专利名称：德伦环烷延胡索酸盐片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及活性成分含量高的德伦环烷延胡索酸盐片剂及其制备方法。
背景技术：
已知式I的(1R，2S，4R)-(-)-2-二甲基氨基乙氧基-2-苯基-1，7，7-三甲基-二环[2.2.1]庚烷-2-(E)-丁烯二酸盐(1∶1)(还称之为德伦环烷延胡索酸盐)是一种有价值的抗焦虑药物活性成分(GB2,065,122；EP1 052 245)。
在GB2,065,122中描述了该活性成分和含有它的药用组合物-即片剂的制备。
德伦环烷延胡索酸盐是一种白色结晶粉末，根据实际经验它具有极其不利的压片性能。
从制备片剂的角度，德伦环烷延胡索酸盐的以下性能是非常不利的-弱的内聚力；-高的弹性；-强的粘性；-低的水溶性。
由于德伦环烷延胡索酸盐的弱的内聚力特性，因此在压制该活性成分的颗粒时不能获得可以接受的片剂强度。当将300mg的德伦环烷延胡索酸盐粉末填充到偏心压力机的直径为10mm的模腔并且之后用5-40kN的压力压制时，片剂的抗碎强度不超过10N。在为适合压制的材料的情况下，可以达到的抗碎强度高于100N。
该活性材料的颗粒的高弹性性能意味着在压力的影响下德伦环烷延胡索酸盐颗粒的体积减少，由此当不再施加压力时，颗粒很大程度上回到其最初形状，并且由于所述弹性再转化，在压制期间在颗粒之间形成的键断裂。所述键的破坏沿片剂内形成的最大受力平面产生，这引起片剂结构分层。在为具有低弹性的便于压制的材料的情况下，片剂的内部结构均匀并且没有形成分层结构。
使用大量粘合剂可以消除低片剂抗碎强度和分层。然而，大量粘合剂使得片剂在含水介质中的崩解时间过度延长，另外它减慢了活性成分的溶解；因此获得质量不合适的片剂。
一方面由于在压制期间德伦环烷延胡索酸盐的强粘性，因此在片剂侧面和模具壁之间形成高的摩擦力，这样当从模具中取出片剂时导致片剂破损。另一方面，片剂粘附在冲头的表面，因此片剂的表面变得不均匀。通过加入大量润滑剂原则上可以消除该缺陷；然而，该手段具有严重的缺陷；它使得片剂的强度降低至不希望的程度，由于其疏水特性，它大大减慢了片剂在含水介质中的崩解，它也减慢了该活性成分的溶解，并且由于上述原因，因此获得质量不合适的片剂。
除了德伦环烷延胡索酸盐的低的水溶性之外，其弱的内聚力性能和强的粘性更是问题，因为一方面需要大量粘合剂，并且另一方面润滑剂使得活性成分不可能快速溶解。
由于上面讨论的问题，因此GB 2,065,122中所述的片剂配方不适合工业规模制备德伦环烷延胡索酸盐片剂。
GB 2,065,122中讨论的片剂配方特别不适用于制备活性成分含量大于50％重量的德伦环烷延胡索酸盐片剂。然而，生产商和患者都优选具有这样高活性成分含量的片剂。从生产商的角度，较小的片剂重量需要较少的助剂和较短的劳动时间、较高的批量大小、较少的分析试验，即较低的生产成本。患者可以更容易地吞下较小的片剂，这样提高了患者依顺性。
发明内容
本发明的目的是开发德伦环烷延胡索酸盐片剂，它具有大于50％重量的活性成分含量并且可以容易地压制成片剂。
本发明的另一目的是研制一种适合制备这种片剂的方法。
本发明涉及包含下式的德伦环烷延胡索酸盐的片剂 其中所述片剂含有(相对于总重量)大于50％重量的德伦环烷延胡索酸盐、5-20％重量的粘合剂、5-20％重量的平均粒径小于30μm的微晶纤维素、1-10％重量的崩解剂、0.5-4％重量的润滑剂、0.5-4％重量的抗粘剂和0-30％重量的填料。
