环丙基取代的恶唑烷酮抗生素及其衍生物的制作方法

专利名称：环丙基取代的恶唑烷酮抗生素及其衍生物的制作方法
相关申请的交叉参考本申请要求2003年7月2日提交的发明名称为“环丙基取代的恶唑烷酮抗生素及其衍生物”(CYCLOPROPYL GROUP SUBSTITUTEDOXAZOLIDINONE ANTIBIOTICS AND DERIVATIVES THEREOF)的美国临时申请No.60/483,904和2004年2月24日提交的发明名称为“环丙基取代的恶唑烷酮抗生素及其衍生物”(CYCLOPROPYL GROUPSUBSTITUTED OXAZOLIDINONE ANTIBIOTICS ANDDERIVATIVES THEREOF)的美国临时申请No.60/546,984的权益，所述文献以全文引入本文作为参考。
背景技术：
恶唑烷酮代表自喹诺酮以来开发的第一类新的抗菌药。恶唑烷酮为合成抗菌化合物，其通过口服或在静脉内对有问题的抗多数药物的革兰氏阳性有机体有活性，并且没有与其它抗生素的交叉抗药性。参见Riedl等人，“恶唑烷酮抗生素的最新进展(Recent Developments withOxazolidinone Antibiotics)”，Exp.Opin.Ther.Patents(1999)9(5)，Ford等人，“恶唑烷酮新的抗菌药(OxazolidinonesNew AntibacterialAgents)”，Trends in Microbiology 196 Vol.5，No.5，May 1997和WO96/35691。还参见WO 03/063862、WO 01/81350、WO 01/94342、WO03/072553、EP 0352781和US 5,565,571和4,053,593。
本发明涉及具有环丙基部分的新型恶唑烷酮，其对抵抗好氧和厌氧病原体有效，所述病原体为例如抗多种抗生素的葡萄球菌、链球菌和肠球菌，类杆菌属、梭菌属种、以及抗酸有机体如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和其它分枝杆菌种。
发明概述本发明涉及式I的化合物、对映体、非对映体，或它们的可药用盐、水合物或前药 其中R1表示i)氢，ii)(CH2)nNR5R6，iii)CR7R8R9、C(R)2OR14、CH2NHR14，iv)C(＝O)R13、C(＝NOH)H、C(＝NOR13)H、C(＝NOR13)R13、C(＝NOH)R13、C(＝O)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NHC(＝X1)N(R13)2、NRCO2R、(C＝NH)R7、N(R13)C(＝X1)N(R13)2、COOR13、SO2R14、N(R13)SO2R14、N(R13)COR14，v)(C1-6烷基)CN、CN、CH＝C(R)2、(CH2)pOH、C(＝O)CHR13、C(＝NR13)R13、NR10C(＝X1)R13；或vi)任选地被1-3个R7基团取代的C5-10杂环，其可通过碳或杂原子连接；X表示 ；或用 表示的C5-10杂芳基，该结构式表示含1至4个氮原子和至少一个双键的任选取代的芳香杂环基，其通过在任何氮原子上的键连接，所述杂芳基任选地被选自R7的1至3个取代基取代；
Y表示NR*、O、CN或S(O)p； 表示芳基或杂芳基、杂环、杂环基或杂环的；Rx表示氢或C1-6烷基；R3表示NR(C＝X2)R12、NR*R12、C6-10芳基、或可通过碳或杂原子连接的-(O)nC5-10杂环基；所述芳基和杂环基任选地被1至3个R7基团取代，R4、R4a、R4b和R4c独立地表示i)氢，ii)卤素，iii)C1-6烷氧基，或iv)C1-6烷基；r和s独立地为1-3，条件是当(R4a)s和(R4)r或(R4b)和(R4c)s连接到Ar或HAr环时，r和s的和小于或等于4；R5和R6独立地表示i)氢，ii)任选被1-3个以下基团取代的C1-6烷基，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、氨基、亚氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6二烷基氨基磺酰基、4-吗啉基磺酰基、苯基、吡啶、5-异恶唑基、乙烯氧基或乙炔基，所述苯基和吡啶任选地被选自卤素、CN、OH、CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1-3个基团取代；iii)任选被1-3个以下基团取代的C1-6酰基，所述基团选自卤素、OH、SH、C1-6烷氧基、萘氧基、苯氧基、氨基、C1-6酰氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、芳烷氧基、苯基、吡啶、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6羟基酰氧基、C1-6烷基亚磺酰基、苯二甲酰亚氨基、马来酰亚氨基、琥珀酰亚氨基，所述苯氧基、苯基和吡啶任选地被选自卤素、OH、CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰氨基、CF3或C1-6烷基中的1-3个基团取代；iv)任选地被1至3个以下基团取代的C1-6烷基磺酰基，所述基团选自卤素、OH、C1-6烷氧基、氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基或苯基；所述苯基任选地被1至3个以下基团取代，所述基团选自卤素、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰氨基、CF3或C1-6烷基；v)任选地被选自卤素、C1-6烷氧基、OH或C1-6烷基中的1至3个基团取代的芳基磺酰基；vi)任选地被选自卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或苯基中的1至3个基团取代的C1-6烷氧基羰基，所述苯基任选地被选自卤素、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰氨基、CF3或C1-6烷基中的1-3个基团取代；vii)氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基，所述烷基任选地被选自卤素、OH、C1-6烷氧基或苯基中的1至3个基团取代；viii)任选地被选自卤素、OH、CN、氨基、C1-6酰氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或C1-6烷基中的1至3个基团取代的5至6元杂环，所述烷基任选地被选自卤素或C1-6烷氧基中的1至3个基团取代；ix)任选地被选自卤素、OH、C1-6烷氧基或CN中的1至3个基团取代的C3-6环烷基羰基；x)任选地被选自卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、CF3、C1-6烷酰基、氨基或C1-6酰氨基中的1至3个基团取代的苯甲酰基；xi)任选地被1至3个C1-6烷基取代的吡咯基羰基；xii)C1-2酰氧基乙酰基，其中酰基任选地被氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、4-吗啉基、4-氨基苯基、4-(二烷基氨基)苯基、4-(甘氨酰氨基)苯基取代；或R5和R6可与任何插入原子一起形成含有碳原子和1-2个杂原子的3至7元杂环，所述杂原子独立地选自O、S、SO、SO2、N或NR8；R7表示i)氢、卤素、(CH2)pC5-10杂环基、CN、CO2R、CON(R)2、 (CH2)0-3NHAc、C(＝NOR)、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、烯基、羟基C1-6烷基、(CH2)1-3NHC(O)C1-6烷基、(CH2)0-3N(C1-6烷基)2、NHCO2R、-OCOC1-6烷基；ii)(CH2)n氨基、(CH2)nC1-6烷基氨基、C1-6酰氨基、C1-6二烷基氨基、羟基氨基或C1-2烷氧基氨基，它们都可在氮上任选地被C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷氧基羰基取代，所述酰基和烷基磺酰基任选地被选自卤素或OH中的1-2个基团取代；R8和R9独立地表示i)H、CN，ii)任选地被选自卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或氨基中的1至3个基团取代的C1-6烷基，iii)任选地被选自卤素、OH、C1-6烷氧基中的1至3个基团取代的苯基；或R7和R8可一起形成任选地被1至2个杂原子断开的3至7元碳环，所述杂原子选自O、S、SO、SO2、NH和NR8；X1表示O、S或NR13、NCN、NCO2R16或NSO2R14；X2表示O、S、NH或NSO2R14；R10表示氢、C1-6烷基或CO2R15；R12表示氢、C1-6烷基、NH2、OR、CHF2、CHCl2、C(R)2Cl、(CH2)nSR、(CH2)nCN、(CH2)nSO2R、(CH2)nS(O)R、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基、C5-10杂环基或C1-6二烷基氨基，其中所述烷基和环烷基可被选自卤素、CN、OH或C1-6烷氧基中的1-3个基团取代，所述杂环基任选地被1-3个R7基团取代；每个R13独立地表示氢、C1-6烷基、C6-10芳基、NR5R6、SR8、S(O)R8、S(O)2R8、CN、OH、C1-6烷基S(O)R、C1-6烷氧基羰基、羟基羰基、-OCO芳基、C1-6酰基、任选被选自O、S、SO、SO2、NH和NR8中的1-4个杂原子断开的C3-7元碳环，其中所述C1-6烷基、芳基或C1-6酰基可独立地被选自卤素、羟基、N(R)2、CO2R、C6-10芳基、C5-10杂芳基或C1-6烷氧基中的0至3个基团取代；当两个R13基团连接到同一原子或两个相邻原子时，它们可一起形成任选地被选自O、S、SO、SO2、NH和NR8中的1-2个杂原子断开的3至7元碳环；
R表示氢或C1-6烷基；R*表示氢、CN、C(＝O)R14、(CH2)pCO2C1-6烷基、(CH2)pC5-10杂环基或C1-6烷基，所述烷基和杂环基任选地被1至3个R7基团取代；R14表示氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、(CH2)pC5-10杂环基、C1-6卤代烷基、苯基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基任选地被1至3个R7基团取代，当R7为氨基或羟基或形成杂环部分的氮时，所述氨基和羟基任选地被氨基或羟基保护基保护；R15为C1-6烷基或苄基，所述苄基任选地被选自卤素、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰氨基或C1-6烷基中的1-3个基团取代；R16为氢、C5-10杂芳基、C6-10芳基，所述杂芳基和芳基任选地被1至3个R7基团取代；p表示0-2，和m、n和q独立地表示0-1。
本发明的另一方面涉及新型抗生素组合物在治疗细菌感染中的应用。
发明详述除非另外指明，本文使用下面定义的术语详细描述本发明。
本发明的化合物可具有非对称中心、手性轴和手性面，并作为外消旋物、外消旋混合物和作为单独的非对映体出现，本发明中包括所有可能的异构体，包括旋光异构体。(参见E.L.Eliel和S.H.WilenStereochemistry of Carbon Compounds(John Wiley和Sons，New York1994，具体页为1119-1190)。
当任何变量(例如芳基、杂环基、R5、R6等)出现超过一次时，每次出现时它的定义在所有其它出现处都是独立的。而且取代基/或变量的组合是允许的，只要这种组合产生稳定的化合物。
除非另外限定，术语“烷基”是指含1至15个碳原子的一价烷(烃)衍生基。它可为直链或支链。优选的烷基包括具有1至6个碳原子的低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。当烷基被取代时，该烷基可在任何可用连接点处被选自本文限定基团中的最高3个取代基取代。当烷基被认为被烷基取代时，可与“支链烷基”互换使用。
环烷基为含有3至15个碳原子且在碳原子之间没有交替或共振双键的一种烷基。它可包含被稠合的1至4个环。优选的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。当被取代时，环烷基可被本文中由烷基定义限定的最高3个取代基取代。
烷酰基是指由具有2至4个碳原子的脂族羧酸衍生得到的基团。例子为乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
术语“烷氧基”是指在直链或支链结构中具有指定长度的那些基团，如果长度中有两个或多个碳原子，则它们可包括双键或三键。这种烷氧基的例子为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、烯丙氧基、炔丙氧基等。
是指芳基或杂芳基、杂环、Het、杂环基或马上在下面描述的杂环状物。
芳基是指每个环中具有最高7个原子的任何稳定单环或双环碳环，其中至少一个环是芳族的。这种芳基成员的例子包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚满酮基(indanonyl)、联苯基、萘满基(tetralilnyl)、四氢萘酮基、芴酮基、菲基、蒽基、苊基(acenaphthyl)以及类似的取代苯基等。芳基可同样按所限定被取代。优选的取代芳基包括苯基和萘基。
本文使用的术语“杂环”、“杂芳基”、“Het”、“杂环基”或“杂环的”除了注明外，都表示稳定的5-至7-元单环或双环、或稳定的8-至11-元双环杂环体系，其中任何环都可为饱和或不饱和的，并且由碳原子和1至4个选自N、O和S的杂原子组成，并且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，氮杂原子可任选地被季铵化(在这种情况下，它可适当地用反离子平衡)，并包括其中任何上述杂环被稠合成苯环的任何双环基。杂环可在任何杂原子或碳原子处连接，这导致稳定结构的形成。术语“杂环”或“杂环的”包括杂芳基部分。因此“杂环”或“杂环基”包括上述杂芳基，以及它们的二氢和四氢类似物。杂环、杂芳基、Het或杂环的可被1至3个R7基团取代。这种杂环成员的例子包括但不限于以下哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶酮基、吡啶酮基、哒嗪基、恶唑基、恶唑烷基、异恶唑基、异恶唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯硫基、咪唑并吡啶基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、萘吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢三唑基、二氢噻吩基、二氢恶唑基、二氢苯并噻吩基、二氢呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻呋喃基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、苯并吡唑基、苯并间二氧杂环戊烯基和恶二唑基。杂芳基的其它例子用式a、b、c和d表示
其中R16和R17独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-4烷酰基、C1-6烷氧基；R18表示氢、C1-6烷基、C2-4烷酰基、C1-6烷氧基羰基和氨基甲酰基。
术语“烯基”是指含有2至10个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状烃基。优选的烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。
术语“季氮”和“正电荷”是指带四价正电荷的氮原子(根据需要用本领域中已知的反离子平衡)，包括例如四烷基铵基(如四甲铵)中带正电荷的氮、杂芳鎓(例如N-甲基-吡啶鎓)、在生理pH下被质子化的碱性氮等。因此，阳离子基团包括带正电荷的含氮基团以及在生理pH下被质子化的碱性氮。
术语“杂原子”是指O、S或N，在独立的基础上选择。
术语“前药”是指为药物前体的化合物，在给药和吸收后，能通过一些新陈代谢过程在体内释放药物。示例性的前药包括本发明氨基化合物的酰胺，如链烷(C1-6)酸的酰胺、芳香酸(例如苯甲酸)的酰胺和链烷(C1-6)二酸的酰胺。
卤素和“卤”是指溴、氯、氟和碘。
当基团被命名为“取代”时，除非另外说明，这意味着基团在其上包含1至3个取代基。
当官能团被命名为“受保护”时，这意味着该基团处于改性形式以在受保护部位排除不需要的副反应。用于本发明化合物的合适保护基可通过考虑本领域的技术水平并参考标准教科书从本申请中了解到，所述教科书为例如Greene，T.W.等人，Protective Groups in OrganicSvnthesisWilev，New York(1991)。合适保护基的例子包含在整个说明书中。
合适的羟基和氨基保护基的例子为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苄氧基羰基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基等。合适的羧基保护基的例子为二苯甲基、邻硝基苄基、对硝基苄基、2-萘甲基、烯丙基、2-氯烯丙基、苄基、2，2，2-三氯乙基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、苯甲酰甲基、对甲氧基苄基、丙酮基、对甲氧基苯基、4-吡啶基甲基、叔丁基等。
本发明的含环丙基的恶唑烷酮化合物本身及其可药用的盐和酯形式都能用于治疗动物和人患者中的细菌感染。术语“可药用的酯、盐或水合物”是指对药剂师显而易见的本发明化合物的那些盐、酯和水合物形式，即基本无毒并可有利地影响所述化合物的药代动力学性能如可口性、吸收、分布、新陈代谢和排泄的那些。性质上更实用并还在选择中重要的其它因素有原料成本、结晶容易性、收率、所得本体药物(bulk drug)的稳定性、溶解性、吸湿性和流动性。方便地，药物组合物可由活性成分结合可药用载体制得。因此，本发明还涉及利用新型的含环丙基的恶唑烷酮化合物作为活性成分的药物组合物和治疗细菌感染的方法。
上面提到的可药用盐还包括酸式加成盐。因此，当式I化合物为碱性时，可由包括无机酸或有机酸的可药用无毒酸制备盐。这类酸式盐中包括以下这些醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、齿酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、磷酸盐、泛酸盐、扑酸盐(pamoic)、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
当本发明的化合物为酸性时，合适的“可药用盐”是指由包括无机碱和有机碱的可药用无毒碱制备的盐。由无机碱得到的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌等。尤其优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。由可药用无机无毒碱得到的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐、包括天然取代胺的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N1-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海葱次苷、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。
可药用酯为那些被药剂师容易地理解的酯，并包括在生理学条件下水解的那些酯，如“生物不稳定的酯”、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、2-苯并呋喃酮基、茚满基和甲氧基甲基，和其它一些。生物不稳定的酯为可生物学水解的，并可适合于口服，因为它们具有通过胃或肠(intenstinal)粘膜的良好吸收，耐胃酸降解和其它因素。生物不稳定的酯的例子包括化合物。
当R1独立地表示H、NR5R6、CN、OH或CR7R8R9并且所有其它变量如本文所述时，实现本发明的一个实施方案。
当 和 独立地为苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基并且所有其它变量如本文所述时，实现本发明的另一个实施方案。
当R1为CN并且所有其它变量如本文所述时，实现本发明的另一实施方案。
当Y为NR*并且所有其它变量如本文所述时，实现本发明的一个实施方案。
当X为 表示的C5-10杂芳基时，实现本发明的另一实施方案，该结构式表示含1至4个氮原子和至少一个双键的任选取代的芳香杂环基，其通过在任何氮上的键连接。示例性的基团为1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，5-三唑、四唑、吡唑和咪唑，其中任何一个都可包含1至3个选自R7的取代基。
当X为 并且所有其它变量如本文所述时，实现本发明的另一实施方案。当Y为NR*并且R1为CN或NH2时，实现本发明的一个子实施方案。
当R3为C5-10杂芳基并且所有其它变量如本文所述时，实现本发明的另一个实施方案，其中所述杂芳基任选地被1至3个R7基团取代。
当R3为 表示的C5-10杂芳基时，实现本发明的另一实施方案，该结构式表示含1至4个氮原子和至少一个双键的任选取代的芳香杂环基，其通过在任何氮上的键连接。示例性的基团为1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，5-三唑、四唑、吡唑和咪唑，所有这些基团都可包含1至3个选自R7的取代基。
