二芳基亚甲基哌啶衍生物及其制备和其用途的制作方法

专利名称：：二芳基亚甲基哌啶衍生物及其制备和其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的化合物，它们的制备方法，它们的用途以及包含该新化合物的药物组合物。该新化合物可用于治疗，特别是用于治疗疼痛、焦虑和功能性胃肠道病症(functionalgastrointestinaldisorders)。
背景技术：
：已经确定δ受体在许多身体功能如循环和疼痛系统中具有作用。因此，发现δ受体的配体作为镇痛药和/或作为抗高血压药具有潜在用途。此外，δ受体的配体还显示出具有免疫调节活性。现已确立了阿片样物质受体的至少三种不同种群(μ，δ和κ)的识别，并且所有这三种不同种群在许多物种包括人类的中枢神经系统和外周神经系统中都是明显的。当一种或多种这些受体被激活时，在不同的动物模型中已观察到痛觉缺失。极少有例外，现行的选择性阿片样物质δ配体本质上是肽的，不适于通过全身性途径给药。非肽δ-激动剂的一个实例是SNC80(BilskyE.J.等，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics，273(1)，pp.359-366(1995))。许多在现有技术中已确定的δ激动剂化合物具有许多缺点，因为它们具有差的药物动力学并且当通过全身性途径给药时不是止痛的。此外，现已证明，当全身给药时，这些δ激动剂化合物中的许多表现出显著的惊厥性作用。Delorme等人在美国专利号6,187,792中描述了某些δ-激动剂。然而，仍然需要改善的δ-激动剂。
发明内容除非在本说明书中另有说明，否则在本说明书中使用的术语通常遵照在NomenclatureofOrganicChemistry，SectionsA、B、C、D、E、F和H，PergamonPress，Oxford，1979中所述的例子和规则，其中的示范性化学结构名称和化学结构的命名在此引入作为参考。术语″Cm-n″或″Cm-n基团″单独使用或作为前缀使用时，是指具有m至n个碳原子的任何基团。术语″烃″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指仅含碳和氢原子的高达14个碳原子的任何结构。术语″烃基团″或″烃基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指从烃中除去一个或多个氢后得到的任何结构。术语″烷基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指单价的含1至约12个碳原子的直链或支链烃基。术语″亚烷基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指二价的含1至约12个碳原子的直链或支链烃基，其用来连接两个结构。术语″链烯基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指单价的具有至少一个碳-碳双键并且含至少2个至最多约12个碳原子的直链或支链烃基。术语″炔基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指单价的具有至少一个碳-碳三键并且含至少2个至最多约12个碳原子的直链或支链烃基。术语″环烷基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指单价的含至少3个至最多约12个碳原子的含环烃基。术语″环烯基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指单价的具有至少一个碳-碳双键并且含至少3个至最多约12个碳原子的含环烃基。术语″环炔基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指单价的具有至少一个碳-碳三键并且含约7个至最多约12个碳原子的含环烃基。术语″芳基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指具有一个或多个具有芳香性(例如，4n+2个离域电子)的多不饱和碳环并且包含5个至最多约14个碳原子的单价烃基。术语″亚芳基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指具有一个或多个具有芳香性(例如，4n+2个离域电子)的多不饱和碳环并且包含5个至最多约14个碳原子的二价烃基，其用来连接两个结构。术语″杂环″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S的多价杂原子作为环结构的一部分并且环中包括至少3个至最多约20个原子的含环结构或分子。杂环可以是饱和的或不饱和的、含有一个或多个双键，并且该杂环可以含有多于一个环。当杂环含有不止一个环时，所述环可以是稠合的或不稠合的。稠环通常是指至少两个环彼此共享两个原子。杂环可以具有芳香性或可以没有芳香性。术语″杂芳基的″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S的多价杂原子作为环结构的一部分并且环中包括至少3个至最多约20个原子的含环结构或分子，其中所述的含环结构或分子具有芳香性(例如4n+2个离域电子)。术语″杂环基″、″杂环部分″、″杂环的″或″杂环并″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指由杂环中除去一个或多个氢后获得的基团。术语″杂环基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指由杂环通过从其中除去一个氢后获得的单价基团。术语″亚杂环基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指由杂环中除去两个氢后获得的二价基团，其用来连接两个结构。术语″杂芳基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指具有芳香性的杂环基。术语″杂环烷基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指没有芳香性的杂环基。术语″亚杂芳基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指具有芳香性的亚杂环基。术语″亚杂环烷基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指没有芳香性的亚杂环基。术语″6员″作为前缀使用时是指具有含6个环原子的环的基团。术语″5员″作为前缀使用时是指具有含5个环原子的环的基团。5员环杂芳基是具有5个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。示例性的5员环杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。6员环杂芳基是具有6个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。示例性的6员环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。术语″取代的″作为前缀使用时是指一个结构、分子或基团中的一个或多个氢被一个或多个C1-6烃基替代或被一个或多个含有一个或多个杂原子的化学基团替代，所述杂原子选自N、O、S、F、Cl、Br、I和P。含有一个或多个杂原子的示例性的化学基团包括-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亚氨基(＝NR)、硫代(＝S)和肟基(＝N-OR)，其中每个″R″是C1-6烃基。例如，取代苯基可以是指硝基苯基、甲氧基苯基、氯代苯基、氨基苯基等，其中所述的硝基、甲氧基、氯和氨基可以替代苯环上任何合适的氢。术语″取代的″作为第一个结构、分子或基团的后缀使用后面跟一个或多个化学基团的名称时是指用一个或多个指定的化学基团替代第一个结构、分子或基团中的一个或多个氢而得到的第二个结构、分子或基团。例如，″被硝基取代的苯基″是指硝基苯基。杂环例如包括单环杂环例如氮杂环丙烷(aziridine)、环氧乙烷、硫杂丙环(thiirane)、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷(imidazolidine)、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊环、环丁砜、2，3-一氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩(thiophane)、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、二氧杂环己烷、高哌啶(homopiperidine)、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂、高哌嗪、1，3-二氧杂环庚烷(dioxepane)、4，7-二氢-1，3-二氧杂庚英(dioxepin)和环六亚甲基氧化物(hexamethyleneoxide)。另外，杂环包括芳香杂环，例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑。此外，杂环包括多环杂环，例如，吲哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二噁烷、香豆素、二氢香豆素(dihydrocoumarin)、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、呫吨、吩氧硫杂环己二烯(phenoxathiin)、噻蒽、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、噻吨(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯啶(pyrolizidine)和喹嗪啶(quinolizidine)。除了上述多环杂环外，杂环还包括多环杂环，其中两个或多个环之间的环稠合包括两个环共用不止一个键和两个环共用不止两个原子。这种桥连杂环的实例包括奎宁环、二氮杂二环[2.2.1]庚烷和7-氧杂二环[2.2.1]庚烷。杂环基包括，例如，单环杂环基，例如，氮杂环丙烷基、环氧乙烷基(oxiranyl)、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊环基、环丁砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、二氧杂环己烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂基、高哌嗪基、1，3-二氧杂环庚烷基(dioxepanyl)、4，7-二氢-1，3-二氧杂庚英基(dioxepinyl)和环六亚甲基氧化物基团(hexamethyleneoxidyl)。另外，杂环基包括芳香杂环基或杂芳基，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。此外，杂环基包括多环杂环基(包括芳香族或非芳香族)，例如，吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、呫吨基、吩氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噻吨基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯啶基(pyrolizidinyl)和喹嗪啶基(quinolizidinyl)。除上述多环杂环基之外，杂环基还包括多环杂环基，其中两个或多个环之间的环稠合包括两个环共用不止一个键和两个环共用不止两个原子。所述桥连杂环的实例包括奎宁环基、二氮杂二环[2.2.1]庚基和7-氧杂二环[2.2.1]庚基。术语″烷氧基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。术语″胺″或″氨基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指通式-NRR′的基团，其中R和R′独立地选自氢或烃基。卤素包括氟、氯、溴和碘。作为基团前缀使用的″卤代″是指基团上的一个或多个氢被一个或多个卤素替代。″RT″或″rt″是指室温。一方面，本发明提供式I的化合物、其药学上可接受的盐、其非对映异构体、其对映异构体及其混合物其中R1选自氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C6-10芳基-C1-3烷基和任选取代的C2-9杂环基-C1-3烷基；n是0、1或2；m是0、1或2；R2、R3和R4独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基；R5和R6独立地选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R独立地是氢或C1-6烷基；和R7选自-H、-OH、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C6-10芳基-C1-6烷基、任选取代的C2-9杂环基-C1-6烷基、-C(＝O)-NR8R9、-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-R8和-SO3H，其中R8和R9独立地选自-H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C6-10芳基-C1-6烷基和任选取代的C2-9杂环基-C1-6烷基.特别地，本发明的化合物是式I的那些，其中R1选自氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基；R2和R3是乙基；R4选自氢和C1-3烷基；R9选自-H、-OH、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷基-C1-3烷基、-C(＝O)-N-R8R9、-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-R8和-SO3H，其中R8和R9独立地选自-H、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷基-C1-3烷基；和n和m是0。更特别地，本发明的化合物是式I的那些，其中R1选自氢和C1-6烷基-O-C(＝O)-；R2和R3是乙基；R4选自氢和甲基；R7选自-H、苯基-C1-3烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)-N-R8R9、-S(＝O)2-R8和-C(＝O)-R8，其中R8和R9独立地选自-H、苯基-C1-3烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基和任选取代的C1-6烷基；和n和m是0。最特别地，本发明的化合物是式I的那些，其中R1是氢；R2和R3是乙基；R4选自氢和甲基；R7选自-H、苯基、苄基或苯乙基、环己基、环己基甲基、-C(＝O)-NH-R8、-S(＝O)2-R8和-C(＝O)-R8，其中R8选自2，2，2-三氟乙基、苯基、苄基或苯乙基、环己基和环己基甲基；和n和m是0。