发明详述本发明基于这种认识，如果将粒径小于30μm的微晶纤维素用于该造粒液中，那么这种微晶纤维素的颗粒在德伦环烷延胡索酸盐颗粒的表面上形成一层，因此降低了这些颗粒的粘性性能。因此可以降低片剂中所需的润滑剂和抗粘剂的量，并且以这种方式可以制备具有适宜强度的不粘片剂。本发明的片剂具有良好的机械强度、在含水介质中容易且快速地崩解，活性成分内容物迅速溶解。
本发明的片剂的德伦环烷延胡索酸盐含量是50-88％重量，优选50-78％重量。
根据本发明的一个优选实施方式，提供了包含式I的活性成分(1R，2S，4R)-(-)-2-二甲基氨基乙氧基-2-苯基-1，7，7-三甲基-二环[2.2.1]庚烷-2-(E)-丁烯二酸盐(1∶1)的片剂，它含有不大于0.2％重量的下式的(1R，3S，4R)-(-)-3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-1，7，7-三甲基-二环[2.2.1]庚烷-2-酮-(E)-丁烯二酸盐(1∶1) 这种高纯度的德伦环烷延胡索酸盐描述在EP 1 052 245中。
本发明的德伦环烷延胡索酸盐片剂可以包括适用于制备片剂目的的任意粘合剂。这些粘合剂例如公开在the chapter NationalFormulary of the US Pharmacopoeia[USP23/NF 18page 2206(UnitedStates Pharmacopeial Convention，Inc.，1995)]。因此作为粘合剂，优选聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯树胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、液态糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚环氧乙烷、预凝胶化淀粉或糖浆，特别是可以使用聚乙烯基吡咯烷酮(聚烯吡酮)或乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物(共聚烯吡酮)。
本发明的片剂含有5-20％重量，优选5-12％重量，尤其是6-9％重量的粘合剂(相对于片剂的总重量)。
用于溶解该粘合剂的造粒液可以优选是水、乙醇、异丙醇或者以任意比例含有所述溶剂的混合物。将平均粒径不高于30μm的微晶纤维素悬浮在该造粒液中，由此直接用所述造粒悬液造粒该活性成分的粉末，不添加其它助剂。造粒可以通过湿造粒法进行，其中将上面的造粒悬液添加到在高剪切混合器中的该活性成分的粉末中。根据另一方法，造粒通过喷雾法进行，其中将上面的造粒悬液喷雾到在流化喷雾设备中的活性成分的粉末上。
平均粒径为30μm或更小的微晶纤维素通常命名为No.105。最常用的可商购获得的产品是Avicel 105、Vivapur 105和Elcema 105。生产商的小册子推荐使用这类微晶纤维素作为惰性载体，或者作为用于生产悬液和栓剂以防沉降的助剂。
现今在制备片剂时使用平均粒径为至少50μm的微晶纤维素。平均粒径为50μm的微晶纤维素通常命名为No.101，而平均粒径为90-100μm的微晶纤维素通常命名为No.102。
根据技术背景，通过将微晶纤维素与该活性成分并任选与粉末形式的其它助剂混合，之后通过压制使得该粉末混合物直接压片，来使用各种类型的微晶纤维素。如果该粉末混合物的流动性能和/或该粉末混合物的可压制性不合适，那么使用湿造粒法，使得粉末混合物用粘合剂的溶液造粒和/或粘合剂作为粉末并通过合适溶剂将该粉末混合物造粒，将这些颗粒干燥、过筛、与润滑剂混合和压制成片剂。在为直接压制工艺的情况下，通常使用平均粒径为至少90μm的微晶纤维素。在湿造粒法中，通常使用平均粒径为50μm的微晶纤维素。最近已使用含有约2％重量的胶体二氧化硅的微晶纤维素；这种微晶纤维素称作硅化微晶纤维素，并且市场上以名称Prosolv销售。
