，在10秒钟内可计算出沿鼻腔长度的鼻体积和最小横切面。鼻激发被直接释放到动物的鼻腔(50μL体积)中。记录激发前和激发后60-120分钟的鼻充血改变情况。如果鼻充血发生，会使鼻体积减少。
受过训练的意识清醒鼠猴的肺机能实验过程包括将受过训练的鼠猴放置在有气雾剂室内的椅子上。为了进行对照，记录大约30分钟的肺机能呼吸参数以建立那天每个猴子的正常对照值。为了口服给药，将化合物溶于或悬浮在1％的甲基纤维素溶液(甲基纤维素，65HG，400cps)中并以1mL/kg体重的量给药。为了喷雾给予化合物，使用DeVilbiss超声喷雾器。预处理器为5分钟到4小时，此后用1∶25稀释的PGD2或蛔虫抗原的气雾剂激发猴子。
激发后，通过计算机计算每分钟的数据，以每个呼吸参数相对于对照值改变的百分数来表示，呼吸参数包括呼吸道阻力(RL)和动力学顺应性(Cdyn)。然后，将每个试验化合物的激发后60分钟最短时间的结果与以前获得的该猴子的基础对照值进行比较。另外，分别将每个猴子激发后60分钟的总和(基础值和试验值)进行平均并用于计算试验化合物对介质或蛔虫抗原反应的总抑制百分数。为了进行统计分析，使用成对t-检验(参考文献McFarlane，C.S.等人，前列腺素(Prostaglandins)，28，173-182(1984)和McFarlane，C.S.等人，Agents Actions，22，63-68(1987))。
对诱导的过敏性羊支气管收缩的预防作用实验动物使用成年羊平均体重35kg(体重范围，18到50kg)。使用的动物均符合两个标准a)它们对1∶1,000或1∶10,000的蛔虫提取物都具有自然的皮肤反应(Greer Diagnostics，Lenois，NC)；并且b)它们以前对蛔虫吸入激发都具有急性支气管收缩和后期支气管阻塞的反应(W.M.Abraham等人，Am.Rev.Resp.Dis.，128，839-44(1983))。
气管机能测量将未镇静的羊以固定头部的仰位方式被限制在车上。用2％利多卡因局部麻醉鼻腔后，将球状导管经一个鼻孔插入食管下端。然后，使用柔软的fiberoptic气管镜作为引导经另外一个鼻孔在该动物中插入翻边的气管导管。用食管球状导管(填充有1mL的空气)估测胸膜压力，食管球状导管是被固定的，使得吸气产生具有清楚可辨心原性波动的负压偏转。用侧孔导管(内部大小，2.5mm)测量气管侧面压力，侧孔导管被插入并将远端定位在鼻导管的末梢。用压差换能器(DP45；Validyne Corp.，Northridge、CA)测量经肺的压力、气管压力和胸膜压力之差。为了测量肺阻力(RL)，将鼻导管粗端与呼吸速度描记器(Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA)相连接。在示波器(DR-12型；Electronics for Medicine，White Plains，NY)上记录流速和经肺压力的信号，示波器被连接到PDP-11 Digital计算机(Digital Equipment Corp.，Maynard，MA)上，由经肺压力、积分获得的呼吸体积和流速来在线RL。分析10-15呼吸，用于确定RL。用体积描记器测量胸气体体积(Vtg)，以获得具体的肺阻力(SRL＝RL-Vtg)。
本发明将通过下列非限定性实施例进行说明。其中，除另外说明外1.所有式I的终产物均通过NMR、TLC和元素分析或质谱进行分析。
2.中间体通过NMR和TLC进行分析。
3.大多数化合物通过在硅胶上进行闪式色谱层析、重结晶和/或漂洗(悬浮在溶剂中然后滤出固体)来纯化。
4.反应后，进行薄层色谱层析(TLC)并且反应时间的给出只是为了说明性的。
下列中间体可按照文献中描述的方法来制备或从下列供货商购得1.2-(2-氧环戊基)乙酸乙酯Acros/Fisher Scientific。
2.(1R)-1-(4-氯苯基)乙醇Mathre，D.J.；Thompson，A.S.；Douglas，A.W.；Hoogsteen，K.；Carroll，J.D.；Corley，E.G.；Grabowski，E.J.J.J.Org.Chem.1993，58，2880-2888。
实施例1(+/-)-[5-(4-氯苄基)-4-(甲基磺酰)-5，6，7，8-四氢环戊[4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]乙酸