另一方面，本发明提供式IA的化合物、其药学上可接受的盐、其非对映异构体、其对映异构体及其混合物其中R1选自氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-3烷基和C2-9杂环基-C1-3烷基；其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-3烷基和C2-9杂环基-C1-3烷基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基；R2、R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-6环烷基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基；和R7选自-H、-OH、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-6烷基、C2-9杂环基-C1-6烷基、-C(＝O)-NR8R9、-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-R8和-SO3H，其中R8和R9独立地选自-H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9杂环基-C1-6烷基，其中在定义R7、R8或R9中使用的所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9杂环基-C1-6烷基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基。在一种实施方案中，本发明的化合物由式IA表示，其中R1选自氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基和C2-5杂芳基甲基，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基和C2-5杂芳基甲基任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基团所取代；R2和R3是乙基；R4选自氢和C1-3烷基；R7选自-H、-OH、苯基、C3-5杂环基、苯基-C1-3烷基、C3-5杂环基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、-C(＝O)-N-R8R9、-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-R8和-SO3H，其中R8和R9独立地选自-H、苯基、C3-5杂环基、苯基-C1-3烷基、C3-5杂环基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基，其中在定义R7、R8和R9中使用的所述的苯基、C3-5杂环基、苯基-C1-3烷基、C3-5杂环基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基团所取代。在另一种实施方案中，本发明的化合物由式IA表示，其中R1选自氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基、噻二唑基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡咯基甲基、噻唑基甲基和N-氧(oxido)-吡啶基甲基，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基、噻二唑基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡咯基甲基、噻唑基甲基和N-氧-吡啶基甲基任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基团所取代；R2和R3是乙基；R4选自氢和甲基；R7选自-H、C1-6烷基、苯基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基、苯基、C1-6烷基、-C(＝O)-N-R8R9、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-O-R8和-C(＝O)-R8，其中R8和R9独立地选自-H、苯基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基、苯基和C1-6烷基，其中在定义R7、R8和R9中使用的所述的苯基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基、苯基、C1-6烷基任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基团所取代。在另一种实施方案中，本发明的化合物由式IA表示，其中R1选自氢、丙基、苄基、噻二唑基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡咯基甲基、噻唑基甲基和N-氧-吡啶基甲基；R2和R3是乙基；R4选自氢和甲基；R7选自-H、乙基、苯基、苄基或苯乙基、萘基、氟苯基、氯苯基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、环己基甲基、-C(＝O)-NH-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-O-R8和-C(＝O)-R8，其中R8选自甲基、2，2，2-三氟乙基、苯基、苄基、苯乙基、甲基苯基、氟苯基、丁基、环己基和环己基甲基。可以理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以以对映异构体或非对映异构体形式或外消旋混合物的形式存在，或者可以分离成对映异构体、非对映异构体形式或外消旋混合物的形式。本发明包括式I或IA化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物。本发明化合物的旋光形式例如可以通过外消旋体的手性色谱分离、由旋光起始物质的合成或基于后面所述方法的不对称合成进行制备。还可以理解，本发明的某些化合物可能以几何异构体的形式存在，例如烯烃的E和Z异构体。本发明包括式I或IA化合物的任何几何异构体。此外，还可以理解，本发明包括式I或IA化合物的互变异构体。还可以理解，本发明的某些化合物可以以溶剂合物如水合物以及非溶剂合物的形式存在。此外，还可以理解，本发明包括式I或IA化合物的所有这些溶剂合物的形式。式I或IA化合物的盐也在本发明的范围内。通常，本发明化合物的药学上可接受的盐可以使用本领域公知的标准方法获得，例如通过使足够碱性的化合物例如烷基胺与合适的酸如HCl或乙酸反应，得到生理学上可接受的阴离子。通过在含水介质中用一当量的碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(如乙醇盐或甲醇盐)，或用合适地碱性有机胺(如胆碱或葡甲胺)处理具有合适酸质子如羧酸或苯酚的本发明的化合物，接着通过常规的提纯技术，同样可以制备相应的碱金属(如钠、钾或锂)或碱土金属(如钙)盐。在一种实施方案中，上面的式I或IA化合物可以转化为其药学上可接受的盐或溶剂合物，特别是酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。本发明的新化合物在治疗中是有用的，尤其是用于治疗各种疼痛病症如慢性痛、神经性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、由类风湿性关节炎所引起的疼痛、偏头痛、内脏痛等。然而，这种列举不应该被认为是穷举的。本发明的化合物可以用作免疫调节剂，尤其用于如关节炎的自身免疫疾病、用于皮肤移植、器官移植和类似的外科手术需求、用于胶原病和各种变态反应，以及可用作抗肿瘤剂和抗病毒剂。本发明的化合物可用于存在阿片样物质受体变性或功能障碍或在范例中涉及阿片样物质受体变性或功能障碍的疾病状态。这可能包括在诊断技术和成像应用如正电子发射断层扫描(PET)中使用同位素标记的本发明化合物的变体。本发明的化合物可以用于治疗腹泻、抑郁症、焦虑和应激性疾病(stress-relateddisorders)如外伤后的应激疾病、惊恐性障碍(panicdisorder)、泛化性焦虑症(generalizedanxietydisorder)、社交恐怖症(socialphobia)以及强制性障碍(obsessivecompulsivedisorder)、尿失禁、早泄、各种精神疾病、咳嗽、肺水肿(lungoedema)、各种胃肠疾病如便秘、功能性胃肠道病症(functionalgastrointestinaldisorders)如肠易激综合征和机能性消化不良(FunctionalDyspepsia)、帕金森症以及其它运动障碍(motordisorders)，外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞后的心脏保护、脊髓损伤(spinalinjury)和药瘾，包括酒精、尼古丁、阿片样物质(opioid)以及其它药物滥用以及交感神经系统疾病如高血压。在全身麻醉和监控麻醉护理期间，本发明的化合物作为止痛药使用。通常使用不同性质药物的组合(combinations)来获得维持麻醉状态(如记忆缺失、痛觉缺失、肌肉松弛和镇静)所需的平衡作用。这种组合包括吸入麻醉药、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂和阿片样药物(opioids)。本发明还包括任何上面式I或IA化合物在制备用于治疗任何上述病症的药物中的用途。本发明的另一方面是治疗患有任何上述病症的患者的方法，其中给予需要这种治疗的患者有效量的上面式I或IA的化合物。因此，本发明提供如上文所定义的式I或IA的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗。另一方面，本发明提供如上文所定义的式I或IA的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。在本发明说明书的上下文中，除非特别指出与此含义相反，术语″治疗″还包括″预防″。术语″治疗的″和″治疗上地″也应该如上解释。在本发明的上下文中，术语″治疗″还包括给予有效量的本发明的化合物，以便减轻原有(pre-existing)疾病状态、急性或慢性病症或者复发性病症。这种定义还包括预防性治疗以防止病症的反复发作和对慢性疾病的持续治疗。本发明的化合物用于治疗，尤其是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于慢性痛、神经性疼痛、急性痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。在温血动物如人的治疗使用中，本发明的化合物可以以常规的药物组合物的形式给药，通过任何途径包括口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内以及注射到关节。在本发明的一种实施方案中，所述的给药途径可以是口服、静脉内或肌内。剂量将取决于给药途径、疾病的严重程度、患者年龄和体重以及主治医师在决定最适于特定患者的个体治疗方案和剂量水平时通常考虑的其它因素。对于用本发明化合物制备药物组合物而言，惰性可药用载体可以是固体和液体。固体制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以作为稀释剂、芳香剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂(tabledisintegratingagents)；它也可以是包封物质。在粉剂中，载体是与细碎的本发明化合物或活性组分混合的细碎固体。在片剂中，活性组分以适当比例与具有必需粘合性的载体混和，并压制成所需形状和大小。为了制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯与可可脂的混合物熔化，通过例如搅拌，将活性组分分散在其中。然后将熔化的均相混合物注入到适当尺寸的模具中，并冷却和固化。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语组合物还包括活性组分与作为载体提供胶囊的包封物(encapsulatingmaterial)形成的制剂，其中，活性组分(含或不含其它载体)被与之结合的载体包封。类似地，术语组合物还包括扁囊剂。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可以适用于口服给药的固体剂型使用。液体形式的组合物包括溶液、悬浮液和乳剂。例如，活性化合物的无菌水或水丙二醇溶液可以是适于肠胃外给药的液体制剂。液体组合物还可以在含水聚乙二醇溶液中配制成溶液。通过将活性组分溶解在水中，并按照需要加入合适的着色剂、芳香剂、稳定剂和增稠剂，可以制得口服给药的水溶液。通过将细碎的活性组分与粘性材料如天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及药物制剂领域已知的其它助悬剂一起分散在水中，可以制得用于口服使用的水性悬浮液。取决于给药方式，所述的药物组合物优选含有0.05-99％w(重量百分比)，更优选0.10-50％w的本发明的化合物，所有重量百分比都基于组合物的总重量。本领域熟练技术人员使用已知的标准，包括个体患者的年龄、体重和反应，可以确定本发明的实际治疗有效量，并在所要治疗或预防的疾病的上下文中阐明。本发明还包括如上所定义的式I或IA的任何化合物在制备药物中的用途。本发明还包括式I或IA的任何化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。本发明还提供式I或IA的任何化合物在制备用于治疗各种疼痛病症的药物中的用途，所述的各种疼痛病症包括但不限于慢性痛、神经性疼痛、急性痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。本发明的另一方面是对患有上述任何病症的患者的治疗方法，其中给予需要这种治疗的患者有效量的根据上面式I或IA的化合物。此外，本发明提供一种药物组合物，其包含式I或IA的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。特别地，本发明提供一种用于治疗的更特别地是用于治疗疼痛的药物组合物，其包含式I或IA的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。另外，本发明还提供一种在上述任何病症中使用的药物组合物，其包含式I或IA的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。另一方面，本发明提供制备式I或IA化合物的方法。在一个实施方案中，本发明提供一种制备式II化合物的方法，所述方法包括使式III的化合物与X1-C(＝O)-R10反应其中R1选自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基和任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基；X1选自-OH、-OR11、-O-C(＝O)-R11、-Cl、-Br和-I，其中R11是C1-6烷基；R2、R3和R4独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基；和R10选自-H、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烷基-C1-3烷基。特别地，本发明提供一种制备上述式II化合物的方法，其中R1是C1-6烷基-O-C(＝O)-；X1选自-OH、-Cl、-Br和-I；R2和R3是乙基；R4是氢；和R10选自苯基、苯基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-3烷基。在第二种实施方案中，本发明提供一种制备式IV化合物的方法，所述方法包括使式V的化合物与R12-C(＝O)-R13反应其中R1选自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基和任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基；R2和R3独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基；和R12和R13独立地选自-H，任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烷基-C1-3烷基；或R12和R13一起形成C3-6环烷基环或C3-5杂环的一部分。