现有技术中一直没有描述悬浮在造粒液中并用于造粒的平均粒径小于30μm的微晶纤维素适合提高德伦环烷延胡索酸盐活性成分的压片性能，通常得克服很大困难才可以将其压制成片剂。
随后将如上所述制备的包含德伦环烷延胡索酸盐的颗粒与崩解剂、润滑剂、防粘助剂和/或填料混合，并将由此获得的均匀混合物压制成片剂。
作为崩解剂，可以使用为此目的而常用于药用组合物的赋形剂，优选玉米淀粉、马铃薯或小麦淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、低级取代的羟丙基纤维素或交联聚乙烯基吡咯烷酮或其混合物，尤其是羧甲基纤维素钠。
相对于组合物的总重量，片剂的崩解剂含量是1-10％重量，优选2-8％重量，尤其是3-5％重量。
作为润滑剂，可以使用为了此目的而常用于药用组合物的赋形剂，优选硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、sodium steraril fumarate、氢化植物油类或糖酯类，尤其是硬脂酸镁。
相对于片剂的总重量，润滑剂含量是0.5-4％重量，优选0.5-2％重量，尤其优选1.0-1.5％重量。
作为抗粘剂，可以使用为此目的常用于药用组合物的赋形剂，优选滑石、胶体和/或微粒化二氧化硅，特别是胶体二氧化硅。
相对于片剂的总重量，抗粘剂的量是0.5-4％重量，优选0.5-2％重量，尤其是1.1-1.5％重量。
本发明的药用组合物优选含有微晶纤维素或者粒径至少为50μm或硅化微晶纤维素作为填料。
相对于片剂的总量，填料的量是0-30％重量，优选10-30％重量，尤其是20-30％重量。
根据本发明的另一方面，提供了一种含有德伦环烷延胡索酸盐的片剂的制备方法，包括将大于50％重量的德伦环烷延胡索酸盐(相对于片剂的总重量)，用5-20％重量的、平均粒径低于30μm的、悬浮于5-20％重量的粘合剂溶液中的微晶纤维素进行造粒；用1-15％重量的崩解剂、0.5-4％重量的润滑剂、0.5-4％重量的抗粘剂和0-30％重量的粘合剂将获得的颗粒均化；之后将该混合物压制成片剂。
根据实现本发明的方法的一种优选形式，大于50％重量的德伦环烷延胡索酸盐(相对于片剂的总重量)的造粒是用5-10％重量的、平均粒径低于30μm的、悬浮于5-10％重量的粘合剂水溶液中的微晶纤维素进行的。确定造粒悬液的组成类似于常用的造粒液，以便在为高剪切造粒的情况下该悬液仍应易于操作，而在为流化喷雾造粒的情况下它应适合喷雾。粘合剂浓度的测定属于本领域技术人员的知识。相对于造粒液的总重量，微晶纤维素的量是5-20％。
根据实现本发明方法的一个优选形式，可以使用粘合剂与水、乙醇或异丙醇形成的溶液。
造粒和压片步骤可以通过制药工业的常规方法通过使用如上制备的造粒悬液进行。
根据实现本发明方法的一个特别优选的形式，可以这样进行将大于50％重量的德伦环烷延胡索酸盐(相对于片剂的总重量)，用6-9％重量的、平均粒径低于30μm的、悬浮于6-9％重量的聚烯吡酮水溶液中的微晶纤维素进行造粒；用3-5％重量的羧甲基纤维素钠、1-1.5％重量的硬脂酸镁、1-1.5％重量的胶体二氧化硅和20-30％重量的平均粒径大于50μm的微晶纤维素将获得的颗粒均化；将该混合物压制成片剂。