步骤1.2，2-二甲基-N-吡啶-4-基丙酰胺在-78℃下，向1.1M 4-氨基吡啶的CH2Cl2溶液中加入1.3当量Et3N，然后加入1.1当量5.9M三甲基乙酰氯的CH2Cl2溶液。反应温热至室温后，将该混合物倾入含有盐水/CH2Cl2的分液漏斗中。分层，水层用CH2Cl2洗涤几次。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品物质进一步通过硅胶垫纯化，用60％EtOAc/己烷-100％EtOAc梯度洗脱，产物在己烷中洗涤两次，得到标题化合物的灰白色固体。1HNMR(丙酮-d6)δ8.95(1H，brs)、8.42(2H，dd)、7.69(2H，dd)、1.31(9H，s)。
步骤2.4-氨基-3-碘吡啶在-78℃下，在5-10min内，向0.5M 2，2-二甲基-N-吡啶-4-基丙酰胺的THF溶液中加入2.2当量n-BuLi[1.7M]。反应温热至后-25℃--20℃并在该温度下搅拌1h，该混合物再次冷却至-78℃并用3.4M碘的THF溶液处理5min。反应混合物温热至室温并倾入含有Na2S2O3水溶液/EtOAc的分液漏斗中。分层，水层再次用EtOAc提取。合并的有机层用Na2S2O3、盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将0.17M所得到的粗品物质在10％H2SO4水溶液(v/v)中回流过夜。反应冷却至室温后，加入5N NaOH水溶液直至pH试纸显示水溶液略为碱性。水层用EtOAc提取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品物质进一步用硅胶垫纯化，用50％EtOAc/己烷-100％EtOAc梯度洗脱，产物在Et2O/己烷中漂洗(swished)，得到标题化合物的灰白色固体。1H NMR(丙酮-d6)δ8.48(1H，s)、8.02(1H，d)、6.75(1H，d)、5.75(2H，brs)。
步骤3.(+/-)-5，6，7，8-四氢环戊[4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基乙酸乙酯
向4.6M 4-氨基-3-碘吡啶的DMF溶液中加入0.05当量PTSA。该溶液通过用N2鼓泡脱气并加入1.5当量四乙氧基硅烷，然后加入1.9当量2-(2-氧环戊基)乙酸乙酯。最终混合物在密封管中，通过微波加热系统(Smith Creator微波炉，在150W功率下工作)加热至250℃600秒。粗品黑色树胶状物直接通过闪式色谱层析在硅胶上纯化，用100％己烷-50％EtOAc/己烷梯度洗脱。0.77M所得到半纯化棕色油状物的DMF溶液用0.05当量Pd(OAc)2处理。在超声辅助下，将催化剂溶解在反应混合物中几分钟。该溶液通过用N2鼓泡脱气并加入2.8当量Hunig′s碱。最终混合物在密封管中，通过微波加热系统(SmithCreator微波炉，在150W功率下工作)加热至150℃300秒。反应混合物冷却至室温并倾入含有稀NH4Cl水溶液/EtOAc的分液漏斗中。分层，水层用EtOAc提取几次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。加入EtOAc/己烷混合物，有机相通过硅藻土过滤并浓缩。粗品物质通过在0℃用含有几滴CH2Cl2的己烷结晶进一步纯化，得到标题化合物的淡棕色固体。标题化合物的结构已通过2D-COSY、2D-HMQC和2D-HMBC NMR实验证实。1H NMR(丙酮-d6)δ10.13(1H，br s)、8.67(1H，s)、8.14(1H，d)、7.34(1H，dd)、4.17(2H，q)、3.62(1H，m)、2.95-2.75(3H，m)、2.69(2H，m)、2.22(1H，m)、1.24(3H，t)。