特别地，本发明提供一种制备上述式IV化合物的方法，其中R1是C1-6烷基-O-C(＝O)-；R2和R3是乙基；和R12和R13独立地选自-H、苯基、苯基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-3烷基；或R12和R13一起形成C3-6环烷基环的一部分。在第三种实施方案中，本发明提供一种制备式VI化合物的方法，所述方法包括使式V的化合物与R14-NCO反应其中R1是C1-6烷基-O-C(＝O)-、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基或任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基；R2和R3独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基；和R14选自任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烷基-C1-3烷基。特别地，本发明提供一种制备上述式VI化合物的方法，其中R1是C1-6烷基-O-C(＝O)-；R2和R3是乙基；和R14选自苯基、苯基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-3烷基。在第四种实施方案中，本发明提供一种制备式VII化合物的方法，所述方法包括使式VIII的化合物与R16-X2反应其中R1选自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基和任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基；R2和R3独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基；X2选自I、Br和Cl；R15选自-H、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烷基-C1-3烷基；和R16选自任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烷基-C1-3烷基。特别地，本发明提供一种制备上述式VII化合物的方法，其中R1是C1-6烷基-O-C(＝O)-；X2选自-Cl、-Br和-I；R2和R3是乙基；R15选自氢和甲基；和R16选自苯基、苯基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-3烷基。在第五种实施方案中，本发明提供一种制备式IX化合物的方法，所述方法包括使式III的化合物与X3-S(＝O)2-R17反应其中R1选自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基和任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基；X3选自-OH、-OR11、-Cl、-Br和-I，其中R11是C1-6烷基；R2、R3和R4独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基；和R17选自-H、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烷基-C1-3烷基。特别地，本发明提供一种制备上述式IX化合物的方法，其中R1是C1-6烷基-O-C(＝O)-；X3选自-Cl、-Br和-I；R2和R3是乙基；R4是氢；R17选自苯基、苯基-C1-3烷基、任选取代的C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-3烷基。在另一种实施方案中，本发明提供一种制备式IIA化合物的方法，所述方法包括使式IIIA的化合物与R5-CH2-X或R5-CHO反应其中X是卤素；R7选自-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8和-C(＝O)-R8，其中R8选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9杂环基-C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9杂环基-C1-6烷基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基；和R5选自C6-10芳基和C2-5杂芳基，其中所述的C6-10芳基和C2-5杂芳基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基。在另一种实施方案中，本发明提供一种制备式IIA化合物的方法，所述方法包括使式IVA的化合物与R7-X或R7-O-R7反应其中X是卤素；R7选自-C(＝O)-O-R8和-C(＝O)-R8，其中R8选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9杂环基-C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9杂环基-C1-6烷基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基；和R5选自C6-10芳基和C2-5杂芳基，其中所述的C6-10芳基和C2-5杂芳基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基。在另一种实施方案中，本发明提供一种制备式VA化合物的方法，包括还原式VIA的化合物，其中R1选自氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-3烷基和C2-9杂环基-C1-3烷基；其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-3烷基和C2-9杂环基-C1-3烷基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基；和R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-6环烷基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基。特别地，本发明的化合物和用于制备它的中间体可以根据方案1-18中所示的合成路线进行制备。方案1方案2中间体6化合物1R8＝Ph化合物2R8＝CH2Ph化合物3R8＝C6H11化合物4R8＝CH2CH2Ph化合物5R8＝CH2C6H11化合物16R8＝CH2C5H9化合物17R8＝C5H9方案3中间体6化合物6R8＝CH2Ph化合物7R8＝C6H11化合物8R8＝Ph化合物18R8＝CH2CH2Ph化合物19R8＝CH2C6H11方案4中间体6化合物9R7＝C6H11化合物20R7＝C5H9化合物21R7＝C7H13方案5中间体6化合物10R8＝Ph化合物22R8＝CH2Ph方案6中间体6化合物11R7＝Ph化合物23R7＝1-萘基(napthyl)化合物24R7＝3-F-Ph化合物25R7＝4-Cl-Ph方案7中间体6化合物12R＝Ph化合物26R7＝C6H11方案8中间体6化合物13R8＝Ph化合物14R8＝CH2Ph化合物15R8＝CH2CF3化合物27R8＝4-Me-Ph化合物28R8＝2-F-Ph化合物29R8＝n-Bu方案9方案10化合物31R8＝Me化合物32R8＝OMe化合物33R8＝Me化合物34R8＝OMe方案11化合物35R10＝4-噻唑基化合物36R10＝5-噻唑基方案12化合物35化合物37R8＝Me化合物38R8＝OMe方案13化合物31R8＝Me化合物＝Me，R10＝5-噻唑基化合物32R8＝OMe化合物40R8＝OMe，R10＝5-噻唑基方案14中间体11R10＝正丙基中间体12R10＝4-吡啶基中间体13R10＝3-吡啶基中间体14R10＝2-吡啶基化合物41R10＝正丙基化合物42R10＝4-吡啶基化合物43R10＝3-吡啶基化合物44R10＝2-吡啶基方案15中间体12R10＝4-吡啶基化合物45R10＝4-吡啶基中间体13R10＝3-吡啶基化合物46R10＝3-吡啶基方案16化合物41R10＝正丙基化合物47R10＝正丙基化合物44R10＝2-吡啶基化合物48R10＝2-吡啶基方案17化合物41R10＝正丙基化合物49R10＝正丙基化合物42R10＝4-吡啶基化合物50R10＝4-吡啶基化合物43R10＝3-吡啶基化合物51R10＝3-吡啶基化合物44R10＝2-吡啶基化合物52R10＝2-吡啶基方案18化合物41R10＝正丙基化合物53R10＝正丙基化合物42R10＝4-吡啶基化合物54R10＝4-吡啶基化合物43R10＝3-吡啶基化合物55R10＝3-吡啶基化合物44R10＝2-吡啶基化合物56R10＝2-吡啶基生物学评价现发现，本发明化合物对诸如人类的温血动物中的δ受体具有活性。尤其发现，本发明化合物是有效的δ受体配体。下述体外试验证明了这些惊人活性，尤其是在大鼠脑功能试验和/或人δ受体功能试验中证实的激动剂效力和效果。该特征可能与体内活性有关，并可能与结合亲和力不成线性关系。在这些体外试验中，测定化合物对δ受体的活性，并获得IC50，从而确定特定化合物对δ受体的选择性活性。在本文中，IC50通常是指观察到50％的标准放射性δ受体配体置换时的化合物浓度。使用类似试验，也可测定化合物对κ和μ受体的活性。体外模型细胞培养在37℃和5％CO2下，在含有无钙DMEM10％FBS、5％BCS、0.1％PluronicF-68和600μg/ml遗传霉素的摇瓶内，在悬浮液中生长人类293S细胞，该细胞表达克隆的人κ、δ和μ受体和新霉素抗性。对大鼠脑称重，并在冰冷的PBS(含有2.5mMEDTA、pH7.4)中洗涤。在冰冷的裂解缓冲液(含有50mMTris、pH7.0、2.5mMEDTA、在临用前加入苯甲磺酰氯(0.5M在DMSO乙醇中的储备液)至0.5MmM)中，用polytron将脑匀化30秒(大鼠)。膜制备使细胞沉淀(pelleted)，并重新悬浮在裂解缓冲液(50mMTris，pH7.0，2.5mMEDTA，临用前加入PMSF(0.1M在乙醇中的储备液)至0.1mM)中，在冰上培养15分钟，然后用polytron匀化30秒。将悬浮液在4℃以1000g(最大)旋转10分钟。在冰上保存上清液，再悬浮沉淀(pellets)并如前进行旋转。将两次旋转得到的上清液合并，并以46,000g(最大)旋转30分钟。将所得沉淀再悬浮在冷Tris缓冲液(50mMTris/Cl，pH7.0)中，并再次旋转。将最终沉淀重新悬浮在膜缓冲液(50mMTris，0.32M蔗糖，pH7.0)中。将聚丙烯试管中的等份试样(1ml)在干冰/乙醇中冷冻，在-70℃贮藏直至使用。通过改进的Lowry试验，用十二烷基硫酸钠测定蛋白浓度。结合测定将膜在37℃解冻，在冰上冷却，通过25-号规格针3次，并稀释到结合缓冲液(50mMTris，3mMMgCl2，1mg/mlBSA(SigmaA-7888)，pH7.4，经0.22m滤器过滤后在4℃贮藏，向其中刚(freshly)加入5μg/ml抑肽酶，10μM苯丁抑制素和10μMdiprotinA，没有DTT)中。将100μl等份试样加到冰冷的12×75mm聚丙烯试管中，该试管中含有100μl适宜放射性配体和100μl不同浓度的测试化合物。分别在有和没有10μM纳洛酮的情况下，测定总(TB)结合和非特异性(NS)结合。将试管涡旋，并在25℃培养60-75分钟，然后将内容物快速真空过滤，并用约12ml/管的冰冷洗涤缓冲液(50mMTris，pH7.0，3mMMgCl2)通过在0.1％聚乙烯亚胺中预浸渍至少2小时的GF/B过滤器(whatman)洗涤。将过滤器在含有6-7ml闪烁液的小瓶中浸泡至少12小时，用β计数器测定保留在过滤器上的放射性(dpm)。如果所述测定是在96-位深孔板中进行，则过滤是在96-位PEI浸泡的单过滤器(unifilter)上进行，该滤器用3×1ml洗涤缓冲液洗涤，并在55℃烘箱中干燥2小时。加入50μlMS-20闪烁液/孔后，将滤板在TopCount(Packard)中计数。功能测定通过对化合物受体复合物激活GTP结合受体偶联的G-蛋白的程度进行测定，以检测化合物的激动剂活性。在GTP结合试验中，将GTP[γ]35S与试验化合物和来自HEK-293S细胞或来自匀化大鼠或小鼠脑的膜混和，其中所述HEK-293S细胞表达克隆的人阿片样物质受体。在这些膜中，激动剂刺激GTP[γ]35S结合。由剂量-应答曲线确定化合物的EC50和Emax值。δ激动剂naltrindole使剂量-应答曲线右移，证实了激动剂活性是由δ受体介导的。相对于标准δ激动剂SNC80测定Emax值，即，高于100％表明化合物的效力优于SNC80。用于大鼠脑GTP的方法将大鼠脑膜在37℃解冻，通过25-号规格平头针3次，并在GTPγS结合液(50mMHepes，20mMNaOH，100mMNaCl，1mMEDTA，5mMMgCl2，pH7.4，加入新鲜的1mMDTT，0.1％BSA)中稀释。最后将120μMGDP加到膜稀释液中。使用300μl，其中含适量膜蛋白(20μg/孔)和100000-130000dpm的GTPγ35S/孔(0.11-0.14nM)，得到10点剂量-应答曲线，来评价化合物的EC50和Emax。在有或没有3μMSNC-80的情况下，确定基础刺激结合和最大刺激结合。数据分析以TB-NS计算特异性结合(SB)，并以对照SB的百分数表示不同试验化合物存在下的SB。由对数图或曲线拟合程序，例如，Ligand、GraphPadPrism、SigmaPlot或ReceptorFit，来计算置换特异性结合放射性配体中的配体的IC50值和希尔系数(nH)。用Cheng-Prussoff公式计算Ki值。报道了在至少3条置换曲线中检验的配体的IC50、Ki和nH的平均值±S.E.M.。基于上述测验记录，我们发现本发明的化合物对人δ受体是有活性的。通常，本发明的大多数化合物对人δ受体的IC50值在0.48nM-17.9nM的范围之内。这些化合物对人δ受体的EC50和％Emax通常分别在18.6nM-1724nM以及65-108的范围内。本发明的化合物对人κ和μ受体的IC50值通常分别在1317nM-9739nM和261nM-9774nM的范围内。受体饱和试验使用合适的放射性配体在细胞膜上进行结合试验，以测定放射性配体Kδ值，其中放射性配体的浓度是估算的Kδ的0.2至5倍(如果所需放射性配体的量适宜的话，则最高可达10倍)。特异性放射性配体结合用μmol/mg膜蛋白表示。根据单一部位(one-site)模型的个体中，将特异性结合(B)对nM游离(F)放射性配体进行非线性拟合，得到各试验的Kδ和Bmax值。使用VonFrey试验测定机械性-异常性疼痛使用Chaplan等人(1994)描述的方法，在08:00-16:00h之间进行测试。将大鼠置于有机玻璃笼中，有机玻璃笼底为丝网，该丝网允许触及鼠爪，让大鼠适应环境10-15分钟。试验部位是左后爪底中部(mid-plantar)，避开较不敏感的足垫。用硬度呈对数递增(0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50、8.51和15.14克；Stoelting，III，USA)的8根VonFrey细丝(hair)触及鼠爪。在丝网底下方，以足以使鼠爪轻微屈曲的力量，用VonFrey细丝垂直接触足底表面，并保持约6-8秒。如爪急剧缩回则为阳性反应。细丝移开立即缩回也认为是阳性反应。走开被认为是不明确反应，在此情况下进行重复刺激。试验记录对于FCA处理组，手术后1天对动物进行试验。使用Dixon上-下法(up-down)(1980)测定50％退缩阈值。试验从细丝系列的中间硬度2.04g开始。不管增加还是减少，总以连续方式进行刺激。如果爪子对于开始选择的细丝没有缩回反应，则给予更强的刺激；当存在爪缩回反应时，则下次选择较弱的刺激。用该方法计算最佳阈值需要在紧靠50％阈值附近有6次反应，并且，当反应发生第一次变化时，例如，当第一次越过该阈值时，开始计数这6次反应。当阈值落在刺激范围之外时，分别赋值15.14(正常敏感性)或0.41(最大异常性疼痛)。