当R5和R6独立地为以下基团并且所有其它变量如本文所述时，实现本发明的又一实施方案i)H，ii)任选被1-3个以下基团取代的C1-6烷基，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6二烷基氨基磺酰基、4-吗啉基磺酰基、苯基、吡啶、5-异恶唑基、乙烯氧基或乙炔基，所述苯基和吡啶任选地被选自卤素、CN、OH、CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1-3个基团取代；iii)任选被1-3个以下基团取代的C1-6酰基，所述基团选自卤素、OH、SH、C1-6烷氧基、萘氧基、苯氧基、氨基、C1-6酰氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、苯基、吡啶、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6羟基酰氧基、C1-6烷基亚磺酰基、苯二甲酰亚氨基、马来酰亚氨基、琥珀酰亚氨基，所述苯氧基、苯基和吡啶任选地被选自卤素、OH、CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰氨基、CF3或C1-6烷基中的1-3个基团取代；或iv)任选地被选自卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、CF3、C1-6烷酰基、氨基或C1-6酰氨基中的1至3个基团取代的苯甲酰基。
当X1表示O并且所有其它变量如本文所述时，实现本发明的又一实施方案。
当结构式为III时，实现本发明的一种优选实施方案
其中R4、R4a和R3如本文所述，并且 为1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，5-三唑、四唑、吡唑或咪唑，其中任何一个基团都可包含1至3个选自R7的取代基。
当R3为 表示的C5-10杂芳基时，实现本发明的子实施方案，该结构式表示含1至4个氮原子和至少一个双键的任选取代的芳香杂环基，其通过在任何氮上的键连接。
当结构式为IV时，实现本发明的另一个优选实施方案 式IV其中R1、R4、R4a、Y和R3如本文所述。当R3为 表示的C5-10杂芳基时实现本发明的子实施方案，该结构式表示含1至4个氮原子和至少一个双键的任选取代的芳香杂环基，其通过在任何氮上的键连接。
本发明的优选化合物为1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，
1-[5(R)-3-[3-氟-4-[2-(1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[3，5-二氟-4-[2-(1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺S-氧化物，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺S，S-二氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物，
4-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，4-三唑，4-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，4-三唑，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基恶唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基恶唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮，5(R)-5-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基恶唑烷-2-酮，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]丙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]二氟乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]环丙羧酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]丙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]丙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]环丙羧酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]环丙羧酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]二氟乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]二氟乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3，6-二氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[(1-叔丁氧羰基氨基环丙-1-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[(1-氨基环丙-1-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[2-(邻苯二甲酰亚胺-2-基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-(2-氨基乙基)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-溴代乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(吗啉-4-基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(1，3-二羟基丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S)-吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-(叔丁氧羰基)氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑二盐酸盐，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-乙酸基乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-羟基乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氯环丙烷)-1-羧酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氯环丙烷)-1-羧酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氯环丙烷)-1-羧酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氟环丙烷)-1-羧酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氟环丙烷)-1-羧酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氟环丙烷)-1-羧酰胺，O-甲基-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]氨基甲酸酯O-甲基-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]氨基甲酸酯1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3，6-二氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[3-氟-4-[2-[(1α，5α，6β)-6-羟基甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-4-氟-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-4-氟-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-4-氟-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-5-氟-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-5-氟-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(哌嗪-1-基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑二盐酸盐，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]噻吩-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(哌啶-1-基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(吡咯烷-1-基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S)-吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物，
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物，
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(1，3-二乙酸基丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-5-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基恶唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-5-[N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基恶唑烷-2-酮，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(噻三唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]硫代乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]硫代乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]异硫氰酸酯，O-甲基-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]硫代氨基甲酸酯，O-甲基-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]硫代氨基甲酸酯，或它们的对映体、非对映体，或其可药用盐、水合物或前药。
适合施用本发明制剂的患者包括哺乳动物、灵长类动物、人和其它动物。当为感染易感细菌有机体的哺乳动物施用组合物时，体外抗菌活性能预示体内活性。
利用标准感受性试验，确定本发明的组合物对抵抗MRSA和肠球菌感染有效。
通过使本发明的化合物与可药用载体结合，在药物组合物中配入该化合物。这种载体的例子在下文中阐述。可以以粉末或结晶形式、在液体溶液中或在悬浮液中使用化合物。它们可通过各种方式给药；主要的那些方式包括局部、口服和肠胃外注射(静脉内或肌内)。
可在安瓿中或在多剂量容器中制备单元剂型的注射(优选的递药途径)用组合物。可注射组合物可采取以下形式，如在油或水媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并可包含各种配制剂。或者，活性成分可为粉末(冻干或非冻干的)形式，用于在用合适的媒介物如无菌水递送时复原。在可注射组合物中，载体一般包括无菌水、盐水或其它可注射液体，例如用于肌内注射的花生油。另外，可包括各种缓冲剂、防腐剂等。
局部敷用物可配制在载体如疏水或亲水基料中以形成软膏剂、乳膏、洗剂，在水溶性、油性或醇类液体中配制以形成涂剂，或在干稀释剂中配制以形成粉末。
口服组合物可采取以下形式，如片剂、胶囊、口服混悬剂和口服液。口服组合物可使用载体，如常规配制剂，并可包括缓释性能以及快速递送形式。
要施用的剂量在很大程度上取决于被治疗患者的症状和大小、给药途径和频率、病原体对选择的特定化合物的敏感性、感染的致病力和其它因素。但是，按照抗菌领域中熟知的治疗原则，这些问题可留给医师的常规判断。除了感染性质和被治疗个体的异常特性外，影响精确剂量方案的另一因素是化合物的分子量。
对于人的每单位剂量的递送，本发明的新型抗生素组合物，不管是液体还是固体，都包括约0.01％至高约99％、优选范围为约10-60％的本文讨论的含环丙基的恶唑烷酮化合物，和约1％至约99.99％、优选从约40％至约90％的一种或多种其它抗生素，如本文讨论的那些。组合物通常包含约125mg至约3.0g、但是通常优选约250mg至1000mg范围内的本文讨论的含环丙基的恶唑烷酮化合物；和约200mg至约5g、优选约250mg至约1000mg的本文讨论的其它抗生素。在肠胃外给药中，单元剂型一般包括在无菌水溶液中或溶液用可溶粉末形式的纯化合物，所述溶液可被调整至中性pH和等压。
本文描述的发明还包括一种治疗需要这种治疗的哺乳动物中细菌感染的方法，包括为所述哺乳动物施用有效量的要求组合物以治疗所述感染。
已知恶唑烷酮有时引起副作用，如铁粒幼细胞贫血、外周感觉神经病、视神经病变、癫痫发作、血小板减少症、唇干裂、脂溢性皮炎、皮下再生性贫血、巨红细胞性贫血或正常红细胞性贫血。本发明的化合物可与有效量的一种或多种维生素联合，以预防或减少患者中恶唑烷酮相关的副作用的发生。可联合的维生素为维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸。维生素可作为单独的组成与恶唑烷酮一起给药，或维生素和恶唑烷酮可存在于相同的组合物中。
因此，本发明的另一方面是通过对需要的患者施用有效量的结构式I的恶唑烷酮和有效量的维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸中的一种或多种来治疗或预防恶唑烷酮相关副作用的方法。
本发明的又一方面涉及通过对需要的患者施用有效量的维生素B2来治疗或预防恶唑烷酮相关的正常红细胞性贫血或外周感觉神经病的方法。
本发明的再一方面涉及通过对需要的患者施用有效量的维生素B6来治疗或预防恶唑烷酮相关的铁粒幼细胞贫血、外周感觉神经病、视神经病变、癫痫发作、血小板减少症、唇干裂和脂溢性皮炎的方法。
本发明的还一方面涉及通过对需要的患者施用有效量的维生素B12和叶酸来治疗或预防恶唑烷酮相关的皮下再生性贫血、巨红细胞性贫血的方法。
本发明的还一方面涉及通过对需要的患者施用有效量的式I化合物和有效量的选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸中的一种或多种来治疗或预防细菌感染的方法。
施用要求的组合物的优选方法包括口服和肠胃外，例如i.v.注入、i.v.推注和i.m.注射，从而单位剂量包括治疗有效量的各种活性组分或其一些约量。
对于成人，优选每天给予1至4次，每次剂量为约5-50mg/kg体重、优选每人约250mg至约1000mg含环丙基的恶唑烷酮抗菌化合物，和每人约250mg至约1000mg其它抗生素。更具体地，对于轻度感染，建议每天2或3次剂量为约250mg的含环丙基的恶唑烷酮抗菌化合物，和每天2或3次约250mg的其它抗生素。对于高度敏感革兰氏阳性有机体的中度感染，建议每次剂量为约500mg的含环丙基的恶唑烷酮和其它抗生素，每天3或4次。对于处于抗生素敏感性上限的有机体的重度威胁生命的感染，可建议每次剂量为约500-2000mg的含环丙基的恶唑烷酮化合物和其它抗生素，每天3至4次。
对于儿童，优选每天给予2、3或4次，剂量为约5-25mg/kg体重；一般建议10mg/kg的剂量。
本发明的化合物可按照下面示意图和通用实施例的步骤使用合适的材料来制备，并通过下面的具体实施例进一步说明。但是，实施例中说明的化合物不能被认为形成视为本发明的唯一种类。下面的实施例进一步说明了本发明化合物的制备细节。本领域的那些技术人员能容易地认识到，可利用下面制备步骤的条件和过程的已知变体来制备本发明的化合物。除非另外说明，所有温度都为摄氏度。
示意

图1 图中“or”表示“或”。
本发明的化合物可按照示意图1使用合适的材料制备，并通过下面的具体实施例进一步说明。但是，实施例中说明的化合物不能被认为形成视为本发明的唯一种类。下面的实施例进一步说明了本发明化合物的制备细节。本领域的那些技术人员能容易地认识到，可利用下面制备步骤的条件和过程的已知变化制备本发明的化合物。除非另外说明，所有温度都为摄氏度。
在步骤1中，通过本领域技术人员熟知的方法将芳香胺或杂芳香胺转化成相应的5-羟基恶唑烷酮。典型的条件包括用苄氧基羰基氯酰化胺，得到相应的氨基甲酸酯，然后将其用合适的强碱如正丁基锂、正丁醇锂等去质子化，得到的阴离子用需要的丁酸缩水甘油酯或其它合适的缩水甘油酯淬灭。加工和纯化后，得到羟甲基恶唑烷酮。本领域的技术人员能认识到，需要的酰化可在实验员的判断力下用大量合适的有机或无机碱来催化，同样，大量合适的酰化剂可设想用于进行步骤1。此外，还应注意，如果步骤1使用R-缩水甘油酯进行，则得到的5-羟甲基恶唑烷酮将是S-构型，而用S-缩水甘油酯进行步骤1将产生具有R-构型的5-羟甲基恶唑烷酮。
在步骤2中，使用合适的亲电子卤化剂在适宜的条件下卤化芳香环。这种卤化剂的一个例子是一氯化碘，但本领域的技术人员能很快认识到可使用其它卤化剂。可认识到，如果需要的卤为碘，则将使用碘化剂，但如果需要另外的卤，则需要选择合适的卤化剂。这些对于本领域的普通技术人员是众所周知的。
步骤3描述了将羟基修饰为说明书中所述的R3取代基。应认识到，确切的步骤、条件和试剂将随所需的R3取代基的精确化学特性而变化，并描述了代表性的转化，但不限于具体实施例中的那些。
步骤4描述了芳香卤转化成合适的硼酸盐或硼酸，其为随后偶合成AR或HAra的合适前体。这些条件对于本领域的技术人员是众所周知的，并包括在合适的Pd(II)催化剂如[双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯II二氯甲烷络合物等和合适的碱的存在下用双频哪醇(pinacolato)二硼或其它合适的硼前体处理起始的卤化物。
步骤5描述了说明书中详细说明的HAr(或AR)b组分与合适的HAr(或AR)a组分的偶合。这种转化通常被本领域的技术人员称为Suzuki偶合，并在合适的碱如碱金属碳酸盐的存在下用钯(0)类如四(三苯膦)钯(0)催化，得到本发明的化合物。随后的化学转化对于本领域的技术人员来说是众所周知的，可用于使说明书中用X描述和描绘的宽泛种类的各种成员互变。
结合下面的非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例1 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑将1-[5(R)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)、1-溴-4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯(19.7mg)和四(三苯膦)钯(0)(6.2mg)在二恶烷(0.5mL)和2M碳酸钠溶液(135μL)中的混合物在80℃下加热4小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。通过制备性薄层色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯∶丙酮＝9∶1)处理残余物，得到标题化合物1(19.4mg)。
MS(FAB+)m/z545(MH+).
对于C29H30FN6O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值545.2313；检测值545.2341。
实施例2
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐向1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(316mg)的二氯甲烷-甲醇(10∶1)溶液(2.5mL)中添加氯化氢的二恶烷溶液(4M，2.5mL)，于室温下搅拌3.5小时，然后真空浓缩。用乙醇处理残余物，得到标题化合物2(236mg)。
MS(FAB+)m/z445(MH+)(为游离碱).
对于C24H22FN6O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值445.1788；检测值445.1765。
实施例3 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(19.7mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物3(22.3mg)。
MS(FAB+)m/z528(MH+).