本发明的片剂具有合适的抗碎强度并且尤其优选可用于机械应力非常高的薄膜包衣法中。片剂的薄膜包衣可以通过制药工业已知的方法进行。因此为此目的，例如可以使用以名称Opadry销售的薄膜包衣组合物，其中将羟丙基甲基纤维素(Opadry I和Opadry II)或聚乙烯醇(Opadry II HP)以成膜聚合物应用。
下面实施例进一步描述了本发明，但是其保护范围并不限于所述实施例1通过将245g的共聚烯吡酮溶解在1500ml的水中，之后将245g的型号为105的平均粒径低于30μm的微晶纤维素分散在该溶液中，制备造粒液。
将1470g的德伦环烷延胡索酸盐加入到Glatt WSG 1型流化造粒设备的容器中，通过温度为40℃的气流保持活性成分处于流化状态，之后在约45分钟内将如上获得的造粒液喷雾到该粉末上，制备颗粒。将形成的颗粒干燥并在孔径为1mm的筛上过筛。
向224g由此获得的颗粒中加入24g的羧甲基纤维素钠崩解剂、4.0g的硬脂酸镁润滑剂和35g的作为填料的Prosolv SMCC90(平均粒径为100μm的微晶纤维素并且含有2％重量的胶体二氧化硅)。将由此获得的均化的混合物在Fette E XI型压片机上压制成两面凸起形状的片剂，重160mg，直径为8mm。片剂中德伦环烷盐基含量是60.7mg；德伦环烷延胡索酸盐含量占片剂的52.5％重量。
在压片期间在冲头或片剂的表面上没有观察到粘结现象。破碎(压碎)片剂的内表面均匀并且没有分层。
根据欧洲药典的方法测定片剂的关键参数，获得以下结果
考虑到欧洲药典的要求，根据实施例1制备的德伦环烷延胡索酸盐片剂的质量非常好。
欧洲药典(Ph.Eur.)的要求如下片剂参数Ph.Eur.的说明片剂重量的偏差低于80mg±10％在80-250mg之间 ±7.5％大于250mg ±5％片剂的活性成分标称值 ±5％活性成分含量的偏差平均值 ±15％崩解时间最大15分钟脆碎度 最大1％片剂的强度* 没有说明活性成分的溶解 没有概括说明*
*最严格要求在15分钟内应溶解大于85％的活性成分。
。
测定方法第4版欧洲药典2.9.1片剂和胶囊的崩解2.9.3固体剂型的溶解试验2.9.7未包衣片剂的脆碎度2.9.8片剂的耐压碎性实施例2由实施例1的颗粒制备下表所示组成的颗粒，由此将该均化的混合物在Fette E XI压片机上压制成两面凸起形状的片剂，重160mg并且直径为8mm。片剂的德伦环烷盐基含量是60.7mg，片剂的德伦环烷延胡索酸盐含量占52.5mg。
在压片期间在冲头或片剂的表面上没有观察到粘结。破碎(压碎)片剂的内表面均匀并且没有分层。
根据欧洲药典的方法测定片剂的关键参数，获得以下结果
考虑到欧洲药典的相关说明，根据实施例2制备的德伦环烷延胡索酸盐片剂的质量非常好。
实施例3将1470g的德伦环烷延胡索酸盐加入到Glatt WSG 1型流化造粒设备的容器中，通过温度为40℃的气流保持活性成分处于流化状态，将下表所示组成的造粒液喷雾到粉末上，制备颗粒。将由此形成的颗粒干燥并在孔径为1mm的筛上过筛。
由上面的颗粒制备下表公开的组成的均化产物。将该均化混合物在Fette E XI压片机上压制成两面凸起形状的片剂，重160mg并且直径为8mm。片剂的德伦环烷盐基含量是60.7mg，片剂的德伦环烷延胡索酸盐含量占52.5％重量。
在压片期间在冲头或片剂的表面上没有观察到粘结。破碎(压碎)片剂的内表面均匀并且没有分层。
根据欧洲药典的方法测定片剂的关键参数，获得以下结果
考虑到欧洲药典的相关说明，根据实施例3制备的德伦环烷延胡索酸盐片剂的质量非常好。
实施例4通过将175g的聚烯吡酮K30型聚乙烯基吡咯烷酮溶解在1000ml的水中，并将175g的型号为105的平均粒径低于30μm的微晶纤维素分散在该溶液中，制备造粒液。
