杂环甲基砜衍生物的制作方法

专利名称：杂环甲基砜衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对β淀粉样蛋白的产生·分泌具有抑制作用的新化合物，以及由β淀粉样蛋白地产生·分泌异常导致的各种疾病，例如，阿耳茨海默病、唐氏综合征、与淀粉样蛋白沉着有关的其它疾病的治疗药。
背景技术：
阿耳茨海默病是具有神经细胞变性、脱落及老年斑的形成这样的神经原纤维变化的病理学特征的神经变性疾病。阿耳茨海默病引发记忆、认知、思维、判断等进行性损伤的痴呆症状，直至最终死亡。目前，还未找到对该疾病的预防和治疗有效的方法。
构成在脑内沉着的老年斑的主要的蛋白质为β淀粉样蛋白(amyloidβ protein，Aβ)，它由39～43个氨基酸形成。一般认为β淀粉样蛋白显现出细胞障碍性，藉此引发阿耳茨海默病(非专利文献1)。由细胞分泌的β淀粉样蛋白是主要由40个或42个氨基酸形成的多肽，特别是已知由42个氨基酸形成的β淀粉样蛋白的凝集性更强，在早期沉着于脑内，且细胞毒性较强(非专利文献2)。β淀粉样蛋白在机体内无处不在地产生，但还未明确其原来的机能。
β淀粉样蛋白由作为膜蛋白的淀粉样前体蛋白(APP)经加工而生成。家族性阿耳茨海默病患者中存在发现APP基因突变的病例。此外，已知导入了该突变的APP基因的细胞中β淀粉样蛋白的产生·分泌量有所增加。因此，认为抑制β淀粉样蛋白的产生·分泌的药物对阿耳茨海默病的预防或治疗有效。
从淀粉样前体蛋白剪切β淀粉样蛋白的过程中，作为与β淀粉样蛋白N末端的剪切有关的β分泌酶，报道了天冬氨酸蛋白酶BACE(β侧APP剪切酶)(非专利文献3)和Asp1(非专利文献4)。另外，对于剪切C末端的γ分泌酶，强烈提示早老蛋白构成了其一部分(非专利文献5)。对这些β分泌酶和γ分泌酶的抑制剂有所报道(非专利文献6)，它们几乎都是肽类化合物。
SMITH等在专利文献1中揭示了具有磺酰胺骨架、抑制β淀粉样蛋白产生的化合物。此外，BELANGER等在专利文献2中揭示了具有二环烷基磺酰胺骨架、抑制γ分泌酶的化合物。另外，在专利文献3、4、5中揭示了抑制γ-分泌酶的二芳基砜化合物。在专利文献6中揭示了抑制淀粉样蛋白的凝集的硫代萘衍生物。
非专利文献1Science，259卷，514页(1993)
非专利文献2Journal of Biological Chemistry，270卷，7013页(1995)
非专利文献3Science，286卷，735页(1999)
非专利文献4Molecular and Cellular Neuroscience，16卷，609页(2000)
非专利文献5Journal of Medicinal Chemi stry，44卷，2039页(2001)
专利文献1国际公开第00/50391号小册子
专利文献2国际公开第01/70677号小册子
专利文献3国际公开第02/081433号小册子
专利文献4国际公开第02/081435号小册子
专利文献5国际公开第03/18543号小册子
专利文献6日本专利特开平9-95444号公报
发明的揭示
本发明的目的是提供与前述公知化合物的化学结构不同、对β淀粉样蛋白的产生·分泌具有良好的抑制作用、具有作为医药品所希望的性状的化合物。
本发明者进行各种研究后发现，以下述通式(1)表示的杂环甲硫基化合物、杂环甲亚磺酰化合物及杂环甲基砜化合物具有良好的β淀粉样蛋白产生·分泌抑制作用，它们作为由β淀粉样蛋白的产生·分泌异常引起的各种疾病的治疗药有用，从而完成了本发明。
即，本发明提供了以下的通式(1)
表示的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物，
式中，R1及R3分别独立地表示可具有取代基的芳香族烃基或可具有取代基的芳香族杂环基，R2表示可具有取代基的饱和或不饱和的单环式杂环基或不饱和的多环式杂环基，R4表示氢原子或C1-6烷基，X表示-S-、-SO-或-SO2-。
此外，本发明提供以上述通式(1)表示的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物为有效成分的医药品。
本发明还提供含有上述通式(1)表示的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物及药学中允许的载体的医药组合物。
本发明还提供上述通式(1)表示的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物在医药品的制备中的应用。
此外，本发明还提供由β淀粉样蛋白的产生·分泌异常引发的疾病的治疗方法，该方法的特征是，给予有效量的上述通式(1)表示的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物。
本发明能够提供对β淀粉样蛋白的产生·分泌具有良好的抑制作用、具有作为医药品所希望的性状的化合物。
实施发明的最佳方式
对通式(1)表示的化合物进行说明。
R1及R3表示的芳香族烃基可例举苯基及萘基，较好为苯基。
R1及R3表示的芳香族杂环基可例举具有1～4个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的5～6元芳香族杂环基，具体可例举吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基等。
其中，较好的是噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基及哒嗪基，更好为噻吩基、吡啶基、嘧啶基及哒嗪基，特好为噻吩基、吡啶基及嘧啶基。
R2表示的饱和单环式杂环基可例举具有1～4个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的3～7元杂环基，具体可例举吡咯烷基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环丙烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氧戊环基、氧硫杂戊环基、六氢嘧啶基等。
其中，较好的是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基，更好的是哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、六氢嘧啶基。
R2表示的不饱和单环式杂环基可例举具有1～4个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的4～7元的杂环基，具体可例举吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、异噁唑啉基、异噻唑啉基、吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢哒嗪基、四氢嘧啶基等。
其中，较好的是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢哒嗪基，更好的是咪唑基、吡啶基、嘧啶基及噻唑基。
R2表示的不饱和多环式杂环基可例举具有1～4个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的8～10元的杂环基，具体可例举苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环己烷基、苯并噻吩基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、色烯基、苯并二氢吡喃基、异色烯基、异苯并二氢吡喃基、吲哚满基、吲唑基、吲哚嗪基、异吲哚基、异吲哚满基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并哒嗪基、萘啶基、嘌呤基、四氢噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、咔唑基、呫吨基、吖啶基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、奎宁环基等。
其中，较好的是苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环己烷基、苯并噻吩基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、色烯基、苯并二氢吡喃基、异色烯基、异苯并二氢吡喃基、吲哚满基、吲唑基、吲哚嗪基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并哒嗪基、萘啶基、咪唑并吡啶基及三唑并吡啶基，更好的是苯并咪唑基、色烯基、咪唑并吡啶基及三唑并吡啶基。
R1及R3表示的芳香族烃基或芳香族杂环基可被选自卤原子、C1-6烷基、三卤代甲基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、甲酰基、C2-6烷酰基、羧基、羧基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、氧代基、硝基、氰基、脒基、C2-6链烯氧基、羟基、硫代基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、C1-6烷基硫代氨基甲酰基、二(C1-6烷基)硫代氨基甲酰基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳香族烃-C1-6烷基的相同或不同的1～3个基团取代。
作为取代R1及R3表示的芳香族烃基或芳香族杂环基的基团，较好的是卤原子、C1-6烷基、三卤代甲基、C1-6烷氧基、氰基、脒基、羟基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基，更好的是卤原子、C1-6烷基、三卤代甲基、C1-6烷氧基及氰基，特好的是卤原子及氰基。卤原子中，较好的是氯原子及氟原子。
可取代R2表示的饱和或不饱和的单环式杂环基或不饱和多环式杂环基的基团，可例举基-Q101-Q102-Q103-Q104-Q105-Q106-Q107，这里，Q101表示单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或杂环基，Q102表示单键、-O-、-NH-、-CH＝N-、-C(烷基)＝N-、-N(烷基)-或-S-，Q103表示单键、-CO-、-CS-、-SO-、-SO2-或-CONH-，Q104表示单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C3-8亚环烷基、C4-7亚环烯基、芳香族烃基或杂环基，Q205表示单键、-NH-或-N(烷基)-，Q106表示单键、-O-、-CO-、-CS-、-SO2-、-SO-或-S-，Q107表示氢原子、卤原子、羟基、氧代基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、叠氮基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C2-6烷酰基氨基、二(C2-6烷酰基)氨基、羧基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、二(C1-6烷氧基羰基)氨基、杂环基、芳香族烃基、C4-7环烯基、杂环-氧基或芳香族烃-氧基。这里，C1-6亚烷基或烷基、C2-6亚烯基或链烯基、C3-7亚环烷基或C3-7环烷基、C4-7亚环烯基或C4-7环烯基、杂环基、杂环-氧基、芳香族烃基或芳香族烃-氧基可被选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、羧基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、甲酰基、C2-6烷酰基、氧代基、硝基、氰基、叠氮基、脒基、C2-6链烯氧基、羟基、羧基、C7-16芳烷基、硫代基、C2-6烷酰基、C2-6硫代烷酰基、硫代甲酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、C1-6烷基硫代氨基甲酰基、二(C1-6烷基)硫代氨基甲酰基、C1-6烷氧基氨基甲酰基氨基、C1-6烷氧基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、C2-6烷酰基氨基、C2-6烷酰基(C1-6烷基)氨基、硫代C2-6烷酰基氨基、硫代C2-6烷酰基(C1-6烷基)氨基、甲酰基氨基、甲酰基(C1-6烷基)氨基、硫代甲酰基氨基、硫代甲酰基(C1-6烷基)氨基、C2-6烷酰氧基、甲酰氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、氨基甲酰氧基、C1-6烷基氨基甲酰氧基、二(C1-6烷基)氨基甲酰氧基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、二(C1-6烷基)氨基羰基氨基、氨基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基氨基羰基(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基羰基(C1-6烷基)氨基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基磺酰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基氨基磺酰基(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基(C1-6烷基)氨基的1～3个基团取代。
更具体来讲，可取代R2表示的杂环基的基团如下所述。
即，该R2表示的杂环基可被选自卤原子、氰基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、杂环-羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-磺酰基C1-6烷基、N，N-二烷基氨基磺酰基C1-6烷基、杂环-C1-6烷基、C6-10芳香族烃-C1-6烷基、C6-10芳香族烃-硫基C1-6烷基、叠氮基-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基C1-6烷基、N-羟基C1-6烷基-N-C1-6烷氧基C1-6烷基氨基C1-6烷基、C2-6烷酰基氨基C1-6烷基、二(C2-6烷酰基)氨基C1-6烷基、羧基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷氧基羰基)氨基C1-6烷基、氨基甲酰基氨基C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基甲酰基氨基C1-6烷基、(N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基)氨基C1-6烷基、氨基磺酰基氨基C1-6烷基、N-C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、(二(C1-6烷基)氨基磺酰基)氨基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-磺酰基氨基-C2-6烷酰基氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、N，N-二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、杂环-C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、杂环-C2-6链烯基羰基氨基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-C2-6链烯基羰基氨基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-羰基氨基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-硫代羰基氨基C1-6烷基、杂环-羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基草酰基氨基C1-6烷基、N-(C6-10芳香族烃-磺酰基)-N-C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基氨基、氨基甲酰氧基C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基甲酰氧基C1-6烷基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰氧基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-C1-6烷基氨基甲酰氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基、C6-10芳香族烃氧基羰基氧基C1-6烷基、杂环羰基亚肼基甲基、C6-10芳香族烃羰基亚肼基甲基、C2-6链烯基、羧基-C2-6链烯基、C1-6烷氧基羰基-C2-6链烯基、氨基甲酰基C2-6链烯基、杂环-C2-6链烯基、甲酰基、羧基、杂环-羰基、C6-10芳香族烃-羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、(C3-7环烷基-C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷硫基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基氨基甲酰基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基氨基甲酰基、羟基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基甲酰基、氨基C1-6烷基氨基甲酰基、氨基C1-6烷基硫代氨基甲酰基、羟基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基氨基甲酰基、(C1-6烷氧基羰基氨基)C1-6烷基氨基甲酰基、(C1-6烷氧基羰基氨基)C1-6烷基硫代氨基甲酰基、杂环-氨基甲酰基、杂环-C1-6烷基氨基甲酰基、C6-10芳香族烃-氨基甲酰基、肼基羰基、N-C1-6烷基肼基羰基、N’-C1-6烷基肼基羰基、N’，N’-二(C1-6烷基)肼基羰基、N，N’-二(C1-6烷基)肼基羰基、N，N’，N’-三(C1-6烷基)肼基羰基、N’-(杂环-羰基)-肼基羰基、氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基氨基、(C1-6烷基氨基C1-6烷基)氨基、N-C1-6烷基氨基C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基、(C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基)氨基、(二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基)氨基、杂环-氨基C1-6烷基氨基、羧基C1-6烷基氨基、N-羧基C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基、杂环-C1-6烷基氨基、N-(杂环-C1-6烷基)-N-C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基氨基、N-羟基C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基、(C1-6烷硫基C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基氨基甲酰氧基C1-6烷基)氨基、N-C1-6烷基氨基羰基氧基C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基氨基、通式-N(R12)SO2R11(式中，R11表示C1-6烷基、杂环基、C1-6烷基-杂环基、杂环-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基甲酰基C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基，R12表示氢原子、C1-6烷基、羟基或氨基)表示的基团、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C6-10芳香族烃-C1-6烷基氨基、杂环-羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、杂环-C1-6烷基羰基氨基、C6-10芳香族烃-羰基氨基、杂环-氨基、羟基亚氨基、C1-6烷氧基亚氨基、氧代基、羟基亚氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基氨基、(C2-6烷酰基氨基C1-6烷基)氨基、C6-10芳香族烃基、杂环基(这里，C6-10芳香族烃基或杂环或杂环基可被选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、甲酰基、C2-6烷酰基、羧基、羧基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、氧代基、硝基、氰基、脒基、C2-6链烯氧基、羟基、硫代基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、C1-6烷硫基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)硫代氨基甲酰基、C2-6烷酰基氨基、C2-6烷酰基(C1-6烷基)氨基、硫代C2-6烷酰基氨基、硫代C2-6烷酰基(C1-6烷基)氨基、甲酰基氨基、甲酰基(C1-6烷基)氨基、硫代甲酰基氨基、硫代甲酰基(C1-6烷基)氨基、C2-6烷酰氧基、甲酰氧基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基的1～3个基团取代)的1～3个基团取代。
R2表示的杂环基较好的是被选自卤原子、氰基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-磺酰基C1-6烷基、杂环-C1-6烷基、C6-10芳香族烃-C1-6烷基、C6-10芳香族烃-硫基C1-6烷基、叠氮基-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C2-6烷酰基氨基C1-6烷基、二(C2-6烷酰基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷氧基羰基)氨基C1-6烷基、(N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基)氨基C1-6烷基、N-C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、(二(C1-6烷基)氨基磺酰基)氨基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-磺酰基氨基-C2-6烷酰基氨基C1-6烷基、N，N-二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、杂环-C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、杂环-C2-6链烯基羰基氨基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-羰基氨基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-硫代羰基氨基C1-6烷基、杂环-羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基草酰基氨基C1-6烷基、N-(C6-10芳香族烃-磺酰基)-N-C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰氧基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-C1-6烷基氨基甲酰氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氧基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-氧基羰基氧基C1-6烷基、羧基-C2-6链烯基、C1-6烷氧基羰基-C2-6链烯基、氨基甲酰基C2-6链烯基、杂环-C2-6链烯基、甲酰基、羧基、杂环-羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、(C3-7环烷基-C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷硫基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷氧基氨基甲酰基、氨基C1-6烷基氨基甲酰基、氨基C1-6烷基硫代氨基甲酰基、羟基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基氨基甲酰基、(C1-6烷氧基羰基氨基)C1-6烷基氨基甲酰基、(C1-6烷氧基羰基氨基)C1-6烷基硫代氨基甲酰基、杂环-氨基甲酰基、杂环-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N’-二(C1-6烷基)肼基羰基、N’-(杂环-羰基)-肼基羰基、氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基氨基、(C1-6烷基氨基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基、杂环-氨基C1-6烷基氨基、羧基C1-6烷基氨基、(羧基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、杂环-C1-6烷基氨基、(杂环-C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基氨基、(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基氧基C1-6烷基氨基、(C1-6烷基氨基羰基氧基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基氨基、通式-N(R12)SO2R11(式中，R11表示C1-6烷基、杂环基、C1-6烷基-杂环基、杂环-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基甲酰基C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基，R12表示氢原子、C1-6烷基、羟基或氨基)表示的基团、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C6-10芳香族烃C1-6烷基氨基、杂环-羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、杂环-烷基羰基氨基、C6-10芳香族烃-羰基氨基、氧代基、羟基亚氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基氨基、(C2-6烷酰基氨基C1-6烷基)氨基、C6-10芳香族烃基、杂环基(这里，C6-10芳香族烃基或杂环基可被选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烷酰基、氧代基、硝基、氰基、羟基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基氨基、羟基C1-6烷基的1～3个基团取代)的1～3个基团取代，特好的是被2个基团取代。
作为R2，更好为通式
表示的基团，式中，R10表示氢原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、杂环-C1-6烷基或通式-SO2R11(式中，R11表示C1-6烷基、杂环基、C1-6烷基-杂环基、杂环-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基甲酰基C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基)，R12表示氢原子、C1-6烷基、羟基或氨基，这里，R11及R12可以和R11结合的硫原子及R12结合的氮原子一起形成5元或6元的脂肪族杂环，R13表示C1-6烷基、卤原子或氰基。
作为R2，较好的也可以是以下的通式
表示的基团，式中，R13表示C1-6烷基、卤原子或氰基，n表示0～6的整数。
作为R4，特好为氢原子。此外，作为X，从药理效果看，较好为-SO2-、-SO-，从药理效果看，特好为-SO2-。
可取代上述R1及R2表示的芳香族烃基或芳香族杂环基的基团，以及可取代R2表示的饱和或不饱和的单环式杂环基或不饱和多环式杂环基的基团具体如下所述。
“杂环”表示作为环结构的构成部分具有1～4个杂原子(N、O、S等)的环，可以是饱和、不饱和或是芳香族的环，且可以是单环或多环式的环。此外，多环式杂环包括杂环式螺化合物和具有桥环结构的杂环化合物。为杂环-C1-6烷基等时的“杂环”表示从上述杂环导出的杂环基。此外，“杂环基”表示从“杂环”导出的1价基团。
饱和的单环式杂环基可例举具有1～4个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的3～7元饱和环结构的基团，具体可例举吡咯烷基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丙烷基、硫杂环戊烷基、二噁烷基、氮杂环丙烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂戊环基、六氢嘧啶基等。
不饱和或芳香族的单环式杂环基可例举具有1～4个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的4～7元的杂环基，具体可例举吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢哒嗪基、二氢嘧啶基、四氢哒嗪基、四氢嘧啶基等。
多环式杂环基可例举具有1～4个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的8～14元的杂环基，具体可例举苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、色烯基、苯并二氢吡喃基、异色烯基、异苯并二氢吡喃基、吲哚满基、吲唑基、吲哚嗪基、异吲哚基、异吲哚满基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并哒嗪基、萘啶基、嘌呤基、四氢噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、咔唑基、呫吨基、吖啶基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、奎宁环基等。
卤原子表示氯原子、氟原子、溴原子及碘原子，较好为氯原子及氟原子。
C1-6烷基表示C1-6直链或支链状的烷基，该烷基的具体例子可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基戊基、正己基等。
C1-6亚烷基表示C1-6直链或支链状的亚烷基，该亚烷基的具体例子可例举亚甲基、亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。
C2-6链烯基表示直链或支链状的C2-6链烯基，该链烯基的具体例子可例举乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。
C2-6亚烯基表示直链或支链状的C2-6亚烯基，该亚烯基的具体例子可例举亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。
C3-7环烷基可例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
C4-7环烯基可例举环戊烯基、环己烯基等。
环烷基与烷基的组合例可例举环烷基-烷基，特好为C3-7环烷基-C1-6烷基。
C1-7烷氧基表示具有上述烷基或环烷基的烷氧基，可例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等。
C2-6烷酰基表示直链状或支链状的C2-6烷酰基，可例举乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。
R1特好为2，5-二氟苯基或2-氟-5-氰基苯基。R3特好为4-氯苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、5-氯-2-噻吩基、5-氯-2-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基。
本发明的通式(1)表示的化合物中可存在立体异构体或来源于手性碳原子的光学异构体，这些立体异构体、光学异构体及它们的混合物中的任一种都包括在本发明中。此外，本发明混合物的S-氧化物存在于含硫原子的杂环基的情况，该S-氧化物包括一氧化物及二氧化物中的任一种。
作为本发明的通式(1)表示的化合物的盐，只要是医药领域允许的盐即可，对其无特别限定，具体可例举盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐及硫酸盐等无机酸盐类，甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐及对甲苯磺酸盐等有机磺酸盐类，以及苯甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐及苦杏仁酸盐等有机羧酸盐类等。
此外，通式(1)表示的化合物具有酸性基团时，也可以形成碱金属离子或碱土金属离子的盐。作为溶剂化物，只要是医药领域允许的溶剂化物即可，对其无特别限定，具体可例举水合物、乙醇合物等。
以下，对本发明的通式(1)表示的化合物的制备方法进行说明。
通过已知的一般化学制备方法的组合能够制备本发明的通式(1)表示的化合物、其盐及其溶剂化物，以下对具备代表性的合成方法进行说明。
以下所示为本发明的通式(1)表示的硫化物(1a)、亚磺酰化合物(1b)及磺酰化合物(1c)的具有代表性的制备方法。
1)硫化物(1a)的制备方法
利用以下的方法能够制备本发明的硫化物(1a)。
(式中，Y表示离去基团，R1～R4如前所述。)
由醇衍生物(2)形成化合物(3)后，在碱的存在下使所得化合物(3)和硫醇化合物(R3-SH)反应，能够制备本发明的硫化物(1a)。这种情况下，硫醇化合物可作为碱金属盐或碱土金属盐(例如，锂盐、钠盐、钾盐)使用。
化合物(3)和硫醇化合物(R3-SH)的反应温度通常为-20～200℃，较好为室温～100℃。按照化合物(3)或硫醇化合物(R3-SH)的种类不同，有时较好的是在高于此范围的反应温度进行反应，有时较好的是在封管中进行反应。反应时间通常为0.5小时～1天。
作为碱，可例举碱金属或碱土金属的氢化物(例如，氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙)，碱金属或碱土金属的胺类(例如，胺基锂、胺基钠、二异丙基胺基锂、二环己基胺基锂、六甲基二甲硅烷基胺基锂、六甲基二甲硅烷基胺基钠、六甲基二甲硅烷基胺基钾)，碱金属或碱土金属的低级醇盐(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾)，碱金属、碱土金属或银的氢氧化物(例如，氢氧化银、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡)，碱金属、碱土金属或银的碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸银)，碱金属的碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾)，烷基锂(例如，正丁基锂)或烷基格利雅试剂(例如，甲基溴化镁)，氧化银等无机碱或胺类(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉)，碱性杂环化合物(例如，二甲基胺基吡啶、吡啶、咪唑、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷)等有机碱等。
作为溶剂，可例举醇系溶剂、醚系溶剂、卤素系溶剂、芳香族系溶剂、腈系溶剂、酰胺系溶剂、酮系溶剂、亚砜系溶剂、水，也可混合使用以上的2种以上。其中，较好的是二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等。
上述制备过程中所用的醇衍生物(2)可采用公知的方法制备，作为制备方法已知的有各种例子，其中一例如下所示。在四氢呋喃或乙醚等溶剂中，使R1-C(＝O)-R4表示的醛或酮与当量或过量的有机金属试剂(具有代表性的是R2-Li表示的有机锂试剂或R2-MgCl或R2-MgBr等表示的格利雅试剂)反应，能够获得醇衍生物(2)。例如，在R2为芳香族烃基或芳香族杂环基时，如H.Gilman等的论文J.Org.Chem.16卷，1788-1791页(1951年)或F.Trecourt等的论文Tetrahedron，56卷，1349-1460页(2000年)等记载，通过在芳基卤或杂芳基卤中加入烷基锂试剂或烷基格利雅试剂进行金属交换，可容易地制得上述有机金属试剂。
具有离去基团Y的化合物(3)可由醇衍生物(2)通过公知的方法将羟基转换为离去基团而制得。Y表示的离去基团可例举卤原子(氯原子、溴原子、碘原子等)，可被卤化的C1-6烷基磺酰氧基(甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)，可具有取代基的C6-10芳香族烃磺酰氧基等。作为芳香族烃磺酰氧基的取代基，可例举1～3个卤原子、可被卤化的C1-6烷基、C1-6烷氧基等。作为离去基团的较好例子，可例举苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、1-萘磺酰氧基、2-萘磺酰氧基等。
此外，作为硫化物(1a)的另一合成法，可例举醇衍生物(2)和硫醇化合物(R3-SH)的光延反应。具体来讲，溶剂中在1～3当量的三芳基膦(例如，三苯膦等)或三烷基膦(例如，三丁基膦)及1～2当量的偶氮二羧酸化合物(例如，偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二哌啶酰胺、偶氮二羧酸双(二甲基酰胺))的共存下，使醇衍生物(2)和1～3当量的硫醇化合物(R3-SH)反应，能够制得化合物(1a)。
反应温度通常为-20～150℃，较好为0℃～80℃。反应时间通常为0.5小时～5天。作为溶剂，可例举醚系溶剂、卤素系溶剂、芳香族系溶剂，也可以上的2种以上混合使用。其中，较好的是四氢呋喃。
2)亚磺酰化合物(1b)的制备方法
技术领域：
本发明中的亚磺酰化合物(1b)可如下所述，从硫化物(1a)在溶剂中经氧化剂氧化而制备。
(式中，R1～R4如前所述。)
反应温度通常为-20℃～200℃，较好为0℃～100℃，反应时间通常为0.1小时～7天，较好为0.5小时～2天。作为溶剂，可例举醇系溶剂、醚系溶剂、卤素系溶剂、芳香族系溶剂、腈系溶剂、酰胺系溶剂、酮系溶剂、亚砜系溶剂和水，也可将以上的2种以上混合使用。其中，较好的是二氯甲烷、氯仿、甲醇和乙醇等。
作为氧化剂，可例举过氧化氢、有机过氧化物(例如，过乙酸、间氯过苯甲酸)，偏高碘酸盐(例如，偏高碘酸钠)，硝酰、四氧化二氮、卤素、N-卤化物(例如，N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺)，氢过氧化物(例如，叔丁基过氧化氢)，碘苯二乙酸酯，二氯化碘苯、次氯酸叔丁酯，磺酰氯，单线态氧，臭氧，氧化硒，亚硒酸等。
如果例举具体的反应条件的例子，则在二氯甲烷、四氢呋喃-水、甲醇等溶剂中，在0～100℃花费约1小时～2天的时间，用1～2当量的间氯过苯甲酸、高碘酸钠或过氧化氢对硫化物(1a)进行处理，能够制得亚磺酰化合物(1b)。
此外，在制备具有光学活性的亚砜(1b)时，作为氧化剂，可使用四异丙醇钛/光学纯的酒石酸二乙酯/叔丁基过氧化氢、四异丙醇钛/光学纯的酒石酸二乙酯/过乙酸等。
3-1)磺酰化合物(1c)的制备方法
如下所述，通过在溶剂中用氧化剂氧化硫化物(1a)或亚磺酰化合物(1b)，能够制得本发明中的磺酰化合物(1c)。
(式中，R1～R4如前所述。)
反应温度通常为-20℃～150℃，较好为0℃～100℃，反应时间通常为0.1小时～7天，较好为1小时～5天。
作为溶剂，可例举醇系溶剂、醚系溶剂、卤素系溶剂、芳香族系溶剂、羧酸系溶剂、腈系溶剂、酰胺系溶剂、酮系溶剂、亚砜系溶剂和水，也可以上的2种以上混合使用。其中，较好的是二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸、水等。
作为氧化剂，可例举过氧化氢、过氧化氢-过渡金属催化剂(例如，钼酸铵、三氯化铁等)，有机过氧化物(例如，过乙酸、间氯过苯甲酸等)，偏高碘酸盐(例如，偏高碘酸钠等)，过硫酸钾，高锰酸盐(例如，高锰酸钾等)，过硼酸钠，卤素、N-卤化物(例如，N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺等)，氢过氧化物(例如，叔丁基过氧化氢等)，碘苯二乙酸酯，二氯化碘苯、次氯酸类(例如，次氯酸钠、次氯酸叔丁酯等)，单线态氧，臭氧，氧化硒，亚硒酸等。较好的反应条件是，在二氯甲烷、四氢呋喃-水或甲醇中，于0℃～100℃使硫化物(1a)和2～5当量的氧化剂(例如间氯过苯甲酸、高碘酸钠、过氧化氢、过氧化氢-钼酸铵等)反应约1小时～5天。
3-2)磺酰化合物(1c)的制备方法
磺酰化合物(1c)也可按照下述方法制备。
(式中，Y1表示离去基团或羟基，R1～R4如前所述。)
在碱存在下，使按照公知的方法或通过以该方法该基准的方法可制得的磺酰化合物(1d)和亲电子试剂(R2-Y1)反应，能够制得各种具有R2基的磺酰化合物(1c)。
具体来讲，在当量～过量的碱的存在下，使当量～过量的R2-Y1与化合物(1d)反应。反应温度通常为-78℃～200℃，反应时间通常为0.5小时～1天。
作为溶剂，可单独或混合使用醚系溶剂、卤素系溶剂、芳香族系溶剂、腈系溶剂、酰胺系溶剂等。其中，较好的是四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二甲基甲酰胺、甲苯等。
作为Y1表示的离去基团，可例举卤原子(氯原子、溴原子、碘原子等)，可被卤化的C1-6烷基磺酰氧基(甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)，可具有取代基的C6-10芳香族烃磺酰氧基等。作为芳香族烃磺酰氧基的取代基，可例举1～3个卤原子、可被卤化的C1-6烷基、C1-6烷氧基等。作为可具有取代基的C6-10芳香族烃磺酰氧基的具体例子，可例举苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、1-萘磺酰氧基、2-萘磺酰氧基等。
作为碱，可例举烷基锂(例如，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂)，碱金属或碱土金属的氢化物(例如，氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙)，碱金属或碱土金属的胺类(例如，胺基锂、胺基钠、二异丙基胺基锂、二环己基胺基锂、六甲基二甲硅烷基胺基锂、六甲基二甲硅烷基胺基钠、六甲基二甲硅烷基胺基钾)，碱金属或碱土金属的低级醇盐(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾)，碱金属、碱土金属或银的氢氧化物(例如，氢氧化银、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡)，碱金属、碱土金属或银的碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸银)，碱金属的碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾)，氧化银等。
3-3)磺酰化合物(1c)的制备方法
如下所述，通过使化合物(3)和R3-SO2-M+(5)表示的亚磺酸的碱金属、碱土金属或四丁基铵盐反应，也可制得本发明中的磺酰化合物(1c)。
(式中，Y表示离去基团，M+表示金属离子，R1～R4如前所述。)
具体来讲，在当量～过量的亚磺酸或其盐(5)和溶剂中使化合物(3)反应。反应温度通常为-20℃～200℃，较好为室温～100℃。因化合物(3)或亚磺酸盐(5)的种类的不同，有时最好在高于此范围的反应温度下进行反应。此外，有时最好在封管中进行反应。反应时间通常为0.5小时～3天，较好为0.5小时～1天。
作为溶剂，可例举醇系溶剂、醚系溶剂、卤素系溶剂、芳香族系溶剂、腈系溶剂、酰胺系溶剂、酮系溶剂、亚砜系溶剂、水等，它们可混合使用。其中，较好的是丁醇、二甲氧基乙烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺等。
以上例示的本发明的化合物(1)的制备方法中，有时必须对氮原子、羟基、羧基等取代基进行保护，这种情况下，可采用适于被除去的公知的一般的保护基，这些保护基可在必要时通过有机化学的常用方法被除去。
利用上述方法制得的硫化物(1a)、亚磺酰化合物(1b)及磺酰化合物(1c)的R1～R4中的1或多个取代基可进一步改变结构。例如，R1～R4中的任一个具有被1，3-二氧戊环-2-基取代的取代基的情况下，通过公知的方法对其进行水解能够转换为被甲酰基取代的化合物。此外，R1～R4中的任一个具有被溴取代的取代基的情况下，通过公知的方法也可将其转换为被甲酰基取代的化合物。甲酰基通过公知的方法可转换为羧酸、取代或无取代的氨基甲基、羟基甲基或2-(烷氧基羰基)乙烯基等。此外，该羟基甲基的羟基部分可通过公知的方法转换为酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、卤素、腈或磺酸酯等的基团。另外，这些基团可转换为烷氧基、胺、酰胺、羧酸或硫化物等的基团。2-(烷氧基羰基)乙烯基可通过公知的方法转换为2-羧基乙基等基团。这样的转换对于羟基以外的各种官能团都有可能，其转换方法可通过公知的技术进行。具体来讲，例如，R2为2-氯-4-吡啶基时，使其与烷基胺、二烷基胺、苯甲胺、吡咯烷、哌啶、吗啉等各种胺反应，可制得2位的氯被这些胺取代的吡啶衍生物。这种情况下，如果采用3，4-二甲氧基苯甲胺，则可获得3，4-二甲氧基苯甲基氨基吡啶衍生物，用三氟乙酸或硝酸二铵铈对其进行处理，则能够制得2-氨基吡啶衍生物。此外，如果在吡啶存在下，用甲磺酰氯对2-氨基吡啶衍生物进行处理，则可转换为2-甲磺酰氨基吡啶衍生物。在这些转换步骤中所用的试剂、溶剂及反应条件可采用本领域普通技术人员公知的内容。
利用上述方法制得的本发明的化合物(1)可通过常用方法形成为盐或溶剂化物。
本发明的化合物(1)由于对β淀粉样蛋白的产生·分泌具有较强的抑制作用，所以作为由β淀粉样蛋白的产生·分泌异常导致的各种疾病，例如，阿耳茨海默病、唐氏综合征、与淀粉样蛋白沉着有关的其它疾病的预防治疗药有用。
本发明的化合物作为人体用医药品使用时，给药量成人1天为1mg～1g，较好为10mg～300mg。作为动物用医药品的给药量，因给药目的(治疗或预防)、需处置的动物的种类和大小、感染的病原菌的种类及程度的不同而异，1天的量一般对应于1kg动物体重为0.1mg～200mg，较好为0.5mg～100mg。该1天的量可1天1次，也可分2～4次给药。1天的量也可根据需要超过上述量。
含有本发明化合物的医药组合物可根据给药方法选择适当的制剂，可按照常用的各种制剂的调制方法调制。作为以本发明化合物为主剂的医药组合物的剂型，可例示片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、油性～水性的悬浊液等口服制剂。
作为注射剂，可在制剂中使用稳定剂、防腐剂和助溶剂，也可将含这些助剂的溶液装入容器后，通过冷冻干燥等形成固体制剂，在使用时将其调制成所需的制剂再使用。此外，也可将1次的给药量装入一个容器中，或将多次给药量装入一个容器中。
另外，作为外用制剂，可例示溶液剂、悬浮剂、乳剂、软膏、凝胶、霜剂、洗剂、喷雾剂和贴附剂等。
作为固体制剂，可含有本发明化合物及药学领域允许的添加物，例如，可根据需要选择混合填充剂类和增量剂类、粘合剂类、崩解剂类、促溶剂类、湿润剂类、润滑剂类等然后制剂化。
作为液体制剂，可例举溶液剂、悬浮剂和乳剂等，作为添加剂可含悬浮化剂和乳化剂等。
实施例
以下，例举实施例对本发明进行具体说明，但本发明的范围并不限定于下述实施例。以下的实施例中，无E体、Z体的记载时，所得化合物为E体或Z体中的任一方。
参考例12-[(4-氯苯基)磺酰甲基]-1，4-二氟苯
方法11)于0℃，在2，5-二氟苯甲醇(5.00g，34.7mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中依次加入4-氯苯硫醇(5.45g，38.2mmol)、三苯膦(11.1g，41.6mmol)及偶氮二羧酸二异丙酯(8.16ml，41.6mmol)。室温下对反应溶液搅拌4天后浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(1％乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈无色油状物的2-[(4-氯苯基)硫甲基]-1，4-二氟苯(2.68g，29％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.04(2H，s)，6.85-7.00(3H，m)，7.23(4H，s).
2)于0℃，在2-[(4-氯苯基)硫甲基]-1，4-二氟苯(271mg，1.00mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(225mg，1.30mmol)后，室温下搅拌15小时。用二氯甲烷稀释反应溶液后，依次用饱和碳酸氢钾水溶液和饱和食盐水洗涤。干燥(MgSO4)后浓缩。将所得残渣溶于二氯甲烷(5ml)，于0℃冷却后，加入3-氯过苯甲酸(450mg，2.60mmol)，然后于室温搅拌15小时。用二氯甲烷稀释反应溶液后，用饱和碳酸氢钾水溶液及饱和食盐水洗涤。干燥(MgSO4)后浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱法(9％乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈无色固体物质的标题化合物(210mg，69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.36(2H，s)，6.91(1H，td，J＝9.0，4.4Hz)，6.99-7.06(1H，m)，7.11(1H，ddd，J＝8.3，5.6，3.2Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(m/z)303(M++H).
方法21)在4-氯苯硫醇(3.86g，26.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(120ml)溶液中加入碳酸钾(4.00g，29.0mmol)及2-溴甲基-1，4-二氟苯(5.00g，24.2mmol)后，于室温搅拌3小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵(50ml)及水(20ml)后用乙醚萃取。合并萃取液，用水和饱和食盐水洗涤后，干燥(MgSO4)，浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱法(1％乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈无色油状物的2-[(4-氯苯基)硫甲基]-1，4-二氟苯(6.41g，98％)。
2)于0℃，在2-[(4-氯苯基)硫甲基]-1，4-二氟苯(6.54g，24.1mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入H2O(16.4ml)、30％H2O2(16.4ml，145mmol)及七钼酸六铵四水合物(425mg，0.344mmol)，搅拌1小时后室温下搅拌15小时。滤取析出的固体，将滤液浓缩至约一半。所得水溶液用二氯甲烷萃取后，将先前所得的固体溶于萃取液中，然后用水和饱和食盐水依次洗涤。干燥(MgSO4)后浓缩，所得残渣用己烷重结晶，获得呈无色针状结晶的标题化合物(6.34g，87％)。
方法3在4-氯苯亚磺酸钠(19.0g，95.5mmol)的丁醇(200ml)悬浊液中加入2-溴甲基-1，4-二氟苯(12.3ml，95.5mmol)后，加热回流5小时。滤取析出的固体，将其溶于二氯甲烷后用饱和食盐水洗涤，干燥(MgSO4)。浓缩后，用己烷对所得固体进行重结晶，获得呈无色针状结晶的标题化合物(12.3g，43％)。
参考例24-(4-氯苯基磺酰甲基)吡啶
于70℃加热下，对4-氯甲基吡啶盐酸盐(1.26g，7.65mmol)、4-氯苯亚磺酸钠(1.52g，7.65mmol)及乙酸钾(1.50g，15.3mmol)的1-丙醇(50ml)溶液搅拌8小时。将反应液冷却至室温后减压浓缩。将所得浓缩残渣通过短柱(硅胶，乙酸乙酯)，减压浓缩洗脱液。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，对以己烷∶乙酸乙酯(＝2∶3)为洗脱液得到的馏分进行减压浓缩，获得呈白色固体的标题化合物(1.26g，62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.29(2H，s)，7.06(2H，d，J＝6.1Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(2H，d，J＝8.5Hz)，8.57(2H，d，J＝6.1Hz).
MS(m/z)268(M++H).
参考例32-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]吡啶
在氩气氛下，于-78℃在2-溴吡啶(572μl，6mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴入正丁基锂的己烷溶液(1.53M，3.92ml，0.6mmol)，搅拌30分钟。在该褐色溶液中滴入2，5-二氟苯甲醛(655μl，6mmol)，慢慢升温至室温。在反应液中加水后用乙酸乙酯萃取。干燥溶剂后减压下浓缩，所得残渣用硅胶色谱法精制，获得呈白色固体的标题化合物(120mg，9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.45(1H，br)，6.08(1H，s)，6.87-7.15(3H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.65(1H，m)，8.56(1H，m).
mp65-66℃.
参考例42-[氯-(2，5-二氟苯基)甲基]-3-甲基吡啶盐酸盐
在氩气氛中，于冰冷下在2-溴-3-甲基吡啶(510mg，3mmol)的四氢呋喃(2.0ml)溶液中滴入氯化异丙基镁的四氢呋喃溶液(1.5ml，3mmol)，室温下搅拌60分钟。冰冷却下，在该褐色溶液中滴入2，5-二氟苯甲醛(328μl，3mmol)，慢慢升温至室温。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取。干燥溶剂后减压下浓缩，所得残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制，获得含标题化合物的混合物。在其中加入氯化亚硫酰(2.0ml)及1滴二甲基甲酰胺，室温下搅拌14小时。减压下蒸去过量的氯化亚硫酰后获得白色沉淀。将其与己烷和乙醚一起进行研制(trituration)，获得标题化合物(101mg，12％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.37(3H，s)，6.95-7.10(2H，m)，7.28(1H，s)，7.7-7.8(2H，m)，8.11(1H，d，J＝6.3Hz)，8.72(1H，d，J＝4.9Hz).
mp118-119℃.
MS m/z254(M++H).
参考例52-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]-5-甲基吡啶
在氩气氛中，于冰冷却下在2-溴-5-甲基吡啶(510mg，3mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中滴入氯化异丙基镁的四氢呋喃溶液(1.5ml，3mmol)，室温下搅拌60分钟。冰冷下，在该褐色溶液中滴入2，5-二氟苯甲醛(328μl，3mmol)，慢慢升温至室温。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液后用乙酸乙酯萃取。干燥溶剂后减压下浓缩，所得残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(130mg，18％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.31(3H，s)，5.38(1H，br)，6.04(1H，s)，6.83-7.18(4H，m)，7.44(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.37(1H，m).
MS m/z236(M++H).
参考例62-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]-4-甲基吡啶
在氩气氛中，于冰冷却下在2-溴-4-甲基吡啶(334μl，3mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中滴入氯化异丙基镁的四氢呋喃溶液(1.5ml，3mmol)，室温下搅拌60分钟。冰冷下，在该褐色溶液中滴入2，5-二氟苯甲醛(328μl，3mmol)，慢慢升温至室温。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液后用乙酸乙酯萃取。干燥溶剂后减压下浓缩，所得残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，获得呈针状结晶的标题化合物(456mg，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.30(3H，s)，5.48(1H，br-s)，6.02(1H，s)，6.83-7.13(5H，m)，8.38(1H，m).
mp105-106℃.
MS m/z236(M++H).
参考例72-溴-3-甲氧基吡啶
氮气氛中，于冰冷却下在甲醇(10ml)中慢慢加入60％油性氢化钠(605mg，15.1mmol)，20分钟后加入2-溴-3-羟基吡啶(2.5g，14.4mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液。减压下从混合液中蒸去甲醇，加入甲基碘(0.94ml，15.1mmol)，室温下搅拌3小时。反应液浓缩至干后加入水(50ml)和乙醚(50ml)。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩溶液，用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制，获得呈无色针状结晶的标题化合物(1.51g，56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(3H，s)，7.12(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.97(1H，m).
mp34℃.
参考例83-烯丙氧基-2-溴吡啶
与2-溴-3-甲氧基吡啶同样进行合成，获得呈油状物的标题化合物(2.35g，76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.62(2H，m)，5.33(1H，dd，J＝1.2，10.4Hz)，5.47(1H，dd，J＝1.2，17.6Hz)，6.06(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.98(1H，m).
MS m/z215(M++H).
参考例92-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]-3-甲氧基吡啶
在氩气氛中，于冰冷却下在2-溴-3-甲氧基吡啶(564mg，3mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中滴入氯化异丙基镁的四氢呋喃溶液(1.5ml，3mmol)，室温下搅拌60分钟。冰冷下，在该褐色溶液中滴入2，5-二氟苯甲醛(328μl，3mmol)，慢慢升温至室温。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液后用乙酸乙酯萃取。干燥溶剂后减压下浓缩，用己烷对所得针状结晶进行研制，获得标题化合物(660mg，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.71(3H，s)，5.56(1H，br，J＝6.0Hz)，6.16(1H，d，J＝6.0Hz)，6.75-7.00(3H，m)，7.14(1H，m)，7.26(1H，m)，8.18(1H，m).
mp94-95℃.
MS m/z252(M++H).
参考例103-烯丙氧基-2-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]吡啶
在氩气氛中，于冰冷却下在参考例8获得的3-烯丙氧基-2-溴吡啶(642mg，3mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中滴入氯化异丙基镁的四氢呋喃溶液(1.5ml，3mmol)，室温下搅拌60分钟。冰冷下，在该褐色溶液中滴入2，5-二氟苯甲醛(328μl，3mmol)，慢慢升温至室温。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液后用乙酸乙酯萃取。干燥溶剂后减压下浓缩，用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)对所得残渣进行精制，获得呈油状物的标题化合物(375mg，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.38(1H，m)，4.44(1H，m)，5.16(1H，m)，5.18(1H，m)，5.61(1H，br，J＝6.4Hz)，5.78(1H，m)，6.17(1H，d，J＝6.0Hz)，6.73-6.96(3H，m)，7.10(1H，m)，7.22(1H，m)，8.19(1H，m).
MS m/z278(M++H).
参考例113-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]吡啶
在氩气氛中，于冰冷却下在3-溴吡啶(286μl，3mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中滴入氯化异丙基镁的四氢呋喃溶液(1.5ml，3mmol)，室温下搅拌60分钟。冰冷下，在该褐色溶液中滴入2，5-二氟苯甲醛(328μl，3mmol)，慢慢升温至室温。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液后用乙酸乙酯萃取。干燥溶剂后减压下浓缩，用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)对所得残渣进行精制，获得呈针状结晶的标题化合物(296mg，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.76(1H，br)，6.10(1H，s)，6.88-6.98(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.70(1H，m)，8.42(1H，d，J＝4.8Hz)，8.53(1H，m).
mp79-80℃.