对于C28H30N7O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值528.2359；检测值528.2352。
实施例4 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑向1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(209mg)的二氯甲烷-甲醇(10∶1)溶液(1.7mL)中添加氯化氢的二恶烷溶液(4M，1.7mL)，混合物于室温下搅拌2.5小时，然后真空浓缩。残余物用二氯甲烷-甲醇(10∶1)溶液稀释后，通过添加2N氢氧化钠溶液使混合物成碱性。所得混合物用二氯甲烷-甲醇(10∶1)溶液萃取。有机萃取物用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)处理残余物，得到标题化合物4(134mg)。
实施例5 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐于0℃下，向1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(287mg)的二氯甲烷-甲醇(10∶1)溶液(2.5mL)中添加氯化氢的二恶烷溶液(4M，168μL)，将混合物真空浓缩。用乙醇处理残余物，得到标题化合物5(292mg)。
MS(EI+)m/z428(M+)(为游离碱).
对于C23H22N7O2(M+)的HRMS(EI+)分析计算值428.1835；检测值428.1848。
实施例6 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)和1-溴-4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯(19.6mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物6。
MS(FAB+)m/z563(MH+).
对于C29H29F2N6O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值563.2218；检测值563.2222。
实施例7 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐由1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(273mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物7(212mg)。
MS(EI+)m/z462(M+)(为游离碱).
对于C24H20F2N6O2(M+)的HRMS(EI+)分析计算值462.1616；检测值462.1631。
实施例8 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(18.8mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物8(15.8mg)。
MS(FAB+)m/z546(MH+).
对于C28H29FN7O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值546.2265；检测值546.2247。
实施例9 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐由1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(500mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物9(278mg)。
MS(FAB+)m/z446(MH+)(为游离碱).
对于C23H21FN7O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值446.1741；检测值446.1733。
实施例10 N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺由N-[5(S)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(18.9mg)和1-溴-4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯(20.0mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物10(24.9mg)。
MS(FAB+)m/z535(MH+).
对于C29H32FN4O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值535.2357；检测值535.2375。
实施例11 N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐由N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(360mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物11(281mg)。
MS(FAB+)m/z435(MH+)(为游离碱).
对于C24H24FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值435.1832；检测值435.1821。
实施例12 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺由N-[5(S)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(20.0mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(20.2mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物12(20.3mg)。
MS(FAB+)m/z518(MH+).
对于C28H32N5O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值518.2403；检测值518.2412。
实施例13 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐由N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(366mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物13(254mg)。
MS(FAB+)m/z418(MH+)(为游离碱).
对于C23H24N5O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值418.1879；检测值418.1885。
实施例14 N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺由N-[5(S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(20.0mg)和1-溴-4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯(20.2mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物14(24.9mg)。
MS(FAB+)m/z553(MH+).
对于C29H31F2N4O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值553.2263；检测值553.2250。
实施例15
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐由N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(367mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物15(290mg)。
MS(FAB+)m/z453(MH+)(为游离碱).
对于C24H23F2N4O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值453.1738；检测值453.1747。
实施例16 N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺由N-[5(S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(350mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(337mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物16(354mg)。
MS(FAB+)m/z536(MH+).
对于C28H31FN5O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值536.2309；检测值536.2296。
实施例17 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐由N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(400mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物17(259mg)。
MS(FAB+)m/z436(MH+)(为游离碱).
对于C23H23FN5O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值436.1785；检测值436.1776。
实施例18 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺由N-[5(S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(67.2mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(63.1mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物18(62.7mg)。
MS(FAB+)m/z527(MH+).
对于C27H32FN4O6(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值527.2306；检测值527.2329。
实施例19 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺于0℃下，向N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(52.0mg)在二氯甲烷(1mL)的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)，混合物在室温下搅拌2小时。通过添加饱和碳酸氢钠溶液以猝灭反应后，用氯仿-甲醇(9∶1)溶液萃取混合物。有机萃取物用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(NH二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)处理残余物，得到标题化合物19(36.7mg)。
MS(EI+)m/z426(M+)对于C22H23FN4O4(M+)的HRMS(EI+)分析计算值426.1703；检测值426.1741。
实施例20 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(65.6mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(60.0mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物20(71.1mg)。
MS(FAB+)m/z537(MH+).
对于C27H30FN6O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值537.2262；检测值537.2276。
实施例21 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(433mg)，以与实施例18所述相同的方法制备标题化合物21(238mg)。
MS(FAB+)m/z437(MH+)对于C22H22FN6O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值437.1737；检测值437.1755。
实施例22 N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺由N-[5(S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(378mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(337mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物22(302mg)。
MS(EI+)m/z436(M+)对于C23H21FN4O4(M+)的HRMS(EI+)分析计算值436.1547；检测值436.1516。
实施例23 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(388mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(265mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物23(353mg)。
MS(FAB+)m/z447(MH+)对于C23H20FN6O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值447.1581；检测值447.1589。
实施例24 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺由N-[5(S)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(406mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(400mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物24(387mg)。
MS(FAB+)m/z509(MH+)对于C27H33N4O6(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值509.2400；检测值509.2384。
实施例25 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺由N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(380mg)，以与实施例18所述相同的方法制备标题化合物25(262mg)。
MS(FAB+)m/z409(MH+)对于C22H25N4O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值409.1876；检测值409.1838。
实施例26 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(418mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(400mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物26(313mg)。
MS(FAB+)m/z519(MH+)对于C27H31N6O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值519.2356；检测值519.2382。
实施例27 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(310mg)，以与实施例18所述相同的方法制备标题化合物27(210mg)。
MS(FAB+)m/z419(MH+)对于C22H23N6O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值419.1832；检测值419.1835。
实施例28 N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺由N-[5(S)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(360mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(265mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物28(318mg)。
MS(FAB+)m/z419(MH+)对于C23H23N4O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值419.1719；检测值419.1712。
实施例29 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(419mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(300mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物29(344mg)。
MS(FAB+)m/z429(MH+)对于C23H21N6O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值429.1675；检测值429.1677。
实施例30 1-[5(R)-3-[3-氟-4-[2-(1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(500mg)和5-溴-2-(1-甲基四唑-5-基)吡啶(309mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物30(480mg)。
MS(FAB+)m/z422(MH+)对于C19H17FN9O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值422.1489；检测值422.1508。
实施例31 1-[5(R)-3-[3，5-二氟-4-[2-(1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑将5-溴-2-(1-甲基四唑-5-基)吡啶(312mg)、双(频哪醇)二硼(363mg)、2-乙基己酸钾(355mg)和[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(53.1mg)在二恶烷(13mL)中的混合物于80℃下搅拌1.5小时，然后真空浓缩。向所得残余物的二恶烷(29mL)溶液中添加1-[5(R)-3-[3，5-二氟-4-(三氟甲基磺酰基)羟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(500mg)、四(三苯基膦)钯(0)(135mg)和2M碳酸钠溶液(2.9mL)，混合物在90℃下搅拌6小时。通过闪蒸色谱法(NH二氧化硅，乙酸乙酯)处理混合物，得到标题化合物31(246mg)。
MS(FAB+)m/z440(MH+)对于C19H16F2N9O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值440.1395；检测值440.1395。
实施例32 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(260mg)和1-溴-4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯(267mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物32(362mg)。
MS(FAB+)m/z581(MH+)对于C29H28F3N6O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值581.2124；检测值581.2149。
实施例33
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐由1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(360mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物33(281mg)。
MS(FAB+)m/z481(MH+)(为游离碱).
对于C24H20F3N6O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值481.1600；检测值481.1598。
实施例34 N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺由N-[5(S)-3-[3，5-二氟-4-(三氟甲基磺酰基)羟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(19.6mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(20.0mg)，以与实施例31所述相同的方法制备标题化合物34(15.5mg)。
MS(FAB+)m/z554(MH+)对于C28H30F2N5O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值554.2215；检测值554.2201。
实施例35 N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐由N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(235mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物35(185mg)。
MS(FAB+)m/z454(MH+)(为游离碱).
对于C23H22F2N5O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值454.1691；检测值454.1651。
实施例36
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺由N-[5(S)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(300mg)和1-溴-4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯(317mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物36(347mg)。
MS(FAB+)m/z571(MH+)对于C29H30F3N4O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值571.2168；检测值571.2159。
实施例37 N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐由N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(347mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物37(251mg)。
MS(EI+)m/z470(M+)(为游离碱).
对于C24H21F3N4O3(M+)的HRMS(EI+)分析计算值470.1566；检测值470.1551。
实施例38 N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺由N-[5(S)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(300mg)和1-溴-4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯(288mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物38(274mg)。
MS(FAB+)m/z535(MH+)对于C29H32FN4O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值535.2357；检测值535.2325。
实施例39
N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐由N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(274mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物39(212mg)。
MS(FAB+)m/z435(MH+)(为游离碱)对于C24H24FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值435.1832；检测值435.1818。
实施例40 N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺由N-[5(S)-3-[3，5-二氟-4-(三氟甲基磺酰基)羟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(641mg)和1-溴4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯(700mg)，以与实施例31所述相同的方法制备标题化合物40(427mg)。
MS(FAB+)m/z571(MH+)对于C29H30F3N4O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值571.2168；检测值571.2134。
实施例41 N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐由N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(420mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物41(340mg)。
MS(FAB+)m/z471(MH+)(为游离碱)对于C24H22F3N4O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值471.1644；检测值471.1611。
实施例42 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[3，5-二氟-4-(三氟甲基磺酰基)羟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(561mg)和1-溴-4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯(600mg)，以与实施例31所述相同的方法制备标题化合物42(273mg)。
MS(FAB+)m/z581(MH+)对于C29H28F3N6O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值581.2124；检测值581.2141。
实施例43 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐标题化合物431-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐(223mg)由(270mg)以与实施例2所述相同的方法制备。
MS(FAB+)m/z481(MH+)(为游离碱)对于C24H20F3N6O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值481.1600；检测值481.1624。
实施例44 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[3，5-二氟-4-(三氟甲基磺酰基)羟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(19.6mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(20.0mg)，以与实施例31所述相同的方法制备标题化合物44(14.5mg)。
MS(FAB+)m/z564(MH+)对于C28H28F2N7O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值564.2171；检测值564.2147。
实施例45
1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐由1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(360mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物45(294mg)。
MS(FAB+)m/z464(MH+)(为游离碱)对于C23H20F2N7O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值464.1647；检测值464.1648。
实施例46 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(300mg)和1-溴4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯(281mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物46(305mg)。
MS(FAB+)m/z545(MH+)对于C29H30FN6O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值545.2313；检测值545.2318。
实施例47 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐由1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(305mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物47(265mg)。
MS(FAB+)m/z445(MH+)(为游离碱)对于C24H22FN6O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值445.1788；检测值445.1826。
实施例48 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[3，5-二氟-4-(三氟甲基磺酰基)羟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(750mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(684mg)，以与实施例31所述相同的方法制备标题化合物48(482mg)。
MS(FAB+)m/z555(MH+)对于C27H29F2N6O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值555.2167；检测值555.2159。
实施例49 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶]-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑于室温下向1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(465mg)的二氯甲烷溶液中添加三氟乙酸(4mL)，混合物在相同温度下搅拌1小时，然后真空浓缩。添加碳酸钠水溶液后，用二氯甲烷-甲醇(10∶1)萃取混合物。有机萃取物用无水硫酸镁干燥、过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(NH二氧化硅，氯仿∶甲醇＝9∶1)处理残余物，得到1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶]-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(299mg)。
MS(FAB+)m/z455(MH+)对于C22H21F2N6O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值455.1643；检测值455.1649。
实施例50 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺由N-[5(S)-3-[3，5-二氟-4-(三氟甲基磺酰基)羟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(500mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(467mg)，以与实施例31所述相同的方法制备标题化合物50(269mg)。
MS(FAB+)m/z545(MH+)对于C27H31F2N4O6(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值545.2212；检测值545.2224。
实施例51 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺由N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(442mg)，以与实施例49所述相同的方法制备标题化合物51(278mg)。
MS(FAB+)m/z445(MH+)对于C22H23F2N4O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值445.1687；检测值445.1699。
实施例52 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺由N-[5(S)-3-[3，5-二氟-4-(三氟甲基磺酰基)羟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(600mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(419mg)，以与实施例31所述相同的方法制备标题化合物52(349mg)。
MS(FAB+)m/z455(MH+)对于C23H21F2N4O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值455.1531；检测值455.1505。
实施例53 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[3，5-二氟-4-(三氟甲基磺酰基)羟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(612mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(419mg)，以与实施例31所述相同的方法制备标题化合物53(319mg)。
MS(FAB+)m/z465(MH+)对于C23H19F2N6O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值465.1487；检测值465.1460。
实施例54 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺由N-[5(S)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(1.51g)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(1.13g)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物54(1.32g)。
MS(FAB+)m/z453(MH+)对于C23H22FN4O3S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值453.1397；检测值453.1402。
实施例55 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺S-氧化物由N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(294mg)，以与实施例58所述相同的方法制备标题化合物55(233mg)。
MS(FAB+)m/z469(MH+)对于C23H22FN4O4S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值469.1346；检测值469.1359。
实施例56 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺S，S-二氧化物由N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(317mg)，以与实施例59所述相同的方法制备标题化合物56(292mg)。
MS(FAB+)m/z485(MH+)对于C23H22FN4O5S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值485.1295；检测值485.1282。
实施例57 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(582mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(422mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物57(546mg)。
H+)对于C23H20FN6O2S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值463.1352；检测值463.1355。
实施例58 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物于-19℃下向1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(118mg)的二氯甲烷-甲醇(5∶1，8mL)溶液中添加间氯过苯甲酸(74.5mg)的二氯甲烷-甲醇(5∶1，1mL)溶液，混合物在0℃下搅拌70分钟。通过闪蒸色谱法(NH二氧化硅，二氯甲烷∶四氢呋喃＝7∶3)处理混合物，得到1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物(111mg)。
MS(FAB+)m/z479(MH+)对于C23H20FN6O3S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值479.1302；检测值479.1306。