使用惯例将所得阳性和阴性反应模式制成表，X＝无缩回；O＝缩回，并且，使用下式内推(interpolate)50％缩回阈值50％g阈值＝10(Xf+kδ)/10,000其中Xf＝最后使用的VonFrey细丝的值(对数单位)；k＝阳性/阴性反应模式的列表值(来自Chaplan等人(1994))；且δ＝刺激之间的平均差(对数单位)。此处δ＝0.224。根据Chaplan等1994，将VonFrey阈值转化成最大可能效力百分比(％MPE)。使用下述公式计算％MPE试验物质的给药在vonFrey试验前，给大鼠注射(经皮下、腹膜内、静脉内或口服)试验物质，试验化合物给药与vonFrey试验之间的时间根据试验化合物的性质改变。扭体试验(writhingtest)当腹膜内对小鼠给药时，乙酸会引起腹部收缩。这使得小鼠以典型的方式伸展身体。当施用镇痛药时，则很少观察到上述动作，因此，该药物被选作可能的优良候选对象。只有在出现下列要素时，才被认为是完全和典型的扭体反射动物不处于运动中；下背微微凹陷；可观察到两个爪子的足底面。在该试验中，在口服1-100μmol/kg剂量后，本发明化合物对扭体反应显示出明显的抑制作用。(i)溶液制备乙酸(AcOH)将120μL乙酸加到19.88ml蒸馏水中，以获得最终体积为20ml，最终浓度为0.6％AcOH的溶液。然后将该溶液混和(涡旋)，并备用于注射。化合物(药物)制备各化合物，根据标准方法，将其溶解在最合适的载体(vehicle)中。(ii)溶液给药在试验前20、30或40分钟(根据化合物类型及其特性)，将化合物(药物)以10ml/kg剂量(考虑小鼠平均体重)经口、腹膜内(i.p.)、皮下(s.c.)或静脉内(i.v.)给药。当中央递送(deliveredcentrally)化合物时脑室内(intraventricularly)(i.c.v.)或鞘内(i.t.)给药5μL的体积。在临试验之前，将AcOH以10ml/kg剂量(考虑小鼠平均体重)在两个部位经腹膜内给药(i.p.)。(iii)试验观察所述动物(小鼠)20分钟，记录反应(扭体反射)次数，并在试验结束时进行数据整理。将小鼠保存于带有接触衬垫的独立“鞋盒”状笼中。通常同时观察4只小鼠1只对照小鼠，3只给药小鼠。对于焦虑症和焦虑症样适应症，在大鼠geller-semer冲突试验中已证实了其效力。对于功能性胃肠道病症适应征，化合物的效力可以按照CoutinhoSV等人在AmericanJournalofPhysiology-Gastrointestinal&LiverPhysiology.282(2)G307-16，2002Feb所述的试验用大鼠进行证实。其他体内试验方法试验对象和居留环境(housing)将雄性Sprague-Dawley大鼠(175-200g)按每组5只置于温控室(22℃，40-70％湿度，12-小时明/暗循环)中。试验在循环明亮期进行。动物随意摄食和饮水，并在获得数据后立即处死。样本化合物(药物)试验包括不进行任何处理的大鼠组和用大肠杆菌脂多糖(LPS)处理的其他大鼠组。对于用LPS处理的试验，将4组大鼠注射LPS，然后将这四组中的一组用赋形剂处理，而将其它3组注射药物及其赋形剂。第二批实验的进行涉及5组大鼠；它们都不接受LPS处理。组不接受化合物(药物)或赋形剂；其它4组用带有或不带有药物的赋形剂处理。进行上述试验，以确定能降低USV的药物的抗焦虑或镇静效力。LPS的给药在处理前，让大鼠适应试验室环境15-20分钟。通过给予LPS(革兰氏阴性大肠杆菌血清型0111:B4内毒素，Sigma)诱发炎症。在异氟烷麻醉下，使用标准立体定位外科技术，以10μl的体积脑室内(i.c.v.)注射LPS(2.4μg)。将耳间皮肤拉向嘴侧，切约1cm纵向切口，以暴露颅骨表面。根据下述坐标确定穿刺位置在前囟点后面0.8mm，人字缝(lambda)(矢状缝)外侧(左侧)1.5mm，和侧脑室中颅骨表面下方(垂直)5mm。经5mm长无菌不锈钢针(26-G3/8)注射LPS，所述无菌不锈钢针通过聚乙烯管(PE20；10-15cm)与100-μl哈密顿(Hamilton)注射器连接。放置由短针(cutneedle)(20-G)制得的4mm塞并用硅酮(silicone)胶固定到26-G针上，形成所需5mm深度。注射LPS后，再适当停留针10秒，使化合物扩散，然后除去针。闭合切口，将大鼠送回到最初的笼中，在试验前使其最少休息3.5小时。空气-喷雾(air-puff)刺激试验方案对大鼠注射LPS和给予化合物(药物)后，将大鼠放入试验室中。试验时，取出全部大鼠并置于试验室外。每次将一只大鼠带入试验室，并将其置于干净(clear)的盒(9×9×18cm)中，然后将该盒置于62(w)×35(d)×46(h)cm的声音衰减通风小隔室(BRS/LVE，Div.Tech-ServInc)中。经0.32cm空气排出喷嘴由系统(AirStim，SanDiegoIntruments)控制空气-喷雾的递送，该系统能够以固定持续时间(0.2s)和固定强度递送空气喷雾，且频率为每10秒喷1次。最多给予10次喷雾，或直至开始发出声音，其总是首次发生。第一次空气喷雾标记为记录开始。超声记录试验方案用放置在各小隔间中的扩音器(G.R.A.S.soundandvibrations，Vedbaek，Denmark)记录发声10分钟，扩音器由LMS(LMSCADA-X3.5B，DataAcquisitionMonitor，Troy，Michigan)软件控制。用相同软件(LMSCADA-X3.5B，TimeDataProcessingMonitorandUPA(UserProgrammingandAnalysis))记录、保存和分析0-32000Hz之间的频率。化合物(药物)调节所有化合物(药物)pH至6.5-7.5，并按4ml/kg的体积给药。给药化合物(药物)后，将动物送回它们最初的笼中直至试验时间。分析通过一系列统计和傅里叶分析进行记录，以过滤(20-24kHz之间)并计算感兴趣的参量。数据用平均±SEM表示。用T-检验法(用于在首次用于试验的大鼠与LPS处理过的大鼠之间比较)和单向ANOVA及随后的Dunnett多重比较检验法(post-hoc)(用于药物效力)，来评估统计显著性。当最小p值≤0.05时，认为各组之间的差异显著。试验至少重复两次。实施例本发明将通过下列实施例进行更详细地说明，本发明的化合物可以通过所描述的方法进行制备、提纯、分析和生物学测试，这些方法并不理解为对本发明的限制。中间体1在N2中，将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(11.2g，49mmol)和三甲基亚磷酸酯(25mL)的混合物回流5小时。通过与甲苯共蒸馏除去过量三甲基亚磷酸酯，得到定量收率的中间体1。1HNMR(CDCl3)δ3.20(d，2H，J＝22Hz，CH2)，3.68(d，3H10.8Hz，OCH3)，3.78(d，3H，11.2Hz，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，7.38(m，2H，Ar-H)，8.00(d，2H，J＝8Hz，Ar-H).中间体24-(4-甲氧基羰基-亚苄基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃下，向中间体1的干燥THF(200mL)溶液中滴加二异丙基氨基化锂(32.7mL的1.5M的己烷溶液，49mmol)。然后将反应混合物温热至室温，随后加入N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(9.76g，49mmol在100mL干燥THF中)。12小时后，用水(300mL)淬灭反应混合物，接着用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机相在MgSO4中干燥，蒸发，得到粗产物，其用快速色谱法提纯，提供白色固体形式的中间体2(5.64g，35％)。IR(NaCl)3424，2974，2855，1718，1688，1606，1427，1362，1276cm-1；1HNMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.31(t，J＝5.5Hz，2H)，2.42(t，J＝5.5Hz，2H)，3.37(t，J＝5.5Hz，2H)，3.48(t，J＝5.5Hz，2H)，3.87(s，3H，OCH3)，6.33(s，1H，CH)，7.20(dJ＝6.7Hz，2H，Ar-H)，7.94(d，J，＝6.7Hz，2H，Ar-H)；13CNMR(CDCl3)δ28.3，29.2，36.19，51.9，123.7，127.8，128.7，129.4，140.5，142.1，154.6，166.8。中间体34-溴-4-[溴-(4-甲氧基羰基-苯基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在0℃，向中间体2(5.2g，16mmol)和K2CO3(1.0g)在干燥二氯甲烷(200mL)中的混合物中加入溴(2.9g，18mmol)的30mLCH2Cl2的溶液。在室温下1.5小时后，过滤后浓缩K2CO3的溶液。然后，将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用水(200mL)、0.5MHCl(200mL)和盐水(200mL)洗涤，接着在MgSO4中干燥。除去溶剂，得到粗产物，其用甲醇重结晶，得到白色固体形式的中间体3(6.07g，78％)。IR(NaCl)3425，2969，1725，1669，1426，1365，1279，1243cm-1；1HNMR(CDCl3)δ1.28(s，9H)，1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.1(m，2H)，3.08(br，2H)，3.90(s，3H，OCH3)，4.08(br，3H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)7.98(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)；13CNMR(CDCl3)δ28.3，36.6，38.3，40.3，52.1，63.2，72.9，129.0，130.3，130.4，141.9，154.4，166.3。中间体44-[溴-(4-羧基-苯基)-亚甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯将中间体3(5.4g，11mmol)的甲醇(300mL)和2.0MNaOH(100mL)的溶液于40℃加热3小时。过滤收集固体，接着在真空中干燥过夜。将干燥的盐溶于40％乙腈/水中，然后用浓HCl将pH调节到2。通过过滤分离得到白色粉末形式的中间体4(3.8g，87％)。1HNMR(CDCl3)δ1.45(s，9H，tBu)，2.22(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，2.64(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，3.34(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，3.54(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，7.35(d，J＝6.7Hz，2H，Ar-H)，8.08(d，J＝6.7Hz，2H，Ar-H)；13CNMR(CDCl3)δ28.3，31.5，34.2，44.0，115.3，128.7，129.4，130.2，137.7，145.2，154.6，170.3。中间体54-[溴-(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-亚甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在-20℃下，向中间体4(1.0g，2.5mmol)的干燥二氯甲烷(10mL)溶液中加入氯甲酸异丁基酯(450mg，3.3mmol)。在-20℃下20分钟后，加入二乙基胺(4mL)，使反应温热至室温。1.5小时后，蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机相用盐水洗涤，接着在MgSO4中干燥。除去溶剂，得到粗产物，其用快速色谱法提纯，得到白色针状体形式的中间体5(800mg，73％)。IR(NaCl)3051，2975，1694，1633，1416，1281，1168，1115cm-1；1HNMR(CDCl3)δ1.13(br，3H，CH3)，1.22(br，3H，CH3)，1.44(s，9H，tBu)，2.22(t，J＝5.5Hz，2H)，2.62(t，J＝5.5Hz，2H)，3.33(m，4H)，3.55(m，4H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)；13CNMR(CDCl3)δ12.71，14.13，28.3，31.5，34.2，39.1，43.2，79.7，115.9，126.3，129.3，136.8，137.1，140.6，154.6，170.5。中间体64-[(2-氨基苯基)[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]亚甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯向中间体5(3.0g，6.65mmol)和2-氨基苯基硼酸(1.37g，9.97mmol)在甲苯(85mL)和乙醇(17mL)中的混合物中加入2.0MNa2CO3(13mL)。加入四(三苯基膦)钯(774mg，0.1mmol)，然后将所得混合物在90℃在N2中加热过夜。然后，将反应在真空中进行浓缩，残余物用盐水稀释。水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱法提纯，用7∶3的EtOAc∶己烷洗脱，得到浅褐色固体形式的中间体6(3.14g，定量收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(brs，3H)，1.26(brs，3H)，1.46(s，9H)，2.22(m，2H)，2.45(m，2H)，3.28(brs，1H)，3.37(m，3H)，3.54(m，4H)，3.66(s，2H)，6.69(dd，J＝7.91，0.88Hz，1H)，6.73(td，J＝7.42，1.17Hz，1H)，6.95(dd，J＝7.71，1.46Hz，1H)，7.09(td，J＝7.62，1.56Hz，1H)，7.21(d，J＝8.40Hz，2H)，7.31(d，J＝8.40Hz，2H)。化合物14-[[2-(苯甲酰基氨基)苯基]-4-亚哌啶基(piperidinylidene)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺向中间体6(400mg，0.86mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入三乙胺(0.36mL，2.59mmol)，接着加入苯甲酰氯(133mg，0.95mmol)。反应在室温下在N2中搅拌过夜，用CH2Cl2稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1x)洗涤。分离两层，水层用额外的CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。残余物溶于CH2Cl2(15mL)中，然后加入三氟乙酸(2.5mL)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物1(275mg，46％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(t，J＝6.64Hz，3H)，1.20(t，J＝6.74Hz，3H)，2.49-2.72(m，4H)，3.10-3.15(m，1H)，3.20-3.31(m，4H)，3.31-3.40(m，1H)，3.43-3.55(m，2H)，7.05(d，J＝8.40Hz，2H)，7.18(d，J＝8.40Hz，2H)，7.27-7.31(m，1H)，7.37-7.43(m，3H)，7.45(d，J＝8.01Hz，2H)，7.55(tt，J＝7.42，1.37Hz，1H)，7.66(d，J＝7.23Hz，2H)。