将1453g的德伦环烷延胡索酸盐加入到Glatt WSG 1型流化造粒设备的容器中，通过温度为40℃的气流保持活性成分处于流化状态，之后在约30分钟内将上面的造粒液喷雾到该粉末上，制备颗粒。将由此获得的颗粒干燥并在孔径为1mm的筛上过筛。
将由此获得的颗粒均化到具有上表公开的组成的混合物中。将该混合物在Fette E XI型压片机上压制成两面凸起形状的片剂，直径为8mm；片剂的活性成分含量总是60mg德伦环烷盐基。随着造粒液的组成不同，片剂的德伦环烷延胡索酸盐含量在51.8-60.3％重量之间变化。
在压片期间在冲头或片剂的表面上没有观察到粘结。破碎(压碎)片剂的内表面均匀并且没有分层。
根据欧洲药典的相应说明测定片剂的关键参数，将获得的结果汇总于下表
试验43和45属于对比特征。43号组合物不含崩解剂，因此片剂的崩解时间长得多。与本发明相反，45号组合物不含平均粒径为至少50μm的微晶纤维素，其片剂的强度未达到所需的至少40N的抗碎强度。
实施例5通过将245g的聚烯吡酮K30型聚乙烯基吡咯烷酮溶解在1500ml的水中，并将245g的型号为105的平均粒径低于30μm的微晶纤维素分散在该溶液中，制备造粒液。
将1470g的德伦环烷延胡索酸盐加入到Glatt WSG 1型流化造粒设备的容器中，通过温度为40℃的气流保持活性成分处于流化状态，在约30分钟内将所获得的造粒液喷雾到该粉末上，制备颗粒。将由此形成的颗粒干燥并在孔径为1mm的筛上过筛。
将由此获得的颗粒与105g的羧甲基纤维素钠、52.5g的硬脂酸镁、52.5g的胶体二氧化硅和630g的微晶纤维素(No.102，平均粒径为90μm)混合。将该混合物在Fette E XI偏心压片机或ManestyBetapress旋转压片机上在55r.p.m下压制成两面凸起形状的片剂，重160mg，直径为8mm。片剂中德伦环烷盐基含量是60.7mg，片剂的德伦环烷延胡索酸盐含量是52.5％重量。
在压片期间在冲头或片剂的表面上没有观察到粘结。破碎(压碎)片剂的内表面均匀并且没有分层。
根据欧洲药典的方法测定片剂的关键参数，获得以下结果
颗粒的可压制性合适并且不依赖于所用压片机的型号。
实施例6通过将600g的聚烯吡酮K30型聚乙烯基吡咯烷酮溶解在3.6kg的水中，并将600g的型号为105的平均粒径低于30μm的微晶纤维素分散在该溶液中，制备造粒液。
将4.98g的德伦环烷延胡索酸盐加入到Glatt WSG 5型流化造粒设备的容器中，通过温度为60℃的气流保持活性成分处于流化状态，在约60分钟内将所述造粒液喷雾到该粉末上，制备颗粒。将由此形成的颗粒干燥并在孔径为1mm的筛上过筛。
将由此获得的颗粒与360g的羧甲基纤维素钠、180g的硬脂酸镁、180g的胶体二氧化硅和2.70kg的微晶纤维素(No.102，平均粒径为90μm)混合。将该混合物在Manesty Betapress旋转压片机上压制成两面凸起形状的片剂，分别重80mg，直径为6mm，或者重160mg，直径为8mm。片剂中德伦环烷盐基含量分别是30mg/片和60mg/片，片剂的德伦环烷延胡索酸盐含量占51.8％重量。
在压片期间在冲头或片剂的表面上没有观察到粘结。破碎(压碎)片剂的内表面均匀并且没有分层。
根据欧洲药典的方法测定片剂的关键参数，获得以下结果
鉴于欧洲药典的相关说明，由此获得的德伦环烷延胡索酸盐片剂的质量非常好。以机械特性为基础，片剂适用于薄膜包衣。
实施例7通过将2.0kg的聚烯吡酮K30型聚乙烯基吡咯烷酮溶解在12kg的水中，并将2.0kg的型号为105的平均粒径低于30μm的微晶纤维素分散在该溶液中，制备造粒液。