实施例59 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物于0℃下，向1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(254mg)的二氯甲烷-甲醇(5∶1，14mL)溶液中添加间氯过苯甲酸(438mg)的二氯甲烷-甲醇(5∶1，2.0mL)溶液，混合物在室温下搅拌1.25小时。在向混合物中添加间氯过苯甲酸(146mg)的二氯甲烷-甲醇(5∶1，0.7mL)溶液后，混合物在室温下搅拌2小时。通过闪蒸色谱法(NH二氧化硅，二氯甲烷∶四氢呋喃＝2∶1)处理混合物，得到1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物(261mg)。
MS(FAB+)m/z495(MH+)对于C23H20FN6O4S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值495.1251；检测值495.1256。
实施例60 4-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，4-三唑由5(S)-氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(700mg)，以与实施例83所述相同的方法制备标题化合物60(64.0mg)。
Rf值(TCL)0.26(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。
实施例61 4-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，4-三唑盐酸盐由4-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，4-三唑(64.0mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物61(37.9mg)。
MS(FAB+)m/z446(MH+)(为游离碱)对于C23H21FN7O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值446.1741；检测值446.1756。
实施例62 5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮由N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基恶唑烷-2-酮(50.0mg)，以与实施例66所述相同的方法制备标题化合物62(53.8mg)。
MS(FAB+)m/z562(MH+)对于C29H29FN5O6(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值562.2102；检测值562.2074。
实施例63 5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮盐酸盐由5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮(400mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物63(303mg)。
MS(FAB+)m/z462(MH+)(为游离碱)对于C24H21FN5O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值462.1578；检测值462.1534。
实施例64 5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(异恶唑-3-基)氨基甲基恶唑烷-2-酮由N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基恶唑烷-2-酮(50.0mg)，以与实施例67所述相同的方法制备标题化合物64(58.2mg)。
MS(FAB+)m/z661(MH+)对于C34H38FN6O7(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值661.2786；检测值661.2760。
实施例65 5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(异恶唑-3-基)氨基甲基恶唑烷-2-酮盐酸盐由5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(异恶唑-3-基)氨基甲基恶唑烷-2-酮(600mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物65(280mg)。
MS(FAB+)m/z461(MH+)(为游离碱)对于C24H22FN6O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值461.1737；检测值461.1712。
实施例66 5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮向N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基恶唑烷-2-酮(200mg)、3-羟基异恶唑(55.9mg)和三苯膦(199mg)的四氢呋喃(5mL)悬浮液中添加偶氮二羧酸二异丙酯(133mg)，混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。在用乙酸乙酯和醚处理残余物后，将所得残余物溶于氯仿，滤出不溶物，真空浓缩滤液，得到5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮(205mg)。
MS(FAB+)m/z463(MH+)对于C24H20FN4O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值463.1418；检测值463.1439。
实施例67 5(R)-5-[N-叔丁氧基羰基-N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮向N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基恶唑烷-2-酮(300mg)、3-N-(叔丁氧基羰基)氨基异恶唑(168mg)和四甲基偶氮二羧酰胺(196mg)的甲苯(7.5mL)悬浮液，添加三丁基膦(230mg)，混合物在50℃下搅拌2小时。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)处理混合物，得到5(R)-5-[N-叔丁氧基羰基-N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(392mg)。
MS(FAB+)m/z562(MH+)对于C29H29FN5O6(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值562.2102；检测值562.2123。
实施例68 5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基恶唑烷-2-酮于0℃下，向5(R)-5-[N-叔丁氧基羰基-N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(375mg)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中添加三氟乙酸(2.0mL)，混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物后，用5％碳酸钾溶液洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基恶唑烷-2-酮(189mg)。
MS(FAB+)m/z462(MH+)对于C24H21FN5O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值462.1578；检测值462.1602。
实施例69
N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]丙酰胺由5(S)-氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(200mg)，以与实施例70所述相同的方法制备标题化合物69(213mg)。
MS(FAB+)m/z451(MH+)对于C24H24FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值451.1782；检测值451.1753。
实施例70 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]二氟乙酰胺于0℃下，向5(S)-氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(200mg)的吡啶(5mL)悬浮液中添加二氟乙酸酐(159mg)，混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。用二氯甲烷稀释残余物后，用3％盐酸和5％碳酸氢钠溶液洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)处理残余物，得到N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]二氟乙酰胺(230mg)。
MS(FAB+)m/z473(MH+)对于C23H20F3N4O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值473.1437；检测值473.1426。
实施例71 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]环丙羧酰胺于室温下，向5(S)-氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(200mg)和环丙基羧酸(56.8mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(146mg)，混合物在相同温度下搅拌2小时。用水和5％碳酸氢钠溶液洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)处理残余物，得到N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]环丙羧酰胺(167mg)。
MS(FAB+)m/z463(MH+)对于C25H24FN4O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值463.1782；检测值463.1774。
实施例72 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]丙酰胺由5(S)-氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(300mg)和丙酰氯(58μL)，以与实施例92所述相同的方法制备标题化合物72(305mg)。
MS(FAB+)m/z550(MH+)实施例73 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]丙酰胺由N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]丙酰胺(295mg)，以与实施例49所述相同的方法制备标题化合物73(165mg)。
H+)对于C24H25FN5O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值450.1941；检测值450.1905。
实施例74 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]环丙羧酰胺由5(S)-氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(300mg)，以与实施例71所述相同的方法制备标题化合物74(260mg)。
MS(FAB+)m/z562(MH+)
实施例75 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]环丙羧酰胺盐酸盐由N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]环丙羧酰胺(250mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物75(183mg)。
MS(FAB+)m/z462(MH+)(为游离碱)对于C25H25FN5O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值462.1941；检测值462.1938。
实施例76 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]二氟乙酰胺由5(S)-氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(300mg)，以与实施例70所述相同的方法制备标题化合物76(258mg)。
MS(FAB+)m/z572(MH+)实施例77 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]二氟乙酰胺盐酸盐由N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]二氟乙酰胺(250mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物77(170mg)。
MS(FAB+)m/z472(MH+)(为游离碱)对于C23H21F3N5O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值472.1596；检测值472.1590。
实施例78 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑于室温下向1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)的四氢呋喃(0.45mL)悬浮液中添加乙酸(5.1μL)、35％甲醛溶液(35.6μL)和钠溶液(20.0mg)，混合物在相同温度下搅拌3小时。于0℃下添加饱和的碳酸氢钠溶液猝灭反应后，用二氯甲烷-甲醇(5∶1)溶液萃取混合物。有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。通过制备性薄层色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)处理残余物，得到1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(15.0mg)。
MS(FAB+)m/z460(MH+)对于C24H23FN7O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值460.1897；检测值460.1888。
实施例79 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3，6-二氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑将1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(300mg)和乙酸钠(390mg)的甲醇(20mL)悬浮液于室温下搅拌30分钟。于0℃下，向所得悬浮液中添加溴化氰的二氯甲烷溶液(5M，0.4mL)，混合物在相同温度下搅拌8小时。滤出不溶物，然后真空浓缩滤液。用水和甲醇处理残余物，得到1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3，6-二氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(138mg)。
MS(FAB+)m/z471(MH+)对于C24H20FN8O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值471.1693；检测值471.1709。
实施例80 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[(1-叔丁氧基羰基氨基环丙-1-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑将1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)、1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷-1-羧酸(13.6mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.9mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(8.2mg)在二氯甲烷中的混合物于室温下搅拌5小时。用水稀释混合物后，用盐水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)处理残余物，得到标题化合物80(28.6mg)。
MS(FAB+)m/z629(MH+)对于C32H34FN8O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值629.2636；检测值629.2633。
实施例81 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[(1-氨基环丙-1-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐由1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[(1-叔丁氧基羰基氨基环丙-1-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(26.6mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物81(18.4mg)。
MS(FAB+)m/z529(MH+)(为游离碱)对于C27H26FN8O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值529.2112；检测值529.2105。
实施例82
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-(2-氨基乙基)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑步骤11-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[2-(邻苯二甲酰亚胺-2-基)乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑将1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)、2-溴乙基邻苯二甲酰亚胺(11.4mg)和碳酸钾(9.3mg)的乙腈(0.2mL)悬浮液回流加热过夜，真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)处理残余物，得到实施例82中步骤1的化合物(25.2mg)。
MS(FAB+)m/z619(MH+)对于C33H28FN8O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值619.2218；检测值619.2214。
步骤2标题化合物82将实施例82中步骤1的化合物(20.0mg)和甲肼(34.4μL)在乙醇中的混合物回流加热2天。用盐水稀释混合物后，用乙酸乙酯萃取混合物。有机萃取物用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。通过制备性薄层色谱法(NH二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)处理残余物，得到标题化合物82(10.8mg)MS(FAB+)m/z489(MH+)对于C25H26FN8O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值489.2163；检测值489.2195。
实施例83 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑将1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-(2-氨基乙基)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(29.7mg)、二甲基甲酰胺吖嗪(8.6mg)和对甲苯磺酸(0.6mg)在甲苯中的混合物回流加热16小时，真空浓缩。通过制备性薄层色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)处理残余物，得到标题化合物83(10.9mg)。
MS(FAB+)m/z541(MH+)对于C27H26FN10O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值541.2224；检测值541.2203。
实施例84
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(吗啉-4-基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑步骤11-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-溴乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑于0℃下，向溴乙酰溴(9.8μL)的二氯甲烷(0.3mL)溶液中添加1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(50.0mg)和三乙胺(15.6μL)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，混合物在相同温度下搅拌3小时，真空浓缩。用二氯甲烷-甲醇(10∶1)溶液稀释残余物后，用2N盐酸洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到实施例84中步骤1的化合物(88.1mg)。
步骤2化合物84于0℃下，向吗啉(29.3μL)的乙腈(1.0mL)溶液中添加实施例84步骤1的粗化合物(88.1mg)的乙腈(1.5mL)溶液，混合物在相同温度下搅拌5小时。用水稀释残余物后，用二氯甲烷-甲醇(10∶1)溶液洗涤混合物。有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。通过制备性薄层色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)处理残余物，得到标题化合物84(17.5mg)。
MS(FAB+)m/z573(MH+)对于C29H30FN8O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值573.2374；检测值573.2381。
实施例85 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑向1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)的二甲亚砜(0.5mL)悬浮液中添加二异丙基乙胺(78μL)，混合物于室温下搅拌5分钟。向所得混合物添加2-溴-5-氰基吡啶(16.4mg)，混合物于60℃下搅拌9小时。用乙酸乙酯和水稀释混合物后，用乙酸乙酯萃取混合物。有机萃取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)处理残余物，得到标题化合物85(12.8mg)。
MS(FAB+)m/z548(MH+)对于C29H23FN9O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值548.1959；检测值548.1984。
实施例86 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(1，3-二羟基丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑向1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(50.0mg)的二氯甲烷-甲醇(10∶1，1.0mL)溶液中添加1，3-二羟基丙酮二聚体(60.7mg)、甲醇(4.0mL)、乙酸(0.5mL)和氰基硼氢化钠(21.2mg)，混合物于室温下搅拌7.5小时。添加2N盐酸后，混合物于室温下搅拌1小时。混合物用盐水稀释，用二氯甲烷-甲醇(10∶1)萃取。有机萃取物用无水碳酸钾干燥，过滤，然后真空浓缩。通过制备性薄层色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)处理残余物，得到标题化合物86(13.2mg)。
MS(FAB+)m/z520(MH+)对于C26H27FN7O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值520.2109；检测值520.2086。
实施例87 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S)-吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐步骤11-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)和N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸(11.6mg)，以与实施例71所述相同的方法制备实施例87中步骤1的化合物(27.1mg)。
MS(FAB+)m/z643(MH+)对于C33H36FN8O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值643.2793；检测值643.2744。
步骤21-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S)-吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐由1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(26.9mg)，以与实施例2所述相同的方法制备实施例87中步骤2的化合物(16.8mg)。
MS(FAB+)m/z543(MH+)(为游离碱)对于C28H28FN8O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值543.2268；检测值543.2243。
实施例88 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐步骤11-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)和N-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸(12.3mg)，以与实施例71所述相同的方法制备实施例88中步骤1的化合物(28.4mg)。
MS(FAB+)m/z659(MH+)对于C33H36FN8O6(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值659.2742；检测值659.2775。
步骤2用实施例88中步骤1的化合物(27.4mg)，以与实施例2所述相同的方法制备化合物88(15.6mg)。
MS(FAB+)m/z559(MH+)对于C28H28FN8O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值559.2218；检测值559.2247。
实施例89 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐步骤11-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-氟吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(50.0mg)和N-叔丁氧羰基-(4S)-氟-L-脯氨酸(31.5mg)，以与实施例71所述相同的方法制备实施例89中步骤1的化合物(73.6mg)。
MS(FAB+)m/z661(MH+)
对于C33H35F2N8O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值661.2698；检测值661.2656。
步骤2用实施例89中步骤1的化合物(69.3mg)，以与实施例2所述相同的方法制备实施例89的化合物(44.0mg)。
MS(FAB+)m/z561(MH+)对于C28H27F2N8O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值561.2174；检测值561.2142。
实施例90 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-(叔丁氧基羰基)氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)-苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(600mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-(叔丁氧基羰基)氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(702mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物90(473mg)。
MS(FAB+)m/z636(MH+)对于C32H39FN7O6(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值636.2946；检测值636.2931。
实施例91 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑二盐酸盐由1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-(叔丁氧基羰基)氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(397mg)，以与实施例2所述相同的方法制备标题化合物91(305mg)。
MS(FAB+)m/z436(MH+)对于C22H23FN7O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值436.1897；检测值436.1898。
实施例92 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-乙酰氧基乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑于0℃下，向1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(30.0mg)的二氯甲烷(0.7mL)悬浮液中添加三乙胺(28μL)和乙酰氧基乙酰氯(7.0μL)，混合物在相同温度下搅拌1小时。用水稀释混合物后，用二氯甲烷萃取混合物。有机萃取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)处理残余物，得到标题化合物92(34.7mg)。
MS(FAB+)m/z546(MH+)对于C27H25FN7O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值546.1901；检测值546.1888。
实施例93 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-羟基乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑于室温下，向1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-乙酰氧基乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(255mg)的甲醇(4.5mL)和四氢呋喃(1.3mL)的溶液中添加碳酸钾(130mg)，混合物在相同温度下搅拌2小时，然后真空浓缩。用二氯甲烷-甲醇(5∶1)溶液稀释残余物后，混合物用盐水洗涤。有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)处理残余物，得到实施例93中的标题化合物(137mg)。
MS(FAB+)m/z504(MH+)对于C25H23FN7O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值504.1796；检测值504.1800。
实施例94 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氯环丙烷)-1-羧酰胺非对映异构体A和非对映异构体B由5(S)-氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(269mg)和2，2-二氯环丙烷羧酸(110mg)，以与实施例71所述相同的方法制备标题化合物94(非对映异构体A100mg，非对映异构体B76.6mg)。
非对映异构体A(较弱极性)MS(FAB+)m/z630(MH+)非对映异构体B(较强极性)MS(FAB+)m/z630(MH+)
实施例95 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氯环丙烷)-1-羧酰胺非对映异构体A’由N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氯环丙烷)-1-羧酰胺(非对映异构体A97.0mg)，以与实施例49所述相同的方法制备标题化合物95(非对映异构体A’78.9mg)。
MS(FAB+)m/z530(MH+)对于C25H23Cl2FN5O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值530.1162；检测值530.1198。
实施例96 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氯环丙烷)-1-羧酰胺非对映异构体B’由N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氯环丙烷)-1-羧酰胺(非对映异构体B73.0mg)，以与实施例49所述相同的方法制备标题化合物96(非对映异构体B’57.2mg)。
MS(FAB+)m/z530(MH+)对于C25H23Cl2FN5O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值530.1162；检测值530.1137。
实施例97 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氟环丙烷)-1-羧酰胺非对映异构体C和非对映异构体D由5(S)-氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(300mg)和2，2-二氟环丙烷羧酸(96.5mg)，以与实施例71所述相同的方法制备标题化合物97(非对映异构体C125mg，非对映异构体D125mg)。
实施例98 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氟环丙烷)-1-羧酰胺非对映异构体C’由N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氟环丙烷)-1-羧酰胺(非对映异构体C122mg)，以与实施例49所述相同的方法制备标题化合物98(非对映异构体C’75.8mg)。
MS(FAB+)m/z498(MH+)对于C25H23F3N5O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值498.1753；检测值498.1783。
实施例99 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氟环丙烷)-1-羧酰胺非对映异构体D’由N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氟环丙烷)-1-羧酰胺(非对映异构体D122mg)，以与实施例49所述相同的方法制备标题化合物99(非对映异构体D’62.2mg)。
MS(FAB+)m/z498(MH+)对于C25H23F3N5O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值498.1753；检测值498.1740。
实施例100 O-甲基-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]氨基甲酸酯由5(S)-氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(200mg)和氯甲酸甲酯(37μL)，以与实施例92所述相同的方法制备标题化合物100(53.2mg)。
MS(FAB+)m/z552(MH+)
实施例101 O-甲基-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]氨基甲酸酯由O-甲基-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]氨基甲酸酯(50.0mg)，以与实施例49所述相同的方法制备标题化合物101(32.7mg)。
MS(FAB+)m/z452(MH+)对于C23H23FN5O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值452.1734；检测值452.1729。
实施例102 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3，6-二氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(15.0mg)，以与实施例79所述相同的方法制备标题化合物102(12.2mg)。
MS(FAB+)m/z489(MH+)对于C24H19F2N8O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值489.1599；检测值489.1634。
实施例103 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(15.0mg)，以与实施例78所述相同的方法制备标题化合物103(14.8mg)。
MS(FAB+)m/z478(MH+)对于C24H22F2N7O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值478.1803；检测值478.1825。
实施例104
1-[5(R)-3-[3-氟-4-[2-[(1α，5α，6β)-6-羟甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑由1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)-苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(83.4mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-羟甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(58.0mg)，以与实施例1所述相同的方法制备标题化合物104(73.2mg)。
MS(FAB+)m/z452(MH+).