步骤4.(+/-)-(4-溴-5，6，7，8-四氢环戊[4.5]吡咯并[3.2-c]吡啶-6-基)乙酸乙酯 在-78℃下，向0.145，6，7，8-四氢环戊[4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶-6-继乙酸甲酯的CH2Cl2溶液中加入5.4当量吡啶，然后加入4.7当量1.0M Br2的CH2Cl2溶液。该混合物在-20℃下搅拌1h并冷却至-78℃。分次加入6.5当量Zn和4.7当量0.74M AcOH的THF溶液。所得到的混合物温热至0℃并在该温度下保持15min。将该混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc提取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并通过非常小的硅胶垫过滤，用100％EtOAC洗脱，然后浓缩。粗品物质通过在0℃用含有几滴CH2Cl2的己烷结晶进一步纯化，得到标题化合物的灰白色固体。标题化合物的结构已通过2D-COSY、2D-HMQC和2D-HMBC NMR实验证实。1H NMR(丙酮-d6)δ10.33(1H，br s)、8.64(1H，s)、8.26(1H，s)、4.17(2H，q)、3.67(1H，m)、2.95-2.80(4H，m)、2.61(1H，dd)、2.28(1H，m)、1.24(3H，t)。
步骤5.(+/-)-[4-(甲基磺酰)-5，6，7，8-四氢环戊[4，51吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基乙酸乙酯 向0.11M(4-溴-5，6，7，8-四氢环戊[4，5]吡咯并[3，2-c]-吡啶-6-基)乙酸甲酯的DMSO溶液中加入5.1当量sodiummethanesulphinate和5.0当量CuI。该悬浮液通过用N2鼓泡脱气5分钟并在充分搅拌下在100℃加热20h。反应冷却至室温后，将该混合物倾入含有NH4Cl/EtOAc的分液漏斗中。分层，水层用EtOAc提取两次.合并的有机层用无水Na2SO4干燥，通过硅藻土垫过滤并浓缩。粗品物质通过在硅胶上闪式色谱层析进一步纯化，用100％己烷-100％EtOAc梯度洗脱，粗品在0℃下，用含有几滴CH2Cl2的己烷漂洗，得到标题化合物的白色固体。1H NMR(丙酮-d6)δ10.49(1H，br s)、8.91(1H，s)、8.60(1H，s)、4.18(2H，q)、3.67(1H，m)、3.30(3H，s)、3.00-2.80(4H，m)、2.70(1H，dd)、2.27(1H，m)、1.26(3H，s)。
步骤6.(+/-)-5-(4-氯苄基)-4-(甲基磺酰)-5，6，7，8-四氢环戊[4.5]吡咯并[3.2-c]吡啶-6-基乙酸乙酯
在室温下，向0.16M[4-(甲基磺酰)-5，6，7，8-四氢环戊[4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]乙酸乙酯的THF溶液中加入1.55当量三苯基膦和1.62当量4-氯苄醇，然后加入1.52当量0.48M氮杂二羧基二-叔-丁酯的THF溶液。搅拌2h后，将该混合物直接通过闪式色谱层析纯化，用100％己烷-100％EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物的无色油状物。1H NMR(丙酮-d6)δ8.99(1H，s)、8.79(1H，s)、7.37(1H，d)、6.96(1H，d)、6.30(1H，d)、5.87(2H，d)、4.06(2H，q)、3.48(1H，m)、3.05(1H，m)、3.00(3H，s)、2.95-2.75(3H，m)、2.69(1H，dd)、2.48(.1H，dd)、2.32(1H，m)、1.16(3H，s)。
步骤7.(+/-)-[5-(4-氯苄基)-4-(甲基磺酰)-5，6，7，8-四氢环戊[4，5]吡咯并[3，2-c]-吡啶-6-基]乙酸在室温下，向0.088M上述酯的THF∶MeOH(2∶1)溶液中加入3.85当量1N NaOH水溶液。2h后，将反应混合物倾入含有NH4Cl/EtOAc的分液漏斗中。分层，水相用EtOAc提取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。粗品固体在己烷/CH2Cl2中漂洗，得到标题酸的灰白色固体。1H NMR(dmso-d6)δ12.32(1H，brs)、8.99(1H，s)、8.68(1H，s)、7.36(2H，d)、6.82(2H，d)、6.09(1H，d)、5.71(1H，d)、3.23(1H，m)、3.14(3H，s)、2.92(1H，m)、2.79(1H，m)、2.66(1H，m)、2.50(1H，m)、2.25(1H，m)、2.16(1H，m)。13CNMR(dms o-d6)δ172.8、151.4、146.6、141.8、138.4、137.2、131.9、128.8、127.4、122.6、121.7、120.4、49.6、44.5、37.9、35.7、35.1、22.4。MS(+APCI)m/z 421.2、419.0(M+H)+。