将16.61kg的德伦环烷延胡索酸盐加入到Glatt GPCG 15型流化造粒设备的容器中，通过温度为60℃的气流保持活性成分处于流化状态，在约80分钟内将获得的造粒液喷雾到该粉末上，制备颗粒。将由此形成的颗粒干燥并在孔径为1mm的筛上过筛。
将由此获得的颗粒与1.2kg的羧甲基纤维素钠、0.40kg的硬脂酸镁、0.40kg的胶体二氧化硅和8.99kg的微晶纤维素(No.102，平均粒径为90μm)混合。将该混合物在Manesty Betapress旋转压片机上在60r.p.m.下压制成两面凸起形状的片剂，分别重80mg，直径为6mm，或者重160mg，直径为8mm。片剂中德伦环烷盐基含量分别是30mg/片和60mg/片，片剂的德伦环烷延胡索酸盐含量是51.8％重量。
在压片期间在冲头或片剂的表面上没有观察到粘结。破碎(压碎)片剂的内表面均匀并且没有分层。
根据欧洲药典的方法测定片剂的关键参数，获得以下结果
鉴于欧洲药典的相关说明，由此制得的德伦环烷延胡索酸盐片剂的质量非常好。以机械特性为基础，片剂适用于薄膜包衣。
实施例8(对比实施例)作为对比，通过去掉实施例5的造粒液中的105型微晶纤维素(粒径低于30μm)并通过向颗粒中加入102型微晶纤维素(粒径90μm)增加微晶纤维素的量来代替它，制备德伦环烷片剂。
将1470g的德伦环烷延胡索酸盐加入到Glatt WSG 1型流化造粒设备的容器中，通过温度为40℃的气流保持活性成分处于流化状态，在约30分钟内将245g聚烯吡酮K30型聚乙烯基吡咯烷酮与1500ml的水形成的溶液喷雾到该粉末上，制备颗粒。将由此形成的颗粒干燥并在孔径为1mm的筛上过筛。
将由此获得的颗粒与105g的羧甲基纤维素钠、52.5g的硬脂酸镁、52.5g的胶体二氧化硅和875g的微晶纤维素(No.102，平均粒径为90μm)混合。将该混合物在Fette E XI偏心压片机或ManestyBetapress旋转压片机上在55r.p.m下压制成两面凸起形状的片剂，重160mg，直径为8mm。片剂中德伦环烷盐基含量是60.7mg，片剂的德伦环烷延胡索酸盐含量占52.5％重量。
在压片期间在压制工具上形成一层，片剂的表面变混浊；片剂的质量不令人满意，并且片剂不适合工业规模生产。
权利要求
1.包含下式的德伦环烷延胡索酸盐的片剂 其中相对于总重量，所述片剂含有大于50％重量的德伦环烷延胡索酸盐、5-20％重量的粘合剂、5-20％重量的平均粒径小于30μm的微晶纤维素、1-10％重量的崩解剂、0.5-4％重量的润滑剂、0.5-4％重量的抗粘剂和0-30％重量的填料。
2.如权利要求1的片剂，包括50-88％重量，优选50-78％重量的德伦环烷延胡索酸盐。
3.如权利要求1的片剂，包括聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯树胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、液态糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚环氧乙烷、预凝胶化淀粉或糖浆作为粘合剂。
4.如权利要求3的片剂，包括聚乙烯基吡咯烷酮作为粘合剂。
5.如权利要求3或4的片剂，包括5-12％重量的粘合剂。
6.如权利要求5的片剂，包括6-9％重量的粘合剂。
7.如权利要求1的片剂，包括5-15％重量的平均粒径低于30μm的微晶纤维素。
8.如权利要求7的片剂，包括6-9％重量的平均粒径低于30μm的微晶纤维素。