实测值(found)C，62.61；H，5.92；N，6.71.C30H33N3O2x1.2CF3CO2Hx1.0H2O的理论值(has)C，62.52；H，5.86；N，6.75％。化合物2N-[2-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]苯基]苯乙酰胺使用化合物1的相同方法以及使用中间体6(400mg，0.86mmol)和苯乙酰氯(133mg，0.95mmol)，得到TFA盐形式的化合物2(381mg，62％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(t，J＝6.74Hz，3H)，1.22(t，J＝6.93Hz，3H)，2.34-2.49(m，3H)，2.49-2.59(m，1H)，2.95-3.04(m，1H)，3.09-3.30(m，5H)，3.47-3.58(重叠的d和m，J＝5.66Hz，4H)，6.89(d，J＝8.20Hz，2H)，7.22(d，J＝8.20Hz，2H)，7.26-7.42(m，9H).实测值C，63.88；H，6.13；N，6.66.C30H35N3O2x1.1CF3CO2Hx1.0H2O的理论值C，63.79；H，6.14；N，6.72％。化合物34-[[2-[(环己基羰基)氨基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺使用化合物1的相同方法以及使用中间体6(150mg，0.32mmol)和环己烷碳酰氯(52mg，0.35mmol)，得到TFA盐形式的化合物3(159mg，83％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.04-1.24(m，6H)，1.324-1.39(m，4H)，1.46(dq，J＝12.33，3.03Hz，1H)，1.58-1.91(m，5H)，2.22(tt，J＝11.28，3.47Hz，1H)，2.43-2.56(m，2H)，2.61(dt，J＝14.84，5.86Hz，1H)，2.72(dt，J＝15.04，6.05Hz，1H)，3.15-3.33(m，6H)，3.47-3.55(m，J＝6.83Hz，2H)，7.19(d，J＝8.40Hz，2H)，7.26-7.34(m，6H).实测值C，60.51；H，6.33；N，6.27.C30H39N3O2x1.6CF3CO2Hx0.2H2O的理论值C，60.45；H，6.26；N，6.37％。化合物4N-[2-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]苯基]苯丙酰胺使用化合物1的相同方法以及使用中间体6(150mg，0.32mmol)和苯丙酰氯(60mg，0.35mmol)，得到TFA盐形式的化合物4(157mg，79％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种米色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.07(t，J＝6.44Hz，3H)，1.21(t，J＝6.64Hz，3H)，2.38-2.59(m，5H)，2.69(dt，J＝15.04，5.66Hz，1H)，2.79-2.94(m，2H)，3.18-3.31(m，6H)，3.50(brq，J＝6.51Hz，2H)，7.07(d，J＝8.20Hz，2H)，7.15-7.35(m，11H).实测值C，63.05；H，5.89；N，6.50.C32H37N3O2x1.4CF3CO2Hx0.4H2O的理论值C，63.09；H，5.96；N，6.34％。化合物54-[[2-[(环己基乙酰基)氨基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺向环己基乙酸(74mg，0.52mmol)和HATU(172mg，0.45mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.14mL，0.81mmol)，接着加入中间体6(150mg，0.32mmol)。将反应在室温下在N2中搅拌过夜，然后在真空中进行浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中，接着用1NNaOH(1x)洗涤。分离两层，水层用额外的CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。产物用硅胶柱色谱法提纯，用1∶1EtOAc∶己烷洗脱，然后再溶解在CH2Cl2(10mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，然后在室温下将反应搅拌过夜。反应在真空中进行浓缩，然后将残余物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物5(130mg，67％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.90-1.06(m，2H)，1.05-1.33(m，9H)，1.61-1.80(m，6H)，1.97(dd，J＝13.86，7.23Hz，1H)，2.13(dd，J＝13.86，6.64Hz，1H)，2.51(t，J＝5.96Hz，2H)，2.61(ddd，J＝14.84，6.64，5.27Hz，1H)，2.71(ddd，J＝14.84，6.83，5.47Hz，1H)，3.17-3.33(m，6H)，3.51(q，J＝6.64Hz，2H)，7.17(d，J＝8.40Hz，2H)，7.24-7.37(m，6H).实测值C，61.10；H，6.47；N，6.27.C31H41N3O2x1.6CF3CO2Hx0.1H2O的理论值C，61.13；H，6.42；N，6.25％。化合物6N，N-二乙基-4-[[2-[(2-苯基乙基)氨基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]苯甲酰胺向中间体6(300mg，0.65mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液中加入苯乙醛(156mg，1.30mmol)，接着加入冰乙酸(0.07mL，1.30mmol)和NaBH(OAc)3(344mg，1.63mmol)。反应在室温下在N2中搅拌过夜。加入三氟乙酸(2mL)，然后将反应再搅拌4小时。反应用CH2Cl2稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1x)洗涤。分离两层，水层用额外的CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度20-45％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物6(181mg，40％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种米色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.08(t，J＝6.74Hz，3H)，1.21(t，J＝6.83Hz，3H)，2.19-2.36(m，2H)，2.56(t，J＝6.05Hz，2H)，2.84(t，J＝6.64Hz，2H)，2.96-3.05(m，1H)，3.06-3.14(m，1H)，3.13-3.21(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，3.29-3.46(m，2H)，3.46-3.56(m，2H)，6.63(td，J＝7.42，0.98Hz，1H)，6.73(d，J＝8.20Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.42，1.56Hz，1H)，7.07(d，J＝8.40Hz，2H)，7.10-7.17(m，1H)，7.18-7.27(m，5H)，7.27-7.33(m，2H).实测值C，65.55；H，6.48；N，6.69.C31H37N3Ox1.2CF3CO2Hx0.4H2O的理论值C，65.58；H，6.43；N，6.87％。化合物74-[[2-[(环己基甲基)氨基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺向中间体6(300mg，0.65mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液中加入环己烷甲醛(146mg，1.30mmol)，接着加入冰乙酸(0.07mL，1.30mmol)和NaBH(OAc)3(344mg，1.63mmol)。反应在室温下在N2中搅拌过夜。加入三氟乙酸(2mL)，然后将反应再搅拌4小时。反应用CH2Cl2稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1x)洗涤。分离两层，水层用额外的CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度20-50％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物7(190mg，43％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ.0.78-0.90(m，2H)，1.05-1.25(m，10H)，1.41-1.52(m，1H)，1.52-1.72(m，5H)，2.36-2.50(m，2H)，2.64-2.77(m，2H)，2.88(d，J＝6.64Hz，2H)，3.12-3.38(m，5H)，3.46-3.55(m，2H)，6.59-6.66(m，2H)，6.96(dd，J＝7.42，1.37Hz，1H)，7.12(ddd，J＝8.70，7.42，1.56Hz，1H)，7.31(s，4H).实测值C，63.61；H，6.86；N，6.92.C30H41N3Ox1.4CF3CO2H的理论值C，63.61；H，6.90；N，6.78％。化合物8N，N-二乙基-4-[[2-[(苯基甲基)氨基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]-苯甲酰胺向中间体6(309mg，0.67mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液中加入苯甲醛(140μL，1.38mmol)，接着加入冰乙酸(38μL，0.66mmol)和NaBH(OAc)3(283mg，1.34mmol)。反应在室温下在N2中搅拌过夜。加入三氟乙酸(2mL)，然后将反应再搅拌4小时。反应用CH2Cl2稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1x)洗涤。分离两层，水层用额外的CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度20-50％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物8(203mg，45％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝7.62Hz，3H)，1.24(brt，J＝7.62Hz，3H)，2.46-2.52(m，2H)，2.64-2.79(m，2H)，3.17-3.37(m，6H)，3.49-3.58(m，2H)，4.34(s，2H)，6.54-6.57(m，1H)，6.61-6.66(m，1H)，6.96(dd，J＝7.62，1.56Hz，1H)，7.01-7.08(m，1H)，7.11-7.27(m，5H)，7.32-7.37(m，4H).实测值C，62.71；H，5.89；N，6.74.C30H35N3Ox1.5CF3CO2Hx0.4H2O的理论值C，62.73；H，5.95；N，6.65％。化合物94-[[2-(环己基氨基)苯基]-4-亚哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺向中间体6(200mg，0.43mmol)和环己酮(47mg，0.47mmol)在MeOH(6mL)中的悬浮液中加入癸硼烷(16mg，0.3mmol)。将反应在室温下在N2中搅拌过夜，然后在真空中进行浓缩。残余物通过硅胶短塞(plug)过滤，用1∶1EtOAc∶己烷洗脱，接着在真空中进行浓缩。残余物溶于CH2Cl2(10mL)中，然后加入三氟乙酸(1.5mL)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物9(207mg，71％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.69-0.82(m，1H)，1.05-1.38(m，11H)，1.47-1.61(m，2H)，1.69(d，J＝12.89Hz，2H)，1.93(d，J＝11.72Hz，1H)，2.37-2.51(m，2H)，2.66-2.81(m，2H)，3.08-3.17(m，1H)，3.17-3.38(m，5H)，3.51(brq，J＝6.45Hz，2H)，6.73-6.79(m，2H)，7.06(dd，J＝7.62，1.56Hz，1H)，7.18(ddd，J＝8.25，7.37，1.56Hz，1H)，7.28-7.36(m，4H).实测值C，58.94；H，6.47；N，6.31.C29H39N3Ox1.8CF3CO2Hx0.7H2O的理论值C，59.01；H，6.41；N，6.33％。化合物10N，N-二乙基-4-[[2-[[(苯基氨基)羰基]氨基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]苯甲酰胺在70℃下在N2中，将中间体6(200mg，0.43mmol)和异氰酸苯酯(56mg，0.47mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液搅拌过夜。然后，反应用CH2Cl2稀释，接着用饱和碳酸氢钠水溶液(1x)洗涤。分离两层，水层用额外的CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。残余物溶于CH2Cl2(10mL)中，然后加入三氟乙酸(1.5mL)。将反应在室温下搅拌6小时，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物10(235mg，92％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.97(t，J＝6.74Hz，3H)，1.17(t，J＝7.03Hz，3H)，2.48(t，J＝6.05Hz，2H)，2.68(q，J＝5.60Hz，2H)，3.04-3.15(m，2H)，3.15-3.27(m，4H)，3.39-3.53(m，2H)，6.98(tt，J＝7.22，1.17Hz，1H)，7.16(td，J＝7.42，1.37Hz，1H)，7.20-7.28(m，6H)，7.28-7.30(m，1H)，7.30(dd，J＝1.76，0.98Hz，1H)，7.33-7.34(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.60(dd，J＝8.10，0.88Hz，1H).实测值C，57.39；H，5.32；N，7.87.C30H34N4O2x1.9CF3CO2Hx0.5H2O的理论值C，57.32；H，5.25；N，7.91％。化合物11N，N-二乙基-4-[[2-(苯基氨基)苯基]-4-亚哌啶基甲基]苯甲酰胺将中间体6(300mg，0.65mmol)、溴苯(133mg，0.85mmol)、Pd2(dba)3(24mg，0.026mmol)、NaOtBu(87mg，0.91mmol)、(±)-BINAP(32mg，0.052mmol)在甲苯(3.7mL)中的混合物装入到微波处理瓶中。该瓶用N2冲洗，盖上盖子，然后用微波辐射加热到110℃5分钟。