参考例125-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]嘧啶
按照与参考例11同样的方法，由5-溴嘧啶获得呈油状物的标题化合物(117mg，18％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.12(1H，s)，6.90-7.02(2H，m)，7.26(1H，m)，8.70(2H，s)，9.04(1H，s).
MS m/z205(M+-OH)
参考例132-[(叔丁氧基羰基氧基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑
室温下，对2，5-二氟苯甲醛(164μl，1.5mmol)、1-甲基苯并咪唑(132mg，1mmol)、二碳酸二叔丁酯(252μl，1.1mmol)的乙腈(3ml)溶液搅拌20小时。滤取生成的沉淀，由己烷对该沉淀进行研制，获得呈白色固体的标题化合物(310mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，3.86(3H，s)，6.9-7.0(2H，m)，7.12(1H，s)，7.22-7.35(3H，m)，7.45(1H，m)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz).
mp163-164℃.
MS m/z375(M++H).
参考例142-[(叔丁氧基羰基氧基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-1-甲基-5-氯-1H-咪唑
室温下，对2，5-二氟苯甲醛(327μl，3mmol)、5-氯-1-甲基咪唑(187μg，2mmol)、二碳酸二叔丁酯(504μl，2.2mmol)的乙腈(6ml)溶液搅拌20小时。滤取生成的沉淀，由己烷对该沉淀进行研制，获得呈白色固体的标题化合物(472mg，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.67(3H，s)，6.88-7.1(4H，m)，7.39(1H，m).
mp125-126℃.
MS m/z359(M++H).
参考例152-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]噻唑
于-78℃，在2-溴噻唑(180μg，2mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴入正丁基锂的己烷溶液(1.57M，1.40ml，2.2mmol)，搅拌10分钟后，加入2，5-二氟苯甲醛(238μl，2.2mmol)，一边搅拌一边缓慢升温至0℃。然后，加入氯化铵水溶液使反应停止，再加入乙醚，乙醚层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下浓缩滤液。用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)对所得残渣进行精制，获得呈油状物的标题化合物(358mg，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.77(1H，d，J＝4.0Hz)，6.33(1H，d，J＝4.0Hz)，6.95-7.10(2H，m)，7.24(1H，m)，7.34(1H，d，J＝3.6Hz)，7.75(1H，d，J＝3.6Hz)，
MS m/z228(M++H).
参考例162-[(叔丁氧基羰基氧基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑
室温下，对2，5-二氟苯甲醛(327μl，3mmol)、1-(4-甲氧基苯基)咪唑(348mg，2mmol)、二碳酸二叔丁酯(504μl，2.2mmol)的乙腈(6ml)溶液搅拌20小时。浓缩该溶液，用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～1∶1)进行精制，获得呈油状物的标题化合物(774mg，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(9H，s)，3.86(3H，s)，6.76(1H，s)，6.90-7.00(4H，m)，7.02(1H，s)，7.11(1H，s)，7.26(2H，m)，7.33(1H，m).
MS m/z417(M++H).
参考例175-氯-2-吡啶硫醇
在2，5-二氯吡啶(296mg，2.00mmol)的乙醇(4ml)溶液中加入硫脲(152mg，2.00mmol)后，加热回流18小时。将反应混合物冷却至室温后加入氢氧化钾(198mg，3.00mmol)的水(1ml)溶液，加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温后加水，用二氯甲烷洗涤。用乙酸使水层呈酸性后，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩滤液，所得固体用乙醚洗涤后滤取，获得呈黄色粉末的标题化合物(83mg，0.57mmol，29％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(1H，dd，J＝9.3，2.4Hz)，7.46(1H，d，J＝9.3Hz)，7.64(1H，d，J＝2.4Hz).
MS m/z146(M++H).
参考例182，5-二氟苯基-4-吡啶基甲醇
于-78℃，对1-溴-2，5-二氟苯(1.08ml，9.60mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液进行搅拌，加入正丁基锂的己烷溶液(7.32ml，11.5mmol)。于-78℃，在反应混合物中加入4-吡啶甲醛(0.764ml，8.00mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温后加入乙醚，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用硅胶快速色谱法对所得残渣进行处理。减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝7∶3洗脱部获得的馏分，所得固体用二异丙醚洗涤后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(1.15g，5.20mmol，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.25(1H，brs)，6.09(1H，s)，6.89-7.05(2H，m)，7.14-7.23(1H，m)，7.34(2H，d，J＝5.4Hz)，8.44(2H，d，J＝5.4Hz).
参考例19四氢噻喃-4-醇
将四氢噻喃-4-酮(5.00g，43.0mmol)溶于甲醇(100ml)，冰冷却下加入硼氢化钠(1.6g，42.3mmol)后，室温下搅拌14小时。减压浓缩反应混合物，在所得浓缩残渣中加水(50ml)，用1N盐酸使液性呈弱酸性后，用乙醚萃取。萃取液依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，获得呈淡黄褐色固体的标题化合物(4.40g，37.2mmol，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(1H，brs)，1.64-1.80(2H，m)，2.10-2.24(2H，m)，2.55-2.70(2H，m)，2.73-2.88(2H，m)，3.60-3.75(1H，m).
MS m/z119(M++H).
参考例205-二溴甲基-2-(2，5-二氟苯甲酰)吡啶(化合物A)及5-溴甲基-2-(2，5-二氟苯甲酰)吡啶(化合物B)
化合物A 化合物B
加热回流下，在参考例5获得的2-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]-5-甲基吡啶(7.50g，31.9mmol)的四氯化碳(100ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(17.0g，95.7mmol)及催化量的2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)并搅拌。回流24小时后冷却至室温，过滤生成的沉淀。将其加入到硫代硫酸钠水溶液中，用氯仿萃取。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压下浓缩溶液，所得残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物A(3.91g，31％)及标题化合物B(3.34g，34％)。
化合物A
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.70(1H，s)，7.12(1H，m)，7.24(1H，m)，7.39(1H，m)，8.12(1H，d，J＝8.4Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，8.77(1H，d，J＝2.0Hz).
MS m/z392(M++H).
化合物B
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.52(2H，s)，7.12(1H，m)，7.21(1H，m)，7.39(1H，m)，7.94(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.08(1H，d，J＝8.0Hz)，8.67(1H，d，J＝2.0Hz).
MS m/z313(M++H).
参考例21乙酸[6-(2，5-二氟苯基羰基)吡啶-3-基]甲酯
加热回流下，在参考例5获得的2-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]-5-甲基吡啶(2.64g，11.2mmol)的四氯化碳(60ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(6.0g，33.6mmol)及催化量的2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)并搅拌。回流7小时后冷却至室温，将其加入到硫代硫酸钠水溶液中。用乙醚萃取，溶液用水和饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压下浓缩溶液，将所得残渣溶于甲苯，对其进行再次浓缩。
将所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中。在其中加入乙酸钠(4.59g，56mmol)，于70℃搅拌17小时。冷却后将其溶于乙酸乙酯(100ml)，用水和饱和食盐水洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩溶液。所得残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(600mg，18％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.12(3H，s)，5.19(2H，s)，7.10(1H，m)，7.19(1H，m)，7.37(1H，s)，7.88(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，8.62(1H，d，J＝2.4Hz).
MS m/z292(M++H).
参考例222-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]-5-(1，3-二氧戊环-2-基)吡啶
在参考例20获得的5-二溴甲基-2-(2，5-二氟苯甲酰)吡啶(化合物A)(3.91g，10mmol)的吡啶溶液(60ml)中加入乙二醇(6.2g，100mmol)，于90℃一边加热一边搅拌17小时。减压下浓缩溶液，将所得残渣溶于乙醚(200ml)。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水对其进行洗涤后用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶液，所得残渣溶解于乙醇(60ml)。在冰冷却下在其中加入硼氢化钠(190mg，5mmol)，于室温搅拌1小时。加水后用乙酸乙酯萃取，以饱和食盐水洗涤溶液后用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶液，所得残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～1∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(1.52g，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.0-4.2(4H，m)，5.84(1H，s)，6.10(1H，s)，6.91(1H，m)，6.99(1H，m)，7.09(1H，m)，7.26(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.64(1H，d，J＝2.0Hz).
MS m/z294(M++H).
参考例233-氯-4-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]吡啶
于-78℃，在二异丙胺(1.4ml，10mmol)的四氢呋喃溶液(14ml)中加入正丁基锂(6.3ml，1.59M己烷溶液)，搅拌10分钟后加入3-氯吡啶(1.13g，10mmol)。30分钟后加入2，5-二氟苯甲醛(1.09ml，10mmol)，慢慢升温至0℃，再搅拌10分钟。加入氯化铵水溶液后用乙酸乙酯(80ml)稀释。取有机层，用饱和食盐水洗涤后干燥。过滤，减压下浓缩溶液，所得沉淀用乙醇研制，获得标题化合物(1.33g，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.87(1H，br)，6.26(1H，s)，6.90-7.02(3H，m)，7.58(1H，d，J＝4.8Hz)，8.47(1H，s)，8.48(1H，d，J＝4.8Hz).
mp169-170℃.
MS m/z255(M+).
参考例242，5-二氯-4-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]吡啶
于-78℃，在二异丙胺(1.4ml，10mmol)的四氢呋喃溶液(14ml)中加入正丁基锂(6.3ml，1.59M己烷溶液)，搅拌10分钟后加入2，5-二氯吡啶(1.48g，10mmol)。30分钟后加入2，5-二氟苯甲醛(1.09ml，10mmol)，慢慢升温至0℃，再搅拌10分钟。加入氯化铵水溶液后用乙酸乙酯(80ml)稀释。取有机层，用饱和食盐水洗涤后干燥。过滤，减压下浓缩溶液，所得沉淀用乙醇研制，获得标题化合物(1.93g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.64(1H，d，J＝4.0Hz)，6.28(1H，d，J＝4.0Hz)，6.89(1H，m)，7.02(2H，m)，7.64(1H，s)，8.30(1H，s).
mp160-161℃.
MS m/z289(M+).
参考例25(3，6-二氯吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇
于-78℃搅拌下，在2，5-二氯吡啶(1.02g，6.89mmol)的乙醚(20ml)溶液中滴入叔丁基锂(1.51M戊烷溶液4.6ml)。于-78℃搅拌2小时后，在反应液中加入吡啶-4-甲醛(0.65ml，6.89mmol)，于-78℃搅拌1小时后在反应液中加水，升温至室温。混合液用二氯甲烷萃取后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法对所得浓缩残渣进行处理，减压浓缩由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶50)的洗脱液获得的馏分，所得固体用乙醚洗涤后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(819mg，3.21mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.64(1H，brd，J＝6.3Hz)，6.00(1H，brd，J＝6.3Hz)，7.27(1H，d，J＝8.6Hz)，7.31(2H，d，J＝5.8Hz)，7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，8.57(2H，d，J＝5.8Hz).
MS(m/z)254(M+).
参考例26二硫代碳酸S-(6-氯-3-吡啶基)酯O-乙酯
将5-氨基-2-氯吡啶(643mg，3.00mmol)溶于1N盐酸(10ml)，于-5℃滴入亚硝酸钠(207mg，3.00mmol)的水(1ml)溶液。于60℃对反应混合物搅拌30分钟后，在相同温度下滴入二硫代碳酸O-乙酯钾(481mg，3.00mmol)的水(1ml)溶液。于80℃搅拌反应混合物1小时后冷却至室温，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩滤液。用硅胶快速柱色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝49∶1洗脱部获得的馏分，获得呈黄色油状物的标题化合物(148mg，0.63mmol，21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，4.63(2H，t，J＝7.1Hz)，7.41(1H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.45(1H，d，J＝2.4Hz).
MS m/z234(M++H).
参考例27(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)甲醇
冰冷下，在2，6-二氯-5-氟烟酸(2.76g，13.1mmol)和三乙胺(1.92ml，13.8mmol)的甲苯(60ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(1.32ml，13.8mmol)。室温下搅拌1小时后，减压浓缩反应混合物。
将残渣溶于四氢呋喃(30ml)，于-78℃滴入氢化铝锂(524mg，13.8mmol)的四氢呋喃(20ml)悬浊液中。将反应混合物升温至0℃后，滴入1N氢氧化钠水溶液(3.25ml)。用硅藻土滤去析出物后减压浓缩滤液。用硅胶快速色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脱部获得的馏分，获得呈橙色固体的标题化合物(1.93g，9.85mmol，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.18(1H，brs)，4.77(2H，s)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz).
mp65-67℃.
参考例283-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-5-氟吡啶
在参考例27获得的(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)甲醇(18.9g，96.2mmol)和三乙胺(32.2ml，231mmol)的乙醇(650ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(3.20g)，在氢气氛下搅拌7小时。用硅藻土滤去催化剂后减压浓缩滤液，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。
将所得残渣溶于二氯甲烷(600ml)，加入三乙胺(14.8ml，106mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(25.0ml，96.3mmol)，然后再加入4-二甲基氨基吡啶(1.18g，9.63mmol)，室温下搅拌14小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶快速色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝19∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色油状物的标题化合物(30.0g，81.9mmol，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(9H，s)，4.78(2H，s)，7.36-7.49(7H，m)，7.63-7.70(4H，m)，8.32(1H，s)，8.36(1H，d，J＝2.4Hz).
MS m/z366(M++H).
参考例29[5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基](2，5-二氟苯基)甲醇
于-78℃，在乙醚(250ml)中加入正丁基锂的己烷溶液(30.0ml，46.8mmol)，再加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(7.06ml，46.8mmol)。于-20℃对反应混合物搅拌30分钟后，冷却至-78℃，再加入3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-5-氟吡啶(15.5g，42.5mmol)的乙醚(50ml)溶液。在相同温度下搅拌30分钟后，加入2，5-二氟苯甲醛(6.04g，42.5mmol)，搅拌2小时。在反应混合物中先加水再加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙醚萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶快速色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色油状物的标题化合物(17.0g，33.5mmol，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(9H，s)，4.78(2H，s)，5.12(1H，d，J＝6.6Hz)，6.22(1H，d，J＝6.6Hz)，6.87-7.04(3H，m)，7.33-7.48(7H，m)，7.61-7.70(4H，m)，8.32(1H，s).
MS m/z508(M++H).
参考例30(2，5-二氟苯基)(3-氟-5-羟基甲基吡啶-2-基)甲醇
在[5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基](2，5-二氟苯基)甲醇(853mg，1.68mmol)的四氢呋喃(7ml)溶液中加入氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(1.04ml，1.04mmol)，室温下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物后，将所得残渣溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶快速色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(413mg，1.53mmol，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91(1H，t，J＝5.4Hz)，4.79(2H，d，J＝5.4Hz)，5.16(1H，d，J＝6.6Hz)，6.23(1H，d，J＝6.6Hz)，6.75-7.04(3H，m)，7.46(1H，d，J＝9.8Hz)，8.41(1H，s).
mp94-96℃.
MS m/z270(M++H).
参考例316-(2，5-二氟苯基)羟基甲基-5-氟烟酰胺
在参考例30获得的(2，5-二氟苯基)(3-氟-5-羟基甲基吡啶-2-基)甲醇(406mg，1.51mmol)的丙酮(9ml)溶液中加入高锰酸钾(795mg，7.03mmol)的水(9ml)溶液，加热回流4小时。用硅藻土滤去析出物后，用1N盐酸使滤液呈酸性，然后用二氯甲烷进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩滤液。所得残渣用己烷和二氯甲烷的混合溶剂洗涤后滤取，获得白色固体(367mg)。
在所得固体(240mg)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(666mg，1.28mmol)、苯并三唑-1-醇(173mg，1.28mmol)和N-乙基二异丙胺(0.595ml，3.41mmol)及氯化铵(91mg，1.71mmol)，室温下搅拌9小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶快速色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶4洗脱部获得的馏分。
将所得残渣溶于乙醇(8ml)，于0℃加入硼氢化钠(30mg，0.79mmol)。室温下对反应混合物搅拌1小时后加水，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用硅胶快速色谱法对所得残渣进行处理。减压浓缩由乙酸乙酯洗脱部获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(118mg，0.42mmol，42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.97(1H，d，J＝6.6Hz)，6.27(1H，d，J＝6.6Hz)，6.91-7.06(3H，m)，7.87(1H，dd，J＝9.4，1.6Hz)，8.81(1H，s).
mp162-164℃.
MS m/z283(M++H).
参考例322-[(2，5-二氟苯基)羟基甲基]-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吡啶
在氩气氛中，于冰冷下在2-溴-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吡啶(2.7ml，24.8mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中滴入氯化异丙基镁的四氢呋喃溶液(2.0M，12.4ml，24.8mmol)，室温下搅拌3小时。冰冷却下，在该褐色溶液中滴入2，5-二氟苯甲醛(2.7ml，24.8mmol)，慢慢升温至室温，搅拌16小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取，再依次用水、饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。用硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色油状物的标题化合物(2.90g，9.89mmol，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.09-4.21(4H，m)，5.43(1H，d，J＝4.4Hz)，5.90(1H，s)，6.11(1H，d，J＝4.4Hz)，6.87-6.95(1H，m)，6.99-7.05(1H，m)，7.10-7.15(1H，m)，7.23(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(1H，t，J＝7.8Hz).
MS m/z294(M++H).
参考例331-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]哌啶-2-酮
于0℃，在哌啶-2-酮(5.00g，50.5mmol)的四氢呋喃溶液(200ml)中慢慢加入氢化钠(60％油性，2.22g，55.6mmol)后，于室温搅拌3小时。在反应液中加入(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(14.1ml，60.6mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(20ml)后，室温下搅拌4天。在反应液中加水后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水及饱和食盐水洗涤后用硫酸镁干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理，浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱部得到的馏分，获得呈无色油状物的标题化合物(6.44g，23.8mmol，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.05(6H，s)，0.89(9H，s)，1.74-1.85(6H，m)，2.36(2H，t，J＝6.0Hz)，3.27-3.32(2H，m)，3.39-3.43(2H，m)，3.65(2H，t，J＝6.3Hz).
MS m/z272(M++H).
参考例343-溴-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]哌啶-2-酮
氩气氛下，于-78℃在1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]哌啶-2-酮(542mg，2.00mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)中滴入叔丁基锂(1.50M戊烷溶液，1.40ml，2.10mmol)后，于-78℃搅拌15分钟。在反应液中加入三溴化四丁基铵(1.16g，2.40mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)后，边搅拌3小时边慢慢升温至-40℃。于-40℃在反应液中加水后升温至室温。用乙酸乙酯对所得混合物萃取后，萃取液用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后浓缩，然后用硅胶快速柱色谱法对所得残渣进行处理，浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶3洗脱部获得的馏分，获得呈无色油状物的标题化合物(72.8mg，0.208mmol，10％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.05(6H，s)，0.89(9H，s)，1.74-1.88(3H，m)，2.18-2.32(3H，m)，3.28-3.48(4H，m)，3.65(2H，t，J＝6.1Hz)，4.53-4.57(1H，m).
MS m/z350(M++H).
实施例12-[[(4-氯苯基)磺酰基](环己基)甲基]-1，4-二氟苯
将参考例1获得的2-[(4-氯苯基)磺酰基甲基]-1，4-二氟苯(240mg，0.793mmol)溶于甲苯(20ml)，加入环己醇(0.11ml，1.0mmol)及氰基亚甲基三正丁基正膦(250mg，1.0mmol)后，在氩气氛下加热回流14小时。反应液自然冷却后，加入环己醇(0.22ml，2.1mmol)及氰基亚甲基三正丁基正膦(500mg，2.08mmol)后，在氩气氛下加热回流14小时。反应液自然冷却后减压浓缩，所得残留物用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制，获得白色固体。所得白色固体用己烷洗涤后，获得呈白色粉末的标题化合物(188mg，62％)。
熔点107～109℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92-1.08(1H，m)，1.08-1.22(1H，m)，1.22-1.50(3H，m)，1.60-1.75(3H，m)，1.75-1.88(1H，m)，2.37(1H，brd，J＝12.5Hz)，2.48-2.62(1H，m)，4.44(1H，d，J＝7.6Hz)，6.68-6.80(1H，m)，6.86-6.95(1H，m)，7.30(2H，dm，J＝8.6Hz)，7.38-7.52(1H，m)，7.49(2H，dm，J＝8.6Hz).
元素分析C19H19ClF2O2S理论值C 59.29；H 4.98；Cl 9.21；F 9.87；S 8.33.实测值C 59.11；H 4.93；Cl 9.18；F 9.82；S 8.49.
实施例24-[(4-氯苯基磺酰基)(环戊基)甲基]吡啶
在氩气氛下，使参考例2获得的4-(4-氯苯基磺酰基甲基)吡啶(70mg，0.261mmol)、环戊醇(49μl，0.538mmol)及氰基亚甲基三正丁基正膦(129mg，0.538mmol)的甲苯(5ml)溶液加热回流3天。冷却至室温后，在反应液中加入环戊醇(49μl，0.538mmol)及氰基亚甲基三正丁基正膦(129mg，0.538mmol)，然后在氩气氛下加热回流22小时。冷却至室温后减压浓缩反应液。用硅胶快速柱色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝2∶1)洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(77mg，88％)。所得固体用己烷-乙醚洗涤后过滤，获得呈白色固体的标题化合物。
熔点133～135℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92-1.08(1H，m)，1.44-1.83(6H，m)，2.33-2.45(1H，m)，2.78-2.90(1H，m)，3.88(1H，d，J＝10.3Hz)，7.03(2H，d，J＝5.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，8.46(2H，d，J＝5.6Hz).
元素分析C17H18ClNO2S理论值C 60.80；H 5.40；Cl 10.56；N 4.17；S 9.55.实测值C 60.76；H 5.44；Cl 10.68；N 4.20；S 9.61.
实施例34-[(4-氯苯基磺酰基)(四氢吡喃-4-基)甲基]吡啶
在氩气氛下，使参考例2获得的4-(4-氯苯基磺酰基甲基)吡啶(70mg，0.261mmol)、四氢吡喃-4-醇(51μl，0.538mmol)及氰基亚甲基三正丁基正膦(129mg，0.538mmol)的甲苯(5ml)溶液加热回流3天。冷却至室温后，在反应液中加入四氢吡喃-4-醇(51μl，0.538mmol)及氰基亚甲基三正丁基正膦(129mg，0.538mmol)，然后在氩气氛下加热回流22小时。冷却至室温后减压浓缩反应液。用硅胶快速柱色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝1∶2)洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(65mg，71％)。所得固体用己烷-乙醚洗涤后过滤，获得呈白色粉末的标题化合物。
熔点208～209℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.42(2H，m)，1.60-1.75(1H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.78-3.01(1H，m)，3.41(1H，td，J＝11.7，2.4Hz)，3.51(1H，td，J＝11.9，2.0Hz)，3.80-3.93(1H，m)，3.87(1H，d，J＝8.6Hz)，3.98-4.06(1H，m)，7.00-7.12(2H，m)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，8.47(2H，d，J＝5.4Hz).
MS(m/z)352(M++H).
实施例44-[(1-苯甲基哌啶-4-基)(4-氯苯基磺酰基)甲基]吡啶
在氩气氛下，使参考例2获得的4-(4-氯苯基磺酰基甲基)吡啶(70mg，0.261mmol)、1-苯甲基哌啶-4-醇(103mg，0.538mmol)及氰基亚甲基三正丁基正膦(129mg，0.538mmol)的甲苯(5ml)溶液加热回流3天。冷却至室温后，在反应液中加入1-苯甲基哌啶-4-醇(103mg，0.538mmol)及氰基亚甲基三正丁基正膦(129mg，0.538mmol)，然后在氩气氛下加热回流22小时。冷却至室温后减压浓缩反应液。用硅胶快速柱色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶10)洗脱液获得的馏分。所得残渣用高速液相色谱法(使用水/乙腈/甲酸的混合溶剂系)精制，获得非晶态的标题化合物(40mg，35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.37(2H，m)，1.49-1.70(1H，m)，1.92-2.01(1H，m)，2.03-2.14(1H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.52-2.65(1H，m)，2.79-2.85(1H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.47(2H，s)，3.86(1H，d，J＝8.1Hz)，7.02-7.12(2H，m)，7.20-7.38(7H，m)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，8.45(2H，d，J＝5.4Hz).
HRMS(FAB)C24H26O2N2ClS(M++H)
理论值441.1404.实测值441.1387
实施例54-[(4-氯苯基磺酰基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基]吡啶
在氩气氛下，使参考例2获得的4-(4-氯苯基磺酰基甲基)吡啶(70mg，0.261mmol)、1-甲基哌啶-4-醇(62μl，0.538mmol)及氰基亚甲基三正丁基正膦(62μl，0.538mmol)的甲苯(5ml)溶液加热回流3天。冷却至室温后，在反应液中加入1-甲基哌啶-4-醇(62μl，0.538mmol)及氰基亚甲基三正丁基正膦(129mg，0.538mmol)，然后在氩气氛下加热回流22小时。冷却至室温后减压浓缩反应液。用硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶50)洗脱液获得的馏分。所得残渣用高速液相色谱法(使用水/乙腈/甲酸的混合溶剂系)精制，获得作为白色固体的标题化合物(31mg，33％)。所得固体用己烷-乙醚洗涤，获得呈白色粉末的标题化合物。
熔点176～177℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.38(2H，m)，1.50-1.68(1H，m)，1.88-1.99(1H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.25(3H，s)，2.30-2.40(1H，m)，2.50-2.63(1H，m)，2.74-2.83(1H，m)，2.89-2.95(1H，m)，3.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.08(2H，d，J＝4.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，8.46(2H，d，J＝5.6Hz).
元素分析C18H21ClN2O2S理论值C 59.25；H 5.80；Cl 9.72；N 7.68；S 8.79.实测值C 59.00；H5.76；Cl 9.75；N 7.61；S 8.77.
实施例62-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶
将参考例3获得的2-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]吡啶(88mg，0.40mmol)溶于氯化亚硫酰(2.0ml)后，加入催化量的二甲基甲酰胺搅拌15小时。减压浓缩反应液，在残渣中加入二噁烷并浓缩。将所得残渣溶于二甲基甲酰胺(5ml)，在氮气氛下加入4-氯苯硫醇(79mg，0.55mmol)和碳酸钾(226mg，1.64mmol)，于50℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，加入乙醚(50ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压下浓缩。用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)对残渣进行处理，获得呈油状物的标题化合物(128mg，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.89(1H，s)，6.80-7.27(7H，m)，7.38(1H，d，J＝7.6Hz)，7.48(1H，m)，7.65(1H，m)，8.63(1H，m).
MS m/z348(M++H).
实施例72-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-3-甲基吡啶
氮气氛下，在参考例4获得的2-[氯-(2，5-二氟苯基)甲基]-3-甲基吡啶盐酸盐(94mg，0.32mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入4-氯苯硫醇(70mg，0.49mmol)和碳酸钾(265mg，1.92mmol)，于50℃搅拌1小时。反应液冷却至室温后加入乙醚(50ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行处理，获得呈油状物的标题化合物(103mg，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.21(3H，s)，5.87(1H，s)，6.77(1H，m)，7.00-7.19(5H，m)，7.36(1H，m)，7.45(1H，m)，8.45(1H，dd，J＝1.2，4.8Hz).
MS m/z362(M++H).
实施例82-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶
将参考例6获得的2-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]-4-甲基吡啶(235mg，0.53mmol)溶于氯化亚硫酰(2.0ml)后，加入催化量的二甲基甲酰胺搅拌16小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二噁烷再浓缩。将该残渣溶于二甲基甲酰胺(10ml)，在氮气氛下加入4-氯苯硫醇(217mg，1.5mmol)和碳酸钾(828mg，6.0mmol)，于50℃搅拌1小时。反应液冷却至室温后加入乙醚(50ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行处理，获得呈油状物的标题化合物(290mg，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.31(3H，s)，5.82(1H，s)，6.80-7.0(3H，m)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，m)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，m)，8.45(1H，d，J＝5.6Hz).
MS m/z362(M++H).
实施例92-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-3-甲氧基吡啶
将参考例9获得的2-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]-3-甲氧基吡啶(251mg，1.0mmol)溶于氯化亚硫酰(2.0ml)后，加入催化量的二甲基甲酰胺搅拌16小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二噁烷再浓缩。将该残渣溶于二甲基甲酰胺(10ml)，在氮气氛下加入4-氯苯硫醇(289mg，2.0mmol)和碳酸钾(1.10g，8.0mmol)，于50℃搅拌1小时。反应液冷却至室温后加入乙醚(50ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行处理，获得呈油状物的标题化合物(256mg，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.77(3H，s)，6.25(1H，s)，6.82(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，m)，8.24(1H，m).
MS m/z378(M++H).
实施例103-烯丙氧基-2-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶
将参考例10获得的3-烯丙氧基-2-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]吡啶(370mg，1.33mmol)溶于氯化亚硫酰(2.0ml)后，加入催化量的二甲基甲酰胺搅拌16小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二噁烷再浓缩。将该残渣溶于二甲基甲酰胺(10ml)，在氮气氛下加入4-氯苯硫醇(217mg，1.5mmol)和碳酸钾(828mg，6.0mmol)，于50℃搅拌1小时。反应液冷却至室温后加入乙醚(50ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行处理，获得呈油状物的标题化合物(256mg，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.46(2H，m)，5.24(1H，d，J＝10.6Hz)，5.28(1H，d，J＝17.2Hz)，5.90(1H，m)，6.29(1H，d，J＝1.2Hz)，6.82(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06-7.20(2H，m)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，m)，8.24(1H，m).
MS m/z404(M++H).
实施例113-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶
将参考例11获得的3-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]吡啶(87mg，0.39mmol)溶于氯化亚硫酰(1.0ml)后，加入催化量的二甲基甲酰胺搅拌14小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二噁烷再浓缩。将该残渣溶于二甲基甲酰胺(5ml)，在氮气氛下加入4-氯苯硫醇(84mg，0.58mmol)和碳酸钾(323mg，2.34mmol)，于50℃搅拌1小时。反应液冷却至室温后加入乙醚(50ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行处理，获得呈油状物的标题化合物(131mg，96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.73(1H，s)，6.84-6.96(2H，m)，7.18(2H，m)，7.19(2H，m)，7.15-7.22(2H，m)，7.71(1H，m)，8.49(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.58(1H，d，J＝2.0Hz).
MS m/z348(M++H).
实施例125-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]嘧啶
将参考例12获得的5-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]嘧啶(111mg，0.5mmol)溶于氯化亚硫酰(1.0ml)后，加入催化量的二甲基甲酰胺搅拌16小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二噁烷再浓缩。将该残渣溶于二甲基甲酰胺(5ml)，在氮气氛下加入4-氯苯硫醇(108mg，0.75mmol)和碳酸钾(414mg，3.0mmol)，于50℃搅拌1小时。反应液冷却至室温后加入乙醚(50ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进行处理，获得呈油状物的标题化合物和未鉴定化合物的混合物(202mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.66(1H，s)，6.96(2H，m)，7.17-7.34(5H，d)，8.70(2H，s)，9.09(1H，s).
MS m/z349(M++H).
实施例132-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶
在实施例6获得的2-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(120mg，0.345mmol)的甲醇(12ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(80mg)，再加入30％过氧化氢水(6ml)，搅拌24小时。滤取生成的沉淀，用乙醇对其进行重结晶，获得呈无色针状结晶的标题化合物(96mg，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.93(1H，s)，6.87-7.00(2H，m)，7.28(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，7.71(1H，m)，8.00(1H，m)，8.59(1H，m).
mp171-172℃.
MS m/z380(M++H).
元素分析C18H12ClF2NO2S理论值C，56.92；H，3.18；N，3.69；S，8.44；Cl，9.33；F，10.00.实测值C，56.76；H，3.19；N，3.77；S，8.55；Cl，9.27；F，10.02.
实施例142-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-3-甲基吡啶
采用与实施例13同样的方法，由实施例7获得的2-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-3-甲基吡啶合成，再用硅胶色谱法精制(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，获得呈无色针状结晶的标题化合物(35mg，35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.36(3H，s)，6.18(1H，s)，6.89-7.02(2H，m)，7.17(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，d，J＝7.2Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，8.06(1H，m)，8.53(1H，d，J＝4.0Hz).
mp142-143℃.
元素分析C19H14ClF2NO2S理论值C，57.94；H，3.58；N，3.56；S，8.12；Cl，9.00；F，9.65.实测值C，58.03；H，3.66；N，3.78；S，8.12；Cl，9.13；F，9.59.
实施例152-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶
1)2-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶
将参考例5获得的2-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]-5-甲基吡啶(125mg，0.53mmol)溶于氯化亚硫酰(1.0ml)后，加入催化量的二甲基甲酰胺搅拌14小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二噁烷再浓缩。将该残渣溶于二甲基甲酰胺(5ml)，在氮气氛下加入4-氯苯硫醇(115mg，0.80mmol)和碳酸钾(438mg，3.18mmol)，于50℃搅拌1小时。反应液冷却至室温后加入乙醚(50ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行处理，获得呈油状物的标题化合物(120mg，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.29(3H，s)，5.83(1H，s)，6.80-6.93(2H，m)，7.16(2H，m)，7.20(2H，m)，7.28(1H，m)，7.43(1H，m)，8.41(1H，d，J＝0.8Hz).
MS m/z362(M++H).
2)2-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶
采用与实施例13同样的方法，由通过上述反应获得的2-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶合成，获得呈无色针状结晶的标题化合物(91mg，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(3H，s)，5.89(1H，s)，6.88-7.01(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48-7.56(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，m)，8.42(1H，s).
mp159-160℃.
元素分析C19H14ClF2NO2S理论值C，57.94；H，3.58；N，3.56；S，8.12；Cl，9.00；F，9.56.实测值C.57.88；H，3.61；N，3.68；S，8.27；Cl，9.11；F，9.70.
实施例162-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶
采用与实施例13同样的方法，由实施例8获得的2-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲基吡啶合成，再用硅胶色谱法精制(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，获得呈无色针状结晶的标题化合物(140mg，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.36(3H，s)，5.88(1H，s)，6.88-7.02(2H，m)，7.09(1H，d，J＝5.2Hz)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.97(1H，m)，8.43(1H，d，J＝5.2Hz).
mp116-117℃.
元素分析C19H14ClF2NO2S理论值C，57.94；H，3.58；N，3.56；S，8.12；Cl，9.00；F，9.65.实测值C，57.80；H，3.66；N，3.72；S，8.29；Cl，9.05；F，9.71％.
实施例172-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-3-甲氧基吡啶
采用与实施例13同样的方法，由实施例9获得的2-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-3-甲氧基吡啶合成，再用乙醇重结晶，获得呈无色柱状结晶的标题化合物(71mg，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(3H，s)，6.62(1H，s)，6.90-7.04(2H，m)，7.09(1H，m)，7.24(1H，m)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，m)，8.30(1H，m).
mp184-185℃.
元素分析C19H14ClF2NO3S理论值C，55.68；H，3.44；N，3.42；S，7.82；Cl，8.65；F，9.27.实测值C，55.68；H，3.45；N，3.60；S，7.98；Cl，8.74；F，9.23.
实施例183-烯丙氧基-2-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶
采用与实施例13同样的方法，由实施例10获得的3-烯丙氧基-2-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶合成，再用乙醇结晶化，获得呈无色针状结晶的标题化合物(135mg，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.38(1H，m)，4.46(1H，m)，5.29(1H，dd，J＝1.2，10.4Hz)，5.35(1H，dd，J＝1.2，17.2Hz)，5.93(1H，m)，6.68(1H，s)，6.91-7.04(2H，m)，7.08(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，8.17(1H，m)，8.31(1H，m).
mp119-120℃.
元素分析C21H16ClF2NO3S理论值C，57.87；H，3.70；N，3.21；S，7.36；Cl，8.13；F，8.72.实测值C，57.90；H，3.75；N，3.37；S，7.51；Cl，8.20；F，8.73.
实施例193-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶
采用与实施例13同样的方法，由实施例11获得的3-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶合成，再用硅胶色谱法精制(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得呈无色针状结晶的标题化合物(118mg，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.68(1H，s)，6.91-7.07(2H，m)，7.34(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，m)，8.04(1H，m)，8.53(1H，d，J＝2.0Hz)，8.59(1H，m).
mp130-131℃.
元素分析C18H12ClF2NO2S理论值C，56.92；H，3.18；N，3.69；S，8.44；Cl，9.33；F，10.00.实测值C，56.87；H，3.16；N，3.74；S，8.51；Cl，9.34；F，10.00.
实施例204-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶
将参考例18获得的2，5-二氟苯基-4-吡啶基甲醇(75mg，0.34mmol)溶于氯化亚硫酰(1.0ml)后，加入催化量的二甲基甲酰胺搅拌14小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二噁烷再浓缩。将该残渣溶于二甲基甲酰胺(5ml)，在氮气氛下加入4-氯苯硫醇(74mg，0.51mmol)和碳酸钾(281mg，2.04mmol)，于50℃搅拌1小时。反应液冷却至室温后加入乙醚(50ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行处理，获得含4-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶的混合物。
在该甲醇(12ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(60mg)，再加入30％过氧化氢水溶液(6ml)，搅拌65小时。在反应液中加入乙酸乙酯(80ml)，用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩溶剂。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1)精制，获得标题化合物(51mg，39％)。然后，用乙醇重结晶，获得无色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.64(1H，s)，6.91-7.06(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.45(2H，d，J＝4.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.0Hz)，7.70(1H，s)，8.61(2H，d，J＝4.8Hz).
mp126-127℃.
元素分析C18H12ClF2NO2S理论值C，56.92；H，3.18；N，3.69；S，8.44；Cl，9.33；F，10.00.实测值C，56.66；H，3.16；N，3.83；S，8.58；Cl，9.32；F，9.99.
实施例215-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]嘧啶
采用与实施例13同样的方法，由实施例12获得的5-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]嘧啶进行合成，再用硅胶色谱法精制(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，获得呈无色柱状结晶的标题化合物(71mg，87％收率为由参考例12的5-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]嘧啶出发的2个步骤)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.65(1H，s)，6.93-7.10(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，m)，8.90(2H，s)，9.21(1H，s).mp136-137℃.
元素分析C17H11ClF2N2O2S理论值C，53.62；H，2.91；N，7.36；S，8.42；Cl，9.31；F，9.98.实测值C，53.64；H，2.83；N，7.44；S，8.61；Cl，9.34；F，9.96.
实施例223-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-4-羟基色烯-2-酮
室温下，在2，5-二氟苯甲醛(109μl，1mmol)、4-羟基香豆素(162mg，1mmol)、4-氯苯硫酚(144.6mg，1mmol)的乙醇(4ml)溶液中加入冰醋酸(60mg，1mmol)和吡啶(80.5μl，1mmol)，搅拌24小时。滤取生成的沉淀，用少量乙醇对其进行洗涤，获得呈白色固体的标题化合物(345mg，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.16(1H，s)，6.95-7.12(3H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，t，J＝7.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，m)，7.94(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz).
mp146-147℃.
MS m/z431(M++H).
实施例233-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲氧基色烯-2-酮(化合物A)和3-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-甲氧基色烯-4-酮(化合物B)
化合物A 化合物B
室温下，在3-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-4-羟基色烯-2-酮(118mg，0.274mmol)的苯-甲醇(10∶1)溶液中慢慢加入2N的三甲代甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(0.41ml，0.822mmol)，再搅拌5分钟。加乙酸直至溶液变为无色后，减压下浓缩反应液。
将其溶于甲醇(12ml)，加入30％过氧化氢水(6ml)和七钼酸六铵四水合物(60mg)，搅拌20小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)，用水和饱和食盐水洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～3∶1)精制，获得呈针状结晶的非极性化合物(22mg，17％)，并用己烷使极性化合物(9.0mg，7％)固化，获得白色固体。非极性化合物的NOE(核欧沃豪斯效应，nuclear Overhauser effect)试验结果是，在甲氧基和色烯酮的5位氢之间观测到NOE。此外，在和极性化合物的色烯酮的芳香环上的氢之间未观测到NOE，而是在和二氟苯环上的6位氢之间观测到NOE，所以确定非极性化合物为3-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-4-甲氧基色烯-2-酮(化合物A)，极性化合物为3-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-甲氧基色烯-4-酮(化合物B)。
化合物A
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.13(3H，s)，6.39(1H，s)，6.88(1H，m)，6.98(1H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，m)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，m)，8.09(1H，m).
mp178-179℃.
元素分析C23H15ClF2O3S理论值C，57.93；H，3.17；S，6.72；Cl，7.43；F，7.97.实测值C，57.59；H，3.14；S，6.85；Cl，7.52；F，8.01.
化合物B
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.23(3H，s)，6.54(1H，s)，6.89(1H，m)，6.96(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.4-7.46(2H，m)，7.63(1H，m)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，m)，8.14(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz).
mp162-163℃.
FAB-MS477.0366(C23H16ClF2O5S、计算值477.0375).
实施例242-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑
在参考例13获得的2-[(叔丁氧基羰基氧基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑(204mg，0.545mmol)中加入三氟乙酸(2.0ml)，室温下搅拌30分钟。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二噁烷再减压浓缩。将该残渣溶于氯化亚硫酰(1.0ml)，加入1滴二甲基甲酰胺，室温下搅拌16小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二噁烷再减压浓缩。然后，将残渣溶于二甲基甲酰胺(5.0ml)，再加入4-氯苯硫醇(118mg，0.82mmol)和碳酸钾(451mg，3.27mmol)，于50℃搅拌2小时。放置至室温后，加入乙醚(60ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩溶液。用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)对其进行精制，获得呈无色油状物的标题化合物(195mg，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.67(3H，s)，5.91(1H，s)，6.87-6.93(2H，m)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.33(3H，m)，7.60(1H，m)，7.85(1H，m).
MS m/z401(M++H).
实施例252-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-1-甲基-5-氯-1H-咪唑
在参考例14获得的2-[(叔丁氧基羰基氧基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-1-甲基-5-氯-1H-咪唑(404mg，1.13mmol)中加入三氟乙酸(10ml)，室温下搅拌3小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二噁烷在减压下再浓缩。将该残渣溶于氯化亚硫酰(2.0ml)，加入1滴二甲基甲酰胺，室温下搅拌17小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二噁烷再减压浓缩。然后，将残渣溶于二甲基甲酰胺(5.0ml)，再加入4-氯苯硫醇(244mg，1.69mmol)和碳酸钾(936mg，6.78mmol)，于50℃搅拌2小时。放置至室温后，加入乙醚(60ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩溶液。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)对其进行精制，获得呈无色油状物的标题化合物(195mg，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.57(3H，s)，5.67(1H，s)，6.89-6.95(2H，m)，6.97(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，m).
MS m/z386(M++H).
实施例262-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]噻唑
将参考例15获得的2-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]噻唑(348mg，1.53mmol)溶于氯化亚硫酰(1.5ml)，加入1滴二甲基甲酰胺，室温下搅拌14小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二噁烷在减压下再浓缩。将该残渣溶于二甲基甲酰胺(10.0ml)，再加入4-氯苯硫醇(332mg，2.3mmol)和碳酸钾(845mg，6.12mmol)，于50℃搅拌2小时。放置至室温后，加入乙醚(60ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩溶液。用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～6∶1)对其进行精制，获得呈无色油状物的标题化合物(130mg，24％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.04(1H，s)，6.90-7.06(2H，m)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.35(2H，m)，7.76(1H，d，J＝3.2Hz).
MS m/z354(M++H).
实施例272-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑
在参考例16获得的2-[(叔丁氧基羰基氧基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(667mg，1.6mmol)中加入三氟乙酸(10ml)，室温下搅拌3小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二噁烷在减压下再浓缩。将该残渣溶于氯化亚硫酰(2.0ml)，加入1滴二甲基甲酰胺，室温下搅拌17小时。然后，减压下浓缩反应液，在残渣中加入二噁烷在减压下再浓缩。接着，将残渣溶于二甲基甲酰胺(5.0ml)，再加入4-氯苯硫醇(347mg，2.4mmol)和碳酸钾(1.32g，9.6mmol)，于50℃搅拌2小时。放置至室温后，加入乙醚(60ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩溶液。用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)对其进行精制，再用乙醇结晶化，获得呈无色针状结晶的标题化合物(535mg，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(3H，s)，5.57(1H，s)，6.8-6.9(3H，m)，6.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(2H，d，J＝6.8Hz)，7.11(2H，d，J＝6.8Hz)，7.16(1H，s)，7.81(1H，m).
MS m/z443(M++H).
实施例282-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑(化合物A)及2-[[(4-氯苯基)亚磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑(化合物B)
化合物A 化合物B
在实施例24获得的2-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑(190mg，0.474mmol)的甲醇(12ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(60mg)，加入30％过氧化氢水(6ml)，搅拌17小时。在反应液中加入乙酸乙酯(60ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩溶液。用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～4∶1)精制，获得作为针状结晶的非极性化合物(化合物A)(48mg，23％)和呈白色固体的极性化合物(化合物B)(23mg，12％)。
化合物A
1H-NMR(400MHz，CDCl3)83.90(3H，s)，6.14(1H，s)，6.9-7.1(2H，m)，7.26-7.42(3H，m)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.0Hz)，8.16(1H，m).
mp213-214℃.
元素分析C21H15ClF2N2OS理论值C，58.27；H，3.49；N，6.47；S，7.41；Cl，8.19；F，8.78.实测值C，58.08；H，3.62；N，6.53；S，7.35；Cl，8.10；F，8.74.
化合物B
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.35(3/2H，s)，3.78(3/2H，s)，5.52(1/2H，s)，5.57(1/2H，s)，6.78-7.1(2H，m)，7.2-7.4(7H，m)，7.76-7.95(2H，m).
mp130-131℃.
FAB-MS477.0646(C21H16ClF2N2OS、计算值477.0640).
实施例292-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-1-甲基-5-氯-1H-咪唑
在实施例25获得的2-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-1-甲基-5-氯-1H-咪唑(141mg，0.37mmol)的甲醇(12ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(60mg)，再加入30％过氧化氢水(6ml)，搅拌64小时。在反应液中加入乙酸乙酯(60ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩溶液。用乙醇使溶液结晶化，获得呈无色针状结晶的标题化合物(103mg，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.71(3H，s)，5.88(1H，s)，6.93-7.08(2H，m)，7.03(1H，s)，7.43(4H，s)，7.98(1H，m).
mp179-180℃.