对于C23H23FN5O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值452.1734；检测值452.1735。
实施例105 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-4-氟-1，2，3-三唑由4-氟-1-[5(R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(125mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(122mg)，以与实施例31所述相同的方法制备标题化合物105(101mg)。
MS(FAB+)m/z465(MH+).
对于C23H19F2N6O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值465.1487；检测值465.1514。
实施例106 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-4-氟-1，2，3-三唑按与实施例1所述相同的方法，从4-氟-1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(370mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(332mg)制备标题化合物106(301mg)。
MS(FAB+)m/z564(MH+)。
对于C28H28F2N7O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值564.2171；检测值564.2168。
实施例107 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-4-氟-1，2，3-三唑盐酸盐按与实施例2所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-4-氟-1，2，3-三唑(290mg)制备标题化合物107(231mg)。
MS(FAB+)m/z464(MH+)(作为游离碱)。
对于C23H20F2N7O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值464.1647；检测值464.1645。
实施例108 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-5-氟-1，2，3-三唑按与实施例31所述相同的方法，从1-[5(R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-5-氟-1，2，3-三唑(150mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环-[3.1.0]己-6-基]吡啶(202mg)制备标题化合物108(169mg)。
MS(FAB+)m/z564(MH+)。
对于C28H28F2N7O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值564.2171；检测值564.2189。
实施例109 1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-5-氟-1，2，3-三唑盐酸盐按与实施例2所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-5-氟-1，2，3-三唑(151mg)制备标题化合物109(118mg)。
MS(FAB+)m/z464(MH+)(为游离碱)。
对于C23H20F2N7O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值464.1647；检测值464.1679。
实施例110 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与实施例78所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(50.0mg)和1-叔丁氧羰基哌嗪(62.6mg)制备标题化合物110(60.7mg)。
MS(FAB+)m/z672(MH+)。
对于C34H39FN9O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值672.3058；检测值672.3040。
实施例111 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(哌嗪-1-基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑二盐酸盐按与实施例2所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(59.7mg)制备标题化合物111(57.0mg)。
MS(FAB+)m/z572(MH+)(为游离碱)。
对于C29H31FN9O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值572.2534；检测值572.2535。
实施例112 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]噻吩-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与实施例1所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)-苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(388mg)和4-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]噻吩(270mg)制备标题化合物112(261mg)。
MS(FAB+)m/z452(MH+)。
对于C22H19FN5O3S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值452.1193；检测值452.1180。
实施例113 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(哌啶-1-基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与实施例84所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)和哌啶(17.8μL)制备标题化合物113(15.7mg)。
MS(FAB+)m/z571(MH+)。
对于C30H32FN8O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值571.2581；检测值571.2579。
实施例114 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(吡咯烷-1-基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与实施例84所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)和吡咯烷(15μL)制备标题化合物114(20.7mg)。
MS(FAB+)m/z557(MH+)。
对于C30H32FN8O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值557.2425；检测值557.2467。
实施例115 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与实施例84所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)和4-二甲基氨基哌啶二盐酸盐(36.2mg)制备标题化合物115(22.0mg)。
MS(FAB+)m/z614(MH+)。
对于C32H37FN9O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值614.3003；检测值614.3049。
实施例116 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S)-吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐步骤11-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与实施例71所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]-己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(10.0mg)和N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸(5.6mg)制备实施例116步骤1的化合物(13.3mg)。
MS(FAB+)m/z661(MH+)。
对于C33H35F2N8O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值661.2698；检测值661.2691。
步骤2按与实施例2所述相同的方法，从实施例116步骤1的化合物(13.3mg)制备标题化合物116(8.4mg)。
MS(FAB+)m/z561(MH+)(为游离碱)。
对于C28H27F2N8O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值561.2174；检测值561.2220。
实施例117
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐步骤11-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与实施例71所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(10.0mg)和N-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸(6.0mg)制备实施例117步骤1的化合物(12.9mg)。
MS(FAB+)m/z677(MH+)。
对于C33H35F2N8O6(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值677.2698；检测值677.2691。
步骤2按与实施例2所述相同的方法，从实施例117步骤1的化合物(11.7mg)制备标题化合物117(2.7mg)。
MS(FAB+)m/z577(MH+)(为游离碱)。
对于C28H27F2N8O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值577.2123；检测值577.2123。
实施例118 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐步骤11-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与实施例71所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(10.0mg)和N-叔丁氧羰基-(4S)-氟-L-脯氨酸(6.0mg)制备实施例118步骤1的化合物(12.8mg)。
MS(FAB+)m/z679(MH+)。
对于C33H34F3N8O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值679.2604；检测值679.2625。
步骤2按与实施例2所述相同的方法，从实施例118步骤1的化合物(12.6mg)制备标题化合物118(8.8mg)。
MS(FAB+)m/z579(MH+)(为游离碱)。
对于C28H26F3N8O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值579.2080；检测值579.2055。
实施例119 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑步骤11-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与实施例1所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(22.3mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(18.4mg)制备实施例119步骤1的化合物(9.8mg)。
MS(FAB+)m/z553(MH+)。
对于C27H30FN6O4S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值553.2033；检测值553.2039。
步骤2按与实施例49所述相同的方法，从实施例119步骤1的化合物(4.0mg)制备标题化合物119(1.2mg)。
MS(FAB+)m/z453(MH+)。
对于C22H22FN6O2S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值453.1509；检测值453.1520。
实施例120 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物非对映异构体E′和非对映异构体F′步骤11-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物非对映异构体E和非对映异构体F按与实施例58所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)制备实施例120步骤1化合物的非对映异构体E(4.8mg)和非对映异构体F(10.2mg)。
非对映异构体E(较弱极性)MS(FAB+)m/z569(MH+)。
对于C27H30FN6O5S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值569.1982；检测值569.1945。
非对映异构体F(较强极性)MS(FAB+)m/z569(MH+)。
对于C27H30FN6O5S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值569.1982；检测值569.1947。
步骤2
按与实施例49所述相同的方法，从实施例120步骤1化合物的非对映异构体E(3.7mg)制备标题化合物120的非对映异构体E′(2.4mg)。
MS(FAB+)m/z469(MH+)。
对于C23H20FN6O2S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值469.1458；检测值469.1411。
实施例121 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物步骤11-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物按与实施例59所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)制备实施例121步骤1的化合物(10.6mg)。
MS(FAB+)m/z585(MH+)。
对于C27H30FN6O6S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值585.1932；检测值585.1923。
步骤2
按与实施例49所述相同的方法，从实施例121步骤1的化合物(3.0mg)制备标题化合物121(2.3mg)。
MS(FAB+)m/z485(MH+)。
对于C22H22FN6O4S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值485.1407；检测值485.1397。
实施例122 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑步骤11-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与实施例31所述相同的方法，从1-[5(R)-3-(3，5-二氟-4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(188mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(200mg)制备实施例122步骤1的化合物(141mg)。
MS(FAB+)m/z571(MH+)。
对于C27H29F2N6O4S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值571.1939；检测值571.1899。
步骤2按与实施例49所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(10.0mg)制备标题化合物122(4.2mg)。
MS(FAB+)m/z471(MH+)。
对于C22H21F2N6O2S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值471.1415；检测值471.1436。
实施例123 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物非对映异构体G′和非对映异构体H′步骤11-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物非对映异构体G和非对映异构体H按与实施例58所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(30.0mg)制备实施例123步骤1化合物的非对映异构体G(10.2mg)和非对映异构体H(18.6mg)。
非对映异构体G(较弱极性)MS(FAB+)m/z587(MH+)。
对于C27H29F2N6O5S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值587.1888；检测值587.1860。
非对映异构体H(较强极性)
MS(FAB+)m/z587(MH+)。
对于C27H29F2N6O5S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值587.1888；检测值587.1921。
步骤2按与实施例49所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑非对映异构体G(2.2mg)制备标题化合物123的非对映异构体G′(0.8mg)。
MS(FAB+)m/z487(MH+)。
对于C22H21F2N6O3S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值487.1364；检测值487.1348。
实施例124 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物步骤11-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物按与实施例59所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)制备实施例124步骤1的化合物(19.2mg)。
MS(FAB+)m/z603(MH+)。
对于C27H29F2N6O6S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值603.1837；检测值603.1873。
步骤2按与实施例49所述相同的方法，从实施例124步骤1的化合物(4.0mg)制备标题化合物124(2.7mg)。
MS(FAB+)m/z503(MH+)。
对于C22H21F2N6O4S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值503.1313；检测值503.1306。
实施例125 5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮按与实施例66所述相同的方法，从N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-5-羟甲基恶唑烷-2-酮(50.0mg)制备标题化合物125(47.8mg)。
MS(FAB+)m/z580(MH+)。
对于C29H28F2N5O6(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值580.2008；检测值580.1965。
实施例126 5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮盐酸盐按与实施例2所述相同的方法，从5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮(47.0mg)制备标题化合物126(26.5mg)。
MS(FAB+)m/z480(MH+)(为游离碱)。
对于C24H20F2N5O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值480.1483；检测值480.1449。
实施例127 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与实施例84所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)和N-甲基哌嗪(20μL)制备标题化合物127(17.9mg)。
MS(FAB+)m/z586(MH+)。
对于C30H33FN9O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值586.2690；检测值586.2642。
实施例128 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与实施例1所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(263mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环-[3.1.0]己-6-基]吡啶(200mg)制备标题化合物128(201mg)。
MS(FAB+)m/z445(MH+)。
对于C23H21N6O2S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值445.1447；检测值445.1434。
实施例129 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物按与实施例58所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(22.3mg)制备标题化合物129(21.9mg)。
MS(FAB+)m/z461(MH+)。
对于C23H21N6O3S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值461.1396；检测值461.1390。
实施例130 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物按与实施例58所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(22.3mg)制备标题化合物130(18.2mg)。
MS(FAB+)m/z477(MH+)。
对于C23H21N6O4S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值477.1345；检测值477.1329。
实施例131 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与实施例31所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[3，5-二氟-4(三氟甲基磺酰基)-羟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(254mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(200mg)制备标题化合物131(142mg)。
MS(FAB+)m/z481(MH+)。
对于C23H19F2N6O2S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值481.1258；检测值481.1241。
实施例132 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物按与实施例58所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)制备标题化合物132(18.5mg)。
MS(FAB+)m/z497(MH+)。
对于C23H19F2N6O3S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值497.1207；检测值497.1251。
实施例133 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物按与实施例58所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)制备标题化合物133(18.9mg)。
MS(FAB+)m/z513(MH+)。
对于C23H19F2N6O4S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值513.1157；检测值513.1181。
实施例134 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(1，3-二乙酸基丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑在室温下，向1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(1，3-二羟基丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(7.7mg)的二氯甲烷(0.2ml)溶液中添加乙酸酐，在相同温度下将混合物搅拌5小时。向混合物添加4-(二甲基氨基)吡啶(9.0mg)，在室温下将混合物搅拌1小时，真空浓缩。通过制备性薄层色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)处理残余物，获得标题化合物134(5.8mg)。
MS(FAB+)m/z604(MH+)。
对于C30H31FN7O6(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值604.2320；检测值604.2300。
实施例135 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与实施例71所述相同的方法，从1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(20.0mg)和(3R，4S)-1-氮杂双环庚-3-羧酸盐酸盐(9.5mg)制备标题化合物135(3.9mg)。