冷却所得混合物，在真空中进行浓缩，然后用硅胶柱色谱法提纯，用2∶3EtOAc∶己烷洗脱。产物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后加入三氟乙酸(2mL)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度15-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物11(193mg，44％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.01(t，J＝6.83Hz，3H)，1.19(t，J＝7.03Hz，3H)，2.48-2.58(m，2H)，2.58-2.76(m，2H)，3.03(q，J＝6.83Hz，2H)，3.11-3.26(m，4H)，3.46(q，J＝7.03Hz，2H)，6.71-6.79(m，3H)，6.98(ddd，J＝7.62，6.25，2.34Hz，1H)，7.05-7.11(m，2H)，7.16-7.24(m，7H).实测值C，65.08；H，6.11；N，7.20.C29H33N3Ox1.1CF3CO2Hx0.6H2O的理论值C，65.08；H，6.18；N，730％。化合物12N，N-二乙基-4-[[2-(甲基苯基氨基)苯基]-4-亚哌啶基甲基]苯甲酰胺将中间体6(225mg，0.49mmol)、溴苯(99mg，0.63mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.019mmol)、NaOtBu(65mg，0.68mmol)、(±)-BINAP(24mg，0.039mmol)在甲苯(2.8mL)中的混合物装入到微波处理瓶中。该瓶用N2冲洗，盖上盖子，然后用微波辐射加热到110℃5分钟。冷却所得混合物，在真空中进行浓缩，然后用硅胶柱色谱法提纯，用2∶3EtOAc∶己烷洗脱。将产物(260mg，0.48mmol)溶于DMF(11mL)中，接着加入氢化钠(46mg，1.16mmol)。将所述反应在室温下搅拌1小时。然后加入甲基碘(171mg，1.21mmol)，反应在室温下搅拌过夜。18小时后，反应用饱和氯化铵淬灭，然后用CH2Cl2萃取。分离两层，水层用额外的CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。残余物溶于CH2Cl2(10mL)中，然后加入三氟乙酸(1.5mL)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度20-50％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物12(126mg，经过两步34％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种浅黄色固体。纯度(HPLC)91％(215nm)，93％(254nm)，86％(280nm)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(brs，3H)，1.19(brs，3H)，2.38-2.57(m，3H)，2.57-2.72(m，4H)，2.93-3.18(m，5H)，3.20-3.33(m，1H)，3.48(brs，2H)，6.27(d，J＝8.20Hz，2H)，6.60(t，J＝7.32Hz，1H)，6.92(d，J＝8.01Hz，2H)，7.01(t，J＝7.81Hz，2H)，7.13(d，J＝7.62Hz，1H)，7.16-7.23(m，2H)，7.34(t，J＝7.03Hz，1H)，7.43(dd，J＝14.65，7.42Hz，2H)。化合物13N，N-二乙基-4-[[2-[(苯磺酰基)氨基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]苯甲酰胺向中间体6(300mg，0.65mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入苯磺酰氯(230mg，1.30mmol)。将反应在室温下在N2中搅拌过夜，然后在真空中进行浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1x)洗涤。分离两层，水层用额外的CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。残余物溶于CH2Cl2(15mL)中，然后加入三氟乙酸(2.0mL)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在真空中进行浓缩。将残余物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物13(298mg，63％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种黄色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(t，J＝6.64Hz，3H)，1.22(t，J＝7.03Hz，3H)，2.43-2.52(m，1H)，2.52-2.61(m，2H)，2.72-2.83(m，1H)，3.22-3.36(m，5H)，3.38-3.48(m，1H)，3.47-3.60(m，2H)，6.64(dd，J＝8.01，0.78Hz，1H)，7.11(ddd，J＝8.01，7.03，1.95Hz，1H)，7.1-7.34(m，6H)，7.48-7.53(m，2H)，7.60(tt，J＝7.42，1.37Hz，1H)，7.64-7.69(m，2H).实测值C，58.37；H，5.58；N，6.46.C29H33N3O3Sx1.1CF3CO2Hx0.7H2O的理论值C，58.40；H，5.58；N，6.55％。化合物14N，N-二乙基-4-[[2-[[(苯基甲基)磺酰基]氨基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]苯甲酰胺使用化合物13的相同方法以及使用中间体6(250mg，0.54mmol)和苄磺酰氯(206mg，1.08mmol)，得到TFA盐形式的化合物14(253mg，63％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种米色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.02(t，J＝6.83Hz，3H)，1.20(t，J＝6.64Hz，3H)，2.36-2.52(m，2H)，2.52-2.62(m，1H)，2.74(dt，J＝15.38，5.40Hz，1H)，3.13-3.27(m，5H)，3.30-3.39(m，1H)，3.42-3.55(m，2H)，4.13(d，J＝13.86Hz，1H)，4.25(d，J＝13.67Hz，1H)，7.17(dt，J＝7.22，1.17Hz，1H)，7.22-7.36(m，12H).实测值C，58.87；H，5.76；N，6.31.C30H35N3O3Sx1.1CF3CO2Hx0.8H2O的理论值C，58.82；H，5.78；N，6.39％。化合物15N，N-二乙基-4-[4-亚哌啶基[2-[[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]氨基]苯基]甲基]苯甲酰胺使用化合物13的相同方法以及使用中间体6(203mg，0.44mmol)和2，2，2-三氟乙磺酰氯(0.097mL，0.88mmol)，得到TFA盐形式的化合物15(244mg，89％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种微黄色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝6.6Hz，3H)，1.23(brt，J＝7.0Hz，3H)，2.42-2.59(m，3H)，2.73-2.82(m，1H)，3.19-3.40(m，6H)，3.53(q，J＝6.8Hz，2H)，3.95-4.15(m，2H)，7.26-7.44(m，8H)。化合物164-[{2-[(环戊基乙酰基)氨基]苯基}(哌啶-4-亚基(ylidene))甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺使用化合物1的相同方法以及使用中间体6(175mg，0.377mmol)和环戊基乙酰氯(61mg，0.415mmol)，得到TFA盐形式的化合物16(180mg，81％)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.06-1.26(m，8H)，1.49-1.70(m，4H)，1.72-1.87(m，2H)，2.08-2.31(m，3H)，2.52(t，J＝5.96Hz，2H)，2.56-2.66(m，1H)，2.67-2.78(m，1H)，3.16-3.34(m，6H)，3.46-3.56(brq，J＝6.83Hz，2H)，7.17(d，J＝8.40Hz，2H)，7.26-7.37(m，6H).实测值C，63.19；H，6.90；N，6.59.C30H39N3O2x1.1CF3CO2Hx0.7H2O的理论值C，63.23；H，6.84；N，6.87％。化合物174-[{2-[(环戊基羰基)氨基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺使用化合物1的相同方法以及使用中间体6(145mg，0.313mmol)和环戊烷碳酰氯(46mg，0.344mmol)，得到TFA盐形式的化合物17(141mg，79％)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.10(brt，J＝6.35Hz，3H)，1.21(brt，J＝6.35Hz，3H)，1.44-1.86(m，7H)，1.87-1.99(m，1H)，2.47-2.54(m，2H)，2.55-2.79(m，3H)，3.16-3.34(m，6H)，3.51(brq，J＝7.16Hz，2H)，7.18(d，J＝8.40Hz，2H)，7.27-7.35(m，6H).实测值C，60.05；H，6.05；N，6.71.C29H37N3O2x1.6CF3CO2Hx0.1H2O的理论值C，60.07；H，6.07；N，6.53％。化合物18N，N-二乙基-4-[{2-[(3-苯基丙基)氨基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]苯甲酰胺向中间体6(200mg，0.43mmol)在1，2-二氯乙烷(13ml)中的溶液中加入3-苯基丙醛(93mg，0.69mmol)，接着加入冰乙酸(39μL，0.69mmol)和NaBH(OAc)3(183mg，0.86mmol)。反应在室温下在N2中搅拌过夜。加入三氟乙酸(1.5mL)，然后在室温下反应过夜。反应用CH2Cl2稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1x)洗涤。分离两层，水层用额外的CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度20-50％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物18(112mg，37％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.99(brt，J＝6.69Hz，3H)，1.18(brt，J＝6.64Hz，3H)，1.71-1.81(m，2H)，2.37-2.56(m，4H)，2.64-2.79(m，2H)，3.00-3.27(m，7H)，3.30-3.37(m，1H)，3.48(brq，J＝6.58Hz，2H)，6.60(d，J＝7.71Hz，1H)，6.66(dt，J＝7.42，0.98Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.47，1.61Hz，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.29-7.35(m，4H).实测值C，62.11；H，5.88；N，5.69.C32H39N3Ox1.8CF3CO2Hx0.1H2O的理论值C，62.08；H，6.00；N，6.10％。化合物194-[{2-[(2-环己基乙基)氨基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺向中间体6(175mg，0.377mmol)在1，2-二氯乙烷(12ml)中的溶液中加入环己基乙醛(57mg，0.453mmol)，接着加入冰乙酸(26μL，0.453mmol)和NaBH(OAc)3(160mg，0.755mmol)。反应在室温下在N2中搅拌过夜。加入三氟乙酸(1.5mL)，然后在室温下反应过夜。反应用CH2Cl2稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1x)洗涤。分离两层，水层用额外的CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。将残余物用反相HPLC(梯度20-50％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物19(89mg，34％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.85-0.98(m，2H)，1.10(brt，J＝6.25Hz，3H)，1.04-1.32(m，4H)，1.21(brt，J＝7.08Hz，3H)，1.32-1.44(m，2H)，1.59-1.75(m，5H)，2.35-2.48(m，2H)，2.63-2.76(m，2H)，3.01-3.36(m，8H)，3.48-3.56(m，2H)，6.62-6.68(m，2H)，6.94(dd，J＝7.37，1.32Hz，1H)，7.14(ddd，J＝8.30，7.42，1.66Hz，1H)，7.29-7.35(m，4H).实测值C，64.57；H，7.10；N，6.95.C31H43N3Ox1.3CF3CO2Hx0.2H2O的理论值C，64.52；H，7.20；N，6.72％。化合物204-[[2-(环戊基氨基)苯基](哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺使用化合物9的相同方法以及使用中间体6(200mg，0.43mmol)和环戊酮(40mg，0.47mmol)，得到TFA盐形式的化合物20(210mg，74％)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.05-1.26(m，1H)，1.09(brt，J＝6.06Hz，3H)，1.21(t，J＝6.64Hz，3H)，1.30-1.67(m，5H)，1.71-1.81(m，1H)，1.90-2.02(m，1H)，2.36-2.52(m，2H)，2.65-2.79(m，2H)，3.14-3.36(m，6H)，3.47-3.55(m，2H)，3.66-3.74(m，1H)，6.69-6.76(m，2H)，7.02(dd，J＝7.32，1.27Hz，1H)，7.16(ddd，J＝8.45，7.18，1.76Hz，1H)，7.27-7.35(m，4H).实测值C，56.62；H，5.62；N，6.30.C28H37N3Ox2.2CF3CO2Hx0.2H2O的理论值C，56.72；H，5.82；N，6.12％。