元素分析C17H12Cl2F2N2O2S理论值C，48.90；H，2.93；N，6.71；S，7.68；Cl，16.99；F，9.11.实测值C，48.90；H，2.93；N，6.77；S，7.80；Cl，17.02；F，9.19.
实施例302-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]噻唑
在实施例26获得的2-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]噻唑(124mg，0.35mmol)的甲醇(6.0ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(30mg)，再加入30％过氧化氢水(3ml)，搅拌15小时。在反应液中加入乙酸乙酯(60ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩溶液。用乙醇使溶液结晶化，获得呈无色柱状结晶的标题化合物(91mg，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.21(1H，s)，6.92-7.08(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝3.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，d，J＝3.6Hz)，7.94(1H，m).
mp163-164℃.
元素分析C16H10ClF2NO2S2理论值C，49.81；H，2.61；N，3.63；S，16.62；Cl，9.19；F，9.85.实测值C，49.98；H，2.61；N，3.77；S，16.60；Cl，9.25；F，9.87.
实施例312-[[(4-氯苯基)磺酰基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑
在实施例27获得的2-[[(4-氯苯基)硫基]-(2，5-二氟苯基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑(118mg，0.27mmol)的甲醇(12ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(60mg)，再加入30％过氧化氢水(6ml)，搅拌64小时。在反应液中加入乙酸乙酯(60ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩溶液。用乙醇使溶液结晶化，获得呈无色针状结晶的标题化合物(76mg，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.89(3H，s)，5.83(1H，s)，6.93-7.05(4H，m)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，m).
mp150-151℃.
元素分析C23H17ClF2N2O3S理论值C，58.13；H，3.61；N，5.90；S，6.75；Cl，7.47；F，8.00.实测值C，58.09；H，3.51；N，5.99；S，6.88；Cl，7.48；F，8.06.
实施例325-氯-2-[(2，5-二氟苯基-4-吡啶基甲基)硫基]吡啶
于0℃，在参考例18获得的2，5-二氟苯基-4-吡啶基甲醇(221mg，1.00mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.279ml，2.00mmol)，再加入甲磺酰氯(0.116ml，1.50mmol)，室温下搅拌3小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。在所得残渣的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入参考例17获得的5-氯-2-吡啶硫醇(145mg，1.00mmol)，再加入碳酸钾(166mg，1.20mmol)，室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用水洗涤后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝17∶3洗脱部获得的馏分，获得呈黄色固体的标题化合物(267mg，0.77mmol，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.52(1H，s)，6.92-6.98(1H，m)，6.99-7.06(1H，m)，7.48(1H，dd，J＝8.5，0.7Hz)，7.17-7.23(1H，m)，7.34(2H，d，J＝6.1Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，8.33(1H，dd，J＝2.4，0.7Hz)，8.54(2H，d，J＝6.1Hz).
MS m/z349(M++H).
实施例335-氯-2-[(2，5-二氟苯基-4-吡啶基甲基)磺酰基]吡啶
于0℃，在5-氯-2-[(2，5-二氟苯基-4-吡啶基甲基)硫基]吡啶(239mg，0.68mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入过硫酸氢钾制剂(oxone，过氧化-硫酸钾复合物，2KHSO5·KHSO4·K2SO4)(631mg，1.03mmol)的水(12ml)溶液。室温下对反应混合物搅拌3天后，加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。残渣用制备高速液相色谱法(使用水/乙腈/甲酸的混合溶剂系)精制，所得固体用己烷/二异丙醚洗涤后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(67mg，0.18mmol，26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.44(1H，s)，6.96-7.08(2H，m)，7.48(2H，d，J＝6.3Hz)，7.70-7.77(1H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.3，0.7Hz)，8.61(2H，d，J＝6.3Hz)，8.67(1H，dd，J＝2.2，0.7Hz).
元素分析C17H11ClF2N2O2S理论值C，53.62；H，2.91；F，9.98；N，7.36；S，8.42.实测值C，53.55；H，2.87；F，10.10；N，7.40；S，8.55.
MS m/z381(M++H).
实施例344-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]四氢吡喃
将参考例1获得的2-[(4-氯苯基)磺酰甲基]-1，4-二氟苯(200mg，0.661mmol)及四氢-4H-吡喃-4-醇(0.13ml，1.36mmol)溶于甲苯(10ml)，加入氰基亚甲基三正丁基正膦(330mg，1.37mmol)后，在氩气氛下加热回流14小时。反应液自然冷却后，加入氰基亚甲基三正丁基正膦(200mg，0.829mmol)，在氩气氛下加热回流14小时。反应液自然冷却后，减压浓缩，用硅胶快速色谱法对所得残留物进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱部获得的馏分，获得白色固体。用己烷洗涤所得白色固体，获得呈白色粉末的标题化合物(157mg，0.406mmol，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.48(2H，m)，1.71(1H，ddd，J＝25.3，11.7，4.3Hz)，2.37(1H，brd，J＝12.7Hz)，2.70-2.88(1H，m)，3.40(1H，td，J＝11.7，2.5Hz)，3.50(1H，td，J＝12.0，2.2Hz)，3.91(1H，dm，J＝11.2Hz)，4.02(1H，dm，J＝11.7Hz)，4.46(1H，d，J＝8.8Hz)，6.68-6.80(1H，m)，6.88-6.98(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36-7.45(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz).
mp150-152℃.
MS m/z387(M++H).
元素分析C18H17ClF2O3S理论值C，55.89；H，4.43；Cl，9.16；F，9.82；S，8.29.实测值C，55.64；H，4.27；Cl，9.41；F，9.89；S，8.28.
实施例354-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]四氢噻喃
将参考例1获得的2-[(4-氯苯基)磺酰甲基]-1，4-二氟苯(500mg，1.65mmol)及参考例19获得的四氢噻喃-4-醇(400mg，3.38mmol)溶于甲苯(20ml)，加入氰基亚甲基三正丁基正膦(800mg，3.31mmol)后，在氩气氛下加热回流14小时。反应液自然冷却后，加入氰基亚甲基三正丁基正膦(400mg，1.66mmol)，在氩气氛下加热回流14小时。反应液自然冷却后减压浓缩，用硅胶快速色谱法对所得残留物进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝15∶1洗脱部获得的馏分，获得白色固体。用己烷/二异丙醚混合液洗涤所得白色固体，获得呈白色粉末的标题化合物(404mg，1.00mmol，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(1H，ddd，J＝23.4，10.0，3.3Hz)，1.68(1H，ddd，J＝25.0，11.4，3.3Hz)，2.13(1H，dm，J＝11.4Hz)，2.50-2.78(5H，m)，2.82(1H，td，J＝12.8，2.6Hz)，4.47(1H，d，J＝7.3Hz)，6.72-6.82(1H，m)，6.90-7.00(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.60(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.8Hz).
mp150-152℃.
MS m/z403(M++H).
元素分析C18H17ClF2O2S2理论值C，53.66；H，4.25；Cl，8.80；F，9.43；S，15.92.实测值C，53.52；H，4.21；Cl，9.00；F，9.54；S，15.88.
实施例364-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]四氢噻喃-1，1-二氧化物(化合物A)及4-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]四氢噻喃-1-氧化物(化合物B(异构体A)及化合物B(异构体B))
化合物A 化合物B
将4-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]四氢噻喃(360mg，0.893mmol)溶于二氯甲烷(15ml)后，在冰冷却下加3-氯过苯甲酸(320mg，1.85mmol)。室温下搅拌14小时后，减压浓缩反应液，所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱部获得的馏分，获得白色固体。将所得白色固体溶于二氯甲烷，依次用1N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，获得白色固体。所得白色固体用乙醚洗涤，获得呈白色粉末的标题化合物A(187mg，0.430mmol，48％)。然后，减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝50∶1洗脱部获得的馏分，获得作为白色固体的标题化合物B(异构体A)及标题化合物B(异构体B)。所得混合物用硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)分离精制后，分别用乙醚洗涤所得白色固体，获得呈白色粉末的标题化合物B(异构体A)(低极性)(78mg，0.19mmol，21％)，呈白色粉末的标题化合物B(异构体B)(高极性)(69mg，0.17mmol，19％)。
化合物A
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.85-2.00(1H，m)，2.18-2.35(2H，m)，2.68-2.91(2H，m)，2.98-3.10(2H，m)，3.10-3.28(2H，m)，4.54(1H，brd，J＝7.1Hz)，6.74-6.90(1H，m)，6.94-7.06(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35-7.55(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.7Hz).
mp245-248℃.
元素分析C18H17ClF2O4S2理论值C，49.71；H，3.94；Cl，8.15；F，8.74；S，14.75.实测值C，49.38；H，3.87；Cl，8.50；F，8.86；S，14.62.
化合物B(异构体A)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.76(1H，brd，J＝13.4Hz)，2.18(1H，ddm，J＝25.4，12.5Hz)，2.32-2.70(4H，m)，2.74-2.90(1H，m)，2.98(1H，dm，J＝14.0Hz)，3.09(1H，dm，J＝14.4Hz)，4.53(1H，d，J＝7.3Hz)，6.72-6.86(1H，m)，6.90-7.02(1H，m)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40-7.60(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz).
mp255-256℃.
元素分析C18H17ClF2O3S2理论值C，51.61；H，4.09；Cl，8.46；F，9.07；S，15.31.实测值C，51.51；H，4.04；Cl，8.69；F，9.15；S，15.20.
化合物B(异构体B)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(1H，ddm，J＝22.3，11.7Hz)，1.92(1H，ddm，J＝11.7，11.0Hz)，2.14-2.27(1H，m)，2.66(1H，td，J＝12.2，2.7Hz)，2.70-2.90(3H，m)，3.10-3.24(1H，m)，3.32-3.44(1H，m)，4.49(1H，d，J＝8.1Hz)，6.72-6.85(1H，m)，6.90-7.02(1H，m)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34-7.50(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz).
mp184-187℃.
元素分析C18H17ClF2O3S2理论值C，51.61；H，4.09；Cl，8.46；F，9.07；S，15.31.实测值C，51.82；H，4.23；Cl，8.42；F，9.12；S，15.07.
实施例374-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯
将参考例1获得的2-[(4-氯苯基)磺酰甲基]-1，4-二氟苯(1.25g，4.13mmol)及4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯(1.70g，8.44mmol)溶于甲苯(50ml)，加入氰基亚甲基三正丁基正膦(2.00g，8.29mmol)后，在氩气氛下加热回流14小时。反应液自然冷却后减压浓缩，用硅胶快速色谱法对所得残留物进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱部获得的馏分，获得白色固体。用乙醚洗涤所得白色固体，获得呈白色粉末的标题化合物(1.68g，3.46mmol，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.25(1H，m)，1.40-1.70(2H，m)，1.44(9H，s)，2.30-2.50(1H，m)，2.60-2.95(3H，m)，4.00-4.25(2H，m)，4.45(1H，d，J＝7.8Hz)，6.69-6.80(1H，m)，6.88-6.98(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35-7.50(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz).
mp193-196℃.
元素分析C23H26ClF2NO4S理论值C，56.84；H，5.39；Cl，7.30；F，7.82；N，2.88；S，6.60.实测值C，56.41；H，5.43；Cl，7.77；F，7.61；N，2.99；S，6.58.
实施例384-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]哌啶盐酸盐
将4-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(1.56g，3.21mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，在冰冷却下滴加三氟乙酸(5.0ml)。室温下对反应液搅拌2小时后减压浓缩反应液。在所得残渣中加入二氯甲烷(10ml)及1N盐酸乙醇溶液(10ml)后减压浓缩，获得白色固体。用乙醚洗涤所得固体，获得呈白色粉末的标题化合物(1.36g，3.12mmol，97％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.38-1.52(1H，m)，1.70-1.92(2H，m)，2.73(1H，brd，J＝14.2Hz)，2.86-3.00(1H，m)，3.05(1H，td，J＝12.9，3.1Hz)，3.13(1H，td，J＝13.1，3.1Hz)，3.30-3.40(1H，m)，3.48(1H，dm，J＝13.0Hz)，4.72(1H，d，J＝8.6Hz)，6.82-6.98(1H，m)，7.04-7.12(1H，m)，7.40-7.55(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz).
mp184-190℃.
元素分析C18H18ClF2NO2S·HCl·0.75H2O理论值C，49.61；H，4.74；Cl，16.27；F，8.72；N，3.21；S，7.36.实测值C，49.57；H，4.75；Cl，15.79；F，9.16；N，3.34；S，7.25.
实施例392-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-[(4-氯苯硫基)甲基]吡啶
将硼氢化钠(33mg，0.88mmol)的乙醇(15ml)悬浊液冷却至-78℃，边搅拌边慢慢加入参考例21获得的乙酸[6-(2，5-二氟苯基羰基)吡啶-3-基]甲酯(510mg，1.75mmol)的乙醇溶液(10ml)。搅拌30分钟后加入氯化铵水溶液，放置至室温。用乙酸乙酯(100ml)对其进行萃取，溶液用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩溶液。将残渣溶于二氯甲烷(30ml)，冰冷却下加入三乙胺(270μl)、甲磺酰氯(270μl)。室温下搅拌3天。加水后用乙酸乙酯(60ml)萃取，溶液用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩溶液。将该残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(25ml)，在氮气氛下加4-氯苯硫醇(751mg，5.3mmol)和碳酸钾(718mg，5.2mmol)，于60℃搅拌1小时。反应液冷却至室温后加入乙醚(80ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行处理，获得呈白色固体的标题化合物(237mg，27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.99(2H，s)，5.81(1H，s)，6.90(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(4H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，d，J＝7.6Hz)，7.38(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.38(1H，br).
mp87-88℃.
实施例402-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-[(4-氯苯基磺酰基)甲基]吡啶
在2-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-[(4-氯苯硫基)甲基]吡啶(75mg，0.15mmol)的甲醇(6.0ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(30mg)，再加入30％过氧化氢水(3ml)，搅拌22小时。在反应液中加入乙酸乙酯，用水、硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水对其进行洗涤。溶液干燥后减压下浓缩溶液。用硅胶色谱法(20％MeOH/CHCl3)对残渣进行精制，获得呈无色针状结晶的标题化合物(70mg，62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.29(2H，s)，5.91(1H，s)，6.90-7.08(2H，m)，7.39(2H，dd，J＝1.6，6.8Hz)，7.45(2H，dd，J＝1.6，6.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，7.91(1H，m)，8.23(1H，s).
mp186-187℃.
元素分析C25H17Cl2F2NO4S2理论值C，52.82；H，3.01；N，2.46；S，11.28；Cl，12.47；F，6.68.实测值C，52.88；H，3.10；N，2.63；S，11.38；Cl，12.40；F，6.83.
实施例412-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-(1，3-二氧戊环-2-基)吡啶
在氮气氛中，冰冷下在参考例22获得的2-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]-5-(1，3-二氧戊环-2-基)吡啶(1.52g，5.2mmol)的二氯甲烷溶液(30ml)中加入三乙胺(1.08ml，7.8mmol)、甲磺酰氯(0.52ml，6.8mmol)，室温下搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后用乙醚萃取。溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩溶液。将残渣溶于二甲基甲酰胺(30ml)，再加入氯苯硫醇(901mg，6.2mmol)和碳酸钾(1.08g，7.8mmol)，于60℃搅拌3小时。冷却至室温后，用乙醚稀释，溶液用水和饱和食盐水洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，获得呈无色针状结晶的标题化合物(1.56g，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.0-4.15(4H，m)，5.84(1H，s)，5.92(1H，s)，6.85-6.96(2H，m)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.0Hz)，7.43(1H，m)，7.77(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.70(1H，d，J＝2.0Hz).
mp70-73℃.
MS m/z420(M++H).
实施例422-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-(1，3-二氧戊环-2-基)吡啶
在2-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-(1，3-二氧戊环-2-基)吡啶(1.54g，3.67mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(150mg)，再加入30％过氧化氢水(15ml)，搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释后，溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后，用乙醇使残渣结晶化，获得呈无色针状结晶的标题化合物(1.22g，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02-4.10(4H，m)，5.85(1H，s)，5.97(1H，s)，6.91(1H，m)，6.96(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝7.6Hz)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，7.94(1H，m)，8.67(1H，br-s).
mp167-168℃.
FAB-MS452.0544(C21H17ClF2NO4S、计算值452.0535).
实施例432-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)吡啶
在2-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-(1，3-二氧戊环-2-基)吡啶(295mg，0.54mmol)的1，4-二噁烷溶液(30ml)中加入1N盐酸(30ml)，室温下搅拌18小时。溶液用乙酸乙酯萃取后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩，获得残渣。
将残渣溶于乙醇(10ml)，冰冷却下加入硼氢化钠(10mg，0.27mmol)，搅拌1小时。加水，混合液用乙酸乙酯萃取后，用水和饱和食盐水洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩获得残渣。用硅胶色谱法(3％甲醇/氯仿)对其进行精制，获得呈针状结晶的标题化合物(205mg，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.74(2H，s)，5.94(1H，s)，6.91(1H，m)，6.99(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.98(1H，m)，8.58(1H，d，J＝2.0Hz).
mp151-152℃.
FAB-MS410.0444(C19H15ClF2NO3S、计算值410.0429).
实施例443-[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]丙烯酸甲酯
在实施例42获得的2-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-(1，3-二氧戊环-2-基)吡啶(212mg，0.47mmol)的1，4-二噁烷溶液(10ml)中加入1N盐酸(10ml)，室温下搅拌19小时。溶液用乙酸乙酯萃取后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩，获得残渣。
将残渣溶于四氢呋喃(15ml)，在氮气氛下加入三苯基亚正膦基乙酸甲酯(188mg，0.56mmol)，搅拌17小时。减压下浓缩反应溶液获得残渣。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)对残渣进行精制，获得呈针状结晶的标题化合物(187mg，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80(3H，s)，5.94(1H，s)，6.50(1H，d，J＝16.0Hz)，6.91(1H，m)，6.99(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，d，J＝8.0Hz)，7.63(1H，d，J＝16.0Hz)，7.84(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.98(1H，m)，8.70(1H，d，J＝2.0Hz).
mp145-146℃.
MS m/z464(M++H).
实施例453-[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]丙酸甲酯
将3-[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]丙烯酸甲酯(160mg，0.34mmol)溶于乙醇(15ml)，加入钯碳(30mg)，在1气压的氢气氛下激烈搅拌24小时。过滤反应液后减压下浓缩。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，获得呈针状结晶的标题化合物(94mg，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.63(2H，t，J＝7.6Hz)，2.95(2H，t，J＝7.6Hz)，3.65(3H，s)，5.89(1H，s)，6.90(1H，m)，6.97(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(2H，m)，8.00(1H，m)，8.45(1H，d，J＝1.6Hz).
mp121-123℃.
MS m/z466(M++H).
实施例463-[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]丙酸
将3-[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]丙酸甲酯(92mg，0.20mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，加入氢氧化锂(23mg，0.5mmol)的水溶液(3ml)后搅拌2小时。在反应液中加入10％硫酸氢钠后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，然后减压下浓缩，获得残渣。用乙醇对残渣结晶化，获得呈针状结晶的标题化合物(67mg，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，2.96(2H，t，J＝7.6Hz)，5.92(1H，s)，6.90(1H，m)，6.98(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(2H，m)，7.99(1H，m)，8.47(1H，d，J＝2.4Hz).
mp158-160℃.
MS m/z452(M++H).
元素分析C21H16ClF2NO4S理论值C，55.82；H，3.57；N，3.10；S，7.10；Cl，7.85；F，8.41.实测值C，55.70；H，3.75；N，3.19；S，7.12；Cl，8.64；F，8.11.
实施例47[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲醛
在实施例42获得的2-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-(1，3-二氧戊环-2-基)吡啶(602mg，1.3mmol)的1，4-二噁烷溶液(30ml)中加入1N盐酸(30ml)，室温下搅拌18小时。溶液用乙酸乙酯萃取后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩，获得残渣。用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)对残渣进行精制，获得呈针状结晶的标题化合物(530mg，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.01(1H，s)，6.94(1H，m)，7.01(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，7.97(1H，m)，8.20(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，9.05(1H，d，J＝2.0Hz)，10.12(1H，s).
实施例482-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶
室温下，在[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲醛(82mg，0.2mmol)和哌啶(40μl，0.4mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)中加入乙酸(23μl，0.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.4mmol)，搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液停止反应后，用乙酸乙酯(80ml)稀释。分取有机层，用水和饱和食盐水洗涤。干燥溶液后减压下浓缩溶液，获得残渣。用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)对残渣进行精制，再用乙醇结晶化，获得标题化合物(89mg，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.5-1.6(6H，m)，2.3-2.4(4H，m)，3.45(2H，s)，5.91(1H，s)，6.90(1H，m)，6.98(1H，m)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，m)，7.7(1H，br)，8.02(1H，m)，8.49(1H，d，J＝2.4Hz).
mp113-114℃.
MS m/z477(M++H).
元素分析C24H23ClF2N2O2S理论值C，60.44；H，4.86；N，5.87；S，6.72；Cl，7.43；F，7.97.实测值C，59.87；H，4.81；N，5.83；S，6.87；Cl，7.55；F，8.02.
实施例494-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲基]吗啉
室温下，在实施例47获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲醛(82mg，0.2mmol)和吗啉(35μl，0.4mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)中加入乙酸(23μl，0.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.4mmol)，搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液停止反应后，用乙酸乙酯(80ml)稀释。分取有机层，用水和饱和食盐水洗涤。干燥溶液后减压下浓缩溶液，获得残渣。用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)对残渣进行精制，再用乙醇结晶化，获得标题化合物(90mg，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.4(4H，m)，3.49(2H，s)，3.6(4H，m)，5.92(1H，s)，6.90(1H，m)，6.98(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，7.71(1H，br-d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，m)，8.53(1H，d，J＝2.0Hz).
mp120-121℃.
MS m/z479(M++H).
元素分析C22H21ClF2N2O3S理论值C，57.68；H，4.42；N，5.85；S，6.70；Cl，7.40；F，7.93.实测值C，57.41；H，4.43；N，5.90；S，6.82；Cl，7.52；F，7.91.
实施例50[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]羧酸
室温下，在实施例47获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲醛(110mg，0.27mmol)的叔丁醇溶液(3.0ml)中加入2-甲基-2-丁烯(143μl，1.35mmol)。在该悬浊液中加入磷酸二氢钠(32.4mg，0.27mmol)的水溶液(0.6ml)，再加入亚氯酸钠(98mg，1.08mmol)，搅拌2小时。在反应液中加水(30ml)和乙酸(1ml)，用乙酸乙酯(100ml)进行萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，干燥后减压下蒸馏溶液。用乙醇对所得残渣结晶化，获得呈无色针状结晶的标题化合物(71mg，62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.03(1H，s)，6.96(1H，m)，7.03(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.97(1H，m)，8.35(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，9.20(1H，d，J＝2.0Hz).
mp＞230℃.
MS m/z424(M++H).
元素分析C19H12ClF2NO4S理论值C，53.84；H，2.85；N，3.30；S，7.57；Cl，8.37；F，8.97.实测值C，53.47；H，2.81；N，3.46；S，7.65；Cl，8.49；F，9.00.
实施例513-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-N-氧化物
室温下，在实施例19获得的3-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(162mg，0.427mmol)的二氯甲烷(15ml)中加入3-氯过苯甲酸(81mg，0.47mmol)，搅拌24小时。反应液用乙醚(60ml)稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤。溶液干燥后过滤，减压下浓缩溶液，获得残渣。将该残渣用硅胶色谱法(乙酸乙酯)进行处理，获得标题化合物(68mg，40％)。用乙醇使该化合物结晶化，获得无色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.58(1H，s)，6.95(1H，m)，7.03(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝6.6，8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，m)，8.10(1H，d，J＝6.6Hz)，8.29(1H，s).
mp183-184℃.
元素分析C18H12ClF2NO3S理论值C，54.62；H，3.06；N，3.54；S，8.10；Cl，8.96；F，9.60.实测值C，54.19；H，2.99；N，3.67；S，8.27；Cl，8.92；F，9.53.
实施例524-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-N-氧化物
在实施例20获得的4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(221mg，0.58mmol)的二氯甲烷(20ml)中加入3-氯过苯甲酸(100mg，0.58mmol)，搅拌20小时。反应液用乙醚(60ml)稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤。溶液干燥后过滤，减压下浓缩溶液，获得残渣。将该残渣用硅胶色谱法(乙酸乙酯)进行处理，获得标题化合物(183mg，80％)。用乙醇使该化合物结晶化，获得无色针状结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.62(1H，s)，6.97(1H，m)，7.06(1H，m)，7.42(2H，d，J＝7.2Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，m)，8.17(2H，d，J＝7.2Hz).
mp211-212℃.
元素分析C18H12ClF2NO3S理论值C，54.62；H，3.06；N，3.54；S，8.10；Cl，8.96；F，9.60.实测值C，54.19；H，2.92；N，3.65；S，8.26；Cl，8.99；F，9.61.
实施例533-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶
将参考例23获得的3-氯-4-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]吡啶(511mg，2.0mmol)溶于氯化亚硫酰(3.0ml)后，加入催化量的二甲基甲酰胺，搅拌17小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入甲苯，再浓缩。
将该残渣溶于二甲基甲酰胺(10ml)，在氮气氛下加入4-氯苯硫醇(375mg，2.6mmol)和碳酸钾(414mg，3mmol)，于60℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温后加入乙醚(60ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)进行处理，获得呈固体的标题化合物(196mg，26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.07(1H，s)，6.95-7.08(2H，m)，7.18(1H，m)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝5.2Hz)，8.51(1H，d，J＝5.2Hz)，8.58(1H，s).
mp70-72℃.
MS m/z382(M++1).
实施例542，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶
将参考例24获得的2，5-二氯-4-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]吡啶(580mg，2.0mmol)溶于氯化亚硫酰(3.0ml)后，加入催化量的二甲基甲酰胺，搅拌17小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入甲苯再浓缩。将该残渣溶于二甲基甲酰胺(10ml)，在氮气氛下加入4-氯苯硫醇(375mg，2.6mmol)和碳酸钾(414mg，3mmol)，于50℃搅拌17小时。将反应液冷却至室温后加入乙醚(60ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙醚＝10∶1)进行处理，获得呈固体的标题化合物(484mg，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.96(1H，s)，6.95-7.04(2H，m)，7.01(1H，m)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，s)，8.33(1H，s).
mp128-129℃.
MS m/z416(M++1).
实施例553-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶
在实施例53获得的3-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(122mg，0.32mmol)的甲醇(12ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(60mg)，再加入30％过氧化氢水(6ml)，搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释后，溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后，用乙醇对残渣进行结晶化，获得呈无色针状结晶的标题化合物(103mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.23(1H，s)，6.94(1H，m)，7.06(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.0Hz)，8.11(1H，d，J＝5.2Hz)，8.55(1H，s)，8.60(1H，d，J＝5.2Hz).
mp160-161℃.
元素分析C18H11Cl2F2NO2S理论值C，52.19；H，2.68；N，3.38；S，7.74；Cl，17.12；F，9.17.实测值C，52.17；H，2.69；N，3.44；S，7.96；Cl，17.12；F，9.00.
实施例563-氯-4-[(4-氯苯基亚磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶
在实施例53获得的3-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(75mg，0.20mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(33mg，0.20mmol)，在冰冷却下搅拌3小时。用乙醚(80ml)稀释后，溶液用水和饱和食盐水进行洗涤。减压下浓缩溶液后，残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得作为非对映异构体混合物(1∶1)的标题化合物(48mg，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.53(1/2H，s)，5.66(1/2H，s)，6.83(1/2H，s)，6.95-7.08(3/2H，m)，7.23(1/2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1/2H，m)，7.76(1/2H，d，J＝5.2Hz)，7.98(1/2H，d，J＝5.2Hz)，8.47(1/2H，s)，8.56(1/2H，d，J＝5.2Hz)，8.60(1/2H，s)，8.61(1/2H，d，J＝5.2Hz).
FAB-MS397.9992(C18H12Cl2F2NOS、计算值397.9985).
实施例572，5-二氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶0.5水合物
在实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(60mg，0.14mmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(62mg，0.36mmol)，室温下搅拌3小时。用乙醚(80ml)稀释后，溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水进行洗涤。减压下浓缩溶液后，残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，再由己烷结晶化，获得标题化合物(55mg，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.15(1H，s)，6.93(1H，m)，7.05(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，8.13(1H，s)，8.55(1H，s)，8.33(1H，s).
mp147-148℃.
元素分析C18H10Cl3F2NO2S，0.5H2O理论值C，47.23；H，2.42；N，3.06；S，7.01；Cl，23.24；F，8.30.实测值C，47.25；H，2.24；N，3.21；S，7.19；Cl，23.25；F，8.32.
实施例584-[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]吗啉
于100℃，在氮气氛下对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(100mg，0.24mmol)和吗啉(200μl)的1，4-二噁烷(1.0ml)溶液搅拌2天。冷却至室温后，用乙酸乙酯(40ml)稀释，溶液用水和饱和食盐水进行洗涤。干燥溶液后减压下浓缩获得残渣，所得残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(100mg，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.48(4H，m)，3.82(4H，m)，6.00(1H，s)，6.94(1H，s)，6.94-7.04(2H，m)，7.09(1H，m)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，8.12(1H，s).
MS m/z467(M++H).
实施例594-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]吗啉
在4-[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]吗啉(90mg，0.19mmol)的甲醇(12ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(60mg)，再加入30％过氧化氢水(6ml)，搅拌8小时。用乙酸乙酯稀释后，溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行处理，再用乙醇结晶化，获得呈无色针状结晶的标题化合物(80mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.54(4H，m)，3.84(4H，m)，6.12(1H，s)，6.90(1H，m)，7.02(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，s)，7.46(1H，m)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，8.06(1H，s).
mp180-181℃.
元素分析C22H18Cl2F2N2O3S理论值C，52.92；H，3.63；N，5.61；S，6.42；Cl，14.20；F，7.61.实测值C，52.68；H，3.56；N，5.69；S，6.70；Cl，14.32；F，7.97.
实施例604-[2-[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基乙基]吗啉
于100℃，在氮气氛下对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(100mg，0.24mmol)和4-(2-氨基乙基)吗啉(200μl)的1，4-二噁烷(1.0ml)溶液搅拌2天。冷却至室温后，用乙酸乙酯(40ml)稀释，溶液用水和饱和食盐水进行洗涤。干燥溶液后减压下浓缩获得残渣，所得残渣用硅胶色谱法(30％甲醇/氯仿)精制，获得呈油状物的标题化合物(12mg，10％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.42(4H，m)，2.54(2H，d，J＝6.0Hz)，3.27(2H，q，J＝6.0Hz)，3.67(4H，m)，5.12(br，1H)，5.90(1H，s)，6.61(1H，s)，6.86-7.0(2H，m)，7.06(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，s).
MS m/z510(M++H).
实施例614-[2-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基乙基]吗啉-N-氧化物
在4-[2-[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基乙基]吗啉(11mg，0.032mmol)的甲醇(12ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(10mg)，再加入30％过氧化氢水(1ml)，搅拌8小时。用乙酸乙酯稀释后，溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后残渣用硅胶色谱法(3％甲醇、3％叔丁胺/氯仿溶液)精制，获得标题化合物(5.0mg，42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.2-3.4(4H，m)，3.54(2H，m)，3.81(2H，m)，3.91(2H，m)，4.44(2H，m)，6.09(1H，s)，6.88(1H，m)，6.98(1H，m)，7.22(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，7.94(1H，s).
FAB-MS558.0837(C24H24Cl2F2N3O4S、计算值558.0833).
实施例625-叠氮基甲基-2-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶
将实施例43获得的2-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)吡啶(471mg，1.15mmol)溶于四氯化碳(4ml)和N，N-二甲基甲酰胺(16ml)的混合液中，加入叠氮化钠(112mg，1.72mmol)、三苯膦(451mg，1.72mmol)，于90℃搅拌3小时。在反应溶液中加入水用乙酸乙酯萃取，然后有机层依次用水和饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸钠干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色无定形物的标题化合物(244mg，0.561mmol，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(2H，s)，5.96(1H，s)，6.94(1H，m)，6.99-7.05(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，8.02(1H，m)，8.57(1H，d，J＝2.0Hz).
MS m/z435(M++H).
实施例63[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲胺
氩气氛下，在乙醇(10ml)中加入5-叠氮基甲基-2-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(77mg，0.177mmol)、钯碳(14mg)及乙酸乙酯(2ml)后，在1气压的氢氛围气下搅拌50分钟。过滤反应混合液后，减压下浓缩滤液。所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(28mg，0.0685mmol，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.84(2H，brs)，3.92(2H，s)，5.94(1H，s)，6.92(1H，m)，7.03-6.98(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，8.01(1H，m)，8.57(1H，s).
MS m/z409(M++H).
实施例64[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在乙酸乙酯(15ml)及乙醇(15ml)的混合液中加入实施例62获得的5-叠氮基甲基-2-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(230 mg，0.529mmol)及钯碳(46mg)后，在1气压的氢氛围气下搅拌45分钟。过滤反应混合物后，减压下浓缩滤液。将所得残渣溶于二氯甲烷(5ml)后，加入三乙胺(70μl，0.499mmol)和碳酸二叔丁酯(174mg，0.996mmol)，室温下搅拌3天。减压下浓缩反应溶液，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色无定形物的标题化合物(78mg，0.153mmol，37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，4.34(2H，d，J＝5.6Hz)，4.91(1H，brs)，5.93(1H，s)，6.91(1H，m)，6.98-7.04(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.8，2.2Hz)，7.99(1H，m)，8.53(1H，d，J＝2.2Hz).
MS m/z509(M++H).
实施例65[[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲基]-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯
于氮气氛下，在实施例43获得的2-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)吡啶(178mg，0.435mmol)、亚氨基二羧酸二叔丁酯(142mg，0.653mmol)、三苯膦(171mg，0.653mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(128μl，0.653mmol)，室温下搅拌5小时。在反应溶液中加水，用乙酸乙酯萃取，然后有机层依次用水和饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸钠干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色油状物的标题化合物(78mg，0.128mmol，32％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(18H，s)，4.78(2H，s)，5.94(1H，s)，6.93(1H，td，J＝9.0，4.4Hz)，6.98-7.04(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，7.96-8.00(1H，m)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz).
MS m/z609(M++H).
实施例66[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲胺盐酸盐
在[[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲基]-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.115mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入浓盐酸(2ml)，室温下搅拌3小时。减压下浓缩反应溶液，在所得残渣中加入乙醇减压浓缩，获得呈白色粉末的标题化合物(51mg，0.115mmol，100％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.18(2H，s)，6.22(1H，s)，7.03(1H，td，J＝9.3，4.4Hz)，7.11-7.17(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.79(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.05-8.09(1H，m)，8.71(1H，d，J＝2.2Hz).
元素分析C20H15ClF2N2O2S·HCl理论值C，51.25；H，3.62；Cl，15.92；F，8.53；N，6.29.实测值C，51.11；H，3.57；Cl，15.50；F，8.39；N，5.83.
实施例67N-乙酰基-N-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲基]乙酰胺(化合物A)及N-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲基]乙酰胺(化合物B)
化合物A 化合物B
冰冷却下，在实施例63获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲胺(40mg，0.0978mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入N-甲基吗啉(26μl，0.234mmol)、乙酰氯(16μl，0.234mmol)室温下搅拌16小时。在反应溶液中加水用乙酸乙酯萃取，然后有机层依次用水和饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸钠干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶3洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物A(低极性化合物)(15mg，0.0304mmol，40％)和呈白色粉末的标题化合物B(高极性化合物)(12mg，0.0266mmol，27％)。
化合物A
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.43(6H，s)，4.96(2H，s)，5.93(1H，s)，6.91(1H，m)，6.98-7.03(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54-7.61(2H，m)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(1H，m)，8.51(1H，d，J＝1.7Hz).
mp60-64℃
MS m/z493(M++H).
化合物B
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.03和2.04(3H，旋转异构体)，4.42-4.50(2H，m)，5.89(1H，brs)，5.93(1H，s)，6.92(1H，td，J＝9.1，4.4Hz)，6.97-7.02(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57(2H，d，J＝8.1Hz)，7.61(1H，d，J＝8.1Hz)，7.71(1H，d，J＝8.1Hz)，7.98-8.03(1H，m)，8.54(1H，s).
mp177-178℃
MS m/z451(M++H).
实施例68N-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲基]-N’，N’-二甲基磺酰胺
在实施例66获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲胺盐酸盐(60mg，0.135mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入N-甲基吗啉(180μl，1.62mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.0819mmol)及N，N-二甲基氨磺酰氯(66μl，0.609mmol)，室温下搅拌24小时。在反应溶液中加水用二氯甲烷萃取，然后有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(48mg，0.0930mmol，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.76(6H，s)，4.29(2H，d，J＝6.4Hz)，4.43(1H，t，J＝6.4Hz)，5.94(1H，s)，6.92(1H，m)，6.98-7.04(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.1，2.5Hz)，8.02(1H，m)，8.61(1H，d，J＝2.5Hz).
mp177-178℃
MS m/z516(M++H).
实施例692-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲基氨基]-2-氧代乙酸乙酯
冰冷下，在实施例63获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲胺(30mg，0.0734mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入N-甲基吗啉(10μl，0.0881mmol)及氯乙醛酸乙酯(9μl，0.0807mmol)，室温下搅拌1小时。在反应溶液中加水用二氯甲烷萃取，然后有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(28mg，0.0550mmol，76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，4.55(2H，d，J＝5.9Hz)，5.94(1H，s)，6.89-6.94(1H，m)，6.98-7.05(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53(1H，brs)，7.62(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97-8.03(1H，m)，8.58(1H，s).
mp193-194℃.
MS m/z509(M++H).
实施例70N-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲基]-2-(4-甲基苯基磺酰基氨基)乙酰胺
在实施例66获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲胺盐酸盐(40mg，0.0898mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三乙胺(45μl，0.324mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.0499mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(21mg，0.108mmol)及N-对甲苯磺酰基甘氨酸(25mg，0.108mmol)，室温下搅拌16小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶3洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(41mg，0.0661mmol，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.44(3H，s)，3.59(2H，d，J＝6.4Hz)，4.44(2H，dd，J＝6.1，2.8Hz)，5.42(1H，t，J＝6.1Hz)，5.95(1H，s)，6.91(1H，m)，6.96-7.03(2H，m)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，7.74(2H，d，J＝8.3Hz)，8.01(1H，m)，8.49(1H，d，J＝2.4Hz).
mp217-218℃.
MS m/z620(M++H).
实施例71N-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲基]-2-二甲基氨基乙酰胺
在实施例63获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲胺(30mg，0.0734mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(12μl，0.0881mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.0367mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(17mg，0.0881mmol)及N，N-二甲基甘氨酸(9mg，0.0881mmol)，室温下搅拌14小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶4洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(21mg，0.0425mmol，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.30(6H，s)，3.01(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.1Hz)，5.93(1H，s)，6.91(1H，m)，6.98-7.04(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，7.60(1H，d，J＝8.1Hz)，7.62(1H，brs)，7.69(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，8.02(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz).
mp177-179℃.
MS m/z494(M++H).
实施例72N-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲基]-4-(甲酰基甲基氨基)苯酰胺
在实施例63获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲胺(50mg，0.122mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(21μl，0.147mmol)、4-二甲基氨基吡啶(7mg，0.0610mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(28mg，0.147mmol)及N-甲酰基-4-(甲基氨基)苯甲酸(26mg，0.147mmol)，室温下搅拌2小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶7洗脱部获得的馏分，获得呈无色无定形物的标题化合物(60mg，0.105mmol，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.35(3H，s)，4.67-4.71(2H，m)，5.94(1H，s)，6.53(1H，brs)，6.90(1H，m)，6.97-7.03(1H，m)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，m)，8.61(1H，s)，8.64(1H，d，J＝2.2Hz).
MS m/z570(M++H).
实施例73N-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲基]-4-(甲基硫代甲酰基氨基)硫代苯酰胺
氩气氛下，在N-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲基]-4-(甲酰基甲基氨基)苯酰胺(46mg，0.0807mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入Lawson试剂(69mg，0.169mmol)后，加热回流12小时。冷却至室温后，减压下浓缩反应混合物。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱部获得的馏分，获得呈黄色无定形物的标题化合物(40mg，0.0664mmol，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(3H，s)，5.08(2H，d，J＝4.4Hz)，5.92(1H，s)，6.89(1H，td，J＝9.0，4.4Hz)，6.98-7.05(1H，m)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，7.60(1H，d，J＝8.1Hz)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz)，8.02-8.06(1H，m)，8.20(1H，brs)，8.62(1H，s)，9.70(1H，s).
MS m/z602(M++H).
实施例74N-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲基]-2-(吡啶-3-基)乙酰胺
将实施例63获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲胺(30mg，0.073mmol)、3-吡啶基乙酸盐酸盐(16mg，0.092mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(5mg，0.04mmol)及三乙胺(0.025ml，0.18mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，室温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(17mg，0.089mmol)。室温下搅拌14小时后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.1ml)。减压浓缩反应混合物，所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝30∶1洗脱部获得的馏分，获得白色固体。所得固体用乙醚洗涤，获得呈白色粉末的标题化合物(35mg，0.066mmol，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.59(2H，s)，4.45(2H，dd，J＝5.9，1.5Hz)，5.92(1H，s)，5.96-6.10(1H，m)，6.86-6.98(1H，m)，6.99-7.05(1H，m)，7.24-7.35(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55-7.60(3H，m)，7.60-7.71(2H，m)，7.96-8.06(1H，m)，8.50(2H，d，J＝1.6Hz)，8.55(1H，d，J＝4.8，1.6Hz).
MS m/z528(M++H).
实施例75二甲基氨基甲酸[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲酯
于0℃，在实施例43获得的2-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)吡啶(20mg，0.049mmol)的二氯甲烷(0.3ml)溶液中加入N-甲基吗啉(0.011ml，0.10mmol)，再加入氯甲酸对硝基苯酯(15mg，0.074mmol)，室温下搅拌30分钟。然后，于0℃在反应混合物中追加N-甲基吗啉(0.033ml，0.30mmol)和氯甲酸对硝基苯酯(15mg，0.074mmol)，室温下搅拌30分钟。接着，于0℃在反应混合物中加入二甲胺盐酸盐(20mg，0.25mmol)，室温下搅拌13小时后，用饱和氯化铵水溶液进行洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝7∶3洗脱部获得的馏分，所得固体用己烷洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(13mg，0.027mmol，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.94(6H，s)，5.14(2H，s)，5.94(1H，s)，6.87-7.07(2H，m)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.99-8.07(1H，m)，8.63(1H，d，J＝2.0Hz).
MS m/z481(M++H).
实施例76碳酸[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲酯4-硝基苯酯
于0℃，在实施例43获得的2-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)吡啶(41mg，0.10mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入N-甲基吗啉(0.033ml，0.30mmol)，再加入氯甲酸4-硝基苯酯(40mg，0.20mmol)，室温下搅拌1小时。反应混合物用水洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱部获得的馏分，所得固体用己烷洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(52mg，0.090mmol，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.33(2H，s)，5.97(1H，s)，6.87-6.95(1H，m)，6.98-7.06(1H，m)，7.39(2H，d，J＝9.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，d，J＝7.6Hz)，7.85(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.97-8.05(1H，m)，8.29(2H，d，J＝9.0Hz)，8.72(1H，d，J＝2.0Hz).
MS m/z575(M++H).
实施例77苯甲基氨基甲酸[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲酯
于0℃，碳酸[6-(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基吡啶-3-基]甲酯4-硝基苯酯(51mg，0.089mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入N-甲基吗啉(0.020ml，0.18mmol)，再加入苯甲胺(0.012ml，0.11mmol)，室温下搅拌20小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱部获得的馏分，所得固体用二异丙醚洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(33mg，0.060mmol，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.38(2H，brd，J＝5.4Hz)，5.06(1H，brs)，5.16(2H，s)，5.94(1H，s)，6.87-7.04(2H，m)，7.22-7.38(5H，m)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，7.74(1H，d，J＝8.3Hz)，7.96-8.03(1H，m)，8.61(1H，s).
MS m/z543(M++H).
实施例78N-[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基吡啶-3-基]甲基]-3-氰基苯磺酰胺
于0℃，在实施例63获得的[6-(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲胺(28mg，0.068mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入N-甲基吗啉(0.015ml，0.14mmol)，再加入3-氰基苯磺酰氯(22mg，0.10mmol)，室温下搅拌6小时。反应混合物用1N盐酸洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝7∶3洗脱部获得的馏分，所得固体用己烷洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(23mg，0.040mmol，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.26(2H，d，J＝6.4Hz)，5.08(1H，t，J＝6.4Hz)，5.91(1H，s)，6.86-7.06(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.55(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57-7.70(3H，m)，7.81(1H，d，J＝7.4Hz)，7.94-8.05(2H，m)，8.11(1H，s)，8.46(1H，s).
MS m/z574(M++H).
实施例79N-[[6-(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基吡啶-3-基]甲基]-3-氰基-N-甲基苯磺酰胺
于0℃，在N-[[6-(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基吡啶-3-基]甲基]-3-氰基苯磺酰胺(21mg，0.037mmol)的四氢呋喃(0.5ml)溶液中加入甲醇(0.003ml，0.073mmol)、三苯膦(19mg，0.073mmol)，再加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.014ml，0.073mmol)，室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，将所得残渣用硅胶快速色谱法精制。减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱部得到的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(13mg，0.021mmol，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.70(3H，s)，4.25(2H，d，J＝6.4Hz)，5.95(1H，s)，6.87-7.05(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，7.73(1H，t，J＝7.8Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.91(1H，d，J＝7.8Hz)，7.99-8.09(2H，m)，8.12(1H，s)，8.53(1H，t，J＝2.2Hz).
MS m/z588(M++H).