MS(FAB+)m/z569(MH+)。
对于C30H30FN8O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值569.2425；检测值569.2380。
实施例136
1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑在90℃下，将1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(50.0mg)和2-吡啶基三氟甲磺酸(0.86ml)的二异丙基乙胺(0.2ml)悬浮液搅拌44小时。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)处理混合物，获得标题化合物136(18.6mg)。
MS(FAB+)m/z523(MH+)。
对于C28H24FN8O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值523.2006；检测值523.1978。
实施例137 5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-5-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基恶唑烷-2-酮按与实施例67所述相同的方法，从N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基恶唑烷-2-酮(50.0mg)制备标题化合物137(54.9mg)。
MS(FAB+)m/z679(MH+)。
对于C34H37F2N6O7(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值679.2692；检测值679.2672。
实施例138 5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-5-[N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基恶唑烷-2-酮盐酸盐按与实施例2所述相同的方法，从5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-5-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基恶唑烷-2-酮(51.8mg)制备标题化合物138(20.7mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.03-3.09(m，2H)，3.40-3.47(m，4H)，3.85(dd，J＝9.2Hz，6.1Hz，1H)，3.90-4.00(m，2H)，4.20(t，J＝9.2Hz，1H)，4.90-4.98(m，1H)，6.00(d，J＝1.8Hz，1H)，6.57(t，J＝6.1Hz，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，8.39(d，J＝1.8Hz，1H)，8.64(s，1H)。
实施例139 1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(噻三唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑在室温下，向1，1′-硫代羰基二咪唑(21.6mg)的乙腈(1.0ml)溶液中添加1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(50.0mg)，在相同温度下将混合物搅拌1小时。向混合物中添加碘甲烷(67.9μL)，在室温下将混合物搅拌过夜，真空浓缩。在室温下，将残余物和叠氮化钠(21.3mg)的乙腈(1.0ml)悬浮液搅拌过夜。用水稀释混合物后，过滤收集不溶物。通过制备性薄层色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)处理不溶物，获得标题化合物139(13.7mg)。
MS(FAB+)m/z531(MH+)。
对于C24H20FN10O2S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值531.1475；检测值531.1466。
实施例140 N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]硫代乙酰胺步骤1N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]硫代乙酰胺在室温下，将5(S)-氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(100mg)、二硫代乙酸乙酯(28.0μL)、三乙胺(62.2μL)、和四氢呋喃(3ml)的混合物搅拌过夜，真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)处理残余物，获得N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]硫代乙酰胺(82.0mg)。
MS(FAB+)m/z552(MH+)。
步骤2按与实施例49所述相同的方法，从实施例140步骤1的化合物(77.0mg)制备标题化合物140(46.2mg)。
MS(FAB+)m/z452(MH+)。
对于C23H23FN5O2S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值452.1557；检测值452.1531。
实施例141 O-甲基N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]硫代氨基甲酸酯步骤1N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]异硫氰酸酯在0℃，向5(S)-氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(150mg)的四氢呋喃(2.0m1)溶液中添加二硫化碳(36.6μL)和三乙胺(42.4μL)，在相同温度下将混合物搅拌4小时。在0℃，向混合物中添加氯甲酸乙酯(29.1μL)，在相同温度下将混合物搅拌30分钟，真空浓缩。用水处理残余物，得到粗产物。用无水硫酸钠干燥粗产物的二氯甲烷溶液，过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯)处理残余物，获得实施例141步骤1的化合物(125mg)。
MS(FAB+)m/z536(MH+)。
步骤2O-甲基N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]硫代氨基甲酸酯在0℃，向甲醇钠的甲醇溶液(从氢化钠(26.5mg)和甲醇(1.0ml)制得)添加实施例141步骤1化合物(119mg)的甲醇(1.0ml)悬浮液，在室温下将混合物搅拌5小时，真空浓缩。用水稀释残余物后，用二氯甲烷-甲醇(10∶1)萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机萃取物，过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1)处理残余物，获得实施例141步骤2的化合物(93.5mg)。
MS(FAB+)m/z568(MH+)。
步骤3按与实施例49所述相同的方法，从实施例141步骤2的化合物(85.0mg)制备标题化合物141(43.6mg)。
MS(FAB+)m/z468(MH+)。
对于C23H23FN5O3S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值468.1506；检测值468.1524。
参考例1N-[5(S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺在80℃下，将N-[5(S)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(2.00g)、双(频哪醇)二硼(1.61g)、乙酸钾(1.56g)和[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(432mg)在二甲亚砜(50ml)中的混合物加热1小时。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯∶丙酮＝9∶1)处理残余物，获得N-[5(S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(889mg)。
对于C18H24BFN2O5(M+)的HRMS(EI+)分析计算值378.1762；检测值378.1779。
参考例2N-[5(S)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺按与参考例1所述相同的方法，从N-[5(S)-3-(4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(108mg)和双(频哪醇)二硼(855mg)制备参考例2(92.5mg)。
MS(EI+)m/z360(M+)。
对于C18H25BN2O5(M+)的HRMS(EI+)分析计算值360.1857；检测值360.1875。
参考例31-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与参考例1所述相同的方法，从1-[5(R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(2.69g)和双(频哪醇)二硼(1.86g)制备参考例3(1.53g)。
MS(EI+)m/z388(M+)。
对于C18H22BFN4O4(M+)的HRMS(EI+)分析计算值388.1718；检测值388.1752。
参考例41-[5(R)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与参考例1所述相同的方法，从1-[5(R)-3-(4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(200mg)和双(频哪醇)二硼(151mg)制备参考例4(147mg)。
MS(EI+)m/z370(M+)。
对于C18H23BN4O4(M+)的HRMS(EI+)分析计算值370.1812；检测值370.1814。
参考例55(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基-3-(3-氟-4-碘苯基)恶唑烷-2-酮在0℃下，向5(R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮(3.00g)的二氯甲烷(30ml)溶液添加咪唑(1.33g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.48g)，在室温下将混合物搅拌2小时。用水、2N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩，获得参考例5(3.66g)。
MS(EI+)m/z451(M+)。
对于C16H23FINO3Si(M+)的HRMS(EI+)分析计算值451.0476；检测值451.0511。
参考例65(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]恶唑烷-2-酮按与参考例1所述相同的方法，从5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基-3-(3-氟-4-碘苯基)恶唑烷-2-酮(100mg)和双(频哪醇)二硼(67.0mg)制备参考例6(64.4mg)。
MS(CI+)m/z452(MH+)。
对于C22H36BFNO5Si(MH+)的HRMS(CI+)分析计算值452.2440；检测值452.2394。
参考例73，5-二氟-4-(甲氧基甲基)羟硝基苯在0℃下，向2，6-二氟-4-硝基酚(35.0g)的二氯甲烷(300ml)溶液中添加二异丙基乙胺(50.2ml)和甲氧基甲基氯(17.5ml)，在室温下将混合物搅拌2小时。用水、5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)处理残余物，获得参考例7(35.2g)。
1H NMR(CDCl3)δ3.59(d，J＝1.5Hz，3H)，5.30(s，2H)，7.83-7.91(m，2H)。
参考例84-苄基氧羰基氨基-2，6-二氟-1-(甲氧基甲基)羟苯在1atm下，将3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)羟硝基苯(35.0g)和钯催化剂(10％炭载钯，3.00g)的甲醇(250ml))悬浮液在室温下氢化2小时。过滤催化剂后，将滤液真空浓缩，得到4-氨基-2，6-二氟-1-(甲氧基甲基)羟苯。此化合物无需进一步纯化就可用于下一步。在0℃下，继续向由此获得的粗4-氨基-2，6-二氟-1-(甲氧基甲基)羟苯的四氢呋喃(500ml)溶液中添加碳酸氢钠(17.4g)、水(100ml)和氯甲酸苄酯(30.0g)，在室温下将混合物搅拌15分钟。用饱和碳酸氢钠溶液稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)处理残余物，获得参考例8(49.10g)。
MS(EI+)m/z323(M+)。
C16H15F2NO4(M+)的HRMS(EI+)分析计算值323.0969；检测值323.0963。
参考例9
5(R)-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)羟苯基]-5-羟甲基恶唑烷-2-酮在-78℃下，向4-苄氧基羰基氨基-2，6-二氟-1-(甲氧基甲基)羟苯(46.3g)的干四氢呋喃(400ml)溶液中添加正丁基锂的己烷(1.6M，90.0ml)溶液，然后在相同温度下将混合物搅拌30分钟。在-78℃下，将丁酸(R)-缩水甘油酯(20.3ml)添加到混合物中，使混合物在室温下静置3小时。添加氯化铵水溶液猝灭反应后，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。向残余物的甲醇(300ml)溶液中添加碳酸钾(20.0g)，在室温下将混合物搅拌30分钟，然后真空浓缩。用水稀释残余物后，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)处理残余物，获得参考例9(36.1g)。
MS(EI+)m/z289(M+)。
对于C12H13F2NO5(M+)的HRMS(EI+)分析计算值289.0762；检测值289.0743。
参考例10N-[5(S)-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)羟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺在0℃下，继续向5(R)-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)羟苯基]-5-羟甲基恶唑烷-2-酮(5.00g)的二氯甲烷(20ml)溶液中添加三乙胺(4.82ml)和甲磺酰氯(2.53ml)，在相同温度下将混合物搅拌1小时。用水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，获得5(R)-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)羟苯基]-5-甲磺酰基羟甲基恶唑烷-2-酮。该化合物无需进一步纯化就可用于下一步。在60℃下，将由此获得的粗5(R)-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)羟苯基]-5-甲基磺酰基羟甲基恶唑烷-2-酮和叠氮化钠(3.93g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物加热8小时，然后真空浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物，用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机萃取物，过滤，然后真空浓缩，获得5(R)-叠氮甲基-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)羟苯基]恶唑烷-2-酮(5.43g)。该化合物无需进一步纯化就可用于下一步。在室温下，在1atm下，将5(R)-叠氮甲基-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)羟苯基]恶唑烷-2-酮(3.53g)和Lindlar催化剂(5％CaCO3载钯，部分为铅中毒，700mg)的甲醇(110ml)悬浮液氢化6小时。过滤催化剂后，将滤液真空浓缩。在室温下，向残余物的四氢呋喃(15ml)溶液中添加三乙胺(6.30ml)和乙酸酐(2.10ml)，在相同温度下将混合物搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应后，用乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸镁干燥有机萃取物，过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯)处理残余物，获得参考例10(3.45g)。
MS(EI+)m/z330(M+)。
对于C14H16F2N2O5(M+)的HRMS(EI+)分析计算值330.1027；检测值330.1001。
参考例11N-[5(S)-3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺向N-[5(S)-3-[3，5-二氟-4-(甲氧基甲基)羟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(200mg)的甲醇(5ml)溶液中添加浓盐酸(0.50ml)，在室温下将混合物搅拌1天，然后真空浓缩。用水处理残余物，获得参考例11(144mg)。
MS(EI+)m/z286(M+)。
对于C12H12F2N2O4(M+)的HRMS(EI+)分析计算值286.0765；检测值286.0747。
参考例12N-[5(S)-3-[3，5-二氟-4-(三氟甲基磺酰基)羟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺在0℃下，向N-[5(S)-3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺(2.70g)的吡啶(15ml)溶液中添加三氟甲磺酸酐(2.38ml)，在室温下将混合物搅拌12小时。用水稀释混合物后，用乙酸乙酯萃取混合物。用5％盐酸和盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)处理残余物，获得参考例12(3.48g)。
MS(EI+)m/z418(M+)。
对于C13H11F5N2O6S(M+)的HRMS(EI+)分析计算值418.0258；检测值418.0210。
参考例131-[5(R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑步骤15(R)-乙酸基甲基-3-(3-氟苯基)恶唑烷-2-酮向5(R)-3-(3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮(5.28g)的四氢呋喃(53ml)溶液中添加三乙胺(3.83ml)、乙酸酐(2.55ml)和(4-二甲基氨基)吡啶(152mg)，在室温下将混合物搅拌1小时。添加1N盐酸猝灭反应后，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩，获得粗5(R)-乙酸基甲基-3-(3-氟苯基)恶唑烷-2-酮(6.33g)。
步骤25(R)-乙酸基甲基-3-(3-氟-4-碘苯基)恶唑烷-2-酮向5(R)-乙酸基甲基-3-(3-氟苯基)恶唑烷-2-酮(6.33g)的乙酸(40ml)溶液中添加一氯化碘(1.91ml)，在室温下将混合物搅拌18小时，然后真空浓缩。用乙酸乙酯溶解所得残余物，用碳酸氢钠水溶液、20％亚硫酸钠溶液和盐水洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩，获得粗5(R)-乙酸基甲基-3-(3-氟-4-碘苯基)恶唑烷-2-酮(9.48g)。
步骤25(R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮向粗5(R)-乙酸基甲基-3-(3-氟-4-碘苯基)恶唑烷-2-酮(9.48g)的甲醇(95ml)溶液中添加碳酸钾(6.91g)，在室温下将混合物搅拌2.5小时。过滤除去不溶物后，真空浓缩滤液。用乙酸乙酯溶解残余物，用盐水洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。用异丙醇处理残余物后，过滤收集所得沉淀物，获得5(R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮，将滤液真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯)处理残余物，获得更多量的产物(总计6.24g)。
MS(EI+)m/z337(M+)。
1H NMR(CDCl3)δ2.15(t，J＝6.4Hz，1H)，3.74-4.80(m，5H)，7.07(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝10.3，2.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)。
步骤45(R)-叠氮甲基-3-(3-氟-4-碘苯基)恶唑烷-2-酮在0℃下，向5(R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮(2.00g)的二氯甲烷(30ml)溶液中添加三乙胺(1.24ml)和甲磺酰氯(551μL)，在相同温度下将混合物搅拌30分钟。用冰水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。在80℃下，将残余物和叠氮化钠(964mg)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物搅拌2小时，真空浓缩。用水稀释残余物后，用乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸镁干燥有机萃取物，过滤，然后真空浓缩，获得5(R)-叠氮甲基-3-(3-氟-4-碘苯基)恶唑烷-2-酮(2.18g)。
MS(EI+)m/z361(M+)。
对于C10H8FIN4O2(M+)的HRMS(EI+)分析计算值361.9676；检测值361.9698。
步骤51-[5(R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑将5(R)-叠氮甲基-3-(3-氟-4-碘苯基)恶唑烷-2-酮(2.18g)和2，5-降冰片二烯(6.40ml)在二恶烷(45.6ml)中的混合物在80℃下搅拌2小时，在110℃下搅拌4小时，然后真空浓缩，获得参考例13(1.70g)。
MS(EI+)m/z388(M+)。
对于C12H10FIN4O2(M+)的HRMS(EI+)分析计算值387.9833；检测值387.9835。
参考例145(R)-叠氮甲基-3-(4-碘苯基)恶唑烷-2-酮按与参考例13所述相同的方法，从5(R)-3-(4-碘苯基)-5-羟基甲基恶唑烷-2-酮(70.0g)制备参考例14(75.3g)。
MS(EI+)m/z344(M+)。
对于C10H9IN4O2(M+)的HRMS(EI+)分析计算值343.9770；检测值343.9740。
参考例151-[5(R)-3-(4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与参考例13所述相同的方法，从5(R)-叠氮甲基-3-(4-碘苯基)恶唑烷-2-酮(100mg)制备参考例15(62.5mg)。
MS(EI+)m/z370(M+)。
对于C12H11IN4O2(M+)的HRMS(EI+)分析计算值369.9927；检测值369.9919。
参考例165(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基-3-(4-碘苯基)恶唑烷-2-酮按与参考例5所述相同的方法，从5(R)-3-(4-碘苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮(2.00g)制备参考例16(2.66g)。
MS(EI+)m/z433(M+)。
C16H24INO3Si(M+)的HRMS(EI+)分析计算值433.0570；检测值433.0544。
参考例17顺式-N-叔丁氧羰基吡咯烷-3，4-二醇向N-叔丁氧羰基-3-吡咯啉(69.3g)和NMO(72.2g)的四氢呋喃(340ml)、叔丁醇(210ml)和水(100ml)的溶液中添加OsO4(2.5％的叔丁醇溶液，4.8ml)，将混合物回流加热2.5小时，然后真空浓缩。用盐水稀释残余物后，用乙酸乙酯萃取混合物。将有机萃取物真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)处理残余物，获得参考例17(55.0g)。
MS(FAB+)m/z204(MH+)。
对于C9H18NO4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值204.1236；检测值204.1240。
参考例18顺式-N-叔丁氧羰基吡咯烷-3，4-环状硫酸盐在0℃下，向顺式-N-叔丁氧羰基吡咯烷-3，4-二醇(406mg)和三乙胺(1.1ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加亚硫酰氯(220μL)，在相同温度下将混合物搅拌10分钟。添加水(1ml)猝灭反应后，用己烷和水稀释混合物。用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，获得粗环状亚硫酸盐(482mg)。在0℃下，向粗环状亚硫酸盐(482mg)的四氯化碳(6ml)、乙腈(6ml)、和水(9ml)溶液中添加氯化钉(III)水合物(6.0mg)和高碘酸钠(856mg)，在相同温度下将混合物搅拌2小时。用己烷和醚稀释混合物后，用己烷萃取混合物。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空干燥。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)处理残余物，获得参考例18(438mg)。
MS(FAB+)m/z266(MH+)。
对于C9H16NO6S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值266.0698；检测值266.0730。
参考例195-溴-2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶在0℃下，向氢化钠(60％油分散体，2.24g)的二甲氧基乙烷(110ml)悬浮液中添加5-溴-2-吡啶基乙腈(5.0g)的二甲氧基乙烷(20ml)溶液和顺式-N-叔丁氧羰基吡咯烷-3，4-环状硫酸盐(7.41g)的二甲氧基乙烷(20ml)溶液，在室温下将混合物搅拌3小时。用盐水稀释混合物后，用乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸镁干燥有机萃取物，过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)处理残余物，获得参考例19(7.50g)。