实施例2A(-)-[5-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-4-(甲磺酰基)-5，6，7，8-四氢环戊[4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]乙酸(非对映异构体A) 步骤1.[5-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-4-(甲基磺酰)-5，6，7，8-四氢环戊-(4，5)吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基乙酸乙酯(非对映异构体A的乙酯和非对映异构体B的乙酯)按照实施例1、步骤6描述的偶联方法，将[4-(甲基磺酰)-5，6，7，8-四氢环戊[4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]乙酸乙酯(实施例1，步骤5)与(1R)-1-(4-氯苯基)乙醇反应。所得到的物质通过在硅胶上闪式色谱层析纯化，用100％己烷-100％EtOAc梯度洗脱。两个非对映异构体在硅胶上用100％EtOAc展开后的保留系数为0.40和0.35。得到标题化合物的低极性(less polar)非对映异构体＞98％de和高极性(more polar)非对映异构体＞95％de。
非对映异构体A的乙酯(在硅胶上用EtOAc洗脱得到的低极性非对映异构体)＞98％de。在硅胶上的保留系数＝0.40(100％EtOAc)。1H NMR(丙酮-d6)δ8.97(1H，s)、8.87(1H，s)、7.37(2H，d)、7.08(2H，d)、6.98(1H，q)、4.09(2H，m)、3.41(3H，s)、3.00-2.70(4H，m)、2.49(1H，dd)、2.43(1H，m)、2.22(1H，dd)、2.11(3H，d)、1.20(3H，t)。
非对映异构体B的乙酯(在硅胶上用EtOAc洗脱得到的高极性非对映异构体)＞95％de。在硅胶上的保留系数＝0.35(100％EtOAc)。1H NMR(丙酮-d6)δ8.95(1H，s)、8.87(1H，s)、7.59(2H，d)、7.45(2H，d)、7.02(1H，q)、4.02(2H，m)、3.49(1H，m)、3.47(3H，s)、2.90-2.75(3H，m)、2.70(1H，m)、2.19(1H，dd)、1.89(3H，d)、1.76(1H，dd)、1.19(3H，t)。
步骤2.(-)-[5-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-4-(甲基磺酰)-5，6，7，8-四氢环戊-[4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]乙酸(非对映异构体A)
标题化合物按照实施例1、步骤7描述的方法，由上述步骤的非对映异构体A的乙酯(低极性非对映异构体)制备，得到白色固体。[a]D22＝-121.4(c 0.5，MeOH)。1H NMR(丙酮-d 6)δ10.80(1H，br s)、8.95(1H，s)、8.84(1H，s)、7.34(2H，d)、7.03(2H，d)、6.96(1H，q)、3.37(3H，s)、3.00-2.70(4H，m)、2.45(1H，dd)、2.42(1H，m)、2.22(1H，dd)、2.10(3H，d)。MS(+APCI)m/z 435.3，433.3(M+H)+。