实施例803-[[6-(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基吡啶-3-基]甲基]-1，1-二甲基脲
于0℃，在实施例63获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲胺(31mg，0.076mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三乙胺(0.032ml，0.23mmol)，再加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.014ml，0.15mmol)，室温下搅拌17小时。于0℃在反应混合物中追加三乙胺(0.032ml，0.23mmol)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.014ml，0.15mmol)，室温下搅拌29小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由乙酸乙酯洗脱部获得的馏分。所得固体用己烷洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(18mg，0.036mmol，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.93(6H，s)，4.44(2H，d，J＝4.2Hz)，4.76(1H，t，J＝4.2Hz)，5.93(1H，s)，6.85-7.04(2H，m)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.98-8.06(1H，m)，8.57(1H，d，J＝2.0Hz).
MS m/z480(M++H).
实施例81[6-(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基吡啶-3-基]甲基氨基甲酸甲酯
采用与实施例80同样的方法，由实施例63获得的[6-(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲胺(34mg，0.082mmol)及氯碳酸甲酯(0.019ml，0.25mmol)，获得呈黄色固体的标题化合物(16mg，0.034mmol，42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.71(3H，s)，4.40(2H，d，J＝6.1Hz)，5.07(1H，brs)，5.93(1H，s)，6.87-7.04(2H，m)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，7.97-8.04(1H，m)，8.55(1H，s).
MS m/z467(M++H).
实施例82N-[[6-(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基吡啶-3-基]甲基]甲磺酰胺
采用与实施例80同样的方法，由实施例63获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲胺(34mg，0.082mmol)及甲磺酰氯(0.019ml，0.25mmol)，获得呈白色固体的标题化合物(20mg，0.040mmol，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.97(3H，s)，4.37(2H，d，J＝6.1Hz)，4.70(1H，brs)，5.95(1H，s)，6.88-7.07(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，d，J＝8.3Hz)，7.65(1H，d，J＝8.1Hz)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97-8.07(1H，m)，8.61(1H，s).
MS m/z487(M++H).
实施例83N-[[6-(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基吡啶-3-基]甲基]-1-乙酰基-4-哌啶羧酰胺
采用与实施例80同样的方法，由实施例63获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲胺(34mg，0.082mmol)及1-乙酰基-4-哌啶甲酰氯(56mg，0.25mmol)，获得呈无色泡状物质的标题化合物(24mg，0.043mmol，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58-1.79(2H，m)，1.82-1.95(2H，m)，2.09(3H，s)，2.30-2.41(1H，m)，2.59-2.70(1H，m)，3.03-3.13(1H，m)，3.82-3.92(1H，m)，4.41-4.53(2H，m)，4.55-4.63(1H，m)，5.90-5.98(2H，m)，6.85-6.94(1H，m)，6.97-7.04(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，d，J＝8.1Hz)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，7.98-8.05(1H，m)，8.53(1H，s).
MS m/z562(M++H).
实施例84甲基碳酸[6-(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基吡啶-3-基]甲酯
于0℃，在实施例43获得的2-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-5-(羟基甲基)吡啶(50mg，0.12mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入吡啶(0.040ml，0.49mmol)，再加入氯甲酸甲酯(0.019ml，0.24mmol)，室温下搅拌1小时。然后，于0℃在反应混合物中追加氯甲酸甲酯(0.019ml，0.24mmol)，室温下搅拌5小时。反应混合物用1N盐酸洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱部获得的馏分，所得固体用己烷洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(50mg，0.11mmol，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.81(3H，s)，5.18(2H，s)，5.95(1H，s)，6.89-7.04(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.97-8.03(1H，m)，8.64(1H，d，J＝2.2Hz).
MS m/z468(M++H).
实施例85[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲醛肟(异构体A及异构体B)
在实施例47获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲醛(100mg，0.25mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入N-甲基吗啉(32μl，0.29mmol)、盐酸羟胺(26mg，0.36mmol)，室温下搅拌3天。用二氯甲烷稀释反应溶液后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题异构体A(低极性化合物)(79mg，0.19mmol，72％)，呈白色粉末的标题异构体B(高极性化合物)(17mg，0.040mmol，17％)。
异构体A
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.97(1H，s)，6.91-6.96(1H，m)，6.99-7.05(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，s)，7.96-8.02(2H，m)，8.14(1H，s)，8.75(1H，d，J＝1.7Hz).
mp187-188℃.
MS m/z423(M++H).
异构体B
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.98(1H，s)，6.91-6.97(1H，m)，7.00-7.06(1H，m)，7.40(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，d，J＝8.3Hz)，7.90-8.02(2H，m)，8.41(1H，dd，J＝8.3，2.1Hz)，9.00(1H，s).
mp194-196℃.
MS m/z423(M++H).
实施例86[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-N-环己基甲基烟酰胺
在实施例50获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]羧酸(80mg，0.19mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(32μl，0.23mmol)、4-二甲基氨基吡啶(12mg，0.095mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(44mg，0.23mmol)及氨基甲基环己烷(30μl，0.23mmol)，室温下搅拌4.5小时。反应溶液用二氯甲烷稀释后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(58mg，0.11mmol，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.80(11H，m)，3.32(2H，d，J＝6.4Hz)，5.98(1H，s)，6.13-6.16(1H，m)，6.90-6.96(1H，m)，7.00-706(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，7.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.97-8.02(1H，m)，8.13(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.94(1H，d，J＝2.2Hz).
MS m/z519(M++H).
实施例876-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-N-(5-氯吡啶-2-基)烟酰胺
在实施例50获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]羧酸(80mg，0.19mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(32μl，0.23mmol)、4-二甲基氨基吡啶(12mg，0.095mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(44mg，0.23mmol)及2-氨基-5-氯吡啶(29mg，0.23mmol)，室温下搅拌5小时。反应溶液用二氯甲烷稀释后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(27mg，0.051mmol，27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.04(1H，s)，6.92-6.97(1H，m)，7.01-707(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.75(1H，dd，J＝9.1，2.4Hz)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97-8.01(1H，m)，8.26(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.28(1H，d，J＝2.4Hz)8.33(1H，d，J＝9.1Hz)，8.51(1H，s)，9.12(1H，d，J＝2.2Hz).
MS m/z534(M++H).
实施例886-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-N’，N’-二甲基烟酰肼
在实施例50获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]羧酸(80mg，0.19mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(32μl，0.23mmol)、4-二甲基氨基吡啶(12mg，0.095mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(44mg，0.23mmol)及1，1-二甲基肼(21μl，0.23mmol)，室温下搅拌7小时。反应溶液用二氯甲烷稀释后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝50∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色无定形物的标题化合物(60mg，0.13mmol，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.57(0.9H，s)，2.72(5.1H，s)，5.98(1H，s)，6.48(0.15H，s)，6.90-7.06(2.85H，m)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97-8.04(1H，m)，8.13-8.17(1H，m)，8.94(0.85H，s)，9.07(0.15H，s).
MS m/z466(M++H).
实施例896-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-N’-(呋喃-2-羰基)烟酰肼
在实施例50获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]羧酸(80mg，0.19mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(32μl，0.23mmol)、4-二甲基氨基吡啶(12mg，0.095mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(44mg，0.23mmol)及2-呋喃酰肼(29mg，0.23mmol)，室温下搅拌7.5小时。反应溶液用二氯甲烷稀释后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝50∶1洗脱部获得的馏分。用二氯甲烷-己烷对所得固体进行重结晶，获得呈白色粉末的标题化合物(58mg，0.11mmol，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.01(0.7H，s)，6.02(0.3H，s)，6.55(0.7H，dd，J＝3.4，1.7Hz)，6.91-6.96(1H，m)，6.99-7.04(1H，m)，7.21(0.7H，d，J＝3.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(0.3H，dd，J＝1.7，0.7Hz)，7.56-7.60(3H，m)，7.74(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(0.3H，d，J＝8.8Hz)，7.95-7.99(1H，m)，8.15-8.19(1H，m)，8.99(0.3H，s)，9.03(1H，d，J＝2.2Hz)，9.14(0.7H，brs)，9.67(0.7H，brs)，9.98(0.3H，brs).
MS m/z532(M++H).
实施例90N-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲基]-(E)-3-(吡啶-4-基)丙烯酰胺
于0℃，在实施例63获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲胺(41mg，0.10mmol)、(E)-3-(吡啶-4-基)丙烯酸(15mg，0.10mmol)、苯并三唑-1-醇(14mg，0.10mmol)及N-甲基吗啉(0.011ml，0.10mmol)的的二氯甲烷(1ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(19mg，0.10mmol)，室温下搅拌19小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由乙酸乙酯洗脱部获得的馏分。用乙醚对所得固体进行洗涤，滤取，获得呈白色固体的标题化合物(35mg，0.065mmol，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.53-4.66(2H，m)，5.93(1H，s)，6.09-6.17(1H，m)，6.57(1H，d，J＝15.6Hz)，6.86-6.93(1H，m)，6.96-7.04(1H，m)，7.34(2H，d，J＝5.9Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，d，J＝15.6Hz)，7.61(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.99-8.06(1H，m)，8.59(1H，d，J＝2.2Hz)，8.64(2H，d，J＝5.9Hz).
MS m/z540(M++H).
实施例91[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基](硫代吗啉-4-基)甲酮
采用与实施例90同样的方法，用实施例50的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]羧酸(212mg，0.50mmol)及硫代吗啉(0.047ml，0.50mmol)，获得呈白色固体的标题化合物(240mg，0.47mmol，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.61(2H，brs)，2.74(2H，brs)，3.69(2H，brs)，4.04(2H，brs)，5.97(1H，s)，6.88-6.95(1H，m)，6.98-7.06(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，d，J＝8.1Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.95-8.02(1H，m)，8.64(1H，d，J＝2.2Hz).
MS m/z509(M++H).
实施例92[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基](1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)甲酮(化合物A)及[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基](1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)甲酮(化合物B)
化合物A 化合物B
冰冷下，在[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基](硫代吗啉-4-基)甲酮(153mg，0.30mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(96mg，0.36mmol)，室温下搅拌2小时。用二氯甲烷稀释反应溶液，依次用1N氢氧化钠水溶液及饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶2洗脱部得到的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物A(低极性化合物)(81mg，0.15mmol，50％)，减压浓缩二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物B(高极性化合物)(73mg，0.14mmol，46％)。
化合物A
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.10(4H，brs)，4.13(4H，brs)，5.99(1H，s)，6.88-6.93(1H，m)，7.00-7.06(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，d，J＝8.1Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，7.97-8.02(1H，m)，8.71(1H，d，J＝1.7Hz).
MS m/z541(M++H).
化合物B
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.70-3.00(4H，m)，3.74(1H，brs)，4.10(2H，brs)，4.63(1H，brs)，5.98(1H，s)，6.88-6.94(1H，m)，7.00-7.06(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.98-8.02(1H，m)，8.70(1H，d，J＝2.2Hz).
MS m/z525(M++H).
实施例93N-(3-甲硫基丙基)-6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]烟酰胺
采用与实施例90同样的方法，用实施例50的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]羧酸(212mg，0.50mmol)及3-甲硫基丙胺(0.055ml，0.50mmol)，获得呈白色固体的标题化合物(238mg，0.47mmol，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-2.01(2H，m)，2.14(3H，s)，2.63(2H，t，J＝6.8Hz)，3.58-3.64(2H，m)，5.99(1H，s)，6.57-6.64(1H，m)，6.90-6.97(1H，m)，6.99-7.06(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，d，J＝8.1Hz)，7.96-8.03(1H，m)，8.16(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.96(1H，d，J＝2.2Hz).
MS m/z511(M++H).
实施例94N-(3-甲基磺酰基丙基)-6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]烟酰胺(化合物A)及N-(3-甲基亚磺酰基丙基)-6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]烟酰胺(化合物B)
化合物A 化合物B
于0℃，在N-(3-甲硫基丙基)-6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]烟酰胺(153mg，0.30mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(纯度65％以上)(96mg，0.36mmol)，室温下搅拌3小时。用1N氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由乙酸乙酯洗脱部得到的馏分，所得固体用乙醚洗涤后，滤取，获得呈白色固体的标题化合物A(53mg，0.098mmol，32％)。然后，减压浓缩二氯甲烷∶甲醇＝15∶1洗脱部获得的馏分，所得固体用乙醚洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物B(68mg，0.13mmol，43％)。
化合物A
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20-2.30(2H，m)，2.98(3H，s)，3.17(2H，t，J＝6.8Hz)，3.65-3.72(2H，m)，5.99(1H，s)，6.82-6.88(1H，m)，6.90-6.97(1H，m)，6.99-7.06(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，d，J＝8.1Hz)，7.96-8.02(1H，m)，8.16(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，9.00(1H，d，J＝2.2Hz).
MS m/z543(M++H).
化合物B
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.11-2.23(1H，m)，2.26-2.37(1H，m)，2.63(3H，s)，2.78-2.86(1H，m)，2.92-3.00(1H，m)，3.51-3.61(1H，m)，3.66-3.75(1H，m)，5.99(1H，s)，6.90-6.98(1H，m)，6.99-7.06(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.88-8.01(2H，m)，8.22(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，9.08(1H，d，J＝2.2Hz).
MS m/z527(M++H).
实施例952-氯-5-[(3-氯吡啶-4-基)(2，5-二氟苯基)甲硫基]吡啶
在参考例26获得的二硫代碳酸S-(6-氯-3-吡啶基)酯O-乙酯(164mg，0.70mmol)的乙醇(7ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(7ml)，于80℃搅拌3小时。反应混合物冷却至室温后加入1N盐酸，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，获得呈黄色固体的6-氯-3-吡啶硫醇。
于0℃，在参考例23获得的3-氯-4-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]吡啶(153mg，0.60mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三乙胺(0.167ml，1.20mmol)，再加入甲磺酰氯(0.070ml，0.90mmol)，室温下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液对反应混合物进行洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。在所得残渣的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入6-氯-3-吡啶硫醇的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液，再加入碳酸钾(100mg，0.72mmol)，室温下搅拌18小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶快速色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝17∶3洗脱部获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(111mg，0.29mmol，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.04(1H，s)，6.95-7.05(2H，m)，7.10-7.20(1H，m)，7.25(1H，d，J＝8.1Hz)，7.57(1H，d，J＝5.1Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.1，2.5Hz)，8.31(1H，d，J＝2.5Hz)，8.54(1H，d，J＝5.1Hz)，8.59(1H，s).
MS m/z383(M++H).
实施例962-氯-5-[(3-氯吡啶-4-基)(2，5-二氟苯基)甲基磺酰基]吡啶
在2-氯-5-[(3-氯吡啶-4-基)(2，5-二氟苯基)甲硫基]吡啶(109mg，0.28mmol)的甲醇(4ml)溶液中加入31％过氧化氢水溶液(2ml)及七钼酸六铵四水合物(30mg)，室温下搅拌17小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝17∶3洗脱部获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(108mg，0.26mmol，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.26(1H，s)，6.94-7.03(1H，m)，7.06-7.15(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50-7.56(1H，m)，7.89(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝5.1Hz)，8.59(1H，d，J＝2.7Hz)，8.61(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.1Hz).
MS m/z415(M++H).
实施例975-[(3-氯吡啶-4-基)(2，5-二氟苯基)甲基磺酰基]-2-氟吡啶
在2-氯-5-[(3-氯吡啶-4-基)(2，5-二氟苯基)甲基磺酰基]吡啶(66mg，0.16mmol)的乙腈(2ml)溶液中加入氟化钾(94mg，1.60mmol)及溴化四苯基鏻(134mg，0.32mmol)，加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温后，加入二氯甲烷用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝17∶3洗脱部获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(4.5mg，0.011mmol，7％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.26(1H，s)，6.93-7.13(3H，m)，7.50-7.56(1H，m)，8.01-8.08(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.1Hz)，8.48(1H，d，J＝2.2Hz)，8.60(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.1Hz).
MS m/z440(M++H+MeCN).
实施例98N’-[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基亚甲基]-2-噻吩甲酰肼
将实施例47获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲醛(100mg，0.245mmol)及2-噻吩甲酰肼(41.7mg，0.294mmol)溶于乙醇(3ml)，于室温下搅拌3天。滤取析出的固体，用乙醇洗涤。用乙醇对所得固体进行重结晶，获得呈白色固体的标题化合物(91.0mg，0.171mmol，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3/DMSO-d6)δ5.98(1H，s)，6.93-7.01(1H，m)，7.02-7.09(1H，m)，7.14-7.20(1H，brm)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62-7.73(2H，brm)，8.02-8.20(3H，m)，8.95(1H，s)，11.5(1H，s).
MS m/z532(M++H).
实施例996-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]烟酰胺
在实施例50获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]羧酸(100mg，0.236mmol)的二氯甲烷(4ml)悬浊液中加入亚硫酰氯(1.00ml)及N，N-二甲基甲酰胺(1滴)后，室温下搅拌18小时。浓缩反应液至干，所得残渣溶于二氯甲烷(6ml)后，加入28％氨水(2ml)。室温下对反应液搅拌3小时后用1N盐酸使其呈酸性。浓缩所得混合物，滤取生成的固体。所得固体用水及乙醇洗涤后，用乙醇重结晶，获得呈白色固体的标题化合物(47.9mg，0.113mmol，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3/DMSO-d6)δ6.00(1H，s)，6.38(1H，brs)，6.94-6.99(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，d，J＝7.6Hz)，7.65-7.75(1H，brm)，7.99-8.04(1H，m)，8.26(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，9.12(1H，d，J＝1.7Hz).
MS m/z423(M++H).
实施例1006-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-N-(4-甲基环己基)烟酰胺
在实施例50获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]羧酸(100mg，0.236mmol)的二氯甲烷(4ml)悬浊液中加入亚硫酰氯(1.00ml)及N，N-二甲基甲酰胺(1滴)后，室温下搅拌6小时。浓缩反应液至干，所得残渣溶于二氯甲烷(6ml)后，加入N-甲基吗啉(51.8μl，0.472mmol)及4-甲基环己胺(37.4μl，0.283mmol)。室温下对反应液搅拌18小时后用二氯甲烷稀释，再用1N盐酸、水及饱和食盐水依次洗涤。接着，用硫酸镁干燥，浓缩后所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱部获得的馏分，获得白色固体。所得固体用乙酸乙酯-己烷重结晶，获得呈白色粉末的标题化合物(70.3mg，0.135mmol，57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(1.8H，d，J＝6.6Hz)，0.96(1.2H，d，J＝6.4Hz)，1.05-1.30(3H，m)，1.32-1.43(0.6H，m)，1.55-1.83(4.4H，m)，2.03-2.12(1H，m)，3.86-3.97(0.6H，m)，4.20-4.28(0.4H，m)，5.88(0.6H，d，J＝7.1Hz)，5.98(1H，s)，6.18(0.4H，d，J＝7.3Hz)，6.90-6.96(1H，m)，6.98-7.06(1H，m)，7.41(1.2H，d，J＝8.1Hz)，7.41(0.8H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1.2H，d，J＝8.1Hz)，7.57(0.8H，d，J＝8.1Hz)，7.67-7.72(1H，m)，7.97-8.05(1H，m)，8.10-8.18(1H，m)，8.93(0.6H，d，J＝2.2Hz)，8.96(0.4H，d，J＝2.2Hz).
MS m/z519(M++H).
实施例1016-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-N-甲氧基烟酰胺
在实施例50获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]羧酸(100mg，0.236mmol)的二氯甲烷(6ml)悬浊液中加入N-甲基吗啉(77.7μl，0.708mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(23.6mg，0.283mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(54.3mg，0.283mmol)。室温下对反应液搅拌1小时后加入四氢呋喃(1ml)。室温下对反应液搅拌18小时后用二氯甲烷稀释，再用水及饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱部获得的馏分，获得白色固体。所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色粉末的标题化合物(55.1mg，0.122mmol，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(2.4H，s)，3.97(0.6H，s)，5.97(0.2H，s)，5.98(0.8H，s)，6.90-7.07(2H，m)，7.39-7.46(2H，m)，7.54-7.59(2H，m)，7.63(0.2H，d，J＝8.3Hz)，7.73(0.8H，d，J＝8.1Hz)，7.94-8.00(1H，m)，8.10-8.15(1H，m)，8.76(1H，brs)，8.92(0.8H，d，J＝1.7Hz)，9.01(0.2H，d，J＝1.5Hz).
MS m/z453(M++H).
实施例102N，N-二甲基-[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲胺
将实施例47获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲醛(100mg，0.245mmol)、二甲胺的四氢呋喃溶液(2.0M，0.25ml，0.50mmol)及乙酸(0.029ml，0.51mmol)溶于1，2-二氯乙烷(5ml)后，室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(115mg，0.515mmol)。室温下搅拌3天后，在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。对混合物分液后，所得有机层先用饱和碳酸氢钠水溶液再用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝40∶1洗脱部获得的馏分，获得白色固体。用己烷洗涤所得固体后获得呈白色粉末的标题化合物(88mg，0.20mmol，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.23(6H，s)，3.43(2H，s)，5.94(1H，s)，6.88-6.98(1H，m)，6.98-7.06(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.52-7.62(3H，m)，7.71(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，7.98-8.08(1H，m)，8.51(1H，d，J＝2.1Hz).
MS m/z437(M++H).
实施例103N-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲基]双(2-甲氧基乙基)胺
将实施例47获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]甲醛(100mg，0.245mmol)、双(2-甲氧基乙基)胺(70mg，0.53mmol)及乙酸(0.029ml，0.51mmol)溶于1，2-二氯乙烷(5ml)后，室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(115mg，0.515mmol)。室温下搅拌3天后，在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。混合物分液后，所得有机层先用饱和碳酸氢钠水溶液再用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脱部获得的馏分，获得白色固体。用己烷洗涤所得固体后获得呈白色粉末的标题化合物(101mg，0.192mmol，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.73(4H，t，J＝5.8Hz)，3.31(6H，s)，3.47(4H，d，J＝5.8Hz)，3.75(2H，s)，5.93(1H，s)，6.88-6.97(1H，m)，6.97-7.07(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.60(3H，m)，7.76(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，7.98-8.08(1H，m)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz).
MS m/z525(M++H).
实施例1046-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-N，N-二甲基烟酰胺
将实施例50获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]羧酸(90mg，0.21mmol)、二甲胺的四氢呋喃溶液(2.0M，0.21ml，0.42mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(15mg，0.12mmol)及三乙胺(0.045ml，0.32mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，室温下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(61mg，0.32mmol)后，于室温搅拌14小时。减压浓缩反应混合物，所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，再减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(35mg，0.066mmol，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.01(3H，s)，3.14(3H，s)，5.97(1H，s)，6.88-6.99(1H，m)，6.99-7.08(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.0，0.7Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，7.93-8.04(1H，m)，8.68(1H，dd，J＝2.2，0.7Hz).
MS m/z451(M++H).
实施例105[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
将实施例50获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]羧酸(90mg，0.21mmol)、N-甲基哌嗪(0.036ml，0.33mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(15mg，0.12mmol)及三乙胺(0.045ml，0.32mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，室温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(61mg，0.32mmol)。于室温搅拌14小时后，在反应混合物中追加N-甲基哌嗪(0.036ml，0.33mmol)、三乙胺(0.045ml，0.32mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(61mg，0.32mmol)。室温下搅拌14小时后减压浓缩反应混合物，所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝25∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(86mg，0.17mmol，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(3H，s)，2.38(2H，brs)，2.50(2H，brs)，3.44(2H，brs)，3.81(2H，brs)，5.97(1H，s)，6.87-6.98(1H，m)，6.98-7.08(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.1，0.7Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.94-8.04(1H，m)，8.66(1H，dd，J＝2.2，0.7Hz).
MS m/z506(M++H).
实施例1064-[2-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基乙基]吗啉
将实施例61获得的4-[2-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基乙基]吗啉-N-氧化物(78mg，0.14mmol)溶于乙酸(2.0ml)和水(2.0ml)的混合溶剂中。于60℃对其进行加热，加入铁粉(40mg，0.72mmol)，搅拌30分钟。冷却后将反应液注入饱和碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯(60ml)萃取。溶液用饱和食盐水洗涤，干燥后减压下浓缩。所得残渣用硅胶色谱法(3％甲醇/氯仿溶液)精制，获得标题化合物(30mg，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.5-2.8(6H，m)，3.59(2H，br)，3.81(4H，br)，5.45(1H，br)，6.10(1H，s)，6.88(1H，m)，7.01(1H，m)，7.25(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，7.97(1H，s).
MS m/z542(M++H).
实施例1072-[N-[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-N-甲基氨基]乙基-甲基氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，于100℃对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(78mg，0.19mmol)和N，N’-二甲基乙二胺(400μl)的1，4-二噁烷(2.0ml)溶液搅拌2天。冷却至室温后用乙酸乙酯(40ml)稀释，溶液用水和饱和食盐水洗涤。干燥溶液后减压下浓缩，获得残渣。将残渣溶于四氢呋喃(10ml)后，室温下加入三乙胺(31μl，0.22mmol)和二碳酸二叔丁酯(49mg，0.22mmol)，搅拌15小时。减压下浓缩溶液后，用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)对所得残渣进行精制，获得呈油状物的标题化合物(68mg，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26和1.32(9H，br-s，旋转异构体)，2.75和2.78(3H，br-s，旋转异构体)，2.95(3H，br-s)，3.30(2H，m)，3.65(2H，m)，5.92(1H，s)，6.6-6.8(1H，m)，6.84-6.97(2H，m)，7.05(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.98(1H，s).
MS m/z568(M++H).
实施例1082-[N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-N-甲基氨基]乙基-甲基氨基甲酸叔丁酯
在2-[N-[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-N-甲基氨基]乙基-甲基氨基甲酸叔丁酯(67mg，0.12mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(30mg)，再加入30％过氧化氢水溶液(3ml)，搅拌17小时。用乙酸乙酯稀释后溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后，用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)对残渣进行精制，获得呈油状物的标题化合物(64mg，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33和1.38(9H，br-s，旋转异构体)，2.87和2.89(3H，br-s，旋转异构体)，3.11(3H，br-s)，3.3-3.4(2H，m)，3.6-3.9(2H，m)，6.12(1H，s)，6.89(1H，m)，7.00(1H，m)，7.26(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，s).
EI-MS599.1204(C27H29Cl2F2N3O4S、计算值599.1224).
实施例1095-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基]吡啶
将2-[N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-N-甲基氨基]乙基-甲基氨基甲酸叔丁酯(61mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷(2.0ml)，室温下加入苯甲醚(40μl)、三氟乙酸(200μl)，搅拌1小时。减压下浓缩反应液，所得残渣用硅胶色谱法(3％甲醇/氯仿至3％甲醇、3％叔丁胺/氯仿)精制，获得呈油状物的标题化合物(21mg，41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.51(3H，s)，2.90(2H，d，J＝6.0Hz)，3.14(3H，s)，3.72(2H，m)，6.13(1H，s)，6.89(1H，m)，7.00(1H，m)，7.36(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，s).
FAB-MS500.0770(C22H22Cl2F2N3O2S、计算值500.0778).
实施例110(2’S)-5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[2’-(羟基甲基)吡咯烷-1’-基]吡啶
氮气氛下，于100℃对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(60mg，0.14mmol)和(S)-2-吡咯烷甲醇(200μl)的1，4-二噁烷(1.0ml)溶液搅拌3天。冷却至室温后用乙酸乙酯(50ml)稀释，溶液用水和饱和食盐水洗涤。溶液干燥后减压下浓缩，获得残渣。所得残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(40mg，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78(1H，m)，2.06(3H，m)，3.29(1H，m)，3.50(1H，m)，3.66(1H，m)，3.72(1H，m)，4.33(1H，m)，5.97和5.98(1H，s，旋转异构体)，6.73和6.77(1H，s，旋转异构体)，6.92-7.15(3H，m)，7.25(4H，m)，7.98(1H，s).
MS m/z481(M++H).
实施例111(2’S)-5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[2’-(羟基甲基)吡咯烷-1’-基]吡啶
在(2’S)-5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[2’-(羟基甲基)吡咯烷-1’-基]吡啶(39mg，0.08mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(30mg)，再加入30％过氧化氢水溶液(3ml)，搅拌17小时。用乙酸乙酯(60ml)稀释后溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(33mg，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75(1H，m)，2.02(3H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.52-3.75(3H，m)，4.2-4.35(1H，m)，6.05(1H，br-s)，6.84(1H，m)，6.96(1H，m)，7.36(1H，s)，7.36和7.37(2H，d，J＝8.8Hz，旋转异构体)，7.43(1H，m)，7.53和7.54(2H，d，J＝8.8Hz，旋转异构体)，7.89和7.90(1H，s，旋转异构体).
FAB-MS513.0627(C23H21Cl2F2N2O3S、计算值513.0618).
实施例112[4-[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]吗啉-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，于100℃对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(60mg，0.14mmol)和(吗啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(200mg)的1，4-二噁烷(1.0ml)溶液搅拌2天。冷却至室温后用乙酸乙酯(50ml)稀释，溶液用水和饱和食盐水洗涤。溶液干燥后减压下浓缩，获得残渣。所得残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙醚＝5∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(45mg，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.72(1H，m)，3.00(1H，m)，3.22(1H，m)，3.44(1H，m)，3.6-3.75(2H，m)，3.9-4.1(3H，m)，4.95(1H，br)，5.99和6.00(1H，s，旋转异构体)，6.96和6.97(1H，s，旋转异构体)，6.9-7.1(3H，m)，7.24(4H，s)，8.11(1H，s).
MS m/z596(M++H).
实施例113[4-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]吗啉-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
在[4-[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]吗啉-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(44mg，0.074mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(30mg)，再加入30％过氧化氢水溶液(3ml)，搅拌17小时。用乙酸乙酯(60ml)稀释后溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(31mg，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.69(1H，m)，3.02(1H，m)，3.18(1H，m)，3.41(1H，br)，3.6-3.75(2H，m)，3.92(1H，m)，4.02(1H，m)，4.13(1H，m)，4.91(1H，br)，6.07(1H，s)，6.85(1H，m)，6.99(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35-7.45(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，8.17(1H，s).
FAB-MS628.1255(C28H30Cl2F2N3O5S、计算值628.1251).
实施例1142-氨基甲基-4-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]吗啉
将[4-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]吗啉-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)，室温下加入苯甲醚(30μl)、三氟乙酸(150μl)，搅拌1小时。减压下浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(3％甲醇/氯仿至3％甲醇，3％叔丁胺/氯仿)精制，获得呈油状物的标题化合物(17mg，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.77(1H，m)，2.9-3.3(2H，m)，3.5-3.85(3H，m)，3.97(1H，m)，4.04-4.25(2H，m)，6.12(1H，s)，6.90(1H，m)，7.02(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.4-7.55(2H，m)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，8.05(1H，s).
FAB-MS528.0695(C23H22Cl2F2N3O3S、计算值528.0727).
实施例1155-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-(4’-羟基哌啶-1’-基)吡啶
氮气氛下，于100℃对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(60mg，0.14mmol)和4-羟基哌啶(200mg)的1，4-二噁烷(1.0ml)搅拌1天。冷却至室温后，用乙醚(50ml)稀释，溶液用水和饱和食盐水洗涤。干燥溶液后减压下浓缩，获得残渣。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(300mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62(2H，m)，2.05(2H，m)，3.30(2H，m)，3.98(3H，m)，5.97(1H，s)，6.96-7.12(3H，m)，7.23(4H，m)，7.26(1H，s)，8.10(1H，s).
MS m/z481(M++H).
实施例1165-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-(4’-羟基哌啶-1’-基)吡啶
在5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-(4’-羟基哌啶-1’-基)吡啶(29mg，0.06mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(30mg)，再加入30％过氧化氢水溶液(3ml)，搅拌17小时。用乙酸乙酯(60ml)稀释后溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，再用乙醚结晶，获得呈固体的标题化合物(17mg，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(2H，m)，2.02(2H，m)，3.33(2H，m)，3.98(1H，m)，4.08(2H，m)，6.11(1H，s)，6.92(1H，m)，7.02(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，m)，7.53(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，s).
mp146-148℃.
FAB-MS513.0588(C23H21Cl2F2N2O3S、计算值513.0618).
实施例1173，6-二氯-2-[(4-氯苯基磺酰基)(吡啶-4-基)甲基]吡啶
在参考例25获得的(3，6-二氯吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇(161mg，0.631mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(208μl，1.89mmol)及氯化亚硫酰(138μl，1.89mmol)。室温下对反应液搅拌4小时后减压浓缩。在所得残渣中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得残渣溶于乙腈(10ml)，加入4-氯苯硫醇(137mg，0.947mmol)及碳酸钾(131mg，0.947mmol)。氮气氛下，于室温下对反应液搅拌2天后，于60℃搅拌4小时。反应液冷却至室温后减压浓缩。在所得残渣中加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用快速色谱法进行处理，减压浓缩由40％乙酸乙酯/己烷的洗脱液获得的馏分。将所得残渣溶于甲醇(10ml)，加入30％过氧化氢水(3ml)及七钼酸六铵四水合物(73mg)。室温对反应液搅拌5小时后减压蒸去甲醇。在所得溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用快速色谱法进行处理，减压浓缩由甲醇∶二氯甲烷＝1∶80洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(49mg，0.118mmol，19％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.08(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝6.0Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝8.3Hz)，8.58(2H，d，J＝6.0Hz).
MS(m/z)413，415(M++H).
实施例1182-[1-(4-氯苯基磺酰基)-1-(2，5-二氟苯基)乙基]-5-甲基吡啶
冰冷下，在60％油性氢化钠(30mg，0.75mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)悬浊液中滴入实施例15所得的2-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶(52mg，0.132mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。冰冷下，对反应液搅拌15分钟后，加入甲基碘(12μl，0.198mmol)。室温下对反应液搅拌1小时后，冰冷下加水，减压浓缩。在所得残渣中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝8∶1洗脱液获得的馏分。所得残渣用己烷固化，滤取后获得呈白色粉末的标题化合物(50mg，0.122mmol，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.14(3H，s)，2.33(3H，s)，6.80-7.10(2H，m)，7.23-7.34(4H，m)，7.39-7.51(2H，m)，7.88-8.00(1H，m)，8.15(1H，s).
MS(m/z)408(M++H).
实施例1193，6-二氯-2-[(6-氯吡啶-3-基硫基)(吡啶-4-基)甲基]吡啶
在参考例26获得的二硫代碳酸S-(6-氯-3-吡啶基)酯O-乙酯(164mg，0.70mmol)的乙醇(7ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(7ml)，于80℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入1N盐酸，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，获得呈黄色固体的6-氯-3-吡啶硫醇。
于0℃，在参考例25获得的(3，6-二氯吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇(153mg，0.60mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三乙胺(0.167ml，1.20mmol)，再加入甲磺酰氯(0.070ml，0.90mmol)，室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。在所得残渣的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入6-氯-3-吡啶硫醇的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液，再加入碳酸钾(100mg，0.72mmol)，室温下搅拌18小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝7∶3洗脱部获得的馏分，获得呈黄色油状物的标题化合物(83mg，0.22mmol，36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.69(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35(2H，d，J＝6.1Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，8.32(1H，d，J＝2.4Hz)，8.55(2H，d，J＝6.1Hz).
MS m/z382(M++H).
实施例1203，6-二氯-2-[(6-氯吡啶-3-基磺酰基)(吡啶-4-基)甲基]吡啶(化合物A)及3，6-二氯-2-[(6-氯吡啶-3-基亚磺酰基)(吡啶-4-基)甲基]吡啶(化合物B(异构体A)及化合物B(异构体B))
化合物A化合物B
在3，6-二氯-2-[(6-氯吡啶-3-基硫基)(吡啶-4-基)甲基]吡啶(82mg，0.24mmol)的甲醇(4ml)溶液中加入31％过氧化氢水溶液(2ml)及七钼酸六铵四水合物(30mg)，室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脱部获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物A(41mg，0.098mmol，46％)，另外，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的馏分，分别获得呈白色固体的标题化合物B(异构体A)(低极性)(8mg，9％)和标题化合物B(异构体B)(高极性)(8mg，9％)。
化合物A
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.11(1H，s)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36(2H，d，J＝6.1Hz)，7.40(1H，d，J＝8.3Hz)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.48(1H，d，J＝2.4Hz)，8.61(2H，d，J＝6.1Hz).
MS m/z414(M++H).
化合物B(异构体A)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.54(1H，s)，6.99(2H，d，J＝6.1Hz)，7.27(1H，d，J＝8.3Hz)，7.37(1H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，8.47(1H，d，J＝2.2Hz)，8.51(2H，d，J＝6.1Hz).
MS m/z398(M++H).
化合物B(异构体B)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.40(1H，s)，7.26(1H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，7.53(2H，d，J＝6.1Hz)，7.57(1H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，8.68(2H，d，J＝6.1Hz).
MS m/z398(M++H).
实施例1212-[[(3-氯吡啶-4-基)(2，5-二氟苯基)甲基]磺酰基]嘧啶
于0℃，在参考例23获得的3-氯-4-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]吡啶(102mg，0.40mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中先加入三乙胺(0.112ml，0.80mmol)，再加入甲磺酰氯(0.046ml，0.60mmol)，室温下搅拌17小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。
在所得残渣的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入2-嘧啶硫醇(45mg，0.40mmol)，再加入碳酸钾(83mg，0.60mmol)，室温下搅拌23小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用水洗涤后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。于0℃，在所得残渣的二氯甲烷(4ml)溶液中加入3-氯-过苯甲酸(纯度65％以上)(212mg，0.80mmol)，室温下搅拌3小时。反应混合物用1N氢氧化钠水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶3洗脱部获得的馏分，获得呈无色泡状物的标题化合物(19mg，0.049mmol，12％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.26(1H，s)，6.93-7.13(3H，m)，7.50-7.56(1H，m)，8.01-8.08(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.1Hz)，8.48(1H，d，J＝2.2Hz)，8.60(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.1Hz).
MS m/z382(M++H).
实施例1226-(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟烟酰胺
于0℃，在参考例31获得的6-(2，5-二氟苯基)羟基甲基-5-氟烟酰胺(114mg，0.40mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中先加入三乙胺(0.113ml，0.81mmol)，再加入甲磺酰氯(0.047ml，0.61mmol)，室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。
在所得残渣的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入4-氯苯硫醇(70mg，0.49mmol)，再加入碳酸钾(67mg，0.49mmol)，室温下搅拌15小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱部获得的馏分，获得呈黄色固体的标题化合物(120mg，0.29mmol，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.14(1H，s)，6.88-6.96(2H，m)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58-7.74(1H，m)，7.85(1H，dd，J＝9.4，1.6Hz)，8.80(1H，s).
MS m/z409(M++H).
实施例1236-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟烟酰胺(化合物A)及6-(4-氯苯基亚磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟烟酰胺(化合物B)
化合物A 化合物B
在6-(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟烟酰胺(120mg，0.29mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(2ml)及七钼酸六铵四水合物(73mg)，室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物A(33mg，0.075mmol，25％)，另外，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶3洗脱部获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物B(39mg，0.092mmol，31％)。
化合物A
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.37(1H，s)，6.90-6.97(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，dd，J＝9.2，1.8Hz)，8.17-8.22(1H，m)，8.91(1H，s).
mp222-224℃.
MS m/z441(M++H).
化合物B
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ5.86(1H，s)，6.94-7.02(1H，m)，7.06-7.14(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66-7.71(1H，m)，8.07(1H，dd，J＝9.8，1.7Hz)，9.09(1H，s).
mp171-173℃.
元素分析C19H12ClF3N2O2S理论值C，53.72；H，2.85；Cl，8.35；F，13.42；N，6.59；S，7.55.实测值C，53.44；H，2.96；Cl，8.37；F，13.34；N，6.66；S，7.54.
实施例124[6-(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟吡啶-3-基]甲醇
室温下，在参考例29获得的[5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基](2，5-二氟苯基)甲醇(17.0g，33.5mmol)的二氯甲烷(180ml)溶液中加入三乙胺(7.00ml，50.2mmol)及甲磺酰氯(3.11ml，40.2mmol)，搅拌2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。
在所得残渣的N，N-二甲基甲酰胺(300ml)溶液中加入4-氯苯硫醇(5.33g，36.8mmol)，再加入碳酸钾(5.55g，40.2mmol)，室温下搅拌18小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝30∶1洗脱部获得的馏分。
在所得残渣的四氢呋喃(200ml)溶液中加入氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(42.3ml，42.3mmol)，室温下搅拌4小时。减压浓缩反应混合物后，将所得残渣溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色油状物的标题化合物(9.80g，24.8mmol，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.76(2H，s)，6.13(1H，s)，6.84-6.96(2H，m)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27(2H，d，J＝8.7Hz)，7.43(1H，d，J＝9.8Hz)，7.57-7.64(1H，m)，8.43(1H，s).
实施例125[6-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟吡啶-3-基]甲醇
在[6-(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟吡啶-3-基]甲醇(9.80g，24.8mmol)的甲醇(200ml)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(14.0ml)及七钼酸六铵四水合物(612mg)，室温下搅拌18小时。在反应混合物中追加30％过氧化氢水溶液(14.0ml)，室温下搅拌3天。再次在反应混合物中追加30％过氧化氢水溶液(14.0ml)，于50℃搅拌5小时。在反应混合物中加水，滤取析出的固体，用水洗涤，减压干燥。将所得固体溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残渣用乙醇重结晶，获得呈白色固体的标题化合物(6.41g，15.0mmol，61％)。减压浓缩母液后，用乙醇对残渣进行重结晶，获得呈白色固体的标题化合物(2.14g，5.00mmol，20％)。再次对母液减压浓缩后，用乙醚洗涤残渣后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(780mg，1.82mmol，7％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90(1H，t，J＝5.6Hz)，4.80(2H，d，J＝5.6Hz)，6.32(1H，s)，6.89-6.97(1H，m)，6.99-7.06(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝9.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，8.18-8.24(1H，m)，8.52(1H，s).
mp181-183℃.
MS m/z428(M++H).
实施例126[6-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶-3-基]甲醛
室温下，在[6-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟吡啶-3-基]甲醇(8.46g，19.8mmol)、三乙胺(13.8ml，98.8mmol)及二甲亚砜(7.02ml，98.9mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三氧化硫吡啶络盐(9.44g，59.3mmol)，搅拌16小时。反应混合物用饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由二氯甲烷洗脱部获得的馏分。所得残渣用乙醚洗涤后滤取，获得呈黄色固体的标题化合物(6.33g，14.9mmol，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.40(1H，s)，6.91-6.98(1H，m)，7.02-7.09(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.6，1.7Hz)，8.17-8.23(1H，m)，9.02(1H，s)，10.15(1H，d，J＝2.2Hz).
实施例1276-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟烟酸
室温下，在[6-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶-3-基]甲醛(1.28g，3.00mmol)的甲酸(30ml)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(1.02ml，9.00ml)，室温下搅拌1小时。然后，于50℃对反应混合物搅拌1小时，冷却至室温后加水。滤取析出的固体，用水洗涤后减压干燥。将所得固体溶于乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残渣用乙醇洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(1.19g，2.69mmol，89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.37(1H，s)，7.27-7.42(2H，m)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，8.01-8.07(1H，m)，8.17(1H，dd，J＝9.6，1.7Hz)，9.04(1H，s).
mp249-251℃.
元素分析C19H11ClF3NO4S理论值C，51.65；H，2.51；Cl，8.02；F，12.90；N，3.17；S，7.26.实测值C，51.70；H，2.73；Cl，7.96；F，12.81；N，3.36；S，7.39.
实施例1286-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟-N-噻唑-2-基烟酰胺
室温下，在6-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟烟酸(100mg，0.23mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入噻唑-2-基胺(25mg，0.25mmol)、苯并三唑-1-醇(34mg，0.25mmol)、4-甲基吗啉(0.027ml，0.25mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(48mg，0.25mmol)，室温下搅拌14小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱部获得的馏分。残渣用乙醇洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(72mg，0.14mmol，60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.38(1H，s)，7.24-7.42(2H，m)，7.60(1H，d，J＝3.7Hz)，7.65(2H，d，J＝9.1Hz)，7.68(2H，d，J＝9.1Hz)，8.03-8.10(1H，m)，8.38(1H，d，J＝9.6Hz)，9.17(1H，s)，13.00(1H，s).
mp243-245℃.
元素分析按C22H13ClF3N3O3S2计算理论值C，50.43；H，2.50；Cl，6.77；F，10.88；N，8.02；S，12.24.实测值C，50.34；H，2.48；Cl，6.93；F，10.82；N，8.11；S，12.29.
实施例1296-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟-N-异噁唑-3-基烟酰胺
按照与实施例128同样的方法，采用实施例127获得的6-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟烟酸(100mg，0.23mmol)及异噁唑-3-基胺(0.018mol，0.25mmol)，获得呈白色固体的标题化合物(43mg，0.085mmol，37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.41(1H，s)，6.92-7.00(1H，m)，7.03-7.11(1H，m)，7.25(1H，d，J＝1.7Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝9.1，2.0Hz)，8.20-8.26(1H，m)，8.40(1H，d，J＝1.7Hz)，9.14(1H，d，J＝1.5Hz)，10.25(1H，s).
mp200-202℃.
元素分析按C22H13ClF3N3O4S计算理论值C，52.03；H，2.58；Cl，6.98；F，11.22；N，8.27；S，6.31.实测值C，51.84；H，2.55；Cl，7.36；F，11.19；N，8.36；S，6.46.
实施例1306-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟-N-吡啶-2-基甲基烟酰胺
按照与实施例128同样的方法，采用实施例127获得的6-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟烟酸(100mg，0.23mmol)及吡啶-2-基甲胺(0.026ml，0.25mmol)，获得呈无色无定形物的标题化合物(86mg，0.16mmol，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.77(2H，d，J＝4.4Hz)，6.37(1H，s)，6.91-7.09(2H，m)，7.25-7.34(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.94(1H，s)，7.96(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，8.19-8.25(1H，m)，8.59(1H，d，J＝4.4Hz)，9.03(1H，s).
元素分析按C25H17ClF3N3O3S计算理论值C，56.45；H，3.22；Cl，6.66；F，10.71；N，7.90；S，6.03.实测值C，56.32；H，3.30；Cl，6.63；F，10.61；N，7.88；S，6.14.