MS(EI+)m/z363(M+)。
对于C16H18BrN3O2(M+)的HRMS(EI+)分析计算值363.0582；检测值363.0582。
参考例201-溴-4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯按与参考例19所述相同的方法，从4-溴-2-氟苯基乙腈(214mg)和顺式-N-叔丁氧羰基吡咯烷-3，4-环状硫酸盐(292mg)制备参考例20(334mg)。
MS(FAB+)m/z381(MH+)。
对于C17H19BrFN2O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值381.0614；检测值381.0622。
参考例215-溴-2-氯-3-氟吡啶在150℃下，将5-溴-3-氟-2-羟基吡啶(10.0g)的磷酰氯(50ml)悬浮液加热4小时。将混合物倒入冰中，添加碳酸钾将所得混合物调整为pH 10，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥有机萃取物，过滤，然后真空浓缩，获得参考例21(10.9g)。
MS(EI+)m/z209(M+)。
对于C5H2BrClFN(M+)的HRMS(EI+)分析计算值208.9043；检测值208.9064。
参考例225-溴-3-氟-2-吡啶乙腈在150℃下，将5-溴-2-氯-3-氟吡啶(700mg)和氟化钾(773mg)在二甲亚砜(14ml)中的混合物加热12小时。向所得混合物中添加氰基乙酸叔丁酯的钠负离子的二甲亚砜(14ml)溶液[从氰基乙酸叔丁酯(1.27g)和氢化钠(346mg)的二甲亚砜(14ml)溶液制得]，在室温下将混合物搅拌2.5天。用饱和氯化铵溶液稀释混合物后，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)处理残余物，获得粗5-溴-3-氟-2-吡啶氰基乙酸叔丁酯。在0℃下，向粗5-溴-3-氟-2-吡啶氰基乙酸叔丁酯的乙腈(5ml)溶液中添加三氟乙酸(5ml)，在室温下将混合物搅拌2小时，倒入冰水和碳酸钾中。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)处理残余物，获得参考例22(179mg)。
MS(EI+)m/z214(M+)。
对于C7H4BrFN2(M+)的HRMS(EI+)分析计算值213.9542；检测值213.9558。
参考例235-溴-2-吡啶乙腈在10℃下，向氢化钠(3.76g)的二甲亚砜(200ml)悬浮液中添加氰基乙酸叔丁酯(13.9ml)，在室温下将混合物搅拌1小时。向混合物中添加5-溴-2-氯吡啶(7.00g)，在室温下将混合物搅拌2小时，倒入冰水和氯化铵中。用乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸镁干燥有机萃取物，过滤，然后真空浓缩，获得粗5-溴-2-嘧啶氰基乙酸叔丁酯。在0℃下，向粗5-溴-2-嘧啶氰基乙酸叔丁酯(3.9g)的二氯甲烷(75ml)悬浮液中添加三氟乙酸(75ml)，在室温下将混合物搅拌18小时，真空浓缩。用饱和碳酸氢钠溶液稀释残余物后，用乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸镁干燥有机萃取物，过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)处理残余物，获得参考例23(3.71g)。
MS(EI+)m/z197(M+)。
对于C6H4BrN3(M+)的HRMS(EI+)分析计算值196.9589；检测值196.9572。
参考例241-[5(R)-3-(3，5-二氟-4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-4-甲基-1，2，3-三唑在0℃下，向5(R)-氨基甲基-3-(3，5-二氟-4-碘苯基)恶唑烷-2-酮(100mg)的甲醇(2ml)溶液中添加二异丙基乙胺(262μL)和不对称-二氯丙酮甲苯磺酰腙(108mg)，在室温下将混合物搅拌20小时，真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯)处理残余物，获得参考例24(110mg)。
MS(EI+)m/z420(M+)。
对于C13H11F2IN4O2(M+)的HRMS(EI+)分析计算值420.9895；检测值420.9904。
参考例25顺式-四氢呋喃-3，4-环状硫酸盐向1，4-脱水赤藓醇(5.00g)的四氯化碳(48ml)悬浮液中添加亚硫酰氯(4.2ml)，将混合物回流加热1小时。将混合物冷却到0℃，用乙腈(48ml)稀释。在0℃下，向混合物添加高碘酸钠(15.4g)、n水合三氯化钌(49.8mg)，然后添加水，在室温下将混合物搅拌3小时。用醚稀释混合物后，用水洗涤混合物。用水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)处理残余物，获得参考例25(6.70g)。
MS(CI+)m/z167(MH+)。
对于C4H7O5S(MH+)的HRMS(CI+)分析计算值167.0014；检测值166.9993。
参考例265-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶按与参考例19所述相同的方法，从5-溴-2-吡啶基乙腈(197mg)和顺式-四氢呋喃-3，4-环状硫酸盐(183mg)制备参考例26(187mg)。
MS(CI+)m/z265(MH+)。
对于C11H10BrN2O(MH+)的HRMS(CI+)分析计算值264.9976；检测值264.9981。
参考例276-(5-溴吡啶-2-基)-(1α，5α，6β)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺将5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(4.00g)和25％氢氧化钠溶液(66ml)在乙醇(200ml)中的混合物回流加热6小时，真空浓缩。用水处理残余物，获得参考例27(4.20g)。
MS(EI+)m/z282(M+)。
对于C11H11BrN2O2(M+)的HRMS(EI+)分析计算值282.0004；检测值281.9966。
参考例285-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶将6-(5-溴吡啶-2-基)-(1α，5α，6β)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(2.50g)和乙酸高铅(7.83g)在叔丁醇(125ml)中的混合物回流加热8小时。添加饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应后，用乙酸乙酯稀释混合物。过滤除去不溶物后，用乙酸乙酯萃取滤液。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(NH二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)处理残余物，获得参考例28(2.10g)。
MS(FAB+)m/z355(MH+)。
对于C15H20BrN2O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值355.0657；检测值355.0656。
参考例291-溴-4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯按与参考例19所述相同的方法，从4-溴-3，5-二氟苯基乙腈(1.50g)和顺式-N-叔丁氧羰基吡咯烷-3，4-环状硫酸盐(1.89g)制备参考例29(1.06g)。
MS(FAB+)m/z399(MH+)。
对于C17H18BrF2N2O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值399.0520；检测值399.0522。
参考例301-溴-4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯按与参考例19所述相同的方法，从4-溴苯基乙腈(1.00g)和顺式-N-叔丁氧羰基吡咯烷-3，4-环状硫酸盐(1.49g)制备参考例30(809mg)。
MS(FAB+)m/z363(MH+)。
对于C17H20BrN2O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值363.0708；检测值363.0730。
参考例315-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶按与参考例19所述相同的方法，从5-溴-2-吡啶基乙腈(32.3mg)和顺式-四氢噻吩-3，4-环状硫酸盐(32.9mg)制备参考例31(5.5mg)。
MS(FAB+)m/z281(MH+)。
对于C11H10BrN2S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值280.9748；检测值280.9743。
参考例32顺式-四氢噻吩-3，4-环状硫酸盐在-78℃下，向顺式-四氢噻吩-3，4-二醇(48.8mg)和三乙胺(22.6μL)的二氯甲烷(2ml)溶液中添加硫酰氯(48.9μL)的二氯甲烷(0.4ml)溶液，在相同温度下将混合物搅拌1.5小时。添加冰猝灭反应后，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯)处理残余物，获得参考例32(14.6mg)。
MS(EI+)m/z182(M+)。
对于C4H6O4S2(M+)的HRMS(EI+)分析计算值182.0582；检测值182.0582。
参考例33步骤15-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-羧基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶在0℃下，向6-(5-溴吡啶-2-基)-(1α，5α，6β)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(100mg)的浓硫酸(1.0ml)和水(0.5ml)溶液中添加亚硝酸钠(73.1mg)，在室温下将混合物搅拌30分钟。添加冰水(1.5ml)后，在室温下将混合物搅拌30分钟。在0℃下，添加碳酸钾将混合物调整为pH7。添加5％盐酸将混合物调整为pH 4，用氯仿萃取混合物。用无水硫酸镁干燥有机萃取物，过滤，然后真空浓缩，获得5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-羧基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(87.9mg)。
MS(EI+)m/z283(M+)。
对于C11H10BrNO3(M+)的HRMS(EI+)分析计算值282.9844；检测值282.9874。
步骤25-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-羟基甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶在0℃下，向5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-羧基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(150mg)的四氢呋喃(5.3ml)溶液中添加氢化二异丁基铝的甲苯(1.0M，1.32ml)溶液，在室温下将混合物搅拌1小时，在60℃搅拌1小时。添加饱和氯化铵溶液猝灭反应后，在室温下将混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸镁干燥有机萃取物，过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)处理残余物，获得5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-羟基甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(62.3mg)。
MS(EI+)m/z269(M+)。
对于C11H12BrNO2(M+)的HRMS(EI+)分析计算值269.0051；检测值269.0045。
参考例344-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]噻吩按与参考例26所述相同的方法，从4-溴-2-噻吩乙腈(100mg)和顺式-四氢呋喃-3，4-环状硫酸盐(90.4mg)制备参考例34(104mg)。
MS(EI+)m/z269(M+)。
对于C10H8BrNOS(M+)的HRMS(EI+)分析计算值268.9510；检测值268.9519。
参考例355-溴-2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-(叔丁氧羰基)氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶步骤15-溴-2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氨基甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶将5-溴-2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(4.00g)和25％氢氧化钠溶液(70ml)的乙醇(210ml)溶液回流加热8小时，真空浓缩。用冰水处理残余物，获得参考例35步骤1的化合物(3.88g)。
MS(FAB+)m/z382(MH+)。
对于C16H21BrN3O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值382.0766；检测值382.0776。
步骤2按与参考例28所述相同的方法，从参考例35步骤1的化合物(3.50g)制备参考例35(2.42g)。
MS(FAB+)m/z454(MH+)。
对于C20H29BrN3O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值454.1341；检测值454.1323。
参考例365(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮按与实施例1所述相同的方法，从5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]恶唑烷-2-酮(5.00g)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(2.94g)制备参考例36(5.42g)。
MS(FAB+)m/z510(MH+)。
对于C27H33FN3O4Si(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值510.2224；检测值510.2204。
参考例375(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基恶唑烷-2-酮在0℃下，向5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(4.75g)的四氢呋喃(93ml)溶液中添加四丁基氟化铵的四氢呋喃(1.0M，11.2ml)溶液，在室温下将混合物搅拌1小时。添加饱和氯化铵溶液猝灭反应后，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。用醚处理残余物，获得5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟基甲基恶唑烷-2-酮(3.07g)。
MS(EI+)m/z395(M+)。
对于C21H18FN3O4(M+)的HRMS(EI+)分析计算值395.1281；检测值395.1261。
参考例38
5(R)-叠氮甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮按与参考例13所述相同的方法，从5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基恶唑烷-2-酮(1.90g)制备参考例38(1.72g)。
MS(FAB+)m/z421(MH+)。
对于C21H18FN6O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值421.1424；检测值421.1431。
参考例395(S)-氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮按与参考例10所述相同的方法，从5(R)-叠氮甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(1.60g)制备参考例39(1.40g)。
MS(FAB+)m/z395(MH+)。
对于C21H20FN4O3(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值395.1519；检测值395.1513。
参考例405(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮按与实施例1所述相同的方法，从5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]恶唑烷-2-酮(100mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(80.9mg)制备参考例40(109mg)。
MS(FAB+)m/z609(MH+)。
对于C32H42FN4O5Si(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值609.2909；检测值609.2886。
参考例415(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基恶唑烷-2-酮按与参考例36所述相同的方法，从5(R)-5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(4.24g)制备参考例41(3.21g)。
MS(FAB+)m/z495(MH+)。
对于C26H28FN4O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值495.2044；检测值495.2048。
参考例425(R)-叠氮甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮按与参考例13所述相同的方法，从5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-5-羟基甲基恶唑烷-2-酮(2.00g)制备参考例42(1.88g)。
MS(FAB+)m/z520(MH+)。
对于C26H27FN7O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值520.2109；检测值520.2137。
参考例435(S)-氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮按与参考例10所述相同的方法，从5(R)-叠氮甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮(100mg)制备参考例43(48.0mg)。
MS(FAB+)m/z494(MH+)。
对于C26H29FN5O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值494.2204；检测值494.2197。
参考例445-溴-2-(4-氰基四氢吡喃-4-基)吡啶在70℃下，将5-溴-2-吡啶乙腈(400mg)、三乙基苄基氯化铵(462mg)、二(2-溴乙基)醚(281μL)、和50％氢氧化钠溶液(10ml)的混合物搅拌1小时。倾析出水层后，用饱和氯化铵溶液稀释残余物，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机萃取物，过滤，然后真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)处理残余物，获得5-溴-2-(4-氰基四氢吡喃-4-基)吡啶(104mg)。
MS(EI+)m/z266(M+)。
对于C11H11BrN2O(M+)的HRMS(EI+)分析计算值266.0055；检测值266.0038。
参考例455(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯基]-5-羟基甲基恶唑烷-2-酮按与参考例31所述相同的方法，从5(R)-3-(3，5-二氟-4-碘苯基)-5-羟基甲基恶唑烷-2-酮(813mg)和5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(1.00g)制备参考例45(105mg)。
MS(FAB+)m/z513(MH+)。
对于C26H27F2N4O5(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值513.1950；检测值513.1978。
参考例465(R)-3-(3，5-二氟-4-碘苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮按与参考例13所述相同的方法，从5(R)-3-(3，5-二氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮(2.00g)制备参考例46(1.91g)。
MS(EI+)m/z354(M+)。
对于C10H8F2INO3(M+)的HRMS(EI+)分析计算值354.9517；检测值354.9522。
参考例475(R)-叠氮甲基-3-(3，5-二氟-4-碘苯基)恶唑烷-2-酮按与参考例13所述相同的方法，从5(R)-3-(3，5-二氟-4-碘苯基)-5-羟基甲基-恶唑烷-2-酮(2.30g)制备参考例47(2.44g)。
MS(FAB+)m/z381(MH+)。
对于C10H8F2IN4O2(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值380.9660；检测值380.9685。
参考例481-[5(R)-3-(3，5-二氟-4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与参考例13所述相同的方法，从5(R)-叠氮甲基-3-(3，5-二氟-4-碘苯基)恶唑烷-2-酮(875mg)制备参考例48(876mg)。
MS(EI+)m/z406(M+)。
对于C12H9F2IN4O2(M+)的HRMS(EI+)分析计算值405.9738；检测值405.9750。
参考例494-氟-1-[5(R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑和5-氟-1-[5(R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑在110℃下，将5(R)-叠氮甲基-3-(3-氟-4-碘苯基)恶唑烷-2-酮(700mg)和1-氟-1-乙烯基苯基亚砜(987mg)的混合物加热15小时。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)处理残余物，获得4-氟-1-[5(R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(125mg)和5-氟-1-[5(R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(258mg)。
4-氟-1-[5(R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑MS(EI+)m/z406(M+)。
对于C12H9F2IN4O2(M+)的HRMS(EI+)分析计算值405.9738；检测值405.9744。
5-氟-1-[5(R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑MS(EI+)m/z406(M+)。
对于C12H9F2IN4O2(M+)的HRMS(EI+)分析计算值405.9738；检测值405.9753。
参考例504-氟-1-[5(R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolyl)苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑按与参考例1所述相同的方法，从4-氟-1-[5(R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(430mg)制备参考例50(380mg)。
MS(FAB+)m/z407(MH+)。
对于C18H22BF2N4O4(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值407.1702；检测值407.1693。
参考例515-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-羧基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基吡啶在80℃下，将5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(1.77g)和浓盐酸(17ml)的混合物加热70分钟，真空浓缩。用水处理残余物，获得参考例51(1.81g)。
MS(FAB+)m/z299(MH+)。
对于C11H10BrNO2S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值298.9616；检测值298.9612。
参考例525-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶在室温下，向5-溴-2-[(1α，5α，6β)-6-羧基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶(760mg)的甲苯(10ml)悬浮液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(0.60ml)和三乙胺(0.46ml)，在相同温度下将混合物搅拌75分钟。用水和盐水洗涤混合物。用无水硫酸镁干燥有机萃取物，过滤，然后真空浓缩。在120℃下，将残余物的叔丁醇(5ml)溶液搅拌9.5小时，真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)处理残余物的，获得参考例52(502mg)。
MS(FAB+)m/z371(MH+)。
对于C15H20BrN2O2S(MH+)的HRMS(FAB+)分析计算值371.0429；检测值371.0407。