化合物214-[[2-(环庚基氨基)苯基](哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺使用化合物9的相同方法以及使用中间体6(200mg，0.43mmol)和环庚酮(53mg，0.47mmol)，得到TFA盐形式的化合物21(241mg，81％)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.05-1.25(m，4H)，1.21(t，J＝7.03Hz，3H)，1.25-1.70(m，11H)，1.8-1.98(m，1H)，2.36-2.49(m，2H)，2.67-2.80(m，2H)，3.13-3.38(m，6H)，3.51(q，J＝6.70Hz，2H)，6.71(d，J＝8.01Hz，1H)，6.77(dt，J＝7.42，1.17Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.62，1.37Hz，1H)，7.19(dq，J＝7.42，1.56Hz，1H)，7.27-7.35(m，4H).实测值C，57.47；H，5.91；N，5.76.C30H41N3Ox2.3CF3CO2Hx0.1H2O的理论值C，57.42；H，6.06；N，5.81％。化合物224-[(2-{[(苄基氨基)羰基]氨基}苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺使用化合物10的相同方法以及使用中间体6(200mg，0.43mmol)和异氰酸苄酯(63mg，0.47mmol)，得到TFA盐形式的化合物22(193mg，74％)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种米色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.08(t，J＝6.64Hz，3H)，1.23(t，J＝6.64Hz，3H)，2.44(t，J＝6.05Hz，2H)，2.55-2.68(m，2H)，3.12-3.27(m，6H)，3.51(brq，J＝6.44Hz，2H)，4.23-4.36(m，2H)，7.13(dt，J＝7.42，1.37Hz，1H)，7.17-7.21(m，3H)，7.22-7.36(m，8H)，7.56(dd，J＝8.20，0.78Hz，1H).实测值C，62.35；H，5.96；N，8.73.C31H36N4O2x1.2CF3CO2Hx0.5H2O的理论值C，62.44；H，5.99；N，8.72％。化合物23N，N-二乙基-4-[[2-(1-萘基氨基)苯基](哌啶-4-亚基)甲基]苯甲酰胺将中间体6(200mg，0.43mmol)、溴萘(116mg，0.56mmol)、Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol)、NaOtBu(58mg，0.60mmol)、(±)-BINAP(20mg，0.034mmol)在甲苯(2.4mL)中的混合物装入到微波处理瓶中。该瓶用N2冲洗，盖上盖子，然后用微波辐射加热到110℃5分钟。冷却所得混合物，在真空中进行浓缩，然后用硅胶柱色谱法提纯，用1∶1EtOAc∶己烷洗脱。产物溶于CH2Cl2(10mL)中，然后加入三氟乙酸(1.3mL)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度20-45％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物23(138mg，45％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种米色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.00(t，J＝6.54Hz，3H)，1.19(t，J＝6.74Hz，3H)，2.54-2.75(m，4H)，3.08-3.21(m，4H)，3.23-3.31(m，2H)，3.42-3.53(m，2H)，6.78(dd，J＝8.01，0.98Hz，1H)，6.88(dd，J＝7.42，0.98Hz，1H)，6.98(dt，J＝7.47，1.27Hz，1H)，7.11-7.20(m，5H)，7.23-7.33(m，3H)，7.42(dq，J＝6.83，1.17Hz，1H)，7.47(d，J＝8.20Hz，1H)，7.56(d，J＝8.40Hz，1H)，7.80(d，J＝8.20Hz，1H)。实测值C，66.35；H，5.04；N，6.65。C33H35N3Ox1.4CF3CO2H的理论值C，66.22；H，5.65；N，6.47％。化合物24N，N-二乙基-4-[{2-[(3-氟苯基)氨基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]苯甲酰胺将中间体6(200mg，0.43mmol)、3-氟碘苯(124mg，0.56mmol)、Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol)、NaOtBu(58mg，0.60mmol)、(±)-BINAP(21mg，0.034mmol)在甲苯(2.4mL)中的混合物装入到微波处理瓶中。该瓶用N2冲洗，盖上盖子，然后用微波辐射加热到110℃25分钟。冷却所得混合物，在真空中进行浓缩，然后用硅胶柱色谱法提纯，用1∶1EtOAc∶己烷洗脱。产物溶于CH2Cl2(10mL)中，然后加入三氟乙酸(1.3mL)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度15-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物24(99mg，34％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种淡灰色固体。纯度(HPLC)＞95％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.00(t，J＝6.83Hz，3H)，1.18(t，J＝6.83Hz，3H)，2.47-2.74(m，4H)，3.01(q，J＝6.83Hz，2H)，3.14-3.27(m，4H)，3.46(q，J＝5.86Hz，2H)，6.32-6.39(m，2H)，6.46-6.50(m，1H)，6.97-7.05(m，1H)，7.07-7.32(m，8H).实测值C，62.96；H，5.62；N，7.17.C29H32FN3Ox1.2CF3CO2Hx0.2H2O的理论值C，63.07；H，5.66；N，7.03％。化合物254-[{2-[(4-氯苯基)氨基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺将中间体6(200mg，0.43mmol)、4-溴氯苯(107mg，0.56mmol)、Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol)、NaOtBu(58mg，0.60mmol)、(±)-BINAP(21mg，0.034mmol)在甲苯(2.4mL)中的混合物装入到微波处理瓶中。该瓶用N2冲洗，盖上盖子，然后用微波辐射加热到110℃5分钟。冷却所得混合物，在真空中进行浓缩，然后用硅胶柱色谱法提纯，用2∶3EtOAc∶己烷洗脱。产物溶于CH2Cl2(10mL)中，然后加入三氟乙酸(1.3mL)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度20-50％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物25(139mg，46％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种米色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.01(t，J＝6.83Hz，3H)，1.18(t，J＝6.83Hz，3H)，2.46-2.75(m，4H)，3.00(q，J＝6.57Hz，2H)，3.15-3.30(m，4H)，3.46(q，J＝6.70Hz，2H)，6.64-6.69(m，2H)，6.98-7.03(m，2H)，7.06(dt，J＝7.37，1.27Hz，1H)，7.15-7.21(m，5H)，7.23-7.28(m，2H).实测值C，60.39；H，5.29；N，6.65.C29H32ClN3Ox1.4CF3CO2H的理论值C，60.28；H，5.31；N，6.63％。化合物264-[{2-[环己基(甲基)氨基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺向中间体6(175mg，0.38mmol)和环己酮(41mg，0.42mmol)在MeOH(5mL)中的悬浮液中加入癸硼烷(14mg，0.11mmol)。将反应在室温下在N2中搅拌过夜，然后在真空中进行浓缩。残余物通过硅胶短塞过滤，用1∶1EtOAc∶己烷洗脱，接着在真空中进行浓缩。向产物(206mg，0.38mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入甲醛(37％的H2O溶液，0.084mL，1.13mmol)。将所述反应在室温下搅拌30分钟。加入癸硼烷(28mg，0.23mmol)，所述反应在室温下在N2中搅拌1小时，然后在真空中进行浓缩。残余物通过硅胶短塞过滤，用1∶1EtOAc∶己烷洗脱，接着在真空中进行浓缩。残余物溶于CH2Cl2(10mL)中，然后加入三氟乙酸(1.2mL)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度5-30％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物26(181mg，70％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.95(brs，3H)，1.08(brt，J＝6.35Hz，3H)，1.21(brt，J＝6.44Hz，3H)，1.18-1.25(m，2H)，1.45-1.63(m，3H)，1.70(brs，2H)，2.39-2.54(m，2H)，2.71-2.93(m，5H)，3.02(brs，1H)，3.07-3.21(m，2H)，3.22-3.43(m，4H)，3.51(brq，J＝6.64Hz，2H)，7.35(s，5H)，7.50(brs，3H).实测值C，52.62；H，6.35；N，5.00.C30H41N3Ox2.5CF3CO2Hx3.0H2O的理论值C，52.63；H，6.25；N，5.26％。化合物27N，N-二乙基-4-[(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]苯甲酰胺除了将残余物用反相HPLC(梯度15-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯外，使用与化合物13相同的方法以及使用中间体6(175mg，0.38mmol)和对甲苯磺酰氯(144mg，0.76mmol)，得到TFA盐形式的化合物27(181mg，76％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种米色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝6.64Hz，3H)，1.22(brt，J＝7.03Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.42-2.51(m，1H)，2.51-2.61(m，2H)，2.73-2.82(m，1H)，3.22-3.34(m，5H)，3.39-3.47(m，1H)，3.49-3.57(m，2H)，6.67(dd，J＝7.81，0.98Hz，1H)，7.11(ddd，J＝7.81，7.03，1.95Hz，1H)，7.19-7.29(m，4H)，7.31(d，J＝8.20Hz，4H)，7.53(d，J＝8.40Hz，2H).实测值C，57.97；H，5.36；N，6.31.C30H35N3O3Sx1.4CF3CO2Hx0.1H2O的理论值C，58.01；H，5.43；N，6.19％。化合物28N，N-二乙基-4-[(2-{[(2-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]苯甲酰胺使用化合物13的相同方法以及使用中间体6(175mg，0.38mmol)和2-氟苯磺酰氯(147mg，0.76mmol)，得到TFA盐形式的化合物28(121mg，51％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种米色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝6.64Hz，3H)，1.23(brt，J＝6.83Hz，3H)，2.43-2.61(m，3H)，2.73-2.81(m，1H)，3.22-3.35(m，5H)，3.39-3.48(m，1H)，3.53(brq，J＝6.96Hz，2H)，6.71(d，J＝7.42Hz，1H)，7.12(ddd，J＝7.91，6.93，2.15Hz，1H)，7.23-7.33(m，8H)，7.63-7.68(m，1H)，7.70(dt，J＝7.03，1.76Hz，1H).实测值C，56.89；H，5.08；N，6.33.C29H32FN3O3Sx1.2CF3CO2Hx0.2H2O的理论值C，56.96；H，5.12；N，6.35％。化合物294-[{2-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺使用化合物13的相同方法以及使用中间体6(208mg，0.449mmol)和丁烷-1-磺酰氯(0.12mL，0.93mmol)，得到TFA盐形式的化合物29(95.7mg，36％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种略微灰白色的固体。纯度(HPLC)＞94％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，1.12(brt，J＝6.9Hz，3H)，1.23(brt，J＝7.1Hz，3H)，1.35-1.46(m，2H)，1.65-1.74(m，2H)，2.40-2.62(m，3H)，2.73-2.82(m，1H)，2.85-3.02(m，2H)，3.18-3.42(m，6H)，3.53(brq，J＝7.2Hz，2H)，7.28-7.39(m，8H).实测值C，55.52；H，5.90；N，6.73.C27H37N3O3Sx1.4CF3CO2Hx0.1H2O的理论值C，55.48；H，6.03；N，6.51％。中间体74-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基](2-硝基苯基)亚甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙基酯向中间体5(1000mg，2.22mmol)和2-硝基苯基硼酸(556mg，3.33mmol)在甲苯(28mL)和乙醇(6.0mL)中的混合物中加入2.0MNa2CO3(4.4mL)。加入四(三苯基膦)钯(257mg，0.22mmol)，然后将所得混合物在90℃在N2中加热过夜。然后将反应在真空中进行浓缩，残余物用盐水稀释。水相用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法提纯，用1∶1的EtOAc∶己烷洗脱，得到褐色油形式的中间体7(244mg，22％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(brs，3H)，1.22(brs，3H)，1.45(s，9H)，2.07-2.15(m，2H)，2.26-2.36(m，1H)，2.41-2.50(m，1H)，3.20-3.43(m，4H)，3.45-3.62(m，4H)，7.22(d，J＝8.20Hz，2H)，7.30(d，J＝8.20Hz，3H)，7.40-7.46(m，1H)，7.58(dt，J＝7.62，1.17Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.10，1.07Hz，1H)。