实施例131(E)-3-[6-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟吡啶-3-基]丙烯酸甲酯
室温下，在实施例126获得的[6-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶-3-基]甲醛(1.70g，4.00mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入三苯基亚正膦基乙酸甲酯(1.47g，4.40mmol)，室温下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，将所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理。减压浓缩由二氯甲烷洗脱部获得的馏分，用乙醇及己烷的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(1.60g，3.31mmol，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84(3H，s)，6.33(1H，s)，6.53(1H，d，J＝16.7Hz)，6.89-6.97(1H，m)，6.99-7.08(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，d，J＝9.6，1.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.3Hz)，7.65(1H，d，J＝16.7Hz)，8.18-8.24(1H，m)，8.67(1H，s).
MS m/z482(M++H).
实施例1323-[6-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟吡啶-3-基]丙酸甲酯
先用水再用乙醇对拉尼镍悬浊液(R-100，日兴リカ株式会社)(1ml)进行洗涤，形成乙醇(10ml)悬浊液。在3-[6-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟吡啶-3-基]丙烯酸甲酯(1.38g，2.86mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入上述悬浊液，在氢气氛下于室温搅拌1小时。用硅藻土过滤反应混合物后，减压浓缩滤液，将所得残渣溶于二氯甲烷，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，获得呈白色固体的标题化合物(1.37g，2.83mmol，99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.66(2H，t，J＝7.4Hz)，3.00(2H，t，J＝7.4Hz)，3.69(3H，s)，6.29(1H，s)，6.88-6.96(1H，m)，6.98-7.06(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝10.1，1.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，d，J＝8.3Hz)，8.20-8.26(1H，m)，8.42(1H，s).
MS m/z484(M++H).
实施例1333-[6-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟吡啶-3-基]丙酸
在3-[6-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟吡啶-3-基]丙酸甲酯(387mg，0.80mmol)的乙醇(8ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(4ml)，室温下搅拌3小时。用1N盐酸使反应液呈酸性后，再用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用乙醚及己烷的混合溶剂洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(349mg，0.74mmol，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.73(2H，t，J＝7.4Hz)，3.01(2H，t，J＝7.4Hz)，6.29(1H，s)，6.89-6.96(1H，m)，6.99-7.06(1H，m)，7.30(1H，dd，J＝9.8，1.7Hz)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，8.19-8.26(1H，m)，8.44(1H，s).
mp174-176℃.
MS m/z470(M++H).
元素分析C21H15ClF3NO4S理论值C，53.68；H，3.22；Cl，7.55；F，12.13；N，2.98；S，6.82.实测值C，53.68；H，3.35；Cl，7.42；F，12.09；N，3.16；S，6.92.
实施例1343-[6-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟吡啶-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-酮盐酸盐
室温下，在3-[6-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基-5-氟吡啶-3-基]丙酸(100mg，0.21mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入1-甲基哌嗪(0.026ml，0.23mmol)、苯并三唑-1-醇(32mg，0.23mmol)、4-甲基吗啉(0.026ml，0.23mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(45mg，0.23mmol)，搅拌16小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝19∶1的洗脱部获得的馏分。将所得残渣溶于乙醇(3ml)，加入1N盐酸(0.224ml)，室温下搅拌30分钟后，减压浓缩反应混合物。残渣用乙醇洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(111mg，0.19mmol，89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.40-3.08(6H，m)，2.75(3H，s)，2.90(2H，t，J＝7.1Hz)，3.19-3.50(2H，m)，3.92-4.17(1H，m)，4.29-4.52(1H，m)，6.23(1H，s)，7.24-7.39(2H，m)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝10.8，1.5Hz)，8.10-8.16(1H，m)，8.53(1H，s)，10.70(1H，s).
mp243-245℃.
元素分析C26H25ClF3N3O3S·HCl理论值C，53.07；H，4.45；Cl，12.05；F，9.69；N，7.14；S，5.45.实测值C，52.81；H，4.51；Cl，11.74；F，9.48；N，7.09；S，5.50.
实施例135(E)-3-[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]丙烯酸
在实施例44获得的(E)-3-[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]丙烯酸甲酯(460mg，0.991mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)中加入1N氢氧化钠水溶液(3.0ml)后，室温下搅拌4小时。用1N盐酸使反应液呈酸性后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，浓缩，定量地获得粗制标题化合物。用乙酸乙酯-己烷对所得固体的一部分进行重结晶，获得呈无色固体的标题化合物(29.4mg，0.0653mmol)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.96(1H，s)，6.52(1H，d，J＝16.1Hz)，6.94(1H，td，J＝9.0，4.6Hz)，6.99-7.06(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，d，J＝16.1Hz)，7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.01(1H，ddd，J＝9.0，5.6，3.4Hz)，8.72(1H，d，J＝2.2Hz).
mp236-238℃.
元素分析C21H14ClF2NO4S理论值C，56.07；H，3.14；Cl，7.88；F，8.45；N，3.11；S，7.13.实测值C，55.98；H，3.21；Cl，7.90；F，8.45；N，3.21；S，7.12.
实施例136(E)-3-[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]丙烯酰胺
将(E)-3-[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]丙烯酸(370mg，0.822mmol)溶于二氯甲烷(6ml)后，加入亚硫酰氯(2.00ml)及N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，室温下搅拌4小时。反应液浓缩至干，将所得残渣溶于二氯甲烷(6ml)后，加入浓氨水(2.00ml)。室温下对反应液搅拌2小时后用二氯甲烷稀释，用水、0.1N盐酸及饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后浓缩。用乙醇对所得固体进行重结晶后，获得呈白色固体的标题化合物(250mg，0.558mmol，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3/DMSO-d6)δ5.79(1H，brs)，5.95(1H，s)，6.42(1H，brs)，6.63(1H，d，J＝15.9Hz)，6.94(1H，td，J＝9.0，4.4Hz)，7.00-7.07(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，d，J＝15.9Hz)，7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.02(1H，ddd，J＝9.0，5.4，3.2Hz)，8.74(1H，d，J＝2.2Hz).
mp219-220℃.
元素分析C21H15ClF2N2O3S理论值C，56.19；H，3.37；Cl，7.90；F，8.46；N，6.24；S，7.14.实测值C，55.98；H，3.34；Cl，8.03；F，8.45；N，6.39；S，7.23.
实施例137N-[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]烟酰基]甘氨酸乙酯
在实施例50获得的[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]羧酸(100mg，0.236mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(80μl，0.566mmol)、4-二甲基氨基吡啶(14mg，0.118mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(54mg，0.283mmol)及甘氨酸乙酯盐酸盐(40mg，0.283mmol)，室温下搅拌7小时。用二氯甲烷稀释反应溶液后，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。所得有机层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱部获得的馏分，获得呈无色无定形物的标题化合物(95mg，0.187mmol，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，4.25(2H，d，J＝5.1Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.00(1H，s)，6.99(1H，brs)，6.91-6.97(1H，m)，7.00-7.06(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.96-8.00(1H，m)，8.18(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，9.01(1H，d，J＝2.2Hz).
MS m/z509(M++H).
实施例138[2-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-羰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在实施例50获得的[6-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]羧酸(100mg，0.236mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(40μl，0.283mmol)、4-二甲基氨基吡啶(14mg，0.118mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(54mg，0.283mmol)及N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(45μl，0.283mmol)，室温下搅拌6小时。用二氯甲烷稀释反应溶液后，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(57mg，0.101mmol，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.37-3.43(2H，m)，3.55-3.59(2H，m)，4.97(1H，brs)，6.00(1H，s)，6.92-7.05(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.6H z)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，7.60(1H，brs)，7.70(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92-7.97(1H，m)，8.17(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，9.03(1H，d，J＝2.4Hz).
MS m/z566(M++H).
实施例139N-(2-氨基乙基)-6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]烟酰胺
在[2-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-羰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.0880mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入浓盐酸(2ml)，室温下搅拌20分钟。减压下浓缩反应溶液。所得固体用乙醚洗涤，获得标题化合物的1.5盐酸盐(白色粉末)(44mg，0.0880mmol，定量)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ3.19(2H，t，J＝5.9Hz)，3.69(2H，d，J＝5.9Hz)，6.27(1H，s)，7.03-7.09(1H，m)，7.12-7.18(1H，m)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83(1H，d，J＝8.3Hz)，8.06-8.10(1H，m)，8.27(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，9.08(1H，d，J＝2.4Hz).
mp＞250℃(分解).
元素分析C21H18ClF2N3O3S·1.5H2O·1.5HCl理论值C，46.06；H，4.14；Cl，16.18；F，6.94；N，7.67；S，5.86.实测值C，46.39；H，3.93；Cl，16.58；F，6.84；N，7.74；S，5.94
实施例1406-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-N-(2-羟基乙基)烟酰胺
在实施例50获得的[6-(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基]羧酸(100mg，0.236mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(80μl，0.566mmol)、4-二甲基氨基吡啶(15mg，0.118mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(54mg，0.283mmol)及乙醇胺盐酸盐(28mg，0.283mmol)，室温下搅拌17.5小时。用二氯甲烷稀释反应溶液后，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝30∶1的洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(69mg，0.148mmol，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.38(1H，t，J＝4.9Hz)，3.65(2H，td，J＝5.4，4.9Hz)，3.85(2H，q，J＝4.6Hz)，5.99(1H，s)，6.77(1H，brs)，6.90-6.96(1H，m)，7.00-7.06(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97-8.01(1H，m)，8.15(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.99(1H，d，J＝2.2Hz)H，m)，.
mp179-181℃.
元素分析C21H17ClF2N2O4S理论值C，54.02；H，3.67；Cl，7.59；F，8.14；N，6.00；S，6.87.实测值C，53.83；H，3.63；Cl，7.72；F，8.14；N，6.06；S，7.02.
实施例141[2-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-硫代甲酰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
氩气氛下，在实施例138获得的[2-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-羰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.212mmol)的甲苯(8ml)溶液中加入Lawson试剂(94mg，0.233mmol)，加热回流下搅拌1.5小时。冷却后减压下浓缩溶剂。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱部获得的馏分，获得呈黄色无定形物的标题化合物(84mg，0.144mmol，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，3.52-3.57(2H，m)，3.82-3.86(2H，m)，5.09(1H，brs)，5.99(1H，s)，6.92-6.98(1H，m)，6.99-7.05(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，d，J＝8.3Hz)，7.89-7.94(1H，m)，8.21(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，9.06(1H，d，J＝2.2Hz)，9.61(1H，brs).
MS m/z582(M++H).
实施例142N-(2-氨基乙基)-6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]硫代烟酰胺
在[2-[[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-3-硫代甲酰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.137mmol)的乙醇(3ml)溶液中加入浓盐酸(2ml)，室温下搅拌20分钟。减压下浓缩反应溶液，在所得残渣中加入乙醇，浓缩。将这些操作进行3次，获得标题化合物的1.75盐酸盐(黄色粉末)(76mg，0.137mmol，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.07-3.12(2H，m)，3.93-3.97(2H，m)，6.46(1H，s)，7.20-7.26(1H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.66(2H，d，J＝9.0Hz)，7.69(2H，d，J＝9.0Hz)，7.88(1H，d，J＝8.3Hz)，8.05-8.12(1H，m)，8.14(2H，brs)，8.24(1H，dd 8.3，2.4)，9.05(1H，d，J＝2.4Hz)，10.74(1H，brs).
mp164-166℃.
元素分析C21H18ClF2N3O2S2·0.5H2O·1.75HCl理论值C，45.46；H，3.77；Cl，17.57；F，6.85；N，7.57；S，11.56.实测值C，45.02；H，3.83；Cl，17.37；F，6.36；N，7.54；S，11.36.
实施例1432-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吡啶
氩气氛中，于冰冷下在参考例32获得的2-[(2，5-二氟苯基)羟基甲基]-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吡啶(2.48g，8.46mmol)的二氯甲烷溶液(30ml)中加入三乙胺(1.77ml，12.7mmol)、甲磺酰氯(851μl，11.0mmol)，室温下搅拌3.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后用乙醚萃取。溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩溶液。在残渣(2.14g，5.76mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入4-氯苯硫醇(1.0g，6.91mmol)、碳酸钾(1.19g，8.64mmol)，于50℃搅拌2小时。冷却至室温后，用乙醚对反应溶液进行稀释，依次用水和饱和食盐水进行洗涤。所得有机层用硫酸钠干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝5∶1的洗脱部获得的馏分，获得呈淡黄色油状物的标题化合物(2.12g，5.05mmol，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.06-4.20(4H，m)，5.84(1H，s)，5.89(1H，s)，6.86-6.96(2H，m)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝7.8Hz)，7.43(1H，d，J＝7.8H z)，7.44-7.48(1H，m)，7.69(1H，t，J＝7.8Hz).
MS m/z420(M++H).
实施例1442-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吡啶
在2-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吡啶(2.40g，5.72mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(200mg)、30％过氧化氢水溶液(20ml)，搅拌5天。加水滤取析出的固体，残渣用水进行洗涤。使残渣溶于乙酸乙酯，依次用水及饱和食盐水洗涤。减压下浓缩有机层后，残渣用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色粉末的标题化合物(2.09g，4.63mmol，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.05-4.17(4H，m)，5.73(1H，s)，5.98(1H，s)，6.93-7.05(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.53(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.6，1.0Hz)，7.80(1H，t，J＝7.6Hz)，7.91-7.95(1H，m).
MS m/z452(M++H).
实施例145[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醛
在2-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-6-(1，3-二氧戊环-2-基)吡啶(2.05g，4.54mmol)的1，4-二噁烷(40ml)溶液中加入浓盐酸(10ml)，室温下搅拌20小时。减压下浓缩溶剂后，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩，获得呈白色粉末的标题化合物(1.85g，4.54mmol，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)66.05(1H，s)，6.92-6.98(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，7.93-7.99(2H，m)，8.04-8.09(1H，m)，10.00(1H，s).
MS m/z408(M++H).
实施例1466-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶甲酸
在[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醛(390mg，0.956mmol)的甲酸(5ml)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(325μl，2.87mmol)，室温下搅拌4小时。在反应溶液中加水过滤，残渣用水进行洗涤。使所得残渣溶于乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵水溶液、水及饱和食盐水进行洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用乙醇进行重结晶，获得呈白色粉末的标题化合物(310mg，0.731mmol，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.01(1H，s)，6.93-6.99(1H，m)，7.04-7.10(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，7.78-7.82(1H，m)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.06(1H，t，J＝7.8Hz)，8.26(1H，d，J＝7.8Hz).
mp200-201℃.
元素分析C19H12ClF2NO4S理论值C，53.84；H，2.85；Cl，8.37；F，8.97；N，3.30；S，7.57.实测值C，53.55；H，2.80；Cl，8.23；F，9.00；N，3.55；S，7.68.
实施例147[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
在6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶甲酸(130mg，0.307mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入N-甲基吗啉(41μl，0.368mmol)、1-羟基苯并三唑(13mg，0.368mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(71mg，0.368mmol)及1-甲基哌嗪(40μl，0.368mmol)，室温下搅拌15小时。反应溶液用二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。用快速柱色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝30∶1的洗脱部获得的馏分，获得呈白色无定形物的标题化合物(40mg，0.0791mmol，26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.36(3H，s)，2.44-2.65(4H，m)，3.48-4.00(4H，m)，5.91(1H，s)，6.87-6.94(1H，m)，6.98-7.05(1H，m)，7.41(2H，d，J＝7.8Hz)，7.55-7.60(3H，m)，7.74(1H，d，J＝7.3Hz)，7.85(1H，t，J＝7.6Hz)，8.06-8.13(1H，m).
FAB-MS506.1085(C24H23ClF2N3O3S、计算值506.1117).
实施例148[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
氩气氛下，在实施例146获得的6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶甲酸(600mg，1.42mmol)的丁醇(2ml)和甲苯(10ml)的混合溶液中加入二苯基磷酰胺(428μl，2.00mmol)和三乙胺(394μl，2.83mmo1)，加热回流下搅拌23小时，用食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。用硅胶快速柱色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的洗脱部获得的馏分，获得呈淡黄色无定形物的标题化合物(380mg，0.768mmol，54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(9H，s)，5.76(1H，s)，6.90-6.95(1H，m)，6.99-7.05(1H，m)，7.14(1H，d，J＝7.3Hz)，7.19(1H，brs)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.3，7.3Hz)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.01-8.05(1H，m).
MS m/z495(M++H).
实施例1496-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基胺
在[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(370mg，0.748mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入浓盐酸(5ml)，室温下搅拌6小时。减压下浓缩反应溶液，在所得残渣中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩，获得呈白色粉末的标题化合物(210mg，0.537mmol，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.46(2H，brs)，5.72(1H，s)，6.45(1H，d，J＝8.1Hz)，6.88(1H，d，J＝7.3Hz)，6.91-7.03(2H，m)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39-7.43(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.98-8.03(1H，m).
mp183-184℃.
元素分析C18H13ClF2N2O2S理论值C，54.76；H，3.32；Cl，8.98；F，9.62；N，7.10；S，8.12.实测值C，54.46；H，3.22；Cl，8.82；F，9.55；N，7.07；S，8.11.
实施例150N-[6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
在6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基胺(74mg，0.187mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入N-甲基吗啉(90μl，0.818mmol)、1-羟基苯并三唑(11mg，0.313mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(60mg，0.312mmol)及2-吡啶基乙酸盐酸盐(54mg，0.312mmol)，室温下搅拌24小时。反应溶液用二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。用硅胶快速柱色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的洗脱部获得的馏分，获得呈白色无定形物的标题化合物(48mg，0.0934mmol，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(1H，d，J＝15.9Hz)，3.95(1H，d，J＝15.9Hz)，5.82(1H，s)，6.92-6.96(1H，m)，6.98-7.08(1H，m)，7.21(1H，d，J＝7.6Hz)，7.25-7.33(3H，m)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5H z)，7.66-7.73(2H，m)，8.07-8.11(1H，m)，8.20(1H，d，J＝8.6Hz)，8.69(1H，d，J＝4.4Hz).
FAB-MS514.0800(C25H19ClF2N3O3S、计算值514.0804).
实施例151(E)-2-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-6-(2-吡啶-2-基乙烯基)吡啶
在实施例145获得的6-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醛(100mg，0.245mmol)的1，4-二噁烷(5ml)溶液中加入氯化三苯基(2-吡啶基甲基)鏻盐酸盐(336mg，0.773mmol)、三乙胺(215μl，1.55mmol)，室温下搅拌5小时。浓缩反应溶液后加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的洗脱部获得的馏分，获得呈无色无定形物的标题化合物(202mg，0.418mmol，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.99(1H，s)，6.98-7.08(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.37-7.48(6H，m)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.64(1H，d，J＝15.4Hz)，7.69-7.75(2H，m)，8.04-8.09(1H，m)，8.65(1H，d，J＝4.4Hz).
FAB-M S483.0739(C25H18ClF2N2O2S、计算值483.0746).
实施例1522-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-6-(2-吡啶-2-基乙基)吡啶
在(E)-2-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-6-(2-吡啶-2-基乙烯基)吡啶(180mg，0.373mmol)的乙醇(5ml)和1，4-二噁烷(2ml)的混合溶液中加入拉尼镍的乙醇悬浊液(1ml)，在1气压的氢气氛下激烈搅拌1.5小时。过滤反应溶液后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脱部获得的馏分，用己烷∶乙酸乙酯重结晶，获得呈白色粉末的标题化合物(110mg，0.227mmol，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.13-3.23(4H，m)，5.92(1H，s)，6.93-7.06(2H，m)，7.07-7.12(3H，m)，7.37-7.40(3H，m)，7.52-7.60(4H，m)，8.05-8.09(1H，m)，8.52(1H，d，J＝3.7Hz).
mp88-89℃.
元素分析C25H16ClF2N2O2S理论值C，61.92；H，3.95；Cl，7.31；F，7.84；N，5.78；S，6.61.实测值C，61.84；H，4.08；Cl，7.26；F，7.69；N，5.90；S，6.75.
实施例1533-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-1-(3-羟基丙基)哌啶-2-酮
在氩气氛下，于-78℃在参考例1获得的2-[(4-氯苯基)磺酰甲基]-1，4-二氟苯(63.0mg，0.208mmol)的1，2-二甲氧基乙烷溶液(2ml)中加入正丁基锂(1.56M己烷溶液，0.140ml，0.218mmol)后，于-78℃搅拌5分钟。加入参考例34获得的3-溴-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]哌啶-2-酮(72.8mg，0.208mmol)后，于室温对反应液搅拌15小时。将反应液冷却至0℃后加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗涤后用硫酸镁干燥，浓缩。用硅胶快速柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)对所得残渣进行精制，分别获得呈无色油状物的低极性的甲硅烷基保护体(30.0mg)及高极性的甲硅烷基保护体(30.0mg)。将所得的高极性的甲硅烷基保护体(30.0mg)溶于四氢呋喃(3ml)，加入氟化氢-吡啶(0.5ml)。于室温对反应液搅拌3小时后，用乙酸乙酯稀释，再用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥，浓缩后，用硅胶柱色谱法对所得残渣进行处理，浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶3的洗脱部获得的馏分，获得白色固体物质。所得固体用乙酸乙酯-己烷重结晶，获得呈无色针状结晶的标题化合物(11.8mg，0.0258mmol，12％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.60(2H，m)，1.88-2.08(3H，m)，2.70-2.77(1H，m)，2.86-2.93(1H，m)，3.20-3.36(5H，m)，3.62(1H，ddd，J＝413.7，9.0，4.6Hz)，3.70-3.78(1H，m)，5.71-5.73(1H，m)，6.86(1H，t d，J＝9.0，4.6Hz)，6.96-7.02(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55-7.62(3H，m).
mp120-121℃.
FAB-MS458.0966(C21H23ClF2NO4S，计算值458.1004).
实施例1543-[[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]丙酸叔丁酯
将β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(1.5g)溶于少量的饱和碳酸钾水溶液中，用二氯甲烷萃取。对其进行干燥，浓缩，获得720mg的游离的β-丙氨酸叔丁酯。在氩气氛下，于120℃对该化合物和实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(300mg，0.72mmol)的1，4-二噁烷(2.0ml)溶液搅拌4天。冷却至室温后用乙酸乙酯稀释，溶液用水和饱和食盐水洗涤。干燥溶液后减压下浓缩，获得残渣。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)对所得残渣进行精制，获得呈油状物的标题化合物(79mg，16％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.52(2H，t，J＝6.0Hz)，3.58(2H，q，J＝6.0Hz)，4.95(1H，br)，5.96(1H，s)，6.68(1H，s)，6.9-7.05(2H，m)，7.11(1H，m)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，s).
MS525(M++H).
实施例1553-[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]丙酸
在3-[[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]丙酸叔丁酯(79mg)的甲醇(6ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(30mg)，再加入30％过氧化氢水溶液(3ml)，搅拌16小时。用乙酸乙酯(60ml)稀释后，溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液，在所得残渣中加入三氟乙酸(1.0ml)，搅拌1小时。减压下蒸去三氟乙酸后，将残渣溶于水-乙醇(1∶1)。在其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.2ml)使其呈碱性后，加入硫酸氢钠水溶液，混合液用乙酸乙酯(80ml)萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，干燥。减压下浓缩溶液后在乙醚中使残渣结晶化，获得标题化合物(61mg，81％)的0.5水合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.76(2H，m)，3.72(2H，m)，6.11(1H，s)，6.92(1H，m)，7.04(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，s)，7.48(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8.8H z)，7.94(1H，s).
mp200-205℃.
元素分析C21H16Cl2F2N2O4S·0.5H2O理论值C，49.42；H，3.36；N，5.49；S，6.28；Cl，13.89；F，7.44.实测值C，49.51；H，3.28；N，5.52；S，6.35；Cl，13.75；F，7.77.
实施例1562-[[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基](甲基)氨基]乙醇
氩气氛下，于110℃对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(200mg，0.48mmol)和甲基氨基乙醇(200μl)的1，4-二噁烷(2.0ml)溶液搅拌3天。冷却至室温后减压下浓缩，获得残渣。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(164mg，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.07(3H，s)，3.73(2H，d，J＝4.8Hz)，3.85(2H，d，J＝4.8Hz)，5.99(1H，s)，6.86(1H，s)，6.91-7.12(3H，m)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，s).
MS m/z455(M++H).
实施例1575-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[2-(吡啶-2-基)乙基氨基]吡啶
氩气氛下，于120℃对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(150mg，0.36mmol)和2-吡啶-2-基乙胺(400μl)的1，4-二噁烷(1.5ml)溶液搅拌5天。冷却至室温后减压下浓缩，获得残渣。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(126mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.07(2H，d，J＝6.4Hz)，3.71(2H，q，J＝6.4Hz)，5.24(1H，br)，5.96(1H，s)，6.69(1H，s)，6.93-7.30(9H，m)，7.61(1H，dt，J＝2.0，7.6Hz)，8.01(1H，s)，8.56(1H，m).
MS m/z502(M++H).
实施例1585-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[3-(咪唑-1-基)丙基氨基]吡啶
氩气氛下，于120℃对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(200mg，0.48mmol)和3-(咪唑-1-基)丙胺(400μl)的1，4-二噁烷(1.5ml)溶液搅拌5天。冷却至室温后减压下浓缩，获得残渣。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(94mg，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.11(2H，m)，3.35(2H，m)，4.11(2H，d，J＝6.8Hz)，4.86(1H，m)，5.94(1H，s)，6.69(1H，s)，6.96(1H，s)，6.95-7.26(3H，m)，7.12(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.92(1H，m)，8.02(1H，s)
MS m/z505(M++H).
实施例1592-[[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]乙醇
氩气氛下，于120℃对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(180mg，0.43mmol)和2-氨基乙醇(300μl)的1，4-二噁烷(1.5ml)溶液搅拌64小时。冷却至室温后减压下浓缩，获得残渣。残渣用硅胶色谱法(己烷乙酸乙酯＝1∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(106mg，56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.00(1H，br)，3.51(2H，br)，3.81(2H，d，J＝4.8Hz)，5.05(1H，br)，5.95(1H，s)，6.74(1H，s)，6.92-7.06(2H，m)，7.13(1H，m)，7.23(4H，s)，7.99(1H，s).
MS m/z441(M++H).
实施例1601-[3-[[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]丙基]吡咯烷-2-酮
氩气氛下，于120℃对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(200mg，0.48mmol)和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮(400μl)的1，4-二噁烷(1.5ml)溶液搅拌17小时。冷却至室温后减压下浓缩，获得残渣。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(68mg，27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77(2H，m)，2.04(2H，m)，2.41(2H，m)，3.30-3.40(6H，m)，5.53(1H，br)，5.94(1H，s)，6.72(1H，s)，6.90-7.03(2H，m)，7.13(1H，m)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H，s).
MS m/z522(M++H).
实施例1614-[[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
氩气氛下，于120℃对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(300mg，0.48mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg)的1，4-二噁烷(2.2ml)溶液搅拌5天。冷却至室温后减压下浓缩，获得残渣。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(36mg，9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(2H，m)，1.47(9H，s)，1.98(2H，m)，2.94(2H，m)，3.79(1H，m)，4.11(2H，m)，4.58(1H，br)，5.95(1H，s)，6.63(1H，s)，6.93-7.04(2H，m)，7.12(1H，m)，7.22(4H，s)，8.01(1H，s).
MS m/z580(M++H).
实施例1623-[[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯
氩气氛下，于120℃对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(300mg，0.48mmol)和3-(氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(400μl)的1，4-二噁烷(1.5ml)溶液搅拌2天。冷却至室温后减压下浓缩，获得残渣。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(71mg，27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.73(2H，m)，3.21(2H，m)，3.38(2H，m)，4.85(1H，br)，5.10(1H，br)，5.95(1H，s)，6.96-7.04(2H，m)，7.12(1H，m)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，s).
MS m/z554(M++H).
实施例1635-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[(2-甲硫基乙基)氨基]吡啶
氩气氛下，于120℃对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(200mg，0.48mmol)和2-甲硫基乙胺(200μl)的1，4-二噁烷(1.5ml)溶液搅拌2天。冷却至室温后减压下浓缩，获得残渣。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(29mg，13％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.12(3H，s)，2.74(2H，d，J＝6.4Hz)，3.52(2H，m)，4.98(1H，br)，5.96(1H，s)，6.69(1H，s)，6.92-7.05(2H，m)，7.13(1H，m)，7.23(4H，m)，8.02(1H，s).
MS m/z471(M++H).
实施例1642-[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基](甲基)氨基]乙醇
在实施例156获得的2-[[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基](甲基)氨基]乙醇(160mg，0.35mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(30mg)，再加入30％过氧化氢水溶液(3ml)，搅拌17小时。用乙酸乙酯(60ml)稀释后溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后，残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，再用己烷-乙醇结晶化，获得呈针状结晶的标题化合物(162mg，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.20(3H，s)，3.7-3.85(2H，m)，3.89(2H，m)，6.14(1H，s)，6.94(1H，m)，7.04(1H，m)，7.42(1H，br)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，m)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，s).
mp88-89℃.
元素分析C21H18C12F2N2O3S·0.5H2O理论值C，50.82；H，3.86；N，5.64；S，6.46；Cl，14.29；F，7.66.实测值C，51.16；H，3.66；N，5.78；S，6.62；Cl，14.32；F，7.73.
实施例165乙基氨基甲酸2-[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基](甲基)氨基]乙酯
在2-[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基](甲基)氨基]乙醇(73mg，0.15mmol)的二氯甲烷(1.0ml)溶液中加入吡啶(0.5ml)，再加入异氰酸乙酯(100μl)，搅拌19小时。减压下浓缩溶液后，残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(65mg，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，3.19(3H，s)，3.20(2H，m)，3.68(1H，m)，3.91(1H，m)，4.25(1H，m)，4.40(1H，m)，5.15(1H，br)，6.16(1H，s)，6.92(1H，m)，7.03(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，s)，7.55(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，s).
EI-MS557.0714(C24H23Cl2F2N3O4S、计算值557.0754).
实施例1665-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[2-(吡啶-2-基)乙基氨基]吡啶
在实施例157获得的5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[2-(吡啶-2-基)乙基氨基]吡啶(120mg，0.35mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(30mg)，再加入30％过氧化氢水溶液(3ml)，搅拌2天。用乙酸乙酯(80ml)稀释后溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后，残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得非晶态的标题化合物(43mg，33％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.19(2H，t，J＝5.2Hz)，3.81(2H，m)，5.51(1H，br)，6.13(1H，s)，6.91(1H，m)，7.03(1H，m)，7.20-7.30(3H，m)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，m)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，s)，7.98(1H，s)，8.60(1H，m).
FAB-MS534.0651(C25H20Cl2F2N3O2S，计算值534.0621).
实施例1675-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[3-(咪唑-1-基)丙基氨基]吡啶
在实施例158获得的5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[3-(咪唑-1-基)丙基氨基]吡啶(94mg，0.19mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(30mg)，再加入30％过氧化氢水溶液(3ml)，搅拌17小时。用乙酸乙酯(80ml)稀释后溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后，残渣用硅胶色谱法(7％甲醇-氯仿)精制，获得呈油状物的标题化合物(5mg，5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(2H，m)，3.44(2H，m)，4.32(2H，m)，5.77(1H，br)，6.13(1H，s)，6.91(1H，m)，7.02(1H，m)，7.10(1H，s)，7.30(1H，s)，7.40(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，m)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.97(s，1H)，8.05(1H，s)，8.89(1H，s).
FAB-MS537.0737(C24H21Cl2F2N4O2S，计算值537.0730).
实施例1682-[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]乙醇
在实施例159获得的2-[[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]乙醇(143mg，0.33mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(30mg)，再加入30％过氧化氢水溶液(3ml)，搅拌17小时。用乙酸乙酯(60ml)稀释后溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后，残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，再用乙醇结晶化，获得呈针状结晶的标题化合物(98mg，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.60(2H，m)，3.87(2H，m)，5.53(1H，br)，6.11(1H，s)，6.92(1H，m)，7.03(1H，m)，7.40(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，s).mp168-169℃.
元素分析C20H16Cl2F2N2O3S理论值C，50.75；H，3.41；N，5.92；S，6.77；Cl，14.98；F，8.03.实测值C，50.33；H，3.40；N，5.95；S，6.90；Cl，14.93；F，8.04.
实施例1691-[3-[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]丙基]吡咯烷-2-酮
在实施例160获得的1-[3-[[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]丙基]吡咯烷-2-酮(143mg，0.33mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(30mg)，再加入30％过氧化氢水溶液(3ml)，搅拌17小时。用乙酸乙酯(60ml)稀释后溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后，残渣用硅胶色谱法(2％甲醇-乙酸乙酯)精制，再用乙醚结晶化，获得呈针状结晶的标题化合物(42mg，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.82(2H，m)，2.05(2H，m)，2.43(2H，m)，3.35-3.50(6H，m)，5.53(1H，br)，6.12(1H，s)，6.92(1H，m)，7.02(1H，m)，7.23(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，m)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，s).
mp78-80℃.
元素分析C25H23Cl2F2N3O3S理论值C，54.16；H，4.18；N，7.58；S，5.78；Cl，12.79；F，6.85.实测值C，54.15；H，4.37；N，7.39；S，5.60；Cl，12.20；F，6.64.
实施例1704-[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
在实施例161获得的4-[[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(41mg，0.070mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(30mg)，再加入30％过氧化氢水溶液(3ml)，搅拌20小时。用乙酸乙酯(80ml)稀释后溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后，残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(41mg，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(2H，m)，1.47(9H，s)，2.04(2H，m)，2.97(2H，m)，3.88(1H，m)，4.08(2H，m)，6.08(1H，s)，6.89(1H，m)，7.02(1H，m)，7.25(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.0H z)，7.46(1H，m)，7.58(2H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1H，s).
MS m/z612(M++H).
实施例1714-[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]哌啶二盐酸盐
在4-[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(41mg，0.067mmol)中加入20％盐酸-甲醇溶液，搅拌2小时。减压下浓缩溶液，将所得残渣溶于氯仿，再浓缩。减压下干燥所得非晶体，获得标题化合物(34mg，84％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.90(2H，m)，2.33(2H，m)，3.22(2H，m)，3.52(2H，m)，4.10(1H，m)，6.28(1H，s)，7.09(1H，m)，7.23(1H，m)，7.53(1H，m)，7.61(2H，d，J＝6.4Hz)，7.75(2H，d，J＝6.4Hz)，7.89(1H，s)，8.05(1H，s).
元素分析C23H21Cl2F2N3O2S·2HCl·H2O理论值C，45.79；H，4.18；N，6.96；S，5.31；Cl，23.50；F，6.30.实测值C，45.48；H，4.17；N，7.2；S，5.24；Cl，22.82；F，6.02.
实施例1733-[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯
在实施例162获得的3-[[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.13mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(30mg)，再加入30％过氧化氢水溶液(3ml)，搅拌20小时。用乙酸乙酯(80ml)稀释后溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后，残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(61mg，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.77(2H，m)，3.23(2H，m)，3.42(2H，m)，4.89(1H，br)，5.36(1H，br)，6.10(1H，s)，6.90(1H，m)，7.02(1H，m)，7.24(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，s)
MS m/z586(M++H).
实施例173N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]丙-1，3-二胺二盐酸盐
在3-[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.13mmol)中加入20％盐酸-甲醇溶液(2ml)，搅拌2小时。减压下浓缩溶液，用乙醇使所得残渣结晶化，获得呈白色固体的标题化合物(42mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.83(2H，m)，2.87(2H，m)，3.33(2H，m)，6.16(1H，s)，7.28(1H，m)，7.36(1H，s)，7.38(1H，m)，7.52(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，8.05(1H，s).
mp193-195℃.
元素分析C21H19Cl2F2N3O2S·2HCl理论值C，45.10；H，3.78；N，7.51；S，5.73；Cl，25.36；F，6.79.实测值C，44.55；H，3.74；N，7.52；S，5.73；Cl，25.09；F，6.73.
实施例174N-[3-[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]丙基]乙酰胺
在N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]丙-1，3-二胺二盐酸盐(47mg，0.084mmol)的二氯甲烷溶液(5.0ml)中加入吡啶(17μl，0.34mmol)、乙酸酐(9.5μl，0.10mmol)，搅拌1小时。浓缩反应液，所得残渣用硅胶色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，获得标题化合物(35mg，79％)。将其在乙醚中结晶化，获得白色固体(27mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(2H，m)，2.02(3H，s)，3.36(2H，m)，3.45(2H，m)，5.25(1H，br)，6.12(1H，s)，6.15(1H，m)，6.93(1H，m)，7.04(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，m)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.97(1H，s).
mp103-105℃.
FAB-MS528.0740(C23H22Cl2F2N3O3S，计算值528.0727).
实施例175N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-N’-(嘧啶-2-基)丙-1，3-二胺
在实施例173获得的N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]丙-1，3-二胺二盐酸盐(76mg，0.136mmol)的1，4-二噁烷溶液(1.0ml)中加入三乙胺(76μl，0.54mmol)、2-氯嘧啶(23mg，0.20mmol)，于80℃搅拌19小时。将反应液自然冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释。用水和饱和食盐水洗涤后干燥。浓缩，所得残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，获得标题化合物(50mg，65％)。将其在乙醚中结晶化，获得白色固体(36mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.94(2H，m)，3.48(2H，m)，3.59(2H，m)，5.33(1H，br)，5.60(1H，br)，6.12(1H，s)，6.56(1H，t，J＝4.8Hz)，6.92(1H，m)，7.03(1H，m)，7.24(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，s)，8.32(1H，d，J＝4.8Hz).
mp176-178℃.
FAB-MS564.0811(C25H22Cl2F2N5O2S，计算值564.0839).
实施例1765-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[(2-甲基磺酰基乙基)氨基]吡啶
在实施例163获得的5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[(2-甲硫基乙基)氨基]吡啶(29mg，0.061mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(15mg)，再加入30％过氧化氢水溶液(1.5ml)，搅拌20小时。用乙酸乙酯(80ml)稀释后溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后，残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，再用乙醚结晶化，获得呈白色固体的标题化合物(24mg，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.98(3H，s)，3.37(2H，t，J＝6.0Hz)，3.94(2H，m)，5.38(1H，m)，6.10(1H，s)，6.90(1H，m)，7.01(1H，m)，7.32(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.8H z)，7.45(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，s).
mp134-136℃.
元素分析C21H18Cl2F2N2O4S理论值C，47.11；H，3.39；N，5.23；S，11.98.实测值C，46.80；H，3.35；N，5.30；S，11.84.
实施例1772，5-二氯-4-[(2，5-二氟苯基)-(4-氟苯硫基)甲基]吡啶
将参考例24获得的2，5-二氯-4-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]吡啶(1.22g，4.8mmol)溶于氯化亚硫酰(5.0ml)后，加入催化量的二甲基甲酰胺，搅拌4小时。
减压下浓缩反应液，在残渣中加入1，4-二噁烷，再浓缩。将该残渣溶于二甲基甲酰胺(10ml)，在氮气氛下加入4-氟苯硫醇(730mg，5.7mmol)和碳酸钾(2.07g，15mmol)，室温下搅拌24小时。在反应液中加入乙醚(120ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥后减压下浓缩。在乙醇中使残渣结晶化，获得呈无色针状结晶的标题化合物(950mg，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.92(1H，s)，6.94-7.04(4H，m)，7.19(1H，m)，7.33-7.4(2H，m)，7.57(1H，s)，8.33(1H，s).
mp95-97℃.
MS m/z400(M++1)
实施例1782-[[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)-(4-氟苯硫基)甲基]吡啶-2-基]氨基]乙醇
在氩气氛下，于120℃对2，5-二氯-4-[(2，5-二氟苯基)-(4-氟苯硫基)甲基]吡啶(200mg，0.50mmol)和2-氨基乙醇(300μl)的1，4-二噁烷(1.5ml)溶液搅拌2天。冷却至室温后减压下浓缩，获得残渣。残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(120mg，56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.53(2H，m)，3.82(2H，m)，4.95(1H，br)，5.89(1H，s)，6.74(1H，s)，6.90-7.00(4H，m)，7.16(1H，m)，7.31-7.36(2H，m)，7.99(1H，s).
MS m/z425(M++H).
实施例1792-[[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)-(4-氟苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]氨基]乙醇
在2-[[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)-(4-氟苯硫基)甲基]吡啶-2-基]氨基]乙醇(119mg，0.27mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(30mg)，再加入30％过氧化氢水溶液(3ml)，搅拌19小时。用乙酸乙酯(80ml)稀释后溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后，残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，再用乙醚结晶化，获得呈针状结晶的标题化合物(65mg，56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.61(2H，m)，3.88(2H，d，J＝4.8Hz)，6.09(1H，s)，6.90(1H，m)，7.04(1H，m)，7.10-7.18(2H，m)，7.42(1H，s)，7.49(1H，m)，7.66-7.71(2H，m)，7.95(1H，s).
mp157-158℃.
元素分析C20H16ClF3N2O3S理论值C，52.58；H，3.53；N，6.13；S，7.02；Cl，7.76；F，12.48.实测值C，52.18；H，3.51；N，6.19；S，7.10；Cl，7.82；F，12.38.
实施例1805-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[2-(吡啶-4-基)乙基氨基]吡啶
于120℃在封管中对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(220mg，0.528mmol)及4-(2-氨基乙基)吡啶(400μl)的二噁烷(1.5ml)溶液加热3天。将反应液冷却至室温后减压浓缩。在所得残渣中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由甲醇∶二氯甲烷＝1∶30的洗脱液获得的馏分，获得呈无色油状物的标题化合物(114mg，0.227mmol，43％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.90(2H，t，J＝7.1Hz)，3.54-3.65(2H，m)，4.70-4.81(1H，m)，5.96(1H，s)，6.64(1H，s)，6.90-7.03(2H，m)，7.05-7.16(3H，m)，7.22(4H，s)，8.03(1H，s)，8.53(2H，d，J＝6.1Hz).
MS m/z501(M+).
实施例1815-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[2-(吡啶-4-基)乙基氨基]吡啶
冰冷下，在5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[2-(吡啶-4-基)乙基氨基]吡啶(110mg，0.219mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(3ml)和七钼酸六铵四水合物(34mg)。室温下对反应液搅拌22小时后，减压蒸去甲醇。在所得残渣中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶3的洗脱液获得的馏分，获得呈淡黄白色固体的标题化合物(102mg，0.191mmol，87％)。所得固体用二异丙醚-己烷洗涤后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(87mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.96(2H，t，J＝7.1Hz)，3.68(2H，q，J＝6.8Hz)，4.72(1H，t，J＝6.1Hz)，6.12(1H，s)，6.89-6.96(1H，m)，6.98-7.08(1H，m)，7.20(2H，d，J＝5.9Hz)，7.24(1H，s)，7.40-7.50(3H，m)，7.60(2H，d，J＝8.6H z)，8.03(1H，s)，8.56(2H，d，J＝5.9Hz).
mp148-150℃.
元素分析C25H19N3O2Cl2F2S理论值C，56.19；H，3.58；N，7.86；Cl，13.27；F，7.11；S，6.00.实测值C，56.01；H，3.57；N，7.93；Cl，13.27；F，7.04；S，6.16.
实施例1822-[2-[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基氨基]乙氧基]乙醇
于120℃在封管中对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(210mg，0.504mmol)及2-(2-氨基乙氧基)乙醇(400μl)的二噁烷(1.5ml)溶液加热3天。将反应液冷却至室温后减压浓缩。在所得残渣中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由30％甲醇/二氯甲烷的洗脱液获得的馏分，获得呈无色油状物的标题化合物(85mg，0.175mmol，35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.11(1H，brs)，3.53(2H，q，J＝5.3Hz)，3.61(2H，t，J＝4.4Hz)，3.70(2H，t，J＝5.1Hz)，3.72-3.80(2H，m)，4.95(1H，t，J＝5.6Hz)，5.97(1H，s)，6.71(1H，s)，6.80-7.03(2H，s)，7.08-7.17(1H，m)，7.18-7.30(4H，m)，8.03(1H，s).
MS(m/z)484(M+).
实施例1832-[2-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基氨基]乙氧基]乙醇
冰冷下，在2-[2-[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基氨基]乙氧基]乙醇(80mg，0.155mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(3ml)和七钼酸六铵四水合物(32mg)。室温下对反应液搅拌24小时后，减压蒸去甲醇。在所得残渣中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶3的洗脱液获得的馏分，获得呈非晶态物质的标题化合物(70mg，0.135mmol，87％)。所得非晶体物质用乙醚-己烷固化后过滤，获得呈白色粉末的标题化合物(55mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.11(1H，brs)，3.55-3.63(2H，m)，3.66(2H，t，J＝4.5Hz)，3.74(2H，t，J＝5.1Hz)，3.78-3.85(2H，m)，5.03-5.13(1H，m)，6.13(1H，s)，6.89-6.97(1H，m)，6.98-7.08(1H，m)，7.30(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，7.48-7.56(1H，m)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)，8.00(1H，s).m p113-115℃.
元素分析C22H20N2O4Cl2F2S理论值C，51.07；H，3.90；N，5.41；Cl，13.70；F，7.34；S，6.20.实测值C，50.81；H，3.83；N，5.49；Cl，13.64；F，7.46；S，6.34.
实施例1845-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[(3-甲氧基丙基)氨基]吡啶
于120℃在封管中对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(216mg，0.518mmol)及3-甲氧基丙胺(200μl)的二噁烷(1.5ml)溶液加热3天。将反应液冷却至室温后减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝3∶1)的洗脱液获得的馏分，获得呈淡黄色油状物的标题化合物(101mg)。
冰冷下，在所得淡黄色油状物(101mg)的甲醇(6ml)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(3ml)和七钼酸六铵四水合物(41mg)。室温下对反应液搅拌16小时后，减压蒸去甲醇。在所得残渣中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1的洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(90mg，0.180mmol，35％)。所得固体用乙醚-己烷洗涤后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(64mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.87-1.98(2H，m)，3.39(3H，s)，3.46(2H，q，J＝6.1Hz)，3.55(2H，t，J＝5.8Hz)，5.09(1H，brt，J＝5.3Hz)，6.13(1H，s)，6.88-6.96(1H，m)，6.98-7.08(1H，m)，7.20(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.7Hz)，7.50-7.57(1H，m)，7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，7.98(1H，s).
mp146-148℃.