9.如权利要求1的片剂，包括淀粉，优选玉米、马铃薯或小麦淀粉，羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、低级取代的羟丙基纤维素或交联聚乙烯基吡咯烷酮或其混合物作为崩解剂。
10.如权利要求9的片剂，包括羧甲基纤维素钠作为崩解剂。
11.如权利要求9或10的片剂，包括2-8％重量的崩解剂。
12.如权利要求11的片剂，包括3-5％重量的所述崩解剂。
13.如权利要求1的片剂，包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、sodiumstearil fumarate、氢化植物油类或糖酯类作为润滑剂。
14.如权利要求13的片剂，包括硬脂酸镁作为润滑剂。
15.如权利要求13或14的片剂，包括0.5-2％重量的所述润滑剂。
16.如权利要求15的片剂，包括1.0-1.5％重量的所述润滑剂。
17.如权利要求1的片剂，包括胶体二氧化硅作为抗粘剂。
18.如权利要求17的片剂，包括0.5-2％重量的胶体二氧化硅。
19.如权利要求18的片剂，包括1.0-1.5％重量的胶体二氧化硅。
20.如权利要求1的片剂，包括粒径至少为50μm的微晶纤维素或者含有胶体二氧化硅的微晶纤维素作为填料。
21.如权利要求20的片剂，包括10-30％重量的所述填料。
22.如权利要求21的片剂，包括20-30％重量的所述填料。
23.如权利要求1的片剂，包含式I的(1R，2S，4R)-(-)-2-二甲基氨基乙氧基-2-苯基-1，7，7-三甲基-二环[2.2.1]庚烷-2-(E)-丁烯二酸盐(1∶1)作为活性成分，它含有不大于0.2％重量的下式的(1R，3S，4R)-(-)-3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-1，7，7-三甲基-二环[2.2.1]庚烷-2-酮-(E)-丁烯二酸盐(1∶1)
24.如权利要求1的含有德伦环烷延胡索酸盐的片剂的制备方法，包括将相对于片剂的总重量大于50％重量的德伦环烷延胡索酸盐，用5-20％重量的、平均粒径低于30μm的、悬浮于5-20％重量的粘合剂溶液中的微晶纤维素进行造粒；用1-15％重量的崩解剂、0.5-4％重量的润滑剂、0.5-4％重量的抗粘剂和0.30％重量的粘合剂将获得的颗粒均化；之后将该混合物压制成片剂。
25.如权利要求23的方法，包括使用粘合剂与水、乙醇或异丙醇形成的溶液。
26.如权利要求22或23的方法，包括将相对于片剂的总重量大于50％重量的德伦环烷延胡索酸盐，用6-9％重量的、平均粒径低于30μm的、悬浮于6-9％重量的聚烯吡酮水溶液中的微晶纤维素进行造粒；用3-5％重量的羧甲基纤维素钠、1-1.5％重量的硬脂酸镁、1-1.5％重量的胶体二氧化硅和20-30％重量的平均粒径大于50μm的微晶纤维素将获得的颗粒均化；和将该混合物压制成片剂。
全文摘要
本发明涉及包含式(I)的德伦环烷延胡索酸盐的片剂，其中所述片剂含有(相对于总重量)大于50％重量的德伦环烷延胡索酸盐、5－20％重量的粘合剂、5－20％重量的平均粒径低于30μm的微晶纤维素、1－10％重量的崩解剂、0.5－4％重量的润滑剂、0.5－4％重量的抗粘剂和0－30％重量的填料。德伦环烷延胡索酸盐是一种已知的抗焦虑活性成分。
文档编号C07C217/00GK1832733SQ200480017094
公开日2006年9月13日 申请日期2004年6月3日 优先权日2003年6月3日
发明者P·菲克特, L·玛络舍利, Z·司格芒德, L·格拉, M·勒温缇兹尼胡扎尔, I·占博, J·塔里 申请人:埃吉斯药物工厂