实施例2B(-)-[5-[(1S)-(4-氯苯基)乙基]-4-(甲基磺酰)-5，6，7，8-四氢环戊[4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]乙酸(非对映异构体B)标题化合物按照实施例1、步骤7描述的方法，由实施例2A、步骤1非对映异构体B的乙酯(高极性非对映异构体)制备，得到灰白色固体。[a]D22＝-232.6(c 0.5，MeOH)。1H NMR(丙酮-d6)δ10.52(1H，brs)、8.93(1H，s)、8.84(1H，s)、7.51(2H，d)、7.41(2H，d)、7.00(1H，q)、3.48(1H，m)、3.42(3H，s)、2.90-2.70(3H，m)、2.68(1H，m)、2.17(1H，m)、1.88(3H，d)、1.75(1H，dd)。MS(+APCI)m/z435.3、433.4(M+H)+。
权利要求
1.式I化合物可药用盐及其水合物 其中Ar是芳基或杂芳基，各自是未取代的或是被1-4个独立地选自Rg的基团取代的；Q是-A-Q′；A选自(1)C1-3烷基，是未取代的或是被1-4个卤原子或1-2个CF3基团取代的，(2)O(CH2)1-2，和(3)S(O)n(CH2)1-2；Q′选自COOH、CONRaRb、C(O)nHSO2RC、SO2NHRa、SO3H、PO3H2和四唑基；Z1、Z2、Z3或Z4之一是N或N→O，并且其余基团独立地选自CH和C-Rg；X选自-(CRdRe)a-W-(CRdRe)b-、亚苯基、C3-6亚环烷基和C3-6环烷二基(alkylene)，其中a和b是整数0-1，使得a和b的和为0、1或2，并且W是键、-SO2-、-C(O)-、-CH(ORa)-、-C(O)O-、-C(O)nRa-、-CRd＝CRe-或-C≡C-；R1选自H、CN、ORa、-S(O)nC1-6烷基和C1-6烷基，是未取代的或是被1-6个独立地选自卤素、ORa和-S(O)nC1-6烷基的取代基取代的；R2是H或C1-6烷基，是未取代的或是被1-6个卤素取代的；或R1和R2一起表示氧；或R1、R2和与其相联的原子一起形成包含0或1个杂原子的3-或4-元环，杂原子选自NRf、S和O，是未取代的或是被1或2个选自F、CF3和CH3取代基取代的；R3是H或C1-6烷基，是未取代的或是被1-6个独立地选自-ORa和卤素的取代基取代的；Ra和Rb独立地选自H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基-，其中所述烷基、链烯基、炔基和Cy是未取代的或是被1-6个取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、OH、C1-4-烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基-、羟基、CF3、-OC(O)C1-4烷基、-OC(O)nRiRj和芳基氧基；或Ra和Rb与其相联的原子一起形成包含0-2个其它杂原子的4-7元杂环，其它杂原子独立地选自氧、硫和N-Rf；Rc选自C1-6烷基，是未取代的或是被1-6个独立地选自卤素、芳基和杂芳基的取代基取代的，其中所述芳基和杂芳基是未取代的或是被卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基取代的并且其中所述烷基是未取代的或是被1-6个卤素取代的；Rd和Re独立地为H、卤素、芳基、杂芳基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；Rf选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、Cy、-C(O)C1-6烷基、-C(O)卤代C1-6烷基和-C(O)-Cy；Rg选自(1)卤素，(2)CN，(3)C1-6烷基，是未取代的或是被1-8个独立地选自芳基、杂芳基、卤素、NRaRb、C(O)Ra、C(ORa)RaRb、SRa和ORa的取代基取代的，其中芳基、杂芳基和烷基各自是未取代的或是被1-6个独立地选自卤素、CF3和COOH的取代基取代的，(4)C2-6链烯基，是未取代的或是被1-6个独立地选自卤素和ORa的取代基取代的，(5)Cy，(6)C(O)Ra，(7)C(O)ORa，(8)CONRaRb，(9)OCONRaRb，(10)ORa，(11)SH，(12)-S(O)nC1-6烷基，其中烷基是未取代的或是被1-6个选自卤素、芳基、杂芳基、OH和OC(O)Ra的取代基取代的，(13)-S(O)n芳基，(14)-(O)n杂芳基，(15)-NRaS(O)nRb，(16)-NRaRb，(17)-NRaC(O)Rb，(18)-NRaC(O)ORb，(19)-NRaC(O)nRaRb，(20)S(O)nNRaRb，(21)NO2，(22)C5-8环链烯基；其中Cy是未取代的或是被1-8个独立地选自卤素、C(O)Ra、ORa、C1-3烷基、芳基、杂芳基和CF3的取代基取代的；Ri和Rj独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基-；或Ri和Rj与其相联的氮原子-起形成包含0-2个其它杂原子的5-7元环，其它杂原子独立地选自氧、硫和N-Rf；Cy选自杂环、芳基和杂芳基；m是1、2或3；并且n是0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中Q为CH2CO2H。
3.权利要求1的化合物，其中X-Ar为-(CRdRe)a(CRdRe)b-芳基、-SO2-芳基或-C(O)-芳基，其中所述芳基为未取代的或由1-2个选自Rg的基团取代的萘基或苯基。
4.权利要求1的化合物，其中X-Ar为苄基或α-甲基苄基，其中苯基部分由1-3个氯原子取代。
5.权利要求1的化合物，其中Z3为氮并且Z1、Z2和Z4独立地选自CH和CRg。
6.权利要求1的化合物，其中Z3为氮中的一个Z1、Z2和Z4为CRg并且其余基团为CH。
7.权利要求1的化合物，其中Z3为氮、Z1为C-SO2-C1-3烷基、Z2和Z4各自为CH。
8.权利要求1的化合物，其中m为1或2。
9.权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3各自为氢或者R1和R2一起为氧，R3为氢。
10.权利要求1的化合物具有式Ia结构 其中Ar、Q、X、Z1、Z2、Z4、R1、R2和m如权利要求1定义。
11.权利要求10的化合物，其中Q为CH2CO2H。
12.权利要求10的化合物，其中X为CH2或CH(CH3)。
13.权利要求10的化合物，其中Ar为未取代的苯基或由1-3个选自Rg的基团取代的苯基。
14.权利要求10的化合物，其中Ar为未取代的苯基或由1-3个卤原子取代的苯基。
15.权利要求10的化合物，其中Z2和Z4各自为CH。
16.权利要求1的化合物具有式Ib结构 其中Z1和m如权利要求1定义；Ar为未取代的苯基或由1个或2个Rg基团取代的苯基，并且X为CH2或CH(CH3)。
17.权利要求16的化合物，其中Z1为C-SO2-C1-3烷基。
18.权利要求16的化合物，其中Ar为由一个或两个卤原子取代的苯基。
19.权利要求16的化合物，其中Z1为C-SO2-C1-3烷基并且Ar为由一个或两个卤原子取代的苯基。
20.一种药物组合物，含有权利要求1-19中任一权项的化合物和可药用的载体。
21.权利要求20的药物组合物，其另外还含有第二种活性组分，选自抗组胺药、白三烯拮抗剂和白三烯生物合成抑制剂。
22.治疗前列腺素D2介导的疾病或病症的方法，它包括给与需要该治疗的患者治疗有效量的权利要求1化合物。
23.权利要求22的方法，其中所述前列腺素D2介导疾病或病症选自鼻充血、过敏性鼻炎、哮喘和由尼亚新诱导的脸红。
24.权利要求1-19任一权项定义的式I化合物或其可药用盐或水合物在生产用于治疗前列腺素D2介导疾病或病症的药物中的应用。
25.用于医学治疗的权利要求1-19任一权项定义的式I化合物或其可药用盐或水合物。
26.用于治疗疾病鼻充血、过敏性鼻炎、哮喘和由尼亚新诱导的脸红的、权利要求25定义的化合物的盐或水合物。
27.一种前列腺素受体拮抗剂药物组合物，其含有拮抗量的权利要求1-19任一项定义的式I化合物或其可药用盐或水合物和可药用载体。
全文摘要
新的环烷吡咯并吡啶衍生物是前列腺素拮抗剂，并因此可用于治疗前列腺素介导的疾病。
文档编号C07D221/00GK1805959SQ200480016375
公开日2006年7月19日 申请日期2004年6月9日 优先权日2003年6月12日
发明者N·拉尚斯, C·斯图里诺 申请人:麦克弗罗斯特加拿大有限公司