元素分析C22H20N2O3Cl2F2S理论值C，52.70；H，4.02；N，5.59；Cl，14.14；F，7.58；S，6.40.实测值C，52.72；H，3.95；N，5.78；Cl，14.14；F，7.75；S，6.54.
实施例1855-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-(3，4-二甲氧基苯甲基氨基)吡啶
于120℃在封管中对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(218mg，0.523mmol)及3，4-二甲氧基苯甲胺(400μl)的二噁烷(1.5ml)溶液加热3天。将反应液冷却至室温后减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的洗脱液获得的馏分，获得呈非晶态物质的标题化合物(140mg，0.256mmol，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(3H，s)，3.88(3H，s)，4.42(2H，d，J＝5.6Hz)，4.99(1H，t，J＝5.6Hz)，5.95(1H，s)，6.68(1H，s)，6.80-7.02(6H，m)，7.12-7.21(4H，m)，8.05(1H，s).
MS m/z547(M++H).
实施例1865-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-(3，4-二甲氧基苯甲基氨基)吡啶
冰冷下，在5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-(3，4-二甲氧基苯甲基氨基)吡啶(131mg，0.239mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(3ml)及七钼酸六铵四水合物(31mg)。室温下对反应液搅拌16小时后，减压下蒸去甲醇。在所得残渣中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、硫代硫酸钠和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由35％乙酸乙酯/己烷的洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(75mg，0.129mmol，54％)。所得白色固体用乙醚-己烷洗涤后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.89(6H，s)，4.48-4.51(2H，m)，5.08-5.15(1H，m)，6.12(1H，s)，6.85-7.05(5H，m)，7.24(1H，s)，7.28-7.35(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55(2H，d，J＝8.5H z)，8.01(1H，s).
mp204-206℃.
元素分析C27H22N2O4Cl2F2S理论值C，55.97；H，3.83；N，4.83；Cl，12.24；F，6.56；S，5.53.实测值C，56.05；H，3.82；N，4.87；Cl，12.30；F，6.60；S，5.73.
实施例1875-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[(吡啶-4-基甲基)]氨基]吡啶
于120℃在封管中对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(229mg，0.550mmol)及4-氨基甲基吡啶(200μl)的二噁烷(1.5ml)溶液加热3天。将反应液冷却至室温后减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶3的洗脱液获得的馏分，获得呈非晶态物质的标题化合物(37mg，0.076mmol，14％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.55(2H，d，J＝6.1Hz)，5.06(1H，t，J＝6.0Hz)，5.94(1H，s)，6.61(1H，s)，6.90-7.09(3H，m)，7.13-7.30(6H，m)，8.05(1H，s)，8.55(2H，d，J＝6.1Hz).
MS m/z488(M++H).
实施例1885-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]吡啶
冰冷下，在5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]吡啶(35mg，0.072mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(3ml)和七钼酸六铵四水合物(23mg)。室温下对反应液搅拌22小时后，减压蒸去甲醇。在所得残渣中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由甲醇∶二氯甲烷＝1∶30的洗脱液获得的馏分，获得呈淡黄色固体。将所得淡黄色固体用乙醚-己烷洗涤后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(16mg，0.031mmol，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.63(2H，dd，J＝6.1，2.9Hz)，5.20(1H，t，J＝6.4Hz)，6.11(1H，s)，6.87-6.95(1H，m)，6.99-7.08(1H，m)，7.25(1H，s)，7.30(2H，d，J＝6.0Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.9Hz)，7.56(2H，d，J＝8.9Hz)，8.02(1H，s)，8.59(2H，d，J＝6.0Hz).
mp141-142℃.
FAB-MS520.0465(C24H18O2N3Cl2F2S，计算值520.0461).
实施例189N-[3-[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]丙基]甲磺酰胺
在实施例173获得的N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]丙-1，3-二胺二盐酸盐(60mg，0.107mmol)的二氯甲烷溶液(5.0ml)中加入三乙胺(70μl，0.05mmol)、甲磺酰氯(10μl，0.13mmol)，搅拌20分钟。在反应液中加入乙醚(50ml)后，用水和饱和食盐水洗涤，干燥。减压下浓缩溶液，所得残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，获得标题化合物(60mg，99％)。将其在乙醇中结晶化，获得白色固体(46mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.86(2H，quint，J＝6.0Hz)，2.95(3H，s)，3.21(2H，q，J＝6.0Hz)，3.55(2H，q，J＝6.0Hz)，4.99(1H，br)，5.65(1H，br)，6.11(1H，s)，6.91(1H，m)，7.03(1H，m)，7.29(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，s).
mp138-139℃.
元素分析C22H21Cl2F2N3O4S2理论值C，46.81；H，3.75；N，7.44；S，11.36.；F，6.73；Cl，12.56；实测值C，46.81；H，3.72；N，7.43；S，11.39；F，6.80；Cl，12.41
实施例1901-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]四氢嘧啶-2-酮
在实施例173获得的N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]丙-1，3-二胺二盐酸盐(51mg，0.091mmol)的二氯甲烷溶液(5.0ml)中加入三乙胺(51μl，0.36mmol)、1，1’-羰基二咪唑(16.2mg，0.10mmol)，搅拌17小时。在反应液中加入乙酸乙酯(80ml)后，用水和饱和食盐水洗涤，干燥。减压下浓缩溶液，所得残渣用二甲基甲酰胺(1.0ml)溶解，加入碳酸钾(27.2mg，0.2mol)，于50℃加热搅拌24小时。冷却至室温后加水。用乙酸乙酯(60ml)稀释后分取有机层，用饱和食盐水洗涤。溶液干燥后减压下浓缩，所得残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，获得呈白色固体的标题化合物(15mg，99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.12(2H，m)，3.46(2H，m)，3.99(2H，m)，5.22(1H，br)，6.26(1H，s)，6.96(1H，m)，7.03(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，m)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz)，8.23(1H，s)，8.93(1H，s).
MS m/z512(M++H).
mp＞230℃.
实施例1912-[[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯
在氩气氛下，于120℃对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(610mg，1.46mmol)及(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，4.38mmol)的1，4-二噁烷(6.0ml)溶液搅拌4天。冷却至室温后减压下浓缩，获得残渣。将所得残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进行精制，获得呈油状物的标题化合物(176mg，22％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.36(2H，m)，3.42(2H，m)，5.01(1H，br)，5.12(1H，br)，5.95(1H，s)，6.90-7.04(2H，m)，7.13(1H，m)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，s).
MS m/z540(M++H).
实施例1922-[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯
在2-[[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(176mg，0.32mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(30mg)，再加入30％过氧化氢水溶液(3ml)，搅拌20小时。用乙酸乙酯(80ml)稀释后，溶液用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩溶液后残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得呈油状物的标题化合物(148mg，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，3.39(2H，m)，3.49(2H，m)，5.03(1H，br)，5.29(1H，br)，6.12(1H，s)，6.91(1H，m)，7.03(1H，m)，7.24(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.8H z)，7.52(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，s).
MS m/z572(M++H).
实施例193N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]乙-1，2-二胺二盐酸盐
在2-[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)-(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(146mg，0.25mmol)中加入20％盐酸-甲醇溶液(1ml)，搅拌1小时。减压下浓缩溶液，用乙醇使所得残渣结晶化，获得标题化合物(106mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.99(2H，m)，3.51(2H，m)，6.17(1H，s)，7.28(1H，m)，7.38(1H，m)，7.39(1H，s)，7.52(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，8.04(1H，s).
mp163-166℃.
元素分析C20H17Cl2F2N3O2S·2HCl·0.5H2O理论值C，43.34；H，3.64；N，7.58；S，5.78；Cl，25.59；F，6.86.实测值C，43.32；H，3.55；N，7.67；S，5.83；Cl，25.84；F，6.87.
实施例1943-[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基氨基]-2，2-二甲基丙烷-1-醇
于120℃，在封管中对实施例54获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(191mg，0.458mmol)及3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(515mg，5.00mmol)的二噁烷(1.5ml)溶液加热3天。将反应液冷却至室温后减压浓缩。在所得残渣中加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1的洗脱液获得的馏分，获得呈非晶态物质的标题化合物(199mg，0.412mmol，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(6H，s)，3.12-3.28(4H，m)，4.73(1H，t，J＝6.4Hz)，4.87(1H，brs)，5.92(1H，s)，6.62(1H，s)，6.92-7.07(2H，m)，7.16-7.32(5H，m)，7.96(1H，m).
MS m/z483(M++H).
实施例1953-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基氨基]-2，2-二甲基丙-1-醇
冰冷下，在3-[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基氨基]-2，2-二甲基丙烷-1-醇(188mg，0.389mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(3ml)及七钼酸六铵四水合物(35mg)。室温下对反应液搅拌13小时后，减压蒸去甲醇。在所得残渣中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠、硫代硫酸钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1的洗脱液获得的馏分，获得白色固体。所得白色固体用乙醚-己烷固化，洗涤后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(156mg，0.303mmol，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(3H，s)，0.95(3H，s)，3.20(2H，d，J＝6.6Hz)，3.27(2H，d，J＝7.1Hz)，4.68(1H，brs)，4.94(1H，t，J＝6.9Hz)，6.09(1H，s)，6.86-6.95(1H，m)，7.00-7.09(1H，m)，7.29(1H，s)，7.40-7.52(3H，m)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(1H，s).
mp176-178℃
元素分析C23H22N2O3Cl2F2S理论值C，53.60；H，4.30；N，5.44；Cl，13.76；F，7.37；S，6.22.实测值C，53.50；H，4.26；N，5.44；Cl，13.78；F，7.31；S，6.30.
实施例196[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺
冰冷下，在实施例186获得的5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-(3，4-二甲氧基苯甲基氨基)吡啶(43mg，0.074mmol)的乙腈(4ml)/水(1ml)混合溶液中加入硝酸二铵铈(IV)(100mg)，搅拌1.5小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶薄层色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得呈淡黄白色粉末的标题化合物(12mg，0.028mmol，38％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.65(2H，brs)，6.13(1H，s)，6.89-6.98(1H，m)，7.00-7.09(1H，m)，7.33(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49-7.57(1H，m)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，s).
mp147-150℃.
MS m/z429(M++H).
元素分析C18H12N2O2Cl2F2S理论值C，50.36；H，2.82；N，6.53；Cl，16.52；F，8.85；S，7.47.实测值C，50.46；H，2.68；N，6.63；Cl，16.42；F，9.00；S，7.66.
实施例197N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲磺酰胺
冰冷下，在实施例196获得的[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺(106mg，0.247mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入甲磺酰氯(29μl，0.370mmol)。室温下对反应溶液搅拌3天，减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(58mg，0.114mmol，46％)。所得白色固体用己烷-乙醚洗涤后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(28mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.35(3H，s)，6.19(1H，s)，6.90-6.99(1H，m)，7.01-7.10(1H，m)，7.42-7.53(3H，m)，7.60-7.70(3H，m)，7.97(1H，s)，8.32(1H，s).
mp220-222℃.
MS m/z507(M++H).
FAB-MS506.9824(C19H15O4N2Cl2F2S2，计算值506.9818).
元素分析C19H14N2O4Cl2F2S2理论值C，44.98；H，2.78；N，5.52；Cl，13.98；F，7.49；S，12.64.实测值C，45.35；H，2.85；N，5.63；Cl，13.49；F，7.34；S，12.69.
参考例355-氟吡啶-2-甲腈
冰冷下，在氟化氢-吡啶(100ml)中加入5-氨基-2-氰基吡啶(24.5g，0.206mmol)，搅拌10分钟。然后，加入亚硝酸钠(15.6g，0.226mmol)，室温下搅拌10分钟后，于50℃搅拌2小时。在反应溶液中加入20％氢氧化钠水溶液，用乙醚萃取。所得有机层用硫酸钠干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色针状结晶的标题化合物(16.0g，0.131mmol，64％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(1H，ddd，J＝8.6，8.6，3.1Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.6，4.4Hz)，8.60(1H，d，J＝3.1Hz).
IR(ATR)cm-13095，2237，1577，1467，1409，1375，1272，1240，1197，1120，1010.
MS m/z122(M+).
EI-MS122.0293(C6H3FN2，计算值122.0280).
参考例362-(1，3-二氧戊环-2-基)-5-氟吡啶
于-75℃，在氩气氛下在5-氟吡啶-2-甲腈(6.54g，53.8mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中滴入氢化二异丁基铝(1.01M己烷溶液，58ml，58.9mmol)，搅拌3小时。相同温度下加入盐酸(80ml)(浓盐酸∶水＝1∶3)，升温至室温。分离二氯甲烷层后，在水层加入碳酸氢钠，用乙醚萃取。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。用水洗涤先前获得的二氯甲烷层，再用硫酸镁干燥后减压浓缩。
在合并的残渣的苯(150ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.02g，5.36mmol)及乙二醇(30ml，0.536mol)，加热回流下搅拌2小时。冷却后在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙醚萃取，再用饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的洗脱部获得的馏分，获得呈红褐色油状物的标题化合物(3.33g，19.7mmol，37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02-4.21(4H，m)，5.85(1H，s)，7.45(1H，ddd，J＝8.3，8.3，2.9Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.3，4.5Hz)，8.48(1H，d，J＝2.9Hz).
MS m/z170(M++H).
参考例374-[(2，5-二氟苯基)羟基甲基]-2-(1，3-二氧戊环-2-基)-5-氟吡啶
于-75℃，在氩气氛下在2-(1，3-二氧戊环-2-基)-5-氟吡啶(690mg，4.08mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入二异丙基胺基锂(1.8M庚烷溶液，12ml，21.5mmol)，搅拌2小时。在反应溶液中滴入2，5-二氟苯甲醛(2.1ml，19.5mmol)，搅拌2.5小时。在反应液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙醚萃取，再用饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝3∶1)的洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(2.53g，8.03mmol，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.65(1H，d，J＝4.6Hz)，4.05-4.21(4H，m)，5.84(1H，s)，6.35(1H，d，J＝4.6Hz)，6.96-7.05(2H，m)，7.09-7.26(1H，m)，7.76(1H，d，J＝5.9Hz)，8.40(1H，d，J＝1.5Hz).
MS m/z312(M++H).
实施例1984-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-(1，3-二氧戊环-2-基)-5-氟吡啶
氩气氛中，于冰冷下在4-[(2，5-二氟苯基)羟基甲基]-2-(1，3-二氧戊环-2-基)-5-氟吡啶(2.5g，8.03mmol)的二氯甲烷溶液(30ml)中加入三乙胺(1.7ml，12.0mmol)和甲磺酰氯(850μl，10.4mmol)，室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后用乙醚萃取。溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩溶液。
在残渣的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入4-氯苯硫醇(1.39g，9.64mmol)、碳酸钾(1.66g，12.0mmol)，于50℃搅拌3小时。冷却至室温后用乙醚稀释反应溶液，依次用水和饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸钠干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝4∶1)的洗脱部获得的馏分，获得呈黄色油状物的标题化合物(2.86mg，5.85mmol，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.06-4.18(4H，m)，5.82(1H，s)，5.94(1H，s)，6.96-7.03(2H，m)，7.20-7.28(5H，m)，7.71(1H，d，J＝5.9Hz)，8.38(1H，d，J＝1.2Hz).
MS m/z438(M++H).
实施例1994-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-(1，3-二氧戊环-2-基)-5-氟吡啶
在4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-(1，3-二氧戊环-2-基)-5-氟吡啶(2.80g，6.39mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(200mg)和30％过氧化氢水溶液(30ml)，搅拌3小时。加水，滤取析出的固体，用水洗涤。使所得固体溶于乙酸乙酯后，用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩有机层。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝3∶1)的洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(1.39g，2.96mmol，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.08-4.28(4H，m)，4.08-4.28(4H，m)，5.88(1H，s)，6.10(1H，s)，6.94-7.00(1H，m)，7.03-7.10(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(2H，d，J＝8.3Hz)，7.66-7.70(1H，m)，8.17(1H，d，J＝5.9Hz)，8.41(1H，s)
MS m/z470(M++H).
实施例2004-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶-2-基]甲醛
在4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-(1，3-二氧戊环-2-基)-5-氟吡啶(2.60g，5.53mmol)的1，4-二噁烷(40ml)溶液中加入浓盐酸(20ml)，室温下搅拌5小时。减压下浓缩溶剂后，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝3∶1)洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(1.86g，4.37mmol，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.13(1H，s)，6.93-6.99(1H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.45(2H，d，J＝7.8Hz)，7.65(2H，d，J＝7.8Hz)，7.70-7.75(1H，m)，8.59(1H，s)，8.60(1H，s)，10.06(1H，s).
MS m/z426(M++H).
实施例2014-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶甲酸
在4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶-2-基]甲醛(700mg，1.64mmol)的甲酸(10ml)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(562μl，4.93mmol)，室温下搅拌2.5小时。在反应溶液中加水，滤取析出的固体，用水洗涤。使所得固体溶于乙酸乙酯后，依次用饱和氯化铵水溶液、水及饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。用乙醇使所得残渣重结晶，获得呈白色粉末的标题化合物(656mg，1.48mmol，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.14(1H，s)，6.93-7.00(1H，m)，7.05-7.11(1H，m)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，7.67(2H，d，J＝8.6Hz)，7.75-7.79(1H，m)，8.47(1H，s)，8.85(1H，d，J＝5.6Hz).
IR(ATR)cm-13288，2942，1751，1722，1693，1608，1575，1492，1398，1326，1290，1241，1182，1147，1089，1043，1014)
mp208-209℃.
MS m/z442(M++H).
元素分析C19H11ClF3NO4S·0.75H2O理论值C，50.12；H，2.77；Cl，7.79；F，12.52；N，3.08；S，7.04.实测值C，50.49；H，2.97；Cl，7.53；F，12.02；N，3.11，S，6.89.
实施例202[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
氩气氛下，在4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶甲酸(240mg，0.543mmol)的叔丁醇(2ml)和甲苯(5ml)的混合溶液中加入二苯基磷酰叠氮(162μl，0.762mmol)、三乙胺(151μl，1.09mmol)，加热回流下搅拌15小时。冷却后在反应液中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝4∶1)洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(181mg，0.353mmol，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57(9H，s)，6.07(1H，s)，6.93-6.99(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.49(1H，brs)，7.70(2H，d，J＝8.6Hz)，7.71-7.75(1H，m)，8.04(1H，s)，8.65(1H，d，J＝4.9Hz).
MS m/z442(M+-tBu+2H).
实施例203[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶-2-基]胺
在[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.331mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入浓盐酸(5ml)，室温下搅拌2小时。减压下浓缩反应溶液，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用己烷∶乙酸乙酯重结晶，获得呈淡紫色粉末的标题化合物(110mg，0.266mmol，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.51(2H，s)，5.99(1H，s)，6.92-6.97(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.16(1H，d，J＝4.6Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61-7.65(1H，m)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7.86(1H，s).IR(ATR)cm-13645，3174，1631，583，1565，1496，1427，1396，1330，1278，1236，1178，1151，1085，1014.
mp181-183℃.
MS m/z413(M++H).
元素分析C18H12ClF3N2O2S理论值C，52.37；H，2.93；Cl，8.59；F，13.81；N，6.79；S，7.77.实测值C，52.09；H，2.88；Cl，8.57；F，13.54；N，6.90；S，7.81.
实施例204N-[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶-2-基]甲磺酰胺
冰冷下，在[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶-2-基]胺(54mg，0.131mmol)及吡啶(16μl，0.197mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入甲磺酰氯(12μl，0.157mmol)。室温下对反应液搅拌7小时后，加入吡啶(16μl，0.197mmol)及甲磺酰氯(12μl，0.157mmol)。室温下对反应液搅拌17小时后，加入吡啶(16μl，0.197mmol)及甲磺酰氯(12μl，0.157mmol)。室温下对反应液搅拌2小时后，加入吡啶(16μl，0.197mmol)及甲磺酰氯(12μl，0.157mmol)。室温下对反应液搅拌21小时后，加入吡啶(16μl，0.197mmol)及甲磺酰氯(12μl，0.157mmol)。室温下对反应液搅拌2小时后减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝2∶1)洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(54mg，0.110mmol，84％)。用己烷-乙醚洗涤所得白色固体后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.30(3H，s)，6.06(1H，s)，6.90-6.99(1H，m)，7.02-7.10(1H，m)，7.46(2H，d，8.8Hz)，7.58-7.69(3H，m)，7.83-7.91(2H，m)，8.21(1H，s).
mp217-219℃.
MS m/z490(M+).
EI-MS490.0008(C19H14O4N2ClF3S2，计算值490.0036).
元素分析C19H14N2O4ClF3S2理论值C，46.49；H，2.87；N，5.71；Cl，7.22；F，11.61；S，13.06.实测值C，46.90；H，2.95；N，5.78；Cl，7.33；F，11.56；S，13.04.
参考例38(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)甲醇
氩气氛下，于冰冷下在4-溴-2，5-二甲基吡啶-1-氧化物(9.8g，48.5mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)中加入三氟乙酸酐(20.6ml，0.146mol)，搅拌20分钟，室温下搅拌7.5小时。减压下浓缩反应溶液。在残渣的二氯甲烷溶液(50ml)中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，搅拌14小时。反应溶液用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩溶液。所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝1∶1)洗脱部获得的馏分，获得呈黄色粉末的标题化合物(8.17g，40.4mmol，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.38(3H，s)，3.42(1H，s)，4.71(2H，s)，7.48(1H，s)，8.35(1H，s).
MS m/z202(M++H).
参考例394-溴-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基]-5-甲基吡啶
在氮气氛下，于冰冷下在(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)甲醇(7.96g，39.4mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)中加入咪唑(2.95g，43.3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(481mg，3.94mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(6.53g，43.3mmol)，室温下搅拌1小时。在反应溶液中加水，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩溶液。所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱部获得的馏分，获得呈淡黄色油状物的标题化合物(12.4g，39.4mmol，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.12(6H，s)，0.96(9H，s)，2.36(3H，s)，4.78(2H，s)，7.67(1H，s)，8.29(1H，s).
MS m/z316(M++H).
参考例402-[(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基]-4-[(2，5-二氟苯基)羟基甲基]-5-甲基吡啶
于-78℃，在氩气氛下在4-溴-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基]-5-甲基吡啶(200mg，0.632mmol)的乙醚(3ml)溶液中加入正丁基锂(1.58M己烷溶液，400μl，0.632mmol)，搅拌1小时。在反应溶液中滴入2，5-二氟苯甲醛(69μl，0.632mmol)，搅拌1小时。在反应液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液后用乙醚萃取，再用饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(178mg，0.469mmol，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.06(3H，s)，0.09(3H，s)，0.91(9H，s)，2.26(3H，s)，2.52(1H，brs)，4.79(2H，s)，6.24(1H，s)，6.95-7.10(3H，m)，7.58(1H，s)，8.27(1H，s).
MS m/z380(M++H).
实施例2052-[(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基]-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶
氩气氛中，于冰冷下在2-[(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基]-4-[(2，5-二氟苯基)羟基甲基]-5-甲基吡啶(8.0g，21.1mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)中加入三乙胺(4.41ml，31.7mmol)和甲磺酰氯(2.2ml，27.4mmol)，室温下搅拌50分钟。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后用乙醚萃取。溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩溶液
在残渣的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入4-氯苯硫醇(3.66g，25.3mmol)和碳酸钾(4.38g，31.7mmol)，于50℃搅拌1.5小时。冷却至室温后用乙醚稀释反应溶液，依次用水和饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱部获得的馏分，获得呈淡黄色油状物的标题化合物(9.3g，18.4mmol，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.04(3H，s)，0.08(3H，s)、0.91(9H，s)，2.33(3H，s)，4.77(2H，d，J＝4.2H z)，5.83(1H，s)，6.92-7.00(2H，m)，7.20(4H，s)，7.33-7.38(1H，m)，7.56(1H，s)，8.29(1H，s).
MS m/z506(M++H).
实施例206[4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]甲醇
在2-[(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基]-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶(200mg，0.395mmol)的四氢呋喃溶液(3ml)中加入氟化四丁基铵(1.0M四氢呋喃溶液，593μl，0.593mmol)，搅拌20分钟。在反应溶液中加水后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色油状物的标题化合物(150mg，0.384mmol，97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.31(3H，s)，3.54(1H，brs)，4.72(2H，s)，5.81(1H，s)，6.94-7.03(2H，m)，7.20(4H，s)，7.22-7.28(1H，m)，7.33(1H，s)，8.35(1H，s).
MS m/z392(M++H).
实施例207[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]甲醇
在[4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]甲醇(6.5g，16.6mmol)的甲醇(150ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(500mg)和30％过氧化氢水溶液(150ml)，搅拌23小时。加水，滤取析出的固体，用水洗涤。使所得固体溶于乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤。减压下浓缩有机层。所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(4.0g，9.44mmol，57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)82.13(3H，s)，3.53(1H，brs)，4.80(1H，d，J＝14.4Hz)，4.85(1H，d，J＝14.4Hz)，5.88(1H，s)，6.90-6.96(1H，m)，7.01-7.07(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63-7.67(1H，m)，7.93(1H，s)，8.36(1H，s).
IR(ATR)cm-13179，1604，1573，1492，1427，1394，1349，1322，1280，1234，1151，1085，039，1010.
mp196-198℃.
MS m/z424(M++H).
元素分析C20H16ClF2NO3S理论值C，56.67；H，3.80；Cl，8.36；F，8.96；N，3.30；S，7.56.实测值C，56.41；H，3.83；Cl，8.28；F，8.89；N，3.31；S，7.67.
实施例208[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]甲醛
氮气氛下，在[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]甲醇(200mg，0.472mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入二甲亚砜(164μl，2.36mmol)、三乙胺(329μl，2.36mmol)和三氧化硫吡啶络盐(255mg，1.42mmol)，室温下搅拌16小时。减压浓缩反应液，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(160mg，0.379mmol，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.29(3H，s)，5.94(1H，s)，6.92-6.97(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70-7.75(1H，m)，8.57(1H，s)，8.59(1H，s)，10.08(1H，s).
MS m/z422(M++H).
实施例209[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶甲酸
在[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]甲醛(150mg，0.356mmol)的甲酸(3ml)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(121μl，1.07mmol)，室温下搅拌2小时。在反应溶液中加水，滤取析出的固体，用水洗涤。使所得固体溶于乙酸乙酯，用水及饱和食盐水依次洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。用乙醇使所得残渣重结晶，获得呈白色粉末的标题化合物(140mg，0.320mmol，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(3H，s)，5.96(1H，s)，6.92-6.98(1H，m)，7.02-7.08(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(2H，d，J＝8.6)，7.74-7.78(1H，m)，8.45(1H，s)，8.81(1H，s).
IR(ATR)cm-11922，1683，1598，1488，1450，1428，1396，1375，1326，1290，1236，1174，47，1085，1047，1014.
mp105-107℃.
MS m/z438(M++H).
元素分析C20H14ClF2NO4S·0.75H2O；理论值C，53.22；H，3.46；Cl，7.85；F，8.42；N，3.10；S，7.10.实测值C，53.44；H，3.90；Cl，7.47；F，8.06；N，3.07；S，6.95
实施例210[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
氩气氛中，在[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶甲酸(2.8mg，6.40mmol)的叔丁醇(20ml)和甲苯(40ml)的混合溶液中加入二苯基磷酰叠氮(2.9ml，13.6mmol)、三乙胺(2.7ml，19.4mmol)，加热回流下搅拌16小时。冷却后在反应液中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣依次用己烷和乙酸乙酯洗涤，获得呈白色粉末的标题化合物(2.60g，5.11mmol，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(9H，s)，2.07(3H，s)，5.88(1H，s)，6.92-6.98(1H，m)，7.00-7.06(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，brs)，7.67-7.72(1H，m)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，8.02(1H，s)，8.67(1H，s).
MS m/z509(M++H).
实施例211[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]胺
在[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.393mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入浓盐酸(6ml)，室温下搅拌2.5小时。减压下浓缩反应溶液，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用己烷∶乙酸乙酯重结晶，获得呈白色粉末的标题化合物(125mg，0.306mmol，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.89(3H，s)，5.95-5.96(3H，m)，7.12(1H，s)，7.22-7.34(2H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.8Hz).
IR(ATR)cm-13424，1637，1554，1492，1457，1411，1309，1276，1230，1151，1089，1039，1008.
mp188-189℃.
元素分析C19H15ClF2N2O2S理论值C，55.82；H，3.70；Cl，8.67；F，9.29；N，6.85；S，7.84.实测值C，55.58；H，3.95；Cl，8.61；F，9.13；N，6.91；S，7.89.
实施例212N-[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]甲磺酰胺
冰冷下，在[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-甲基吡啶-2-基]胺(133mg，0.325mmol)及吡啶(39μl，0.488mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入甲磺酰氯(28μl，0.358mmol)。室温下对反应液搅拌2.5小时后，加入吡啶(26μl，0.325mmol)及甲磺酰氯(25μl，0.325mmol)。室温下对反应液搅拌16小时后，加入吡啶(26μl，0.325mmol)及甲磺酰氯(25μl，0.325mmol)。室温下对反应液搅拌1.5小时后减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后滤取，减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶2的洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(108mg，0.222mmol，68％)。所得白色固体用己烷-乙醚洗涤后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(67mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.13(3H，s)，3.29(3H，s)，5.85(1H，s)，6.89-6.99(1H，m)，7.01-7.10(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59-7.69(3H，m)，7.90(1H，s)，8.12(1H，s).
mp214-217℃.
MS m/z486(M+).
元素分析C20H17N2O4ClF2S2理论值C，49.33；H，3.52；N，5.75；Cl，7.28；F，7.80；S，13.17.实测值C，49.18；H，3.45；N，5.82；Cl，7.18；F，7.98；S，13.14.
实施例2132，5-二氯-4-[(2，5-二氟苯基)-(4-氟苯硫基)甲基]吡啶
将参考例24获得的2，5-二氯-4-[(2，5-二氟苯基)-羟基甲基]吡啶(1.22g，4.8mmol)溶于氯化亚硫酰(5.0ml)后，加入催化量的二甲基甲酰胺，搅拌4小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入1，4-二噁烷，再浓缩。
将该残渣溶于二甲基甲酰胺(10ml)后，在氮气氛下加入4-氟苯硫醇(730mg，5.7mmol)和碳酸钾(2.07g，15mmol)，室温下搅拌24小时。在反应液中加入乙醚(120ml)，用水和饱和食盐水对其进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压下浓缩。使残渣在乙醇中结晶化，获得呈无色针状结晶的标题化合物(950mg，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.92(1H，s)，6.94-7.04(4H，m)，7.19(1H，m)，7.33-7.4(2H，m)，7.57(1H，s)，8.33(1H，s).
IR(ATR)cm-11571，1489，1329，1222，1157，1109，835.
mp95-97℃.
MS m/z400(M++H).
实施例214[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)-(4-氟苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基](3，4-二甲氧基苯甲基)胺
氩气氛下，在封管中于120℃对2，5-二氯-4-[(2，5-二氟苯基)-(4-氟苯硫基)甲基]吡啶(740mg，1.85mmol)和3，4-二甲氧基苯甲胺(836μl，5.55mmol)的1，4-二噁烷(3.0ml)溶液搅拌3天。冷却至室温后加入乙酸乙酯(80ml)。溶液用饱和食盐水洗涤，干燥后减压下浓缩，获得残渣。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得呈油状物的胺体(235mg)。
将该胺体溶于甲醇(9.0ml)，加入七钼酸六铵四水合物(30mg)和30％过氧化氢水溶液(3.0ml)，室温下搅拌20小时。用乙酸乙酯(80ml)稀释后，溶液用水和饱和食盐水洗涤。干燥后减压下浓缩溶液，在所得残渣中加入乙醇，使其结晶化获得呈白色固体的标题化合物(159mg，15％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.89(6H，s)，4.50(2H，m)，6.10(1H，s)，6.85-7.05(5H，m)，7.11(2H，t，J＝8.4Hz)，7.25-7.35(1H，m)，7.29(1H，s)，7.61(2H，dd，J＝5.2，8.4)，7.99(1H，s).
IR(ATR)cm-13249，1589，1490，1236，1147，817.
mp158-159℃.
MS m/z563(M++H).
实施例215[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)-(4-氟苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]胺
将[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)-(4-氟苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基](3，4-二甲氧基苯甲基)胺(157mg，0.28mmol)溶于三氟乙酸(5.0ml)，于65℃搅拌17小时。冷却后减压下浓缩溶液。在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。溶液用饱和食盐水洗涤后干燥，减压下浓缩。所得残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得呈白色固体的标题化合物(114mg，99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.76(2H，br)，6.12(1H，s)，6.91(1H，m)，7.06(1H，m)，7.14(2H，t，J＝8.4)，7.37(1H，s)，7.53(1H，m)，7.69(2H，d d，J＝4.8，8.4Hz)，7.98(1H，s).
IR(ATR)cm-13456，3167，1639，1591，1491，1417，1327，1238，1140，1084.
mp157-159℃.
MS m/z413(M++H).
元素分析C18H12ClF3N2O2S理论值C，52.37；H，2.93；Cl，8.59；F，13.81；N，6.79；S，7.77.实测值C，52.45；H，2.96；Cl，8.62；F，13.69；N，6.82；S，7.83.
实施例216N-[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)-(4-氟苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]甲磺酰胺
在[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)-(4-氟苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]胺(114mg，0.276mmol)的二氯甲烷溶液(10.0ml)中加入吡啶(440μ1，5.5mmol)，在其中加入甲磺酰氯(1天1次加入77μl，3天共计加入230μl，3.0mmol)，总计搅拌4天。减压下浓缩反应溶液。所得残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，使其在乙醚中结晶化，获得呈白色固体的标题化合物(51mg，38％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.35(3H，s)，6.19(1H，s)，6.92(1H，m)，7.08(1H，m)，7.15(2H，t，J＝8.8Hz)，7.50(1H，m)，7.73(2H，m)，8.00(1H，s)，8.32(1H，s)，
MS m/z491(M++H).
IR(ATR)cm-11590，1490，1330，1149，968，852.mp178-179℃.
元素分析C19H14ClF3N2O4S2理论值C，46.49；H，2.87；N，5.71；S，13.06；Cl，7.22；F，11.61.实测值C，46.55；H，2.96；N，5.73；S，13.02；Cl，7.13；F，11.39.
实施例217N-[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(4-氟苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]甲磺酰胺的光学离析(旋光异构体A，旋光异构体B)
通过使用了手性(chiral)柱的超临界色谱法(Gilson公司制)，在下述条件下对实施例216获得的N-[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)-(4-氟苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]甲磺酰胺进行光学离析。
柱CHIRALPAK AD，2.0cmφ×25cm，戴赛尔化学工业株式会社制
流动相2-丙醇∶二氧化碳＝1∶99→50∶50(3分钟以后，50∶50)
流量6.0ml/分钟
压力14MPa
温度35℃
检测UV(254mm)
旋光异构体的保留时间和仪器数据如下所示。
旋光异构体A16.3分钟
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.35(3H，s)，6.18(1H，s)，6.89-6.97(1H，m)，7.02-7.10(1H，m)，7.12-7.20(2H，m)，7.47-7.54(1H，m)，7.69-7.76(2H，m)，7.83(1H，brs)，7.98(1H，s)，8.32(1H，s).
旋光异构体B18.4分钟
1H-NMR(400MHz，CDCl3)83.36(3H，s)，6.18(1H，s)，6.89-6.96(1H，m)，7.02-7.10(1H，m)，7.12-7.20(2H，m)，7.46-7.54(1H，m)，7.69-7.76(2H，m)，7.99(1H，s)，8.32(1H，s).D25+102.6°(c＝0.5，CHCl3).
实施例218N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲磺酰胺的钠盐
在实施例197获得的N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲磺酰胺(15.1g，29.8mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(32.8ml)后减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入2-丙醇，一边加温一边使残渣溶解，在室温下放置后滤取析出的固体，获得标题化合物(9.10g，16.6mmol，56％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.79(3H，s)，6.10(1H，s)，7.14(1H，s)，7.23-7.40(2H，m)，7.48-7.57(1H，m)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(1H，s).
IR(ATR)cm-11583，1494，1463，1384，1326，1230，1151，1108，1089，1012，813，755.
元素分析C19H13N2O4Cl2F2S2Na·1.0H2O理论值C，41.69；H，2.76；N，5.12；Cl，12.95；F，6.94；S，11.72.实测值C，41.77；H，2.66；N，5.18；Cl，13.02；F，7.03；S，11.78.
实施例219[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺
于65℃，对实施例185获得的5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-(3，4-二甲氧基苯甲基氨基)吡啶(1.89g，3.45mmol)的三氟乙酸(5ml)溶液进行2小时搅拌。减压浓缩反应液后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝2∶1)的洗脱液获得的馏分，获得白色固体。用己烷-乙醚对所得白色固体进行洗涤后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(1.06g，2.67mmol，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.50(2H，s)，5.96(1H，s)，6.76(1H，s)，6.90-7.10(2H，m)，7.12-7.35(5H，m)，8.02(1H，s)
IR(ATR)cm-13129，1635，1602，1540，1490，1469，1415，1093，1012，819，728.
MS m/z397(M++H).
实施例220N-[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(化合物A)及N-[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲磺酰胺(化合物B)
化合物A 化合物B
于0℃，在[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺(575mg，1.45mmol)的吡啶(5ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.123ml，1.59mmol)，室温下搅拌16小时。于0℃在反应液中加入甲磺酰氯(0.12ml，1.59mmol)，室温下搅拌22小时。在反应液中加入吡啶(3ml)，于0℃加入甲磺酰氯(0.123ml，1.59mmol)。室温下对反应液搅拌25小时后减压浓缩。用乙酸乙酯对所得浓缩残渣稀释后，依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝4∶1)洗脱部获得的馏分，获得呈非晶态物质的标记化合物A(低极性化合物)(334mg，0.603mmol，42％)，获得呈白色固体的标题化合物B(高极性化合物)(269mg，0.566mmol，39％)。
化合物A
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.56(6H，s)，5.97(1H，s)，6.95-7.09(3H，m)，7.20-7.31(4H，m)，7.76(1H，s)，8.45(1H，s)
IR(ATR)cm-11583，1492，1367，1321，1159，1093，1006，962，931，821，759.
MS m/z552(M+).
化合物B
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.15(3H，s)，6.02(1H，s)，6.94-7.13(3H，m)，7.20-7.35(4H，m)，7.59(1H，s)，8.07(1H，brs)，8.30(1H，s).
mp149-151℃
IR(ATR)cm-11590，1556，1488，1475，1380，1348，1149，993，962，831，784.
MS m/z475(M++H).
FAB-MS474.9925(按C19H15O2N2Cl2F2S2计算474.9920).
元素分析C19H14N2O2Cl2F2S2理论值C，48.01；H，2.97；N，5.89；Cl，14.92；F，7.99；S，13.49.实测值C，48.27；H，2.95；N，5.91；C1，14.79；F，7.96；S，13.61.
实施例221N-[5-氯-4-[(4-氯苯基亚磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲磺酰胺
于0℃，在N-[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲磺酰胺(331mg，0.696mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(120mg，0.696mmol)。于0℃对反应液搅拌50分钟后，在相同温度下加入3-氯过苯甲酸(60mg，0.348mmol)。于0℃对反应液搅拌10分钟后加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝2∶1)洗脱液获得的馏分。在所得浓缩残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，获得呈白色粉末的标题化合物(281mg，0.572mmol，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.36(3H，s)，5.48(0.5H，s)，5.66(0.5H，s)，6.79-6.88(0.5H，m)，6.95-7.09(1.5H，m)，7.18-7.44(5H，m)，7.64(0.5H，s)，7.83(0.5H，s)，8.23(0.5H，s)，8.36(0.5H，s)，8.70(1H，brs).
IR(ATR)cm-13124，3081，1594，1492，1463，1334，1143，964，871，821，742.
MS m/z491(M++H).
FAB-MS490.9853(按C19H15O3N2Cl2F2S2计算490.9869).
元素分析C19H14N2O3Cl2F2S2理论值C，46.44；H，2.87；N，5.70；Cl，14.43；F，7.73；S，13.05.实测值C，46.64；H，3.02；N，5.64；C1，14.31；F，7.74；S，13.02.
实施例222[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]肼
在实施例57获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(524mg，1.17mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入肼一水合物(2ml)。反应液加热回流3小时，冷却至室温后减压浓缩。所得浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝1∶1)的洗脱液获得的馏分，获得淡黄色油状物。在所得油状物中加入己烷-乙醚，滤取析出的固体，获得呈白色粉末的标题化合物(95mg，0.214mmol，18％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.89(2H，s)，6.03(1H，s)，6.16(1H，s)，6.89-6.97(1H，m)，7.00-7.09(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.58(1H，m)，7.60-7.68(3H，m)，8.03(1H，s).
IR(ATR)cm-13249，1590，1550，1492，1413，1315，1174，1149，1083，811，754.
MS m/z443(M+).
元素分析C18H13N3O2Cl2F2S理论值C，48.66；H，2.95；N，9.46；Cl，15.96；F，8.55；S，7.22.实测值C，48.48；H，2.81；N，9.40；Cl，15.80；F，8.59；S，7.23.
实施例223N’-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]肼羧酸叔丁酯 吡啶-2-基]肼(166mg，0.374mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中二碳酸二叔丁酯(122mg，0.560mmol)。室温下对反应液搅拌16小时后减压浓缩。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝3∶1)的洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(166mg，0.305mmol，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.51(9H，s)，6.19(1H，s)，6.42(1H，s)，6.59(1H，brs)，6.91-7.09(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.56(1H，m)，7.57(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，s).
IR(ATR)cm-13336，3295，1681，1596，1558，1496，1477，1321，1151，1091，809
MS m/z544(M++H).
实施例224N’-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-N’-甲基磺酰肼羧酸叔丁酯
于0℃，在N’-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]肼羧酸叔丁酯(178mg，0.327mmol)及三乙胺(43μl，0.392mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入甲磺酰氯(30μl，0.392mmol)。室温下对反应液搅拌16小时后，加入三乙胺(43μl，0.392mmol)及甲磺酰氯(30μl，0.392mmol)。室温下对反应液搅拌3小时后减压浓缩。所得浓缩残渣用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝4∶1)的洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(174mg，0.280mmol，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(9H，s)，3.56(3H，s)，6.21(1H，s)，6.92-7.10(2H，m)，7.31(1H，brs)，7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，7.47-7.54(1H，m)，7.63(2H，d，J＝8.7Hz)，8.05(1H，s)，8.28(1H，s).
IR(ATR)cm-13320，1731，1583，1494，1353，1326，1236，1149，1091，958，754，728.
MS m/z622(M++H).
实施例2251-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-1-甲基磺酰肼
在N’-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-N’-甲基磺酰肼羧酸叔丁酯(167mg，0.268mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(2.5ml)。室温下对反应液搅拌21小时后减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。有机层分离后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝2∶1)的洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(91mg，0.174mmol，65％)。所得固体用乙醚洗涤后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(60mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.25(3H，s)，4.80(2H，brs)，6.25(1H，s)，6.90-7.10(2H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53-7.61(1H，m)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，8.32(1H，s)，8.44(1H，s).
mp152-154℃
IR(ATR)cm-11583，1490，1361，1319，1149，1079，958，833，754.
MS m/z522(M++H).
元素分析C19H15N3O4Cl2F2S2理论值C，43.69；H，2.89；N，8.04；Cl，13.57；F，7.27；S，12.28.实测值C，43.86；H，2.93；N，7.91；Cl，13.19；F，7.31；S，12.28.
参考例412，5-二溴-4-[(2，5-二氟苯基)羟基甲基]吡啶
于-70℃，在氩气氛下在二异丙胺(17ml，121mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液中加入正丁基锂(1.59M己烷溶液，76ml，121mmol)，搅拌1小时。在反应溶液中滴入2，5-二溴吡啶的四氢呋喃(100ml)溶液，搅拌2小时。在反应溶液中滴入2，5-二氟苯甲醛(15ml，139mmol)，搅拌1小时。在反应液中加水后减压浓缩，用二氯甲烷萃取。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用二氯甲烷∶己烷洗涤，获得淡黄色粉末。滤液用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝6∶1洗脱部获得的馏分，与上述淡黄色粉末合并，获得呈淡黄色粉末的标题化合物(18.4g，48.6mmol，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(1H，s)，6.24(1H，s)，6.85-6.89(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.79(1H，s)，8.43(1H，s)
MS m/z378(M++H).
实施例2262，5-二溴-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶
氩气氛下，于冰冷下在2，5-二溴-4-[(2，5-二氟苯基)羟基甲基]吡啶(9.3g，24.5mmol)的二氯甲烷溶液(200ml)中加入三乙胺(5.1ml，36.8mmol)和甲磺酰氯(2.6ml，31.9mmol)，室温下搅拌30分钟。在反应液中加水后减压浓缩，用乙醚萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩溶液。
在残渣的二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入4-氯苯硫醇(4.3g，29.4mmol)和碳酸钾(5.1g，36.8mmol)，室温下搅拌17小时。在反应液中加水后用乙醚萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩溶液。所得残渣用己烷洗涤，获得白色粉末。滤液用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由二氯甲烷洗脱部获得的馏分，与上述白色粉末合并，获得呈白色粉末的标题化合物(9.1g，18.0ml，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.94(1H，s)，7.00-7.05(2H，m)，7.15-7.20(1H，m)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，s)，8.45(1H，s).
MS m/z504(M++H).