参考例535-溴-2-吡啶基乙腈步骤1(5-溴-2(1H)-亚吡啶基(pyridinylidene))氰基乙酸叔丁酯在18-25℃下，在1小时内向NaH(66.4g，60％油分散体)的干DMSO(1.5L)悬浮液中添加氰基乙酸叔丁酯(243ml)，在室温下将混合物搅拌2小时。向所得混合物中添加2，5-二溴吡啶(150g)，在120℃下将混合物搅拌6.5小时。冷却后，将混合物倒入饱和氯化铵溶液中，过滤收集所得沉淀物，用水和冷EtOH洗涤，获得(5-溴-2(1H)-亚吡啶基)氰基乙酸叔丁酯(166g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.53(s，9H)，7.20(dd，J＝9.8，1.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.8，2.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝6.1，1.8Hz，1H)，14.15(brs，1H)。
步骤2参考例53将参考例53步骤1化合物(120g)和KSF粘土(80g)的乙腈(800ml)溶液回流加热6小时。过滤除去不溶物后，将滤液真空浓缩。通过闪蒸色谱法(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)处理残余物，获得参考例53(57.2g)。
MS(EI+)m/z197(M+)。
抗菌活性本发明的可药用化合物是对标准菌株有良好体外活性谱的有用抗菌剂，所述标准菌株用于筛选对致病菌的活性。显著地，本发明的可药用化合物显示对耐万古霉素的肠球菌、链球菌有活性，所述细菌包括耐青霉素的肺炎链球菌(S.pneumoniae)、耐二甲氧基苯青霉素的金黄色葡萄球菌(S.aureus)、卡他莫拉菌(M.catarrhalis)和肺炎衣原体(C.pneumoniae)。可以在标准试验体系中确定具体化合物的抗菌谱和效价。
基于琼脂稀释方法获得下列体外结果，除了肺炎衣原体。以最小抑菌浓度(MIC)表示活性。
在Mueller-Hinton琼脂上，以约1×104cfu/点接种，在35℃的温度下培育24小时，测试金黄色葡萄球菌和卡他莫拉菌。MIC定义为不能观察到可见细菌生长的最小浓度。
在补充5％脱纤维蛋白的马血的Mueller-Hinton琼脂上，以约1×104cfu/点接种，在35℃的温度下，在5％CO2气氛中培育24小时，测试链球菌和肠球菌。MIC定义为不能观察到可见细菌生长的最小浓度。
用补充10％热灭活胎牛血清、2mM L-谷氨酸、1mg/ml放线菌酮和非必需氨基酸的极限必需培养基测试肺炎衣原体。用104形成内含物单元的肺炎衣原体菌株/毫升接种海拉(Hela)229细胞。在35℃下，在完全培养基中，在5％CO2气氛中，用受试化合物将感染细胞培育72小时。将细胞单层固定在甲醇中，用与荧光素共轭的抗衣原体单克隆抗体对衣原体内含物染色，用荧光显微镜观察。MIC定义为不能观察到内含物的最小浓度。
CR＝耐氯霉素MR＝耐二甲氧基苯青霉素PRQR＝耐青霉素、耐喹诺酮VRQR＝耐万古霉素、耐喹诺酮NT＝未测试用以上非限制性实施例说明了本文描述的发明。按照“手稿制备用的一般指南(General Guidelines for Manuscript Preparation)”，J.Org.Chem.Vol.66，pg.19A，Issue 1，2001标出化合物数据。
权利要求
1.式I的化合物，其对映体，非对映体，或它们的可药用盐、水合物或前药 其中R1表示i)氢，ii)(CH2)nNR5R6，iii)CR7R8R9、C(R)2OR14、CH2NHR14，iv)C(＝O)R13、C(＝NOH)H、C(＝NOR13)H、C(＝NOR13)R13、C(＝NOH)R13、C(＝O)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NHC(＝X1)N(R13)2、NRCO2R、(C＝NH)R7、N(R13)C(＝X1)N(R13)2、COOR13、SO2R14、N(R13)SO2R14、N(R13)COR14，v)(C1-6烷基)CN、CN、CH＝C(R)2、(CH2)pOH、C(＝O)CHR13、C(＝NR13)R13、NR10C(＝X1)R13；或vi)任选被1-3个R7基团取代的C5-10杂环，其可通过碳或杂原子连接；X表示 或用 表示的C5-10杂芳基，该结构式表示含1至4个氮原子和至少一个双键的任选取代的芳香杂环基，其通过在任何氮原子上的键连接，所述杂芳基任选地被选自R7的1至3个取代基取代；Y表示NR*、O、CN或S(O)p； 表示芳基或杂芳基、杂环、杂环基或杂环的；R3表示NR(C＝X2)R12、NR*R12、C6-10芳基、或可通过碳或杂原子连接的-(O)nC5-10杂环基；所述芳基和杂环基任选地被1至3个R7基团取代，R4、R4a、R4b和R4c独立地表示i)氢，ii)卤素，iii)C1-6烷氧基，或iv)C1-6烷基；r和s独立地为1-3，条件是当(R4a)s和(R4)r或(R4b)和(R4c)s连接到Ar或HAr环时，r和s的和小于或等于4；R5和R6独立地表示i)氢，ii)任选被1-3个如下基团取代的C1-6烷基，所述基团选自；卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、氨基、亚氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6二烷基氨基磺酰基、4-吗啉基磺酰基、苯基、吡啶、5-异恶唑基、乙烯氧基或乙炔基，所述苯基和吡啶任选地被选自卤素、CN、OH、CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的1-3个基团取代；iii)任选被1-3个如下基团取代的C1-6酰基，所述基团选自卤素、OH、SH、C1-6烷氧基、萘氧基、苯氧基、氨基、C1-6酰氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、芳烷氧基、苯基、吡啶、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6羟基酰氧基、C1-6烷基亚磺酰基、苯二甲酰亚氨基、马来酰亚氨基、琥珀酰亚氨基，所述苯氧基、苯基和吡啶任选地被选自卤素、OH、CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰氨基、CF3或C1-6烷基中的1-3个基团取代；iv)任选地被选自卤素、OH、C1-6烷氧基、氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基或苯基中的1至3个基团取代的C1-6烷基磺酰基，所述苯基任选地被选自卤素、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰氨基、CF3或C1-6烷基中的1-3个基团取代；v)任选地被选自卤素、C1-6烷氧基、OH或C1-6烷基中的1至3个基团取代的芳基磺酰基；vi)任选地被选自卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或苯基中的1至3个基团取代的C1-6烷氧基羰基，所述苯基任选地被选自卤素、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰氨基、CF3或C1-6烷基中的1-3个基团取代；vii)氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基，所述烷基任选地被选自卤素、OH、C1-6烷氧基或苯基中的1至3个基团取代；viii)任选地被选自卤素、OH、CN、氨基、C1-6酰氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或C1-6烷基中的1至3个基团取代的5至6元杂环，所述烷基任选地被选自卤素或C1-6烷氧基中的1至3个基团取代；ix)任选地被选自卤素、OH、C1-6烷氧基或CN中的1至3个基团取代的C3-6环烷基羰基；x)任选地被选自卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、CF3、C1-6烷酰基、氨基或C1-6酰氨基中的1至3个基团取代的苯甲酰基；xi)任选地被1至3个C1-6烷基取代的吡咯基羰基；xii)C1-2酰氧基乙酰基，其中酰基任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、4-吗啉基、4-氨基苯基、4-(二烷基氨基)苯基、4-(甘氨酰氨基)苯基取代；或R5和R6可与任何插入原子一起形成含有碳原子和1-2个杂原子的3至7元杂环，所述杂原子独立地选自O、S、SO、SO2、N或NR8；R7表示i)氢、卤素、(CH2)pC5-10杂环基、CN、CO2R、CON(R)2、CHO、(CH2)0-3NHAc、C(＝NOR)、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、烯基、羟基C1-6烷基、(CH2)1-3NHC(O)C1-6烷基、(CH2)0-3N(C1-6烷基)2、NHCO2R、-OCOC1-6烷基；ii)(CH2)n氨基、(CH2)nC1-6烷基氨基、C1-6酰氨基、C1-6二烷基氨基、羟基氨基或C1-2烷氧基氨基，它们都可在氮上任选地被C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷氧基羰基取代，所述酰基和烷基磺酰基任选地被卤素或OH中的1-2个取代；R8和R9独立地表示i)H、CN，ii)任选地被选自卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或氨基中的1至3个基团取代的C1-6烷基，iii)任选地被选自卤素、OH、C1-6烷氧基中的1至3个基团取代的苯基；或R7和R8可一起形成任选地被1至2个杂原子断开的3至7元碳环，所述杂原子选自O、S、SO、SO2、NH和NR8；X1表示O、S或NR13、NCN、NCO2R16或NSO2R14；X2表示O、S、NH或NSO2R14；R10表示氢、C1-6烷基或CO2R15；R12表示氢、C1-6烷基、NH2、OR、CHF2、CHCl2、C(R)2Cl、(CH2)nSR、(CH2)nCN、(CH2)nSO2R、(CH2)nS(O)R、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基、C5-10杂环基或C1-6二烷基氨基，其中所述烷基和环烷基可被选自卤素、CN、OH或C1-6烷氧基中的1-3个基团取代，所述杂环基任选地被1-3个R7基团取代；每个R13独立地表示氢、C1-6烷基、C6-10芳基、NR5R6、SR8、S(O)R8、S(O)2R8、CN、OH、C1-6烷基S(O)R、C1-6烷氧基羰基、羟基羰基、-OCO芳基、C1-6酰基、任选被选自O、S、SO、SO2、NH和NR8中的1-4个杂原子断开的C3-7元碳环，其中所述C1-6烷基、芳基或C1-6酰基可独立地被0至3个卤素、羟基、N(R)2、CO2R、C6-10芳基、C5-10杂芳基或C1-6烷氧基取代；当两个R13基团连接到同一原子或两个相邻原子时，它们可一起形成3至7元碳环，该碳环任选地被选自O、S、SO、SO2、NH和NR8中的1-2个杂原子断开；R表示氢或C1-6烷基；R*表示氢、CN、C(＝O)R14、(CH2)pCO2C1-6烷基、(CH2)pC5-10杂环基或C1-6烷基，所述烷基和杂环基任选地被1至3个R7基团取代；R14表示氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、(CH2)pC5-10杂环基、C1-6卤代烷基、苯基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基任选地被1至3个R7基团取代，当R7为氨基或羟基或形成杂环部分的氮时，所述氨基和羟基任选地被氨基或羟基保护基保护；R15为C1-6烷基或苄基，所述苄基任选地被选自卤素、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰氨基或C1-6烷基中的1-3个基团取代；R16为氢、C5-10杂芳基、C6-10芳基，所述杂芳基和芳基任选地被1至3个R7基团取代；p表示0-2，和n表示0-1。
2.根据权利要求1的化合物，其中 的Ar和HAr独立地为苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基，并且a和b的r+s之和≤3。
3.根据权利要求2的化合物，其中X为
4.根据权利要求3的化合物，其中Y为NR*，R1为H、NR5R6、CN、OH或CR7R8R9。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1为NR5R6或CN。
6.根据权利要求5的化合物，其中R3为C5-10杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R7基团取代。
7.根据权利要求1的化合物，其中X为 表示的C5-10杂芳基，该结构式表示含1至4个氮原子和至少一个双键的任选取代的芳香杂环基，其通过在任何氮上的键连接，所述杂环基任选地被1至3个选自R7的取代基取代。
8.根据权利要求7的化合物，具有结构式III 其中R4、R4a如前所述，R3和 独立地为1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，5-三唑、四唑、吡唑或咪唑，其中任何一个都可包含1至3个选自R7的取代基。
9.根据权利要求1的化合物，具有结构式IV 其中R4、R4a如所述，R3和插入式独立地为1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，5-三唑、四唑、吡唑或咪唑，其中任何一个都可包含1至3个选自R7的取代基。
10.一种化合物，或其对映体、非对映体，或其可药用盐、水合物或前药，所述化合物为1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β]-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[3-氟-4-[2-(1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[3，5-二氟-4-[2-(1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺S-氧化物，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺S，S-二氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物，4-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，4-三唑，4-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，4-三唑，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基恶唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基恶唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮，5(R)-5-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]恶唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基恶唑烷-2-酮，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]丙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]二氟乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]环丙羧酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]丙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]丙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]环丙羧酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]环丙羧酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]二氟乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]二氟乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3，6-二氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[(1-叔丁氧羰基氨基环丙-1-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[(1-氨基环丙-1-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[2-(邻苯二甲酰亚胺-2-基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-(2-氨基乙基)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-溴代乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(吗啉-4-基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(1，3-二羟基丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S)-吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-(叔丁氧羰基)氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑二盐酸盐，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-乙酸基乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-羟基乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氯环丙烷)-1-羧酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氯环丙烷)-1-羧酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氯环丙烷)-1-羧酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氟环丙烷)-1-羧酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氟环丙烷)-1-羧酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-(2，2-二氟环丙烷)-1-羧酰胺，O-甲基-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]氨基甲酸酯O-甲基-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]氨基甲酸酯1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3，6-二氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[3-氟-4-[2-[(1α，5α，6β)-6-羟基甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-4-氟-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-4-氟-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-4-氟-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-5-氟-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-5-氟-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙酰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(哌嗪-1-基)乙酰基-3-氨杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑二盐酸盐，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]噻吩-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(哌啶-1-基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(吡咯烷-1-基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S)-吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷-2-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-[((2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-叔丁氧羰基氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S-氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-硫杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑S，S-二氧化物，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(1，3-二乙酸基丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-5-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基恶唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-5-[N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基恶唑烷-2-酮，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-(噻三唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]硫代乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]硫代乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]异硫氰酸酯，O-甲基-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]硫代氨基甲酸酯，O-甲基-N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]硫代氨基甲酸酯。
11.根据权利要求10的化合物、或它们的对映体、非对映体，或其可药用的盐、水合物或前药，所述化合物为1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氨基-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[3-氟-4-[2-(1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3，5-二氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，4-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，4-三唑，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[(异恶唑-3-基)氧]甲基恶唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-[N-(异恶唑-3-基)]氨基甲基恶唑烷-2-酮，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]环丙羧酰胺，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]二氟乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-3-[(1-氨基环丙-1-基)羰基]-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑。
12.根据权利要求11的化合物，其为1-[5(R)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐，1-[5(R)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑盐酸盐，N-[5(S)-3-[4-[4-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐，N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐，或N-[5(S)-3-[4-[2-[(1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代恶唑烷-5-基甲基]乙酰胺盐酸盐。
13.一种药物组合物，由权利要求1的化合物和可药用载体组成，所述组合物任选地结合有选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸中的维生素。
14.一种治疗或预防有需要的哺乳动物患者中的细菌感染或恶唑烷酮相关的副作用的方法，包括对所述患者施用有效量的权利要求1的化合物和任选的有效量的选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸中的一种或多种维生素。
15.根据权利要求14的方法，其中恶唑烷酮相关的副作用为正常红细胞性贫血、铁粒幼细胞贫血、外周感觉神经病、视神经病变、癫痫发作、血小板减少症、唇干裂、脂溢性皮炎、皮下再生性贫血或巨红细胞性贫血。
全文摘要
本发明涉及具有环丙基部分的新型恶唑烷酮，其对抵抗好氧和厌氧病原体有效，所述病原体为例如抗多种抗生素的葡萄球菌、链球菌和肠球菌，类杆菌属、梭菌属种、以及抗酸有机体如结核分枝杆菌和其它分枝杆菌种。化合物用结构式(I)表示，本发明还涉及它的对映体、非对映体或它们的可药用盐或酯。
文档编号C07D417/14GK1816548SQ200480019102
公开日2006年8月9日 申请日期2004年6月29日 优先权日2003年7月2日
发明者福田保路 申请人:默克制药公司, 杏林制药株式会社