实施例227[5-溴-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醇
于-78℃，在氩气氛下在2，5-二溴-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(200mg，0.396mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入正丁基锂(1.59M己烷溶液，0.27ml，0.435mmol)，搅拌2小时。在反应溶液中滴入二甲基甲酰胺(40μl，0.514mmol)，搅拌1小时。在反应溶液中加入甲醇(10ml)、硼氢化钠(30mg，0.791mmol)，升温至室温后搅拌1小时。在反应液中加水后用乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色无定形物的标题化合物(160mg，0.350mmol，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.18(1H，t，J＝5.2Hz)，4.72(2H，d，J＝5.2Hz)，6.04(1H，s)，6.95-7.05(2H，m)，7.16-7.21(1H，m)，7.22(2H，d，J＝7.8Hz)，7.25(2H，d，J＝7.8Hz)，7.51(1H，s)，8.64(1H，s).
MS m/z456(M++H).
实施例228[5-溴-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醇
在[5-溴-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醇(550mg，1.20mmol)的甲醇(10ml)、乙酸乙酯(10ml)的混合溶液中加入七钼酸六铵四水合物(100mg)、30％过氧化氢水溶液(10ml)，搅拌19小时。在反应液中加水后用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱部获得的馏分，再用己烷∶乙酸乙酯重结晶，获得呈白色粉末的标题化合物(506mg，1.04mmol，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.18(1H，t，J＝5.0Hz)，4.79-4.88(2H，m)，6.24(1H，s)，6.92-6.97(1H，m)，7.03-7.09(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51-7.55(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，8.11(1H，s)，8.65(1H，s).
IR(ATR)cm-13262，1583，1492，1427，1392，1330，1280，1236，1157，1083，1033.
mp172-173℃.
MS m/z488(M++H).
元素分析C19H13BrClF2NO3S理论值C，46.69；H，2.68；Br，16.35；Cl，7.25；F，7.77；N，2.87；S，6.56.实测值C，46.59；H，2.55；Br，16.31；Cl，7.05；F，7.78；N，2.89；S，6.70.
实施例229[5-溴-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醛
氮气氛下，在[5-溴-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醇(300mg，0.614mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入二甲亚砜(218μl，3.07mmol)、三乙胺(428μl，3.07mmol)和三氧化硫吡啶络盐(293mg，1.84mmol)，室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色无定形物的标题化合物(227mg，0.466mmol，76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.29(1H，s)，6.93-7.00(1H，m)，7.04-7.10(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57-7.62(1H，m)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，8.68(1H，s)，8.88(1H，s)，10.09(1H，s).
MS m/z486(M++H).
实施例2305-溴-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶甲酸
在[5-溴-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醛(225mg，0.462mmol)的甲酸(5ml)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(157μl，1.39mmol)，室温下搅拌3小时。在反应溶液中加水，过滤析出的固体，用水洗涤固体。使所得固体溶于乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩，获得呈白色粉末的标题化合物(226mg，0.461mmol，97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.30(1H，s)，6.94-6.99(1H，m)，7.05-7.11(1H，m)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61-7.66(1H，m)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，8.75(1H，s)，8.94(1H，s).
MS m/z502(M++H).
实施例231[5-溴-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
氩气氛下，在5-溴-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶甲酸(220mg，0.438mmol)的叔丁醇(5ml)和甲苯(5ml)的混合溶液中加入二苯基磷酰叠氮(131μl，0.613mmol)、三乙胺(122μl，0.875mmol)，加热回流下搅拌14小时。冷却后在残渣中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水进行洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(128mg，0.223mmol，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(9H，s)，6.23(1H，s)，6.92-7.00(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.33(1H，brs)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57-7.62(1H，m)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，8.28(1H，s)，8.86(1H，s).
MS m/z573(M++H).
实施例232[5-溴-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺
在[5-溴-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.227mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入浓盐酸(2ml)，室温下搅拌63小时。减压下浓缩反应溶液，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用己烷乙酸乙酯重结晶，获得呈淡黄色粉末的标题化合物(72mg，0.152mmol，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.67(2H，s)，6.12(1H，s)，6.91-6.97(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.36(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48-7.54(1H，m)，7.62(2H，d，J＝8.6Hz)，8.11(1H，s).
IR(ATR)cm-13467，3372，1617，1585，1540，1492，1475，1413，1330，1311，1280，1238，1178，1151，1081，1033，1012.
mp204-206℃.
MS m/z473(M++H).
元素分析C18H12BrClF2N2O2S理论值C，45.64；H，2.55；Br，16.87；Cl，7.48；F，8.02；N，5.91；S，6.77.实测值C，45.87；H，2.58；Br，16.61；Cl，7.56；F，8.05；N，5.90；S，6.90.
参考例425-氰基-2-氟苯甲醛
将二异丙胺(2.80ml，19.8mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，于-78℃滴加正丁基锂的己烷溶液(1.60M，11.4ml，18.2mmol)。相同温度下对反应液搅拌30分钟后，滴加4-氟苯甲腈(2.00g，16.5mmol)的四氢呋喃溶液(20m1)。相同温度下搅拌30分钟后，在反应液中滴入N，N-二甲基甲酰胺(1.7m1，21.5mmol)，相同温度下搅拌10分钟。在反应液中加入乙酸、饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶色谱法对所得浓缩残渣进行处理，减压浓缩由正己烷∶乙酸乙酯＝10∶2洗脱部获得的馏分，获得呈淡黄褐色油状物的标题化合物(1.83g，12.3mmol，74％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)87.37(1H，t，J＝9.0Hz)，7.92(1H，ddd，J＝9.0，6.4，2.2Hz)，8.21(1H，dd，J＝6.4，2.2Hz)，10.4(1H，s).
IR(ATR)cm-11953，1695，1600，1482，1236，1105，846，624，580.
MS m/z150(M++H).
参考例433-[(2，5-二氯吡啶-4-基)羟基甲基]-4-氟苯甲腈
将二异丙胺(0.52ml，3.70mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，于-78℃滴加正丁基锂的己烷溶液(1.54M，2.20ml，3.39mmol)。相同温度下对反应液搅拌30分钟后，滴加2，5-二氯吡啶(0.46g，3.08mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)。相同温度下搅拌1小时后，在反应液中滴入5-氰基-2-氟苯甲醛(0.46g，3.08mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)，相同温度下搅拌30分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶色谱法对所得浓缩残渣进行处理，减压浓缩由正己烷∶乙酸乙酯＝10∶2洗脱部获得的馏分，获得呈淡黄褐色油状物的标题化合物(0.68g，2.28mmol，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.33(1H，s)，7.22(1H，t，J＝8.3Hz)，7.60(1H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，7.66(1H，s)，7.66-7.69(1H，m)，8.34(1H，s).
IR(ATR)cm-13413，1577，1492，1334，1247，1110，829，534.
MS m/z297(M++H).
实施例2333-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氯吡啶-4-基)甲基]-4-氟苯甲腈
冰冷下，在3-[(2，5-二氯吡啶-4-基)羟基甲基]-4-氟苯甲腈(677mg，2.28mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)中加入氯化亚硫酰(3ml)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌4小时。在反应液中加水，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤后减压浓缩滤液。
将所得浓缩残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，再加入4-氯苯亚磺酸钠(905mg，4.56mmol)，室温下搅拌20小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤后减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶色谱法进行处理，减压浓缩由正己烷∶乙酸乙酯＝10∶2洗脱部获得的馏分，获得呈淡黄褐色固体的标题化合物(170mg，0.37mmol，16％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.19(1H，s)，7.15(1H，t，J＝8.5Hz)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，ddd，J＝8.5，5.4，2.4Hz)，8.12(1H，dd，J＝5.4，2.4Hz)，8.13(1H，s)，8.36(1H，s).
IR(ATR)cm-11569，1494，1315，1257，1120，1081，752，617，570，536.
MS m/z456(M+).
实施例2343-[(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)(4-氯苯基磺酰基)甲基]-4-氟苯甲腈
将3-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氯吡啶-4-基)甲基]-4-氟苯甲腈(559mg，1.23mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(12ml)，加入3，4-二甲氧基苯甲胺(0.91ml，6.13mmol)，于140℃加热搅拌4小时。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，所得残渣用硅胶色谱法进行处理，减压浓缩由正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱部获得的馏分。
将所得浓缩残渣溶于三氟乙酸(5ml)，于70℃加热搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，所得浓缩残渣用硅胶色谱法进行处理，减压浓缩由正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(50mg，0.11mmol，9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.74(2H，s)，6.16(1H，s)，7.12(1H，t，J＝8.8Hz)，7.32(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)，7.98(1H，s)，8.15(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.55(1H，d，J＝2.0Hz).
IR(ATR)cm-11614，1475，1411，1311，1259，1145，1091，755，642，620，561，543，460.
mp＞220℃.
MS m/z436(M++H).
元素分析C19H12Cl2FN3O2S理论值C，52.31；H，2.77；Cl，16.25；F，4.35；N，9.63；S，7.35.实测值C，52.17；H，2.85；Cl，16.50；F，4.32；N，9.40；S，7.30.
实施例235N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(5-氰基-2-氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺
将3-[(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)(4-氯苯基磺酰基)甲基]-4-氟苯甲腈(50mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(5ml)后，于0℃加入甲磺酰氯(27μl，0.39mmol)、三乙胺(48μl，0.39mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶，相同温度下搅拌30分钟。在反应混合液中加水，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由正己烷∶乙酸乙酯＝10∶3洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(80mg，0.11mmol，99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65(6H，s)，6.25(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，7.66(2H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，ddd，J＝8.8，6.6，2.0Hz)，8.16(1H，s)，8.19(1H，dd，J＝6.6，2.0Hz)，8.43(1H，s).
IR(ATR)cm-11725，1583，1492，1369，1326，1164，931，835，757，628，551，505，460.
MS m/z592(M++H).
实施例236N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(5-氰基-2-氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲磺酰胺
将N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(5-氰基-2-氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(80mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(3ml)后，于0℃加入氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(1.0M，0.15ml，0.15mmol)室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合液，所得浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱部获得的馏分，获得白色固体。用乙醚洗涤所得的白色固体，获得呈白色粉末的标题化合物(32mg，0.06mmol，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.37(3H，s)，6.20(1H，s)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68-7.72(1H，m)，7.92(1H，s)，811(1H，dd，J＝6.6，2.0Hz)，8.34(1H，s).
IR(ATR)cm-11596，1494，1473，1328，1151，1089，755，636，541，516.
mp118-120℃.
MS m/z514(M++H).
元素分析C20H14Cl2FN3O4S2理论值C，46.70；H，2.74；Cl，13.78；F，3.69；N，8.17；S，12.47.实测值C，47.00；H，2.94；Cl，13.64；F，3.58；N，8.15；S，12.44.
参考例445-氯-2-(2，2，5，5-四甲基-1，2，5-氮杂二硅杂环戊烷-1-基)吡啶
于-78°C，在5-氯吡啶-2-基胺(10.28g，80.0mmol)的四氢呋喃(350ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.58M，50.6ml，80.0mmol)，搅拌1小时。在相同温度下加入1，2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(17.22g，80.0mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，搅拌1小时。然后，在相同温度下加入正丁基锂的己烷(1.58M，50.6ml，80.0mmol)，搅拌30分钟后室温下加入饱和氯化钠水溶液。在反应混合物中加入乙醚，分液后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。对所得残渣进行减压蒸馏(120℃/3.0mmHg)，获得呈无色针状物的标题化合物(12.97g，47.9mmol，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.29(12H，s)，0.82(4H，s)，6.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.05(1H，d，J＝2.7Hz).
参考例45(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)(2，5-二氟苯基)甲醇
于-78℃，在正丁基锂的己烷溶液(1.58M，8.41ml，13.3mmol)和四氢呋喃(40ml)的混合物中加入二异丙胺(1.86ml，13.3mmol)。于0℃对反应混合物进行1小时搅拌后，冷却至-78℃，加入5-氯-2-(2，2，5，5-四甲基-1，2，5-氮杂二硅杂环戊烷-1-基)吡啶(3.27g，12.1mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。在相同温度下搅拌1小时后，加入2，5-二氟苯甲醛(1.89g，13.3mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。在相同温度下搅拌30分钟后，于0℃加入1N盐酸(50ml)。在反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(100ml)后，用乙醚萃取生成物，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用二氯甲烷/己烷的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(1.76g，6.50mmol，54％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.96(1H，d，J＝4.9Hz)，6.17(2H，s)，6.31(1H，d，J＝4.9Hz)，6.68(1H，s)，6.97-7.04(1H，m)，7.15-7.29(2H，m)，7.82(1H，s).
MS m/z271(M++H).
参考例46碳酸(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)(2，5-二氟苯基)甲酯叔丁酯
氮气氛下，于室温在(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)(2，5-二氟苯基)甲醇(4.50g，16.6mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.63g，16.6mmol)及4-二甲基氨基吡啶(203mg，1.66mmol)。室温下搅拌2小时后减压浓缩反应混合物，将所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理。减压浓缩由二氯甲烷∶甲醇＝50∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(5.70g，15.4mmol，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，4.53(2H，s)，6.66(1H，s)，6.89-6.95(1H，m)，6.99-7.09(2H，m)，7.00(1H，s)，8.01(1H，s).
MS m/z371(M++H).
参考例47[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(羟基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，于0℃在碳酸(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)(2，5-二氟苯基)甲酯叔丁酯(5.70g，15.4mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基钠的四氢呋喃溶液(1M，33.8mmol，33.8mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(3.69g，16.9mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液。室温下对反应混合物搅拌30分钟后，在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，生成物用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。
将所得残渣溶于四氢呋喃(50ml)及甲醇(50ml)的混合溶剂中，室温下加入1N氢氧化钠(50ml)。于50℃对反应混合物搅拌2小时后减压浓缩，生成物用二氯甲烷萃取。残渣用乙醇/己烷的混合溶剂洗涤，滤取，获得呈白色固体的标题化合物(3.49g，9.41mmol，61％)。减压浓缩滤液，所得残渣用乙醇/乙醚/己烷的混合溶剂洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(828mg，2.23mmol，15％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(9H，s)，2.69(1H，d，J＝4.9Hz)，6.32(1H，d，J＝4.9Hz)，6.88-7.08(3H，m)，7.81(1H，s)，8.17(1H，s)，8.33(1H，s).
MS m/z371(M++H).
参考例48二硫代碳酸S-(4-氯-3-甲氧基苯基)酯0-乙酯
将4-氯-3-甲氧基苯胺(2.77g，17.6mmol)溶于1N盐酸(80ml)，于0℃滴加亚硝酸钠(1.33g，19.3mmol)的水(10ml)溶液后，相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物升温至60℃后，在相同温度下滴加二硫代碳酸O-乙酯钾(3.10g，19.3mmol)的水(30ml)溶液。将反应混合物升温至90℃，搅拌1小时后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，生成物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理。减压浓缩由己烷∶二氯甲烷＝9∶1洗脱部获得的馏分，获得呈黄色油状物的标题化合物(1.05g，4.00mmol，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，3.91(3H，s)，4.62(2H，q，J＝7.1Hz)，7.03-7.08(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz).
MS m/z263(M++H).
实施例237[5-氯-4-[(4-氯-3-甲氧基苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在二硫代碳酸S-(4-氯-3-甲氧基苯基)酯O-乙酯(394mg，1.50mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)，加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温，减压下蒸去乙醇后，用二氯甲烷洗涤。用乙酸使水层呈酸性后，生成物用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，获得呈无色油状物的4-氯-3-甲氧基苯硫醇。
于0℃在参考例47获得的[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(羟基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(371mg，1.00mmol)的二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(0.155ml，2.00mmol)，再加入三乙胺(0.418ml，3.00mmol)，室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。
氮气氛下，在所得残渣的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入先前获得的4-氯-3-甲氧基苯硫醇的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，再加入碳酸钾(207mg，1.50mmol)，室温下搅拌20小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝19∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(354mg，0.67mmol，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(9H，s)，3.81(3H，s)，6.07(1H，s)，6.91-7.08(3H，m)，6.97(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.00(1H，d，J＝2.0Hz)，7.23(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86(1H，s)，8.18(1H，s)，8.55(1H，s).
MS m/z527(M++H).
实施例238[5-氯-4-[(4-氯-3-甲氧基苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在[5-氯-4-[(4-氯-3-甲氧基苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(354mg，0.67mmol)的乙酸乙酯(8ml)溶液中加入甲醇(8ml)、31％过氧化氢水溶液(8ml)及七钼酸六铵四水合物(166mg，0.13mmol)，室温下搅拌20小时。在反应混合物中加水，减压下蒸去乙酸乙酯和甲醇后加入饱和碳酸氢钠水溶液，生成物用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脱部获得的馏分，所得残渣用乙醚/己烷的混合溶剂进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(308mg，0.55mmol，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(9H，s)，3.82(3H，s)，6.27(1H，s)，6.94-7.09(2H，m)，7.24(1H，d，J＝2.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.46(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56-7.62(2H，s)，8.18(1H，s)，8.89(1H，s).
MS m/z559(M++H).
实施例239[5-氯-4-[(4-氯-3-甲氧基苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺
于0℃，在[5-氯-4-[(4-氯-3-甲氧基苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.54mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物后，将残渣溶于二氯甲烷，用1N氢氧化钠水溶液进行洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，所得残渣用乙醚洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(208mg，0.45mmol，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.82(3H，s)，4.66(2H，s)，6.14(1H，s)，6.91-6.98(1H，m)，7.02-7.09(1H，m)，7.09(1H，d，J＝2.0Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.34(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.3Hz)，7.51-7.57(1H，s)，7.99(1H，s).
IR(ATR)cm-13151，1645，1595，1481，1414，1390，1325，1254，1140，1055，1026.
mp198-200℃.
元素分析C19H14Cl2F2N2O3S理论值C，49.69；H，3.07；Cl，15.44；F，8.27；N，6.10；S，6.98.实测值C，49.56；H，3.03；Cl，15.29；F，8.58；N，6.08；S，7.07.
MS m/z459(M++H).
实施例240[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(4-甲氧基苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]胺
于0℃，在参考例47获得的[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(羟基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(148mg，0.40mmol)的二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(0.046ml，0.60mmol)，再加入三乙胺(0.167ml，1.20mmol)，室温下搅拌16小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。
氮气氛下，在所得残渣的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中先加入4-甲氧基苯硫醇(56mg，0.40mmol)，再加入碳酸钾(66mg，0.48mmol)，室温下搅拌19小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。
在所得残渣的乙酸乙酯(8ml)溶液中加入甲醇(8ml)、31％过氧化氢水溶液(4ml)及七钼酸六铵四水合物(99mg，0.08mmol)，室温下搅拌20小时。在反应混合物中加水，减压下蒸去乙酸乙酯和甲醇后加入饱和碳酸氢钠水溶液，生成物用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。
于0℃，在所得残渣的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)，室温下搅拌2小时。对反应混合物减压浓缩后，将残渣溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用硅胶快速柱色谱法对所得残渣进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脱部获得的馏分，所得残渣用乙醚/己烷的混合溶剂洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(67mg，0.16mmol，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(3H，s)，4.63(2H，s)，6.10(1H，s)，6.87-6.94(1H，m)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98-7.06(1H，m)，7.31(1H，s)，7.51-7.57(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.97(1H，s).
IR(ATR)cm-13469，3294，3172，1630，1593，1491，1419，1327，1261，1244，1230，1142，1092.
mp153-155℃.
元素分析C19H15ClF2N2O3S理论值C，53.71；H，3.56；Cl，8.34；F，8.94；N，6.59；S，7.5
5.实测值C，53.53；H，3.55；Cl，8.34；F，9.06；N，6.31；S，7.79.
MS m/z425(M++H).
实施例241[5-氯-4-[(5-氯吡啶-2-基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺
采用与实施例240同样的方法，用参考例47获得的[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(羟基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(148mg，0.40mmol)及参考例17获得的5-氯-2-吡啶硫醇(58mg，0.40mmol)，获得呈白色固体的标题化合物(74mg，0.17mmol，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.62(2H，s)，6.77(1H，s)，6.95-7.08(2H，m)，7.28(1H，s)，7.40-7.47(1H，m)，7.82-7.84(2H，m)，8.00(1H，s)，8.68-8.70(1H，m)
IR(ATR)cm-13427，3317，3199，1635，1491，1477，1327，1238，1163，1113，1018.
mp187-189℃.
元素分析C17H11Cl2F2N3O2S理论值C，47.46；H，2.58；Cl，16.48；F，8.83；N，9.77；S，7.45.实测值C，47.43；H，2.64；Cl，16.52；F，8.98；N，9.69；S，7.71.
MS m/z430(M++H).
实施例242N-[5-氯-4-[(5-氯吡啶-2-基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲磺酰胺
氩气氛下，于0℃在[5-氯-4-[(5-氯吡啶-2-基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺(92mg，0.21mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中加入双(三甲代甲硅烷基)胺基钠的四氢呋喃溶液(1M，0.705ml，0.71mmol)，搅拌30分钟。然后，加入甲磺酰氯(0.055ml，0.71mmol)，在相同温度下搅拌2小时后升温至室温。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，生成物用乙醚萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理。减压浓缩由二氯甲烷∶乙酸乙酯＝19∶1洗脱部获得的馏分，用乙醇/己烷的混合溶剂对所得残渣进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(27mg，0.053mmol，25％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.32(3H，s)，6.86(1H，s)，6.98-7.09(2H，m)，7.36-7.43(1H，m)，7.75(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，s)，8.32(1H，s)，8.67(1H，d，J＝2.2Hz).
IR(ATR)cm-11603，1568，1493，1389，1329，1240，1144，1109.
mp214-216℃.
元素分析C18H13Cl2F2N3O4S2理论值C，42.53；H，2.58；Cl，13.95；F，7.47；N，8.27；S，12.62.实测值C，42.56；H，2.56；Cl，14.03；F，7.54；N，8.23；S，12.58.
MS m/z508(M++H).
参考例495-氯噻吩-2-硫醇
于75℃，在5-氯噻吩-2-磺酰氯(0.557ml，4.00mmol)的乙酸(15ml)溶液中加入氯化亚锡(3.03g，16.0mmol)的1N盐酸(3ml)溶液。然后，将反应混合物冷却至室温，加水后生成物用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，在所得残渣中加入甲苯，再次减压浓缩。所得残渣用乙醚洗涤后滤取，获得呈黄色固体的标题化合物(89mg，0.65mmol，16％)。减压浓缩滤液，所得残渣用乙醚/己烷的混合溶剂洗涤后滤取，获得呈黄色固体的标题化合物(118mg，0.78mmol，20％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.81(1H，d，J＝3.9Hz)，6.85(1H，d，J＝3.9Hz).
实施例243[5-氯-4-[(5-氯噻吩-2-基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺
采用与实施例240同样的方法，用参考例47获得的[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(羟基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(148mg，0.40mmol)及5-氯噻吩-2-硫醇(90mg，0.60mmol)，获得呈白色固体的标题化合物(96mg，0.22mmol，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.66(2H，s)，6.25(1H，s)，6.93(1H，d，J＝4.2Hz)，6.97-7.11(2H，m)，7.28(1H，s)，7.29(1H，d，J＝4.2Hz)，7.47-7.53(1H，m)，8.02(1H，s).
IR(ATR)cm-13438，3180，1643，1595，1543，1485，1404，1315，1242，1138，993
mp170-171℃.
元素分析C16H10Cl2F2N2O2S2理论值C，44.15；H，2.32；Cl，16.29；F，8.73；N，6.44；S，14.73.实测值C，44.22；H，2.41；Cl，16.00；F，8.77；N，6.46；S，14.81.
MS m/z435(M++H).
实施例244[5-氯-4-[(6-氯吡啶-3-基硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
采用与实施例237同样的方法，用参考例26获得的二硫代碳酸S-(6-氯吡啶-3-基)酯O-乙酯(187mg，0.80mmol)及参考例47获得的[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(羟基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(151mg，0.41mmol)，获得呈白色固体的标题化合物(190mg，0.38mmol，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(9H，s)，6.01(1H，s)，6.93-7.08(3H，m)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.42(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，8.16(1H，s)，8.37(1H，d，J＝2.5Hz)，8.50(1H，s).
MS m/z498(M++H).
实施例245[5-氯-4-[(6-氯吡啶-3-基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺
室温下，在[5-氯-4-[(6-氯吡啶-3-基硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(187mg，0.38mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(199mg，0.75mmol)，搅拌2小时。反应混合物用1N氢氧化钠水溶液洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。
将所得残渣溶于二氯甲烷(3ml)，于0℃加入三氟乙酸(3ml)，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物后，将残渣溶于二氯甲烷，用1N氢氧化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理。减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱部获得的馏分，所得残渣用乙醇/己烷的混合溶剂进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(90mg，0.21mmol，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.68(2H，s)，6.15(1H，s)，6.93-7.00(1H，m)，7.05-7.12(1H，m)，7.29(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，7.48-7.54(1H，m)，7.91(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.01(1H，s)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz).
IR(ATR)cm-13342，3167，1495，1479，1331，1240，1161，1115.
mp157-158℃.
元素分析C17H11Cl2F2N3O2S理论值C，47.46；H，2.58；Cl，16.48；F，8.83；N，9.77；S，7.45.实测值C，47.24；H，2.59；Cl，16.50；F，8.80；N，9.82；S，7.61.
MS m/z430(M++H).
实施例2464-[(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)(2，5-二氟苯基)甲基磺酰基]苯甲腈
采用与实施例240同样的方法，用参考例47获得的[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(羟基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(148mg，0.40mmol)及4-巯基苯甲腈(56mg，0.41mmol)，获得呈白色固体的标题化合物(99mg，0.24mmol，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.68(2H，s)，6.15(1H，s)，6.89-6.96(1H，m)，7.03-7.10(1H，m)，7.31(1H，s)，7.49-7.55(1H，m)，7.76(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.99(1H，s).
IR(ATR)cm-13388，1618，1495，1415，1331，1149.
mp233-235℃.
元素分析C19H12ClF2N3O2S理论值C，54.36；H，2.88；Cl，8.44；F，9.05；N，10.01；S，7.64.实测值C，54.41；H，2.93；Cl，8.41；F，8.92；N，9.92；S，7.69.
MS m/z420(M++H).
实施例247[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(3，4-二氟苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]胺
采用与实施例240同样的方法，用参考例47获得的[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(羟基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(185mg，0.50mmol)及3，4-二氟苯硫醇(84mg，0.55mmol)，获得呈白色固体的标题化合物(59mg，0.14mmol，27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ.4.67(2H，s)，6.13(1H，s)，6.91-6.98(1H，m)，7.03-7.10(1H，m)，7.23-7.31(1H，m)，7.31(1H，s)，7.45-7.55(3H，m)，8.00(1H，s)
IR(ATR)cm-13452，3168，1635，1599，1493，1415，1325，1281，1244，1144，1120.
mp140-141℃.
元素分析C18H11ClF4N2O2S理论值C，50.18；H，2.57；Cl，8.23；F，17.64；N，6.50；S，7.44.实测值C，50.12；H，2.60；Cl，8.25；F，17.35N，6.51S，7.58.
MS m/z431(M++H).
实施例248N-[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(3，4-二氟苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺
氮气氛下，于0℃在[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(3，4-二氟苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]胺(63mg，0.15mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.034ml，0.44mmol)、三乙胺(0.062ml，0.44mmol)及4-二甲基氨基吡啶(4mg，0.03mmol)，室温下搅拌17小时。反应混合物用1N盐酸洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(73mg，0.12mmol，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.63(6H，s)，6.22(1H，s)，7.02-7.16(2H，m)，7.22-7.31(1H，m)，7.45-7.51(2H，m)，7.56-7.62(1H，m)，8.17(1H，s)，8.45(1H，s)
MS m/z587(M++H).
实施例249N-[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(3，4-二氟苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]甲磺酰胺
氮气氛下，在N-[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(3，4-二氟苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(72mg，0.12mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(1M，0.147ml，0.15mmol)，室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物后，将所得残渣溶于乙酸乙酯，先用1N盐酸洗涤，再用饱和氯化铵水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱部获得的馏分，所得残渣用乙醚/己烷的混合溶剂进行洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(53mg，0.10mmol，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.35(3H，s)，6.19(1H，s)，6.92-6.99(1H，m)，7.04-7.12(1H，m)，7.25-7.32(1H，m)，7.44-7.60(3H，m)，7.98(1H，s)，7.99(1H，s)，8.34(1H，s).
IR(ATR)cm-11599，1495，1468，1333，1281，1146，1003，970.
mp118-120℃.
MS m/z509(M++H).
FAB-MS509.0044(按C19H14ClF4N2O4S2计算509.0020).
参考例50二硫代碳酸O-乙酯S-(6-三氟甲基吡啶-3-基)酯
将6-三氟甲基吡啶-3-基胺(1.00g，6.02mmol)溶于1N盐酸(15ml)及甲醇(3ml)，于-10℃滴加亚硝酸钠(506mg，7.22mmol)的水(3ml)溶液。将反应混合物滴入加温至65℃的二硫代碳酸O-乙酯钾(1.93g，12.0mmol)的水(15ml)溶液，相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温后，生成物用乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝100∶1洗脱部获得的馏分，获得呈黄色油状物的标题化合物(895mg，3.35mmol，56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，4.65(2H，q，J＝7.1Hz)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，8.79(1H，d，J＝2.0Hz).
MS m/z268(M++H).
实施例250[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(6-三氟甲基吡啶-3-基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]胺
在二硫代碳酸O-乙酯S-(6-三氟甲基吡啶-3-基)酯(160mg，0.60mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2ml)，于65℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后加水，用二氯甲烷洗涤。用1N盐酸使水层呈酸性后，生成物用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，获得呈无色油状物的6-三氟甲基吡啶-3-硫醇。
室温下，在参考例47获得的[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(羟基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(185mg，0.50mmol)的二氯甲烷溶液中先加入甲磺酰氯(0.077ml，1.00mmol)，再加入三乙胺(0.279ml，2.00mmol)，室温下搅拌1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机层用无色硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。
氮气氛下，在所得残渣的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入先前获得的6-三氟甲基吡啶-3-硫醇的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，再加入碳酸钾(104mg，0.75mmol)，室温下搅拌15小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，先用饱和碳酸氢钠水溶液，再用饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。
在所得残渣的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入甲醇(10ml)、31％过氧化氢水溶液(5ml)及七钼酸六铵四水合物(99mg，0.08mmol)，于50℃搅拌4小时。在反应混合物中加水减压下蒸去乙酸乙酯及甲醇后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，生成物用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脱部获得的馏分。
于0℃，在所得残渣的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物后，将残渣溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱部获得的馏分，所得残渣用乙醇/己烷的混合溶剂洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(75mg，0.16mmol，32％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl2)δ4.71(2H，s)，6.18(1H，s)，6.91-6.99(1H，m)，7.06-7.14(1H，m)，7.30(1H，s)，7.50-7.56(1H，m)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，8.01(1H，s)，8.20(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，8.90(1H，d，J＝2.0Hz).
IR(ATR)cm-13446，3157，1649，1601，1485，1419，1325，1147，1101，1076.
mp201-202℃.
元素分析C18H11ClF5N3O2S·0.25H2O理论值C，46.16；H，2.48；Cl，7.57；F，20.28；N，8.97；S，6.85.实测值C，46.30；H，2.36；Cl，7.61；F，19.96；N，8.93；S，7.12.
MS m/z464(M++H).
参考例51二硫代碳酸S-(4-氯-3-氟苯基)酯O-乙酯
按照与参考例50同样的方法，采用4-氯-3-氟苯胺(582mg，4.00mmol)，获得呈黄色油状物的标题化合物(379mg，1.51mmol，38％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，4.63(2H，q，J＝7.1Hz)，7.22-7.25(1H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.43-7.49(1H，m).
实施例251[5-氯-4-[(4-氯-3-氟苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺
按照与实施例250同样的方法，由二硫代碳酸S-(4-氯-3-氟苯基)O-乙酯(150mg，0.60mmol)及参考例47获得的[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(羟基)甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(185mg，0.50mmol)，获得呈白色固体的标题化合物(78mg，0.17mmol，35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.68(2H，s)，6.14(1H，s)，6.92-6.99(1H，m)，7.03-7.10(1H，m)，7.31(1H，s)，7.40-7.55(4H，m)，8.00(1H，s).
IR(ATR)cm-13159，1628，1543，1495，1473，1408，1335，1238，1149，1055.
mp159-160℃.
元素分析C18H11Cl2F3N2O2S理论值C，48.34；H，2.48；Cl，15.85；F，12.74；N，6.26；S，7.17.实测值C，48.22；H，2.47；Cl，15.89；F，12.75；N，6.24；S，7.34.
MS m/z447(M++H).
实施例252(E)-3-[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶-2-基]丙烯酸甲酯
氩气氛下，在实施例200获得的[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶-2-基]甲醛(300mg，0.705mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入三苯基亚正膦基乙酸甲酯(259mg，0.775mmol)，室温下搅拌6小时。减压浓缩反应溶液，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色无定形物的标题化合物(303mg，0.629mmol，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84(3H，s)，6.07(1H，s)，6.92(1H，d，J＝15.6Hz)，6.94-6.99(1H，m)，7.05-7.11(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.63(2H，d，J＝8.3Hz)，7.65-7.69(1H，m)，7.73(1H，d，J＝15.6Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.44(1H，s).
MS m/z482(M++H).
实施例2533-[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶-2-基]丙酸甲酯
先用水再用乙醇对拉尼镍悬浊液(日兴リカ株式会社，R-100)进行洗涤，形成乙醇悬浊液。将所得乙醇悬浊液(1ml)加入(E)-3-[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶-2-基]丙烯酸甲酯(290mg，0.602mmol)的乙醇(6ml)和1，4-二噁烷(4ml)的混合溶液中，在1气压的氢气氛下激烈搅拌30分钟。过滤反应溶液后减压浓缩，将所得残渣溶于二氯甲烷，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。所得残渣用己烷洗涤，获得呈白色粉末的标题化合物(252mg，0.521mmol，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.19(2H，t，J＝7.1Hz)，3.71(3H，s)，6.06(1H，s)，6.93-6.99(1H，m)，7.03-7.09(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64-7.69(1H，m)，7.88(1H，d，J＝5.4Hz)，8.31(1H，s).
MS m/z484(M++H).
实施例2543-[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶-2-基]丙酸
在3-[4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-5-氟吡啶-2-基]丙酸甲酯(150mg，0.310mmol)的甲醇(2ml)和四氢呋喃(2ml)的混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2ml)，室温下搅拌10分钟。在反应溶液中加入1N盐酸，使其呈弱酸性后，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩，获得呈白色粉末的标题化合物(145mg，0.310mmol，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.88(2H，t，J＝6.6Hz)，3.21-3.25(2H，m)，6.07(1H，s)，6.93-6.99(1H，m)，7.04-7.10(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.62(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63-7.67(1H，m)，7.92(1H，d，J＝5.4Hz)，8.33(1H，s).
IR(ATR)cm-13453，1716，1664，1614，1571，1496，1430，1394，1330，1284，1238，1187，1151，1089，1010.
mp89-91℃.
MS m/z470(M++H).
元素分析C21H15ClF3NO4S·0.75H2O理论值C，52.18；H，3.44；Cl，7.33；F，11.79；N，2.90；S，6.63.实测值C，52.20；H，3.65；Cl，7.11；F，11.43；N，2.99；S，6.58.
参考例522-溴-5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)羟基甲基]吡啶
于-78℃，在氩气氛下，在二异丙胺(21ml，150mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液中加入正丁基锂(1.58M己烷溶液，88ml，138mmol)，搅拌1小时。在反应溶液中滴入2-溴-5-氯吡啶(19g，98.7mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液，搅拌1.5小时。在反应溶液中滴入2，5-二氟苯甲醛(16ml，148mmol)，搅拌2小时。在反应液中加水后减压浓缩，用二氯甲烷萃取。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝6∶1洗脱部获得的馏分，获得呈淡黄色粉末的标题化合物(24.8g，74.1mmol，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.65(1H，d，J＝4.2Hz)，6.20(1H，d，J＝4.2Hz)，6.88-6.92(1H，m)，7.01-7.27(2H，m)，7.81(1H，s)，8.30(1H，s).
MS m/z334(M++H).
实施例2552-溴-5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶
氩气氛下，于冰冷下在2-溴-5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)羟基甲基]吡啶(4.12g，12.3mmol)的二氯甲烷溶液(80ml)中加入三乙胺(2.6ml，18.5mmol)和甲磺酰氯(1.3ml，16.0mmol)，室温下搅拌1.5小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后用乙醚萃取。溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩溶液。
在残渣的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入4-氯苯硫醇(2.1g，14.8mmol)和碳酸钾(2.6g，18.5mmol)，于50℃搅拌4小时。冷却至室温后，反应溶液用乙醚稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝10∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(3.3g，7.16mmol，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.96(1H，s)，6.99-7.06(2H，m)，7.15-7.20(1H，m)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，8.32(1H，s).
MS m/z460(M++H).
实施例256[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醇
于-78℃，在氩气氛下，在2-溴-5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(200mg，0.434mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入正丁基锂(1.58M己烷溶液，0.33ml，0.520mmol)，搅拌2小时。在反应溶液中滴入二甲基甲酰胺(44μl，0.564mmol)，搅拌1小时。在反应溶液中加入甲醇(5ml)和硼氢化钠(33mg，0.868mmol)，升温至室温后搅拌2小时。在反应液中加水后用乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色无定形物的标题化合物(142mg，0.344mmol，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.19(1H，t，J＝5.4Hz)，4.75(2H，d，J＝5.4Hz)，6.06(1H，s)，6.96-7.04(2H，m)，7.16-7.21(1H，m)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，s)，8.51(1H，s).
MS m/z412(M++H).
实施例257[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醇
在[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醇(130mg，0.315mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入七钼酸六铵四水合物(20mg)、30％过氧化氢水溶液(3ml)，搅拌6小时。在反应液中加水后用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱部获得的馏分，用己烷∶乙酸乙酯重结晶，获得呈白色粉末的标题化合物(10lmg，0.227mmol，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.3.22(1H，t，J＝5.4Hz)，4.86(2H，dd，J＝5.4，2.0Hz)，6.24(1H，s)，6.91-6.97(1H，m)，7.02-7.09(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52-7.57(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，s)，8.52(1H，s).
IR(ATR)cm-13255，1583，1492，1428，1394，1330，1280，1236，1159，1085，1035.
mp164-165℃.
MS m/z444(M++H).
元素分析C19H13Cl2F2NO3S理论值C，51.36；H，2.95；Cl，15.96；F，8.55；N，3.15；S，7.22.实测值C，51.26；H，2.91；Cl，15.97；F，8.72；N，3.11；S，7.45.
实施例258[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醛
氮气氛下，在[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醇(1.0g，2.25mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入二甲亚砜(880μl，11.3mmol)、三乙胺(1.14ml，11.3mmol)、三氧化硫吡啶络盐(1.07g，6.75mmol)，室温下搅拌18小时。减压浓缩反应液，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色无定形物的标题化合物(770mg，1.74mmol，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.23(1H，s)，6.93-6.99(1H，m)，7.04-7.10(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59-7.64(1H，m)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，8.69(1H，s)，8.73(1H，s)，10.09(1H，s).
MS m/z442(M++H).
实施例259(E)-3-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]丙烯酸甲酯
氩气氛下，在[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醛(760mg，1.72mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入三苯基亚正膦基乙酸甲酯(632mg，1.89mmol)，室温下搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色无定形物的标题化合物(776mg，1.56mmol，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(3H，s)，6.22(1H，s)，6.93-6.98(1H，m)，6.99(1H，d，J＝15.6Hz)，7.03-7.10(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54-7.58(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.73(1H，d，J＝15.6Hz)，8.17(1H，s)，8.56(1H，s).
MS m/z498(M++H).
实施例2603-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]丙酸甲酯
先用水再用乙醇对拉尼镍悬浊液(日兴リカ株式会社，R-100)进行洗涤，形成乙醇悬浊液。将所得乙醇悬浊液(1ml)加入(E)-3-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]丙烯酸甲酯(770mg，1.55mmol)的乙醇(10ml)和1，4-二噁烷(5ml)的混合溶液中，在1气压的氢气氛下激烈搅拌30分钟。过滤反应溶液后减压浓缩，将所得残渣溶于二氯甲烷(15ml)，用硫酸镁干燥后减压浓缩，获得呈白色粉末的标题化合物(720mg，1.44mmol，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.84(2H，t，J＝7.1Hz)，3.20(2H，t，J＝7.1Hz)，3.70(3H，s)，6.22(1H，s)，6.92-6.97(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53-7.58(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，s)，8.44(1H，s).
MS m/z500(M++H).
实施例2613-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]丙酸
在3-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]丙酸甲酯(200mg，0.400mmol)的甲醇(2ml)和四氢呋喃(2ml)的混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2ml)，室温下搅拌1小时。在反应溶液中加入1N盐酸，使其呈弱酸性后用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩，用己烷∶乙酸乙酯重结晶，获得呈白色粉末的标题化合物(161mg，0.331mmol，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.90(2H，t，J＝6.7Hz)，3.24(2H，t，J＝6.7Hz)，6.21(1H，s)，6.92-6.97(1H，m)，7.03-7.08(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51-7.56(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，8.06(1H，s)，8.47(1H，s).
IR(ATR)cm-11718，1587，1496，1423，1396，1365，1321，1280，1240，1205，1174，1083，1054，1014.
mp194-196℃.
MS m/z486(M++H).
元素分析C21H15Cl2F2NO4S理论值C，51.86；H，3.11；Cl，14.58；F，7.81；N，2.88；S，6.59.实测值C，51.87；H，3.07；Cl，14.37；F，7.77；N，2.95；S，6.75.
实施例2625-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶甲酸
在实施例258获得的[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醛(150mg，0.339mmol)的甲酸(3ml)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(115μl，1.02mmol)，室温下搅拌3小时。在反应溶液中加水，过滤析出的固体，固体用水洗涤。使所得固体溶于乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤。所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用己烷∶乙酸乙酯重结晶，获得呈白色粉末的标题化合物(88mg，0.192mmol，57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.30(1H，s)，6.93-7.00(1H，m)，7.05-7.11(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62-7.66(1H，m)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，8.95(1H，s)，9.24(1H，s).
IR(ATR)cm-11758，1712，1583，1542，1494，1425，1396，1328，1280，1228，1153，1085，1054，1014.
mp94-96℃.
MS m/z458(M++H).
元素分析C19H11Cl2F2NO4S理论值C，49.80；H，2.42；Cl，15.47；F，8.29；N，3.06；S，7.00.实测值C，50.05；H，2.58；Cl，15.17；F，8.28；N，3.06；S，7.05.
实施例2632-溴-5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(4-三氟甲基苯硫基)甲基]吡啶
氮气氛下，在参考例52获得的2-溴-5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)羟基甲基]吡啶(1.34g，4.00mmol)的二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(0.619ml，8.00mmol)，再加入三乙胺(2.23ml，16.0mmol)，室温下搅拌1小时。反应混合物先用水再用饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。
氮气氛下，在所得残渣的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入4-三氟苯硫醇(784mg，4.40mmol)，再加入碳酸钾(663mg，4.80mmol)，室温下搅拌17小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝50∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(1.33g，2.69mmol，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.10(1H，s)，6.99-7.11(2H，m)，7.14-7.20(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.1Hz)，7.69(1H，s)，8.36(1H，s).
MS m/z494，496(M++H).
实施例264(E)-3-[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(4-三氟甲基苯硫基)甲基]吡啶-2-基]丙烯酸甲酯
氩气氛下，于-78℃在2-溴-5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(4-三氟甲基苯硫基)甲基]吡啶(396mg，0.80mmol)的甲苯(12ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.59M，0.604ml，0.96mmol)，搅拌30分钟。在相同温度下加入N，N-二甲基甲酰胺(0.081ml，1.04mmol)，搅拌30分钟。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，再加水，升温至室温后，用乙醚对生成物进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脱部获得的馏分，获得醛体(186mg)。
将醛体(133mg)溶于四氢呋喃(2ml)，室温下加入三苯基亚正膦基乙酸甲酯(120mg，0.36mmol)，相同温度下搅拌18小时。反应混合物减压浓缩后，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝19∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(132mg，0.26mmol，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.82(3H，s)，6.17(1H，s)，6.92(1H，d，J＝15.7Hz)，6.99-7.09(2H，m)，7.13-7.18(1H，m)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.50(2H，d，J＝8.1Hz)，7.61(1H，s)，7.61(1H，d，J＝15.7Hz)，8.59(1H，s).
MS m/z500(M++H).
实施例265(E)-3-[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(4-三氟甲基苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]丙烯酸甲酯
在(E)-3-[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(4-三氟甲基苯硫基)甲基]吡啶-2-基]丙烯酸甲酯(118mg，0.24mmol)的乙酸乙酯(6ml)溶液中加入甲醇(6ml)、31％过氧化氢水溶液(6ml)及七钼酸六铵四水合物(58mg，0.05mmol)，室温下搅拌11小时。在反应混合物中加水，减压下蒸去乙酸乙酯及甲醇后，加入饱和食盐水，生成物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理。减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(111mg，0.21mmol，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(3H，s)，6.25(1H，s)，6.91-6.98(1H，m)，7.01(1H，d，J＝15.7Hz)，7.04-7.11(1H，m)，7.53-7.59(1H，m)，7.74(1H，d，J＝15.7Hz)，7.74(2H，d，J＝8.3Hz)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，8.18(1H，s)，8.56(1H，s).
MS m/z532(M++H).
实施例2663-[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(4-三氟甲基苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]丙酸甲酯
将(E)-3-[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(4-三氟甲基苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]丙烯酸甲酯(110mg，0.21mmol)溶于乙酸乙酯(3ml)及甲醇(3ml)的混合溶剂，加入10％钯碳催化剂(60mg)，在氢气氛下于室温搅拌2小时。用硅藻土过滤除去催化剂后减压浓缩滤液，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(94mg，0.18mmol，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.82-2.89(2H，m)，3.21(2H，t，J＝7.1Hz)，3.70(3H，s)，6.25(1H，s)，6.90-6.97(1H，m)，7.03-7.10(1H，m)，7.54-7.60(1H，m)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，8.04(1H，s)，8.44(1H，s).
MS m/z534(M++H).
实施例2673-[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(4-三氟甲基苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]丙酸
于0℃，在3-[5-氯-4-[(2，5-二氟苯基)(4-三氟甲基苯基磺酰基)甲基]吡啶-2-基]丙酸甲酯(92mg，0.17mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入甲醇(2ml)及1N氢氧化钠水溶液(2ml)后，室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入1N盐酸，生成物用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，所得残渣用乙醇洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(61mg，0.12mmol，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.90(2H，t，J＝6.7Hz)，3.18-3.31(2H，m)，6.25(1H，s)，6.90-6.97(1H，m)，7.03-7.10(1H，m)，7.51-7.57(1H，m)，7.74(2H，d，J＝8.3Hz)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，s)，8.47(1H，s).
IR(ATR)cm-11707，1495，1408，1321，1244，1174，1159，1124，1063.
mp166-167℃.
元素分析C22H15ClF5NO4S理论值C，50.83；H，2.91；Cl，6.82；F，18.27；N，2.69；S，6.17.实测值C，50.66；H，2.93；Cl，6.87；F，17.83；N，2.75；S，6.28.
MS m/z520(M++H).
实施例268N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
在实施例196获得的[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺(93mg，0.217mmol)及吡啶(21μl，0.260mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(47mg，0.260mmol)，室温下搅拌18小时。在反应液中加入吡啶(1ml)，室温下搅拌7小时后减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。所得浓缩滤液用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶50)洗脱液获得的馏分，获得白色固体。所得白色固体用乙醇洗涤后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(68mg，0.119mmol，55％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.69(3H，s)，6.25(1H，s)，7.29-7.45(2H，m)，7.47-7.54(1H，m)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，s)，7.94(1H，s)，8.10(1H，s)，8.26(1H，s)，11.40(1H，brs).
mp294-296℃
IR(ATR)cm-11594，1562，1494，1382，1332，1159，1118，993，817，755，723.
MS m/z572(M+).
EI-MS571.9962(按C22H16O4N4Cl2F2S2计算571.9958).
元素分析C22H16N4O4Cl2F2S2理论值C，46.08；H，2.81；N，9.77；Cl，12.37；F，6.63；S，11.18.实测值.C，46.04；H，2.77；N，9.74；Cl，12.46；F，6.90；S，11.21.
实施例269N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-1-吡啶-4-基甲磺酰胺
在实施例196获得的[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺(104mg，0.242mmol)及吡啶(74μl，0.533mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入(4-吡啶基甲基)磺酰氯三氟甲磺酸盐(91mg，0.266mmol)，室温下搅拌17小时。在反应液中加入吡啶(74μl，0.533mmol)及(4-吡啶基甲基)磺酰氯三氟甲磺酸盐(91mg，0.266mmol)，室温下搅拌19小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶40)的洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(66mg，0.113mmol，47％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.88(2H，s)，6.30(1H，s)，7.27(2H，d，J＝6.0Hz)，7.29-7.49(3H，m)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，8.45(1H，s)，8.53(2H，d，J＝6.0Hz)，11.00(1H，brs).
mp257℃(分解)
IR(ATR)cm-11592，1490，1467，1340，1326，1280，1238，1186，1155，1128，1085，1004，966，902，869，823.MS m/z584(M++H).
元素分析C24H17N3O4Cl2F2S2理论值C，49.32；H，2.93；N，7.19；Cl，12.13；F，6.50；S，10.97.实测值C，49.35；H，3.12；N，7.17；Cl，12.05；F，6.43；S，10.93.
实施例270N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]哌啶-1-磺酰胺
于70℃，对实施例196获得的[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺(101mg，0.235mmol)及哌啶-1-磺酰氯(48mg，0.259mmol)的吡啶(2ml)溶液搅拌19小时。在反应液中加入哌啶-1-磺酰氯(48mg，0.259mmol)，于70℃搅拌4天。反应液的温度回复至室温后减压浓缩。所得浓缩残渣用乙酸乙酯稀释后，用水和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝4∶1)的洗脱液获得的馏分，获得白色固体。所得固体用己烷-乙醚洗涤后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(63mg，0.109mmol，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.51-1.61(2H，m)，1.65-1.75(4H，m)，3.38(4H，t，J＝4.6Hz)，6.21(1H，s)，6.94-7.10(2H，m)，7.41-7.52(3H，m)，7.70(2H，d，J＝8.6Hz)，8.24(1H，s)，8.29(1H，s)，8.71(1H，brs).
mp192-194℃
IR(ATR)cm-11598，1563，1492，1396，1346，1322，1234，1145，1083，998，923，900，833.
MS m/z576(M++H).
元素分析C23H21N3O4Cl2F2S2理论值C，47.92；H，3.67；N，7.29；Cl，12.30；F，6.59；S，11.12.实测值C，47.87；H，3.66；N，7.33；C1，12.12；F，6.66；S，11.25.
实施例271N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-4-甲基哌啶-1-磺酰胺
对实施例196获得的[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺(101mg，0.235mmol)、4-甲基哌嗪-1-磺酰氯盐酸盐(126mg，0.534mmol)及三乙胺(150μl，1.07mmol)的乙腈(5ml)溶液加热回流23小时。在反应液中加入4-甲基哌嗪-1-磺酰氯盐酸盐(126mg，0.534mmol)及三乙胺(150μl，1.07mmol)，加热回流22小时。反应液的温度回复至室温后减压浓缩。在所得浓缩残渣中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶20)的洗脱液获得的馏分，获得呈淡黄色固体的标题化合物(34mg，0.057mmol，16％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.31(3H，s)，2.45-2.60(4H，m)，3.38-3.52(4H，m)，6.20(1H，s)，6.95-7.10(2H，m)，7.41-7.50(3H，m)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，s)，8.26(1H，s).
mp215-218℃
IR(ATR)cm-11600，1565，1496，1392，1348，1330，1157，1093，935，835，819.MS m/z591(M++H).
元素分析C23H22N4O4Cl2F2S2理论值C，46.70；H，3.75；N，9.47；Cl，11.99；F，6.42；S，10.84.实测值C，46.89；H，3.76；N，9.40；Cl，11.78；F，6.42；S，10.72.
实施例2723-氯-N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-N-(3-氯丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺
于0℃，在实施例196获得的[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺(130mg，0.303mmol)及三乙胺(42μl，0.303mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-氯丙磺酰氯(37μl，0.303mmol)。室温下对反应液搅拌2.5小时后，于0℃依次加入三乙胺(42μl，0.303mmol)和3-氯丙磺酰氯(37μl，0.303mmol)。室温下对反应液搅拌7小时。在反应液中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝5∶1)的洗脱液获得的馏分。在所得浓缩残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，获得呈白色粉末的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.47-2.57(4H，m)，3.74(4H，t，J＝6.1Hz)，3.96-4.05(4H，m)，6.20(1H，s)，6.98-7.15(2H，m)，7.40-7.53(3H，m)，7.62(2H，d，J＝8.3Hz)，8.22(1H，s)，8.64(1H，s).
MS m/z709，711(M++H).
实施例2733-氯-N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]丙烷-1-磺酰胺
在3-氯-N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-N-(3-氯丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(193mg，0.272mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(1.0M，0.28ml，0.28mmol)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝4∶1)的洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(108mg，0.190mmol，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35-2.44(2H，m)，3.61-3.67(2H，m)，3.70(2H，t，J＝6.1Hz)，6.19(1H，s)，6.90-6.99(1H，m)，7.02-7.10(1H，m)，7.42-7.53(3H，m)，7.64(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，brs)，8.01(1H，s)，8.31(1H，s).
IR(ATR)cm-11596，1560，1488，1384，1336，1234，1145，1083，997，925，844.
MS m/z568，570(M+).
实施例2745-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)吡啶
于70℃对3-氯-N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]丙烷-1-磺酰胺(83mg，0.146mmol)及1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯(26μl，0.175mmol)的乙腈(5ml)溶液搅拌4.5小时。使反应液的温度回复至室温后减压浓缩。所得浓缩残渣用乙酸乙酯稀释，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝1∶1)的洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(75mg，0.141mmol，96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.52-2.62(2H，m)，3.47(2H，t，J＝7.6Hz)，4.02(2H，t，J＝6.6Hz)，6.24(1H，s)，6.95-7.10(2H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.49-7.56(1H，m)，7.74(2H，d，J＝8.6Hz)，8.13(1H，s)，8.24(1H，s).
mp219-221℃
IR(ATR)cm-11587，1496，1467，1386，1346，1315，1278，1238，1137，1089，998，831.
MS m/z532(M+).
元素分析C21H16N2O4Cl2F2S2理论值C，47.29；H，3.02；N，5.25；Cl，13.29；F，7.12；S，12.02.实测值C，47.39；H，3.02；N，5.37；Cl，13.32；F，7.24；S，11.95.
实施例275N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-N-(三氟甲基磺酰基)三氟甲磺酰胺
于0℃，在实施例196获得的[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺(103mg，0.240mmol)及吡啶(19μl，0.240mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(39μl，0.240mmol)。室温下对反应液搅拌3小时后，于0℃加入吡啶(19μl，0.240mmol)及三氟甲磺酸酐(39μl，0.240mmol)。室温下对反应液搅拌15小时后减压浓缩。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝5∶1)的洗脱液获得的馏分，获得呈白色粉末的标题化合物(84mg，0.120mmol，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.23(1H，s)，6.99-7.15(2H，m)，7.38-7.48(3H，m)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，8.36(1H，s)，8.53(1H，s).
IR(ATR)cm-1158l，1498，1442，1332，1214，1159，1122，1085，997，944，923，865，755.
MS m/z693(M++H).
实施例276N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]三氟甲磺酰胺
在N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-N-(三氟甲基磺酰基)三氟甲磺酰胺(77mg，0.111mmol)的四氢呋喃(5ml)及水(1ml)混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(5.0mg，0.111mmol)，室温下搅拌5小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由含0.5％三氟乙酸的己烷∶乙酸乙酯(＝2∶1)的洗脱液获得的馏分。在所得浓缩残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，获得呈白色粉末的标题化合物(39mg，0.069mmol，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.21(1H，s)，6.95-7.03(1Hm)，7.06-7.15(1H，m)，7.42-7.52(3H，m)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，8.23(1H，s)，8.71(1H，s).
mp221-223℃
IR(ATR)cm-11637，1496，1382，1336，1195，1157，1130，1085，1010，923，779，754.
MS m/z560(M+).
元素分析C19H11N2O4Cl2F5S2理论值C，40.65；H，1.98；N，4.99；Cl，12.63；F，16.92；S，11.42.实测值C，40.68；H，1.94；N，5.06；Cl，12.46；F，16.91；S，11.47.
实施例277N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]乙烯磺酰胺
在实施例196获得的[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺(982mg，2.29mmol)及2-氯乙磺酰氯(0.29ml，2.74mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入吡啶(0.44ml，5.49mmol)。室温下对反应液搅拌3.5小时后，加入2-氯乙磺酰氯(143μl，1.37mmol)及吡啶(222μl，2.75mmol)。室温下对反应液搅拌1小时。在反应液中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝3∶1)的洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(573mg，1.10mmol，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)66.17-6.25(2H，m)，6.65-6.70(2H，m)，6.91-7.10(2H，m)，7.41-7.49(3H，m)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，8.16(1H，s)，8.33(1H，s).
IR(ATR)cm-11600，1565，1492，1388，1349，1322，1147，1081，998，916，821，757.
MS m/z519(M++H).
实施例278N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-2-哌啶-1-基乙磺酰胺
在N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]乙烯磺酰胺(34mg，0.065mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入哌啶(10μl，0.098mmol)。室温下对反应液搅拌3天后减压浓缩。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶30)的洗脱液获得的馏分，获得呈非晶态物质的标题化合物(35mg，0.058mmol，89％)。在所得非晶态物质中加入乙醇固化后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45-1.76(6H，m)，2.50-2.65(4H，m)，2.97(2H，t，J＝5.9Hz)，3.30-3.38(2H，m)，6.21(1H，s)，6.92-7.10(2H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.52-7.59(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8.6Hz)，8.06(1H，s)，8.22(1H，s).
mp200-203℃
IR(ATR)cm-11600，1571，1492，1390，1332，1141，1083，1002，962，919，811，754.
MS m/z604(M++H).
元素分析C25H25N3O4Cl2F2S2理论值C，49.67；H，4.17；N，6.95；Cl，11.73；F，6.29；S，10.61.实测值C，49.90；H，4.13；N，6.88；Cl，11.64；F，6.17；S，10.52.
实施例279N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-2-(二甲基氨基)乙磺酰胺
在实施例277获得的N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]乙烯磺酰胺(64mg，0.123mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入二甲胺的四氢呋喃溶液(2M，0.18ml，0.36mmol)。室温下对反应液搅拌3天后减压浓缩。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶20)的洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(67mg，0.117mmol，97％)。所得固体用乙醇洗涤后滤取，获得呈白色粉末的标题化合物(43mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.73(6H，s)，3.37(2H，t，J＝7.0Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，6.31(1H，s)，7.16-7.26(2H，m)，7.53-7.65(3H，m)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，s)，8.24(1H，s).
IR(ATR)cm-11587，1494，1455，1321，1151，1087，998，757.
MS m/z564(M++H).
FAB-MS564.0399(按C22H22O4N3Cl2F2S2计算564.0397).
实施例280N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-2-吗啉-4-基乙磺酰胺
在实施例277获得的N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]乙烯磺酰胺(53mg，0.102mmol)的乙醇(3ml)溶液中加入吗啉(18μl，0.204mmol)。室温下对反应液搅拌3天后减压浓缩。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶40)的洗脱液获得的馏分。在所得的浓缩残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，获得呈白色粉末的标题化合物(45mg，0.074mmol，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.51-2.60(4H，m)，2.96(2H，t，J＝6.1Hz)，3.36-3.45(2H，m)，3.70-3.80(4H，m)，6.22(1H，s)，6.90-7.10(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.59(1H，m)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，s)，8.24(1H，s).
mp219-221℃
IR(ATR)cm-11602，1565，1492，1388，1321，1286，1238，1147，1116，1083，998
MS m/z606(M++H).
FAB-MS606.0499(按C24H24O5N3Cl2F2S2计算606.0503).
元素分析C24H23N3O5Cl2F2S2理论值C，47.53；H，3.82；N，6.93；Cl，11.69；F，6.27；S，10.57.实测值C，47.73；H，3.84；N，6.97；Cl，11.72；F，6.25；S，10.72.
实施例2814-[2-[[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]磺酰基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在实施例277获得的N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]乙烯磺酰胺(59mg，0.114mmol)的乙醇(3ml)溶液中加入1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(32mg，0.170mmol)。室温下对反应液搅拌3天后减压浓缩。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶40)的洗脱液获得的馏分，获得呈非晶态物质的标题化合物(75mg，0.106mmol，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.50(4H，t，J＝5.0Hz)，2.97(2H，t，J＝6.0Hz)，3.35-3.42(2H，m)，3.44-3.54(4H，m)，6.22(1H，s)，6.90-7.10(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.58(1H，m)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，s)，8.24(1H，s).
IR(ATR)cm-11691，1592，1494，1330，1240，1147，1083，998，755.
MS m/z705(M++H).
实施例282N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-2-哌嗪-1-基乙磺酰胺
在4-[2-[[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]磺酰基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(72mg，0.102mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)。室温下对所得反应液搅拌2天后减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用乙醚洗涤，获得呈白色粉末的标题化合物(23mg，0.038mmol，37％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.40-2.47(4H，m)，2.62-2.70(2H，m)，2.83-2.90(4H，m)，6.15(1H，s)，7.25-7.42(3H，m)，7.47-7.55(1H，m)，7.68(2H，d，J＝8.7Hz)，7.77(2H，d，J＝8.7Hz)，8.03(1H，s).
MS m/z605(M++H).
实施例283[[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]磺酰基]乙酸乙酯
于0℃，在实施例196获得的[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]胺(331mg，0.771mmol)及吡啶(94μl，1.16mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入氯磺酰乙酸乙酯(216mg，1.16mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。室温下对反应液搅拌12小时后，于0℃依次加入吡啶(94μl，1.16mmol)、氯磺酰乙酸乙酯(216mg，1.16mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。室温下对反应液搅拌9小时后减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝3∶1)的洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(239mg，0.412mmol，53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.37(2H，s)，6.21(1H，s)，6.91-7.10(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50-7.58(1H，m)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，8.09(1H，s)，8.30(1H，s).
IR(ATR)cm-11745，1600，1567，1496，1386，1355，1317，1280，1232，1147，1081.
MS m/z579(M++H).
实施例284N-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]-2-羟基乙磺酰胺
于0℃，在[[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]磺酰基]乙酸乙酯(67mg，0.116mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入1M氢化铝锂的乙醚溶液(0.18ml)。于0℃对反应液进行搅拌，用TLC确认反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液。用硅藻土过滤混合溶液。滤液用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯(＝2∶1)洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(39mg，0.073mmol，63％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.63(2H，t，J＝6.3Hz)，3.75-3.85(2H，m)，4.94(1H，brs)，6.28(1H，s)，7.28-7.55(3H，m)，7.70(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80(2H，d，J＝8.7Hz)，7.81(1H，s)，8.37(1H，s)，10.91(1H，brs).
mp155-158℃
IR(ATR)cm-13093，2867，1600，1565，1492，1392，1322，1139，1083，813，754.MS m/z536(M+).
EI-MS.535.9835(C20H16O5N2Cl2F2S2，計算值535.9846).
元素分析C20H16N2O5Cl2F2S2·0.5H2O理论值C，43.96；H，3.14；N，5.13；Cl，12.98；F，6.95；S，11.74.实测值C，44.22；H，3.07；N，5.13；Cl，12.89；F，7.10；S，11.65.
实施例2852-[[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]磺酰基]乙酰胺
在7N氨水的甲醇溶液(5ml)中加入实施例283获得的[[[5-氯-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]磺酰基]乙酸乙酯(78mg，0.135mmol)。室温下对反应液搅拌3天后减压浓缩。所得浓缩残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由甲醇∶二氯甲烷(＝1∶25)的洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(66mg，0.120mmol，89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.33(2H，s)，6.29(1H，s)，7.29-7.56(4H，m)，7.64-7.72(3H，m)，7.76-7.84(3H，m)，8.35(1H，s)，11.16(1H，brs).
IR(ATR)cm-11691，1596，1565，1492，1382，1322，1238，1149，1083，995，966，811.
MS m/z550(M++H).
元素分析C20H15N3O5Cl2F2S2·0.5H2O理论值C，42.94；H，2.88；N，7.51；Cl，12.68；F，6.79；S，11.46.实测值C，42.64；H，2.73；N，7.46；Cl，12.57；F，6.97；S，11.48.
实施例286[[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]磺酰基]乙酸
在实施例283获得的[[[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]氨基]磺酰基]乙酸乙酯(60mg，0.104mmol)的四氢呋喃(5ml)和水(1ml)混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(9.1mg，0.218mmol)。室温下对反应液搅拌2小时后加入1N盐酸。混合溶液用二氯甲烷萃取后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。所得浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行处理，减压浓缩由含0.5％三氟乙酸的甲醇∶二氯甲烷(＝1∶30)的洗脱液获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(54mg，0.098mmol，94％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.45-4.60(2H，m)，6.29(1H，s)，7.29-7.55(3H，m)，7.69(2H，d，J＝8.9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(1H，s)，8.38(1H，s).
MS m/z551(M++H).
实施例287(Z)-5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-(3-[1，3]二氧戊环-2-基丙烯基)吡啶(异构体287-A)及(E)-5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-(3-[1，3]二氧戊环-2-基丙烯基)吡啶(异构体287-B)
异构体287-A 异构体287-B
于-78℃，氩气氛下在溴化2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基三苯基鏻(738mg，1.99mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入正丁基锂(1.59M己烷溶液，1.3ml，1.99mmol)，搅拌1小时。在反应溶液中加入实施例258获得的[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醛(400mg，0.904mmol)后，升温至室温后搅拌4小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液后用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色无定形物的异构体287-A(低极性)(140mg，0.266mmol，29％)和呈无色无定形物的异构体287-B(高极性)(170mg，0.323mmol，36％)。
异构体287-A
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.03-3.17(2H，m)，3.88-4.10(4H，m)，5.11(1H，t，J＝4.3Hz)，6.10(1H，dt，J＝12.0，7.6Hz)，6.25(1H，s)，6.65(1H，d，J＝12.0Hz)，6.93-6.99(1H，m)，7.03-7.09(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，7.67-7.71(1H，m)，8.10(1H，s)，8.49(1H，s).
MS m/z526(M++H).
异构体287-B
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.67-2.71(2H，m)，3.88-4.08(4H，m)，5.07(1H，t，J＝4.6Hz)，6.20(1H，s)，6.68(1H，d，J＝15.9Hz)，6.85-7.00(2H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.55-7.62(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8.1Hz)，7.96(1H，s)，8.43(1H，s).
MS m/z526(M++H).
实施例2884-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]丁醛
先用水再用乙醇对拉尼镍悬浊液(日兴リカ株式会社，R-100)进行洗涤后，加入乙醇形成乙醇悬浊液。在(Z)及(E)-5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]-2-(3-[1，3]二氧戊环-2-基丙烯基)吡啶(80mg，0.152mmol)的乙醇(5ml)和1，4-二噁烷(3ml)的混合溶液中加入该乙醇悬浊液(1ml)，在1气压的氢气氛下于激烈搅拌30分钟。过滤反应溶液后减压浓缩。
在所得浓缩残渣的1，4-二噁烷(4ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)，室温下搅拌1小时。减压下浓缩溶剂后，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，所得有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣以硅胶快速色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色无定形物的标题化合物(44mg，0.0908mmol，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.09-2.17(2H，m)，2.56(2H，td，J＝7.3，1.5Hz)，2.92(2H，t，J＝7.7Hz)，6.21(1H，s)，6.92-6.97(1H，m)，7.03-7.08(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51-7.55(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，s)，8.47(1H，s)，9.81(1H，t，J＝1.5Hz).
MS m/z484(M++H).
实施例2894-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]丁酸
在4-[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]丁醛(40mg，0.0828mmol)的甲酸(1ml)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(84μl，0.745mmol)，室温下搅拌9小时。在反应溶液中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水及饱和食盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用己烷∶乙酸乙酯重结晶，获得呈白色粉末的标题化合物(13mg，0.0260mmol，32％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16-2.18(2H，m)，2.46(2H，t，J＝7.2Hz)，2.99(2H，t，J＝7.5Hz)，6.22(1H，s)，6.92-6.98(1H，m)，7.03-7.08(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51-7.56(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，8.00(1H，s)，8.49(1H，s).
mp147-148℃.
MS m/z500(M++H).
实施例2902-溴甲基-5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶
于0℃，在实施例256获得的[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]甲醇(582mg，1.41mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入四溴化碳(936mg，2.82mmol)，再加入三苯基膦(407mg，1.55mmol)。室温下搅拌15小时后减压浓缩反应混合物，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理。减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝20∶1洗脱部获得的馏分，获得呈无色油状物的标题化合物(518mg，1.09mmol，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.51(1H，d，J＝10.5Hz)，4.54(1H，d，J＝10.5Hz)，6.03(1H，s)，6.94-7.06(2H，m)，7.10-7.16(1H，m)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，s)，8.49(1H，s).
MS m/z474，476(M++H).
实施例291[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]乙腈
氩气氛下，于室温在2-溴甲基-5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶(516mg，1.09mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入三甲代甲硅烷基腈(0.226ml，1.63mmol)，再加入氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(1M，1.63ml，1.63mmol)，搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理。减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脱部获得的馏分，获得呈褐色油状物的标题化合物(390mg，0.93mmol，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(1H，d，J＝19.0Hz)，3.95(1H，d，J＝19.0Hz)，6.04(1H，s)，6.96-7.07(2H，m)，7.12-7.18(1H，m)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，s)，8.52(1H，s).
MS m/z421(M++H).
实施例292[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]乙腈
在[5-氯-4-[(4-氯苯硫基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]乙腈(387mg，0.92mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入甲醇(5ml)、31％过氧化氢水溶液(3ml)及七钼酸六铵四水合物(227mg，0.18mmol)，室温下搅拌2小时。在反应混合物中加水，减压下蒸去乙酸乙酯及甲醇后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取生成物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，减压浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝17∶3洗脱部获得的馏分，获得呈白色固体的标题化合物(364mg，0.80mmol，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02(2H，s)，6.22(1H，s)，6.92-6.99(1H，m)，7.04-7.11(1H，m)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48-7.54(1H，m)，7.62(2H，d，J＝8.6Hz)，8.15(1H，s)，8.56(1H，s).
MS m/z453(M++H).
实施例293[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]乙酸
室温下，在[5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，5-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基]乙腈(113mg，0.25mmol)的乙酸(2ml)溶液中加入水(2ml)及浓硫酸(2ml)的混合物，于100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后加水，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，所得残渣用乙醚/己烷的混合溶剂洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(101mg，0.21mmol，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74(1H，brs)，4.00(1H，d，J＝17.9Hz)，4.05(1H，d，J＝17.9Hz)，6.23(1H，s)，6.92-6.99(1H，m)，7.04-7.11(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48-7.54(1H，m)，7.62(2H，d，J＝8.6Hz)，8.12(1H，s)，8.52(1H，s)
MS m/z472(M++H).
参考例53(2，5-二氯-4-吡啶基)(2，6-二氟苯基)甲醇
氩气氛下，于-78℃在二异丙胺(0.520ml，3.72mmol)的四氢呋喃溶液(12ml)中加入正丁基锂(1.60M己烷溶液，2.33ml，3.72mmol)后，于-78℃搅拌30分钟。在反应液中加入2，5-二氯吡啶(500mg，3.38mmol)的四氢呋喃溶液(2ml)后，于-78℃搅拌1小时。然后，加入2，6-二氟苯甲醛(395mg，3.72mmol)的四氢呋喃溶液(2ml)，于-78℃搅拌2小时。在反应液中加入1N盐酸(7ml)后，升温至室温。反应液用乙酸乙酯稀释后用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后浓缩，所得固体用二氯甲烷洗涤，获得呈白色固体的标题化合物(746mg，2.57mmol，76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(1H，brd，J＝3.7Hz)，6.30(1H，brs)，6.87-6.93(2H，m)，7.28-7.37(1H，m)，7.91(1H，s)，8.25(1H，s).
MS m/z290(M++H).
实施例2942，5-二氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，6-二氟苯基)甲基]吡啶
使参考例53获得的(2，5-二氯-4-吡啶基)(2，6-二氟苯基)甲醇(744mg，2.57mmol)悬浮于二氯甲烷(6ml)，加入亚硫酰氯(0.5ml)及二甲基甲酰胺(1滴)后，室温下搅拌5小时。再加入亚硫酰氯(1.0ml)后室温下搅拌24小时。浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液对所得残渣进行中和后用二氯甲烷萃取。萃取液用水及饱和食盐水洗涤后用硫酸镁干燥，浓缩。将所得残渣溶于二甲基甲酰胺(10ml)，加入4-氯苯亚磺酸钠(613mg，3.08mmol)后，于50℃加热5小时，然后在80℃加热3小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后浓缩，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱部获得的馏分，所得固体用乙醚-己烷重结晶，获得呈白色固体的标题化合物(761mg，1.69mmol，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.02(1H，s)，6.84-6.90(2H，m)，7.32-7.40(1H，m)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.65(2H，d，J＝8.5H z)，8.35(1H，s)，8.43-8.46(1H，m)
MS m/z448(M++H).
实施例2955-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，6-二氟苯基)甲基]-2-(3，4-二甲氧基苯甲基氨基)吡啶
氩气氛下，在实施例294获得的2，5-二氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，6-二氟苯基)甲基]吡啶(755mg，1.68mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮溶液(20ml)中加入3，4-二甲氧基苯甲胺(0.745ml，5.04mmol)，于150℃加热5小时。反应液温度回至室温后用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后浓缩，所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，浓缩己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱部获得的馏分，获得呈白色无定形物的标题化合物(295mg，0.509mmol，30％)。
1H-NMR(400MHz CDCl3)δ3.89(3H，s)，3.90(3H，s)，4.48(2H，d，J＝5.6Hz)，5.06(1H，t，J＝5.6H z)，6.02(1H，s)，6.81-6.88(3H，m)，6.93-7.00(2H，m)，7.28-7.36(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，s)，7.56(2，d，J＝8.3Hz)，8.00(1H，s).
MS m/z579(M++H).
实施例2965-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，6-二氟苯基)甲基]吡啶-2-基胺
将实施例295获得的5-氯-4-[(4-氯苯基磺酰基)(2，6-二氟苯基)甲基]-2-(3，4-二甲氧基苯甲基氨基)吡啶(293mg，0.506mmol)溶于三氟乙酸(4ml)，于65℃加热2小时。浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液使所得残渣呈碱性后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水及饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后浓缩。所得残渣用硅胶快速柱色谱法进行处理，浓缩由己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱部获得的馏分，用乙酸乙酯-己烷对所得固体进行重结晶，获得呈白色固体的标题化合物(147mg，0.343mmol，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.62(2H，s)，6.01(1H，s)，6.82-6.89(2H，m)，7.29-7.38(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，brs)，7.65(2H，d，J＝8.5Hz)，7.99(1H，s).
IR(ATR)cm-13502，3400，1620，1603，1545，1471，1412，1333，1279，1230，1151，1084，993，928，891，829，795，756，623，559，513，459.
mp179-181℃.
MS m/z429(M++H).
元素分析C18H12Cl2F2N2O2S理论值C，50.36；H，2.82；Cl，16.52；F，8.85；N，6.53；S，7.47.实测值C，50.36；H，2.83；Cl，16.39；F，8.88；N，6.48；S，7.56.
试验例
β淀粉样蛋白的产生·分泌的抑制物质的测定方法
通过以下的方法，对实施例化合物的β淀粉样蛋白生成抑制活性进行试验。
在人神经胶质瘤细胞(H4细胞)中导入作为人野生型β淀粉样蛋白前体蛋白基因的APP751基因，制得E35细胞。
将E35细胞接种于96孔板，采用含灭活的10％胎牛血清的Dulbecco改进的Eagle培养基(10％FBS-DMEM)，在37℃的培养箱中进行培养。接种24小时后，将溶解了被检化合物使其浓度达到最终浓度的2000倍的DMSO，添加培养液的1/2000容量于各孔中。再培养24小时后回收培养上清液，通过三明治型酶联免疫吸附(ELISA)法对在培养上清液中所分泌的β淀粉样蛋白(Aβ)的量进行定量。即，将识别Aβ25-35的单克隆抗体25-1在96孔ELISA用板中固相化，于4℃进行16～20小时的保温。用磷酸缓冲剂(pH7.4)(PBS)对其进行洗涤后，加入生物素标记的Aβ1-8的单克隆抗体MA32-40，于4℃静置2小时。除去上清液，用PBS充分洗涤孔后，加入结合了碱性磷酸酯酶的链亲和素，再添加作为底物的Blue Phos(KPL公司)，测定吸光度。采用已知浓度的Aβ，用另外制作的标准曲线，求出培养上清液中包含的Aβ量。与仅添加了DMSO的对照细胞的Aβ量作比较，将观测到的50％的Aβ的产生受到抑制的化合物浓度作为IC50。
另外，按照以下步骤求出被检化合物的细胞毒性。与上述同样，在培养于10％FBS-DMEM的H4细胞中添加溶于DMSO的被检化合物。培养72小时后，采用Alamar Blue(BIOSOURCE公司)测定生存细胞数。将生存细胞数达到仅添加了DMSO的对照细胞的80％以下时的浓度定义为细胞毒性显现浓度。
将IC50和细胞毒性显现浓度偏离10倍以上的化合物判定为具有β淀粉样蛋白质分泌·生成抑制活性的化合物。
本发明的化合物利用上述测定方法进行评价的结果示于表1。表1中，将IC50在5nM以下的化合物记为+++，将5～50nM的化合物记为++，将50～500nM的化物记为+。
表1
表权利要求
1.通式(1)
表示的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物，
式中，R1及R3分别独立地表示可具有取代基的芳香族烃基或可具有取代基的芳香族杂环基，R2表示可具有取代基的饱和或不饱和的单环式杂环基或不饱和的多环式杂环基，R4表示氢原子或C1-6烷基，X表示-S-、-SO-或-SO2-。
2.如权利要求1所述的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物，其中，R1及R3各自独立地为可具有取代基的苯基。
3.如权利要求1所述的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物，其中，R1及R3各自独立地为可具有选自卤原子、C1-6烷基、三卤代甲基、C1-6烷氧基、甲酰基、C2-6烷酰基、羧基、羧基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、氧代基、硝基、氰基、脒基、C2-6链烯氧基、羟基、硫代基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、C1-6烷基硫代氨基甲酰基、二(C1-6烷基)硫代氨基甲酰基、巯基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基及C1-6烷基磺酰基的1～3个取代基的芳香族烃基或芳香族杂环基。
4.如权利要求1所述的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物，其中，R1及R3各自独立地为可具有选自卤原子、C1-6烷基、三卤代甲基、C1-6烷氧基、甲酰基、C2-6烷酰基、羧基、羧基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、氧代基、硝基、氰基、脒基、C2-6链烯氧基、羟基、硫代基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、C1-6烷基硫代氨基甲酰基、二(C1-6烷基)硫代氨基甲酰基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基及C1-6烷基磺酰基的1～3个取代基的苯基。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物，其中，R2为可具有取代基的吡啶基。
6.如权利要求1～4中任一项所述的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物，其中，R2为可被选自卤原子、氰基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、杂环-羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-磺酰基C1-6烷基、N，N-二烷基氨基磺酰基C1-6烷基、杂环-C1-6烷基、C6-10芳香族烃-C1-6烷基、C6-10芳香族烃-硫代C1-6烷基、叠氮基-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基氨基C1-8烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C2-6烷酰基氨基C1-6烷基、二(C2-6烷酰基)氨基C1-6烷基、羧基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷氧基羰基)氨基C1-6烷基、氨基甲酰基氨基C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基甲酰基氨基C1-6烷基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基氨基C1-6烷基、氨基磺酰基氨基C1-6烷基、N-C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-磺酰基氨基-C1-6烷酰基氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、N，N-二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、杂环-C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、杂环-C2-6链烯基羰基氨基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-链烯基羰基氨基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-羰基氨基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-硫代羰基氨基C1-6烷基、杂环-羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基草酰基氨基C1-6烷基、(C6-10芳香族烃-磺酰基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、氨基甲酰氧基C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基甲酰氧基C1-6烷基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰氧基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-C1-6烷基氨基甲酰氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基、C6-10芳香族烃-氧基羰基氧基C1-6烷基、杂环羰基亚肼基甲基、C6-10芳香族烃-羰基亚肼基甲基、C2-6链烯基、羧基-C2-6链烯基、C1-6烷氧基羰基-C2-6链烯基、氨基甲酰基C2-6链烯基、杂环-链烯基、甲酰基、羧基、杂环-羰基、C6-10芳香族烃-羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C3-8环烷基-C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷硫基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基氨基甲酰基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基氨基甲酰基、羟基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基甲酰基、氨基C1-6烷基氨基甲酰基、氨基C1-6烷基硫代氨基甲酰基、羟基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基硫代氨基甲酰基、杂环-氨基甲酰基、杂环-C1-6烷基氨基甲酰基、C6-10芳香族烃-氨基甲酰基、肼基羰基、N-C1-6烷基肼基羰基、N’-C1-6烷基肼基羰基、N’，N’-二(C1-6烷基)肼基羰基、N，N’-二(C1-6烷基)肼基羰基、N，N’，N’-三(C1-6烷基)肼基羰基、N’-(杂环-羰基)-肼基羰基、氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基氨基、(C1-6烷基氨基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基、杂环-氨基C1-6烷基氨基、羧基C1-6烷基氨基、(羧基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、杂环-C1-6烷基氨基、(杂环-C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基氨基、(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基氧基C1-6烷基氨基、(C1-6烷基氨基羰基氧基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基氨基、通式-N(R12)SO2R11(式中，R11表示C1-6烷基、杂环基、C1-6烷基-杂环基、杂环-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基甲酰基C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基，R12表示氢原子、C1-6烷基、羟基或氨基)表示的基团、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C6-10芳香族烃-C1-6烷基氨基、杂环-羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、杂环-C1-6烷基羰基氨基、C6-10芳香族烃-羰基氨基、杂环-氨基、羟基亚氨基、C1-6烷氧基亚氨基、氧代基、羟基亚氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基氨基、(C2-6烷酰基氨基C1-6烷基)氨基、C6-10芳香族烃基及杂环基(这里，C6-10芳香族烃基或杂环或杂环基可被选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、甲酰基、C2-6烷酰基、羧基、羧基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、氧代基、硝基、氰基、脒基、C2-6链烯氧基、羟基、硫代基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、C1-6烷基硫代氨基甲酰基、二(C1-6烷基)硫代氨基甲酰基、C2-6烷酰基氨基、C2-6烷酰基(C1-6烷基)氨基、硫代C2-6烷酰基氨基、硫代C2-6烷酰基(C1-6烷基)氨基、甲酰基氨基、甲酰基(C1-6烷基)氨基、硫代甲酰基氨基、硫代甲酰基(C1-6烷基)氨基、C2-6烷酰氧基、甲酰氧基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基及C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基的1～3个基团取代)的1～3个基团取代的单环式或多环式杂环基。
7.如权利要求5所述的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物，其中，R2为可被选自卤原子、氰基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、杂环-羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-磺酰基C1-6烷基、N，N-二(C1-6烷基)氨基磺酰基C1-6烷基、杂环-C1-6烷基、C6-10芳香族烃-C1-6烷基、C6-10芳香族烃-硫基C1-6烷基、叠氮基-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)(C1-6烷氧基C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C2-6烷酰基氨基C1-6烷基、二(C2-6烷酰基)氨基C1-6烷基、羧基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷氧基羰基)氨基C1-6烷基、氨基甲酰基氨基C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基甲酰基氨基C1-6烷基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基氨基C1-6烷基、氨基磺酰基氨基C1-6烷基、N-C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-磺酰基氨基-C2-6烷酰基氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、N，N-二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、杂环-C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、杂环-C2-6链烯基羰基氨基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-C2-6链烯基羰基氨基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-羰基氨基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-硫代羰基氨基C1-6烷基、杂环-羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基草酰基氨基C1-6烷基、(C6-10芳香族烃-磺酰基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、氨基甲酰氧基C1-6烷基、N-C1-6烷基氨基甲酰氧基C1-6烷基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰氧基C1-6烷基、C6-10芳香族烃-C1-6烷基氨基甲酰氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基、C6-10芳香族烃-氧基羰基氧基C1-6烷基、杂环羰基亚肼基甲基、C6-10芳香族烃羰基亚肼基甲基、C2-6链烯基、羧基-C2-6链烯基、C1-6烷氧基羰基-C2-6链烯基、氨基甲酰基C2-6链烯基、杂环-C2-6链烯基、甲酰基、羧基、杂环-羰基、C6-10芳香族烃-羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C3-8环烷基-C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基硫代C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基氨基甲酰基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基氨基甲酰基、羟基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基甲酰基、氨基C1-6烷基氨基甲酰基、氨基C1-6烷基硫代氨基甲酰基、羟基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基硫代氨基甲酰基、杂环-氨基甲酰基、杂环-C1-6烷基氨基甲酰基、C6-10芳香族烃-氨基甲酰基、肼基羰基、N-C1-6烷基肼基羰基、N’-C1-6烷基肼基羰基、N’，N’-二(C1-6烷基)肼基羰基、N，N’-二(C1-6烷基)肼基羰基、N，N’，N’-三(C1-6烷基)肼基羰基、N’-(杂环-羰基)-肼基羰基、氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基氨基、(C1-6烷基氨基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基、杂环-氨基C1-6烷基氨基、羧基C1-6烷基氨基、(羧基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、杂环-C1-6烷基氨基、(杂环-C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基氨基、(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基氧基C1-6烷基氨基、(C1-6烷基氨基羰基氧基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基氨基、通式-N(R12)SO2R11(式中，R11表示C1-6烷基、杂环基、C1-6烷基-杂环基、杂环-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基甲酰基C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基，R12表示氢原子、C1-6烷基、羟基或氨基)表示的基团、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C6-10芳香族烃-C1-6烷基氨基、杂环-羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、杂环-C1-6烷基羰基氨基、C6-10芳香族烃-羰基氨基、杂环-氨基、羟基亚氨基、C1-6烷氧基亚氨基、氧代基、羟基亚氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基氨基、(C2-6烷酰基氨基C1-6烷基)氨基、C6-10芳香族烃基及杂环基(这里，C6-10芳香族烃基或杂环基可被选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、甲酰基、C2-6烷酰基、羧基、羧基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、氧代基、硝基、氰基、脒基、C2-6链烯氧基、羟基、硫代基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、C1-6烷基硫代氨基甲酰基、二(C1-6烷基)硫代氨基甲酰基、C2-6烷酰基氨基、C2-6烷酰基(C1-6烷基)氨基、硫代C2-6烷酰基氨基、硫代C2-6烷酰基(C1-6烷基)氨基、甲酰基氨基、甲酰基(C1-6烷基)氨基、硫代甲酰基氨基、硫代甲酰基(C1-6烷基)氨基、C2-6烷酰氧基、甲酰氧基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基及C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基的1～3个基团取代)的1～3个基团取代的吡啶基。
8.如权利要求5所述的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物，其中，R2由通式
表示，式中，R10为氢原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、杂环-C1-6烷基或通式-SO2-R11(式中，R11表示C1-6烷基、杂环基、C1-6烷基-杂环基、杂环-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基甲酰基C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基)表示的基团，R12表示氢原子、C1-6烷基、羟基或氨基，这里，R11及R12可以和R11结合的硫原子及R12结合的氮原子-起形成5元或6元的脂肪族杂环，R12表示C1-6烷基、卤原子或氰基。
9.如权利要求5所述的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物，其中，R2为通式
表示的基团，式中，R10由-SO2-R11(式中，R11表示C1-6烷基、杂环基、C1-6烷基-杂环基、杂环-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基甲酰基C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基)表示，R12表示氢原子、C1-6烷基、羟基或氨基，这里，R11及R12可以和R11结合的硫原子及R12结合的氮原子一起形成5元或6元的脂肪族杂环，R13表示C1-6烷基、卤原子或氰基。
10.如权利要求5所述的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物，其中，R2由通式
表示，式中，R13表示C1-6烷基、卤原子或氰基，n表示0～6的整数。
11.如权利要求1所述的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物，其中，R1为2，5-二氟苯基或2-氟-5-氰基苯基，R3为4-氯苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、5-氯-2-噻吩基、5-氯-2-吡啶基、6-氯-3-吡啶基或6-三氟甲基-3-吡啶基，R2由通式
表示，式中，R10为氢原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、杂环-C1-6烷基或通式-SO2-R11(式中，R11表示C1-6烷基、杂环基、C1-6烷基-杂环基、杂环-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基甲酰基C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基)表示的基团，R12表示氢原子、C1-6烷基、羟基或氨基，这里，R11及R12可以和R11结合的硫原子及R12结合的氮原子一起形成5元或6元的脂肪族杂环，R13表示C1-6烷基、卤原子或氰基。
12.如权利要求1所述的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物，其中，R1为2，5-二氟苯基或2-氟-5-氰基苯基，R3为4-氯苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、5-氯-2-噻吩基、5-氯-2-吡啶基、6-氯-3-吡啶基或6-三氟甲基-3-吡啶基，R2为通式
表示的基团，式中，R10由-SO2-R11(式中，R11表示C1-6烷基、杂环基、C1-6烷基-杂环基、杂环-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基)表示，R12表示氢原子、C1-6烷基、羟基或氨基，这里，R11及R12可以和R11结合的硫原子及R12结合的氮原子一起形成5元或6元的脂肪族杂环，R13表示C1-6烷基、卤原子或氰基。
13.如权利要求1所述的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物，其中，R1为2，5-二氟苯基或2-氟-5-氰基苯基，R3为4-氯苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、5-氯-2-噻吩基、5-氯-2-吡啶基、6-氯-3-吡啶基或6-三氟甲基-3-吡啶基，R2由通式
表示，式中，R13表示C1-6烷基、卤原子或氰基，n表示0～6的整数。
14.医药品，其特征在于，以权利要求1～13中任一项所述的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物为有效成分。
15.如权利要求14所述的医药品，其特征还在于，所述医药品为β淀粉样蛋白的产生、分泌异常所引发的疾病的预防或治疗药。
16.如权利要求15所述的医药品，其特征还在于，β淀粉样蛋白的产生、分泌异常所引发的疾病为阿耳茨海默病或唐氏综合征。
17.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1～13中任一项所述的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物及药学中允许的载体。
18.权利要求1～13中任-项所述的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物在医药品的制备中的应用。
19.如权利要求18所述的应用，其特征还在于，所述医药品为β淀粉样蛋白的产生、分泌异常所引发的疾病的预防或治疗药。
20.如权利要求19所述的应用，其特征还在于，β淀粉样蛋白的产生、分泌异常所引发的疾病为阿耳茨海默病或唐氏综合征。
21.β淀粉样蛋白的产生、分泌异常所引发的疾病的治疗方法，其特征在于，给予有效量的权利要求1～13中任一项所述的化合物、其N-氧化物、其S-氧化物、其盐或其溶剂化物。
22.如权利要求21所述的治疗方法，其特征还在于，β淀粉样蛋白的产生、分泌异常所引发的疾病为阿耳茨海默病或唐氏综合征。
全文摘要
提供抑制β淀粉样蛋白的产生、分泌的化合物。通式(1)表示的化合物、其N－氧化物、其S－氧化物、其盐或其溶剂化物及含这些化合物的医药品；式中，R1表示可具有取代基的杂环基，R2表示可具有取代基的环状烃基或可具有取代基的杂环基，R3表示可具有取代基的环状烃基或可具有取代基的杂环基，R4表示氢原子或C1－6烷基，X表示－S－、－SO－或－SO2－。
文档编号C07D211/00GK1812964SQ200480016999
公开日2006年8月2日 申请日期2004年6月29日 优先权日2003年6月30日
发明者漥田秀樹, 安河内孝則, 宮内智, 本木佳代子, 齋藤正規, 飯森均 申请人:第一制药株式会社