中间体84-[(1-苄基哌啶-4-亚基)(2-硝基苯基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺向中间体7(244mg，0.49mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.3mL)。将反应在室温下搅拌过夜，接着在真空中进行浓缩。将残余物再溶解于CH2Cl2中，然后用饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。收集有机相，水相用CH2Cl2(1x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。将残余物和苯甲醛(0.101mL，0.99mmol)溶于1，2-二氯乙烷(13mL)中。向反应中加入冰乙酸(57μL，0.99mmol)，接着加入NaBH(OAc)3(262mg，1.24mmol)。反应在室温下搅拌过夜，在真空中进行浓缩，再溶解在CH2Cl2中，然后用饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。收集有机相，水相用CH2Cl2(1x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。粗产物通过硅胶短塞过滤进行提纯，用100％CH2Cl2至1∶9MeOH/CH2Cl2梯度洗脱，得到暗黄色油形式的中间体8(238mg，93％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(brs，3H)，1.24(brs，3H)，2.09-2.23(m，2H)，2.31-2.55(m，6H)，3.24(brs，2H)，3.46-3.57(m，4H)，7.20-7.34(m，8H)，7.36-7.43(m，3H)，7.55(dt，J＝7.52，1.37Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.20，1.17Hz，1H)。中间体94-((2-氨基苯基){4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}亚甲基)哌啶-1-叔丁基羧酸酯向中间体5(1080mg，2.39mmol)和2-氨基苯基硼酸(426mg，3.11mmol)在甲苯(31mL)和乙醇(6.2mL)中的混合物中加入2.0MNa2CO3(4.8mL)。加入四(三苯基膦)钯(276mg，0.24mmol)，然后将所得混合物在90℃在N2中加热过夜。然后将反应在真空中进行浓缩，残余物用盐水稀释。水相用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法提纯，用7∶3的EtOAc∶己烷洗脱，得到褐色固体形式的中间体9(1039mg，94％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(brs，3H)，1.23(brs，3H)，1.46(s，9H)，2.15-2.27(m，2H)，2.40-2.51(m，2H)，3.22-3.44(m，4H)，3.46-3.78(m，6H)，6.69(d，J＝7.81Hz，1H)，6.73(dt，J＝7.47，1.07Hz，1H)，6.95(dd，J＝7.52，1.46Hz，1H)，7.09(dt，J＝7.62，1.56Hz，1H)，7.21(d，J＝8.20Hz，2H)，7.31(d，J＝8.20Hz，2H)。化合物314-[[2-(乙酰基氨基)苯基](哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺向中间体9(250mg，0.54mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入三乙胺(225μL，1.62mmol)，接着加入乙酰氯(50μL，0.70mmol)。反应在室温下搅拌过夜，用CH2Cl2稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。收集有机相，水相用CH2Cl2(1x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。残余物溶于CH2Cl2(15mL)中，然后加入三氟乙酸(1.7mL)。将反应在室温下搅拌4小时，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度5-30％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯。将产物溶于CH2Cl2中，然后用饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。收集有机相，水相用CH2Cl2(1x)萃取。合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩，得到无色固体形式的化合物31(133mg，61％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(brs，3H)，1.23(brs，3H)，2.07(s，3H)，2.09-2.25(m，2H)，2.51(brt，J＝5.47Hz，2H)，2.90(t，J＝5.57Hz，2H)，2.96(brt，J＝5.47Hz，2H)，3.26(brs，2H)，3.53(brs，2H)，7.06-7.13(m，2H)，7.15(d，J＝8.20Hz，2H)，7.27-7.35(m，4H)，8.22(d，J＝8.40Hz，1H)。化合物322-[{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]苯基氨基甲酸甲酯锌粉(39mg，0.59mmol)和氯甲酸甲酯(46μL，0.59mmol)在(2mL)甲苯中的混合物在室温下搅拌1小时。将中间体9(250mg，0.54mmol)在甲苯(4mL)中的溶液滴加入到反应中。反应在室温下搅拌过夜，用CH2Cl2稀释，过滤，然后用1NNaHCO3(1x)洗涤。收集有机相，水相用CH2Cl2(1x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法提纯，用3∶1EtOAc∶己烷洗脱。将产物溶于CH2Cl2(15mL)中，然后加入三氟乙酸(1.7mL)。将反应在室温下搅拌过夜，接着在真空中进行浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中，然后用饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。收集有机相，水相用CH2Cl2(1x)萃取。合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩，得到暗黄色油形式的化合物32(88mg，36％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(brs，3H)，1.23(brs，3H)，2.11-2.22(m，2H)，2.50(t，J＝5.66Hz，2H)，2.94(dq，J＝24.85，4.93Hz，4H)，3.26(brs，2H)，3.53(brs，2H)，3.74(s，3H)，6.84(brs，1H)，7.01-7.07(m，2H)，7.15(d，J＝8.40Hz，2H)，7.27-7.33(m，4H)，8.07(d，J＝7.42Hz，1H)。中间体10N，N-二乙基-4-[(2-硝基苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]苯甲酰胺向中间体5(5.16g，11.7mmol)和2-硝基苯基硼酸(2.93g，17.5mmol)在甲苯(125mL)和乙醇(25mL)中的混合物中加入2.0MNa2CO3(14.6mL)。加入四(三苯基膦)钯(1.35g，1.17mmol)，然后将所得混合物在90℃在N2中加热过夜。然后，将反应在真空中进行浓缩，残余物用盐水稀释。水相用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法提纯，用1∶1EtOAc∶己烷洗脱。所述物质溶于二氯甲烷(20mL)中，然后加入三氟乙酸(5mL)。反应在室温下搅拌过夜，接着加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离两相，水相用二氯甲烷(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩，得到褐色固体形式的中间体10(1.50g，30％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.06-1.16(m，3H)，1.18-1.29(m，3H)，2.29-2.39(m，1H)，2.42-2.53(m，1H)，2.54-2.73(m，2H)，2.99-3.10(m，2H)，3.16-3.29(m，4H)，3.47-3.59(m，2H)，7.20(d，J＝8.40Hz，2H)，7.29-7.33(m，3H)，7.47(ddd，J＝8.20，7.62，1.56Hz，1H)，7.61(td，J＝7.62，1.37Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.20，1.17Hz，1H)。中间体114-[溴(1-丁基哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺在室温下，向在CH2Cl2(100mL)中的中间体5(5000mg，11.08mmol)中加入TFA(15mL)。将所得混合物在室温下在N2中搅拌4小时。然后，将反应在真空中进行浓缩，残余物用饱和NaHCO3稀释。水相用CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在MgSO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。在室温下在氮气保护下，向在二氯乙烷(50mL)中的这种粗产物中加入丁醛(878mg，12.2mmol)，接着加入NaBH(OAc)3(3520mg，16.62mmol)。反应在室温下搅拌过夜，在真空中进行浓缩，再溶解在CH2Cl2中，然后用2MNaOH溶液(1x)洗涤。收集有机相，水相用CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在MgSO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。粗产物用快速色谱法提纯，用9∶1CH2Cl2/EtOAc至3∶2CH2Cl2/EtOAc的梯度洗脱，得到浅黄色油形式的中间体11(1807mg，40％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(t，J＝7.32Hz，3H)，1.07-1.19(m，3H)，1.20-1.39(m，4H)，1.42-1.54(m，2H)，1.57-1.64(m，1H)，2.24-2.39(m，6H)，2.55(t，J＝5.86Hz，2H)，2.70(t，J＝8.00Hz，2H)，3.23-3.36(m，2H)，3.48-3.62(m，2H)，7.31(d，J＝8.00Hz，2H)7.35(d，J＝8.00，2H)。中间体124-{溴[1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺使用与中间体11相同的方法以及使用中间体5(6000mg，13.3mmol)和4-吡啶甲醛(3242mg，9.24mmol)，得到浅黄色固体形式的中间体12(3675mg，90％收率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(t，J＝6.83Hz，3H)，1.23(t，J＝6.93Hz，3H)，2.27-2.33(m，2H)，2.38-2.43(m，2H)，2.57(t，J＝5.76Hz，2H)，2.69-2.75(m，2H)，3.24-3.34(m，3H)，3.53(q，J＝7.23Hz，1H)，3.59(s，2H)，7.36(s，4H)，7.42-7.46(m，2H)，8.43-8.47(m，2H)。中间体134-{溴[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺使用与中间体11相同的方法以及使用中间体5(4000mg，8.87mmol)和3-吡啶甲醛(531.3mg，4.96mmol)，得到淡绿色油形式的中间体13(2050mg，93％收率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(t，J＝7.23Hz，3H)，1.23(t，J＝7.23Hz，3H)，2.25-2.31(m，2H)，2.37-2.44(m，2H)，2.57(t，J＝5.76Hz，2H)，2.67-2.74(m，2H)，3.24-3.34(m，3H)，3.48-3.57(m，1H)，3.59(s，2H)，7.36(s，4H)，7.38-7.43(m，1H)，7.80-7.87(m，1H)，8.43(dd，J＝4.88，1.56Hz，1H)，8.49(d，J＝1.56Hz，1H)。中间体144-{溴[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺使用与中间体11相同的方法以及使用中间体5(5000mg，11.0mmol)和2-吡啶甲醛(1140mg，10.7mmol)，得到浅黄色固体形式的中间体14(4096mg，87％收率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(t，J＝6.93Hz，3H)，1.23(t，J＝7.03Hz，3H)，2.26-2.32(m，2H)，2.40-2.46(m，2H)，2.60(t，J＝5.66Hz，2H)，2.67-2.75(m，2H)，3.24-3.35(m，3H)，3.53(q，J＝6.96Hz，1H)，3.66(s，2H)，7.28-7.33(m，1H)，7.36(s，4H)，7.54(d，J＝7.81Hz，1H)，7.78-7.84(m，1H)，8.44-8.48(m，1H)。化合物304-[(2-氨基苯基)(1-苄基哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺向中间体8(238mg，0.49mmol)在4∶2∶1∶1EtOH/THF/H2O/NH4Cl(水溶液)中的溶液中加入铁粉(275mg，4.92mmol)。反应在140℃微波处理10分钟，然后通过celite过滤。用EtOAc漂洗所述的celite。滤液在真空中进行浓缩，再溶解在EtOAc中，然后用饱和NaHCO3水溶液(1x)和盐水(1x)洗涤。收集有机相，水相用EtOAc(1x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物30(118mg，35％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O冷冻干燥，生成一种米色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(brt，J＝6.64Hz，3H)，1.21(brt，J＝6.83Hz，3H)，2.30-2.63(m，3H)，2.84-2.96(m，1H)，3.00-3.32(m，4H)，3.51(brq，J＝6.77Hz，4H)，4.32(s，2H)，6.70(s，1H)，6.80-6.89(m，2H)，7.03-7.19(m，1H)，7.31(s，4H)7.48(s，5H).实测值C，60.57；H，6.01；N，6.60.C30H35N3Ox1.5CF3CO2Hx1.6H2O的理论值C，60.65；H，6.12；N，6.43％。化合物334-[[2-(乙酰基氨基)苯基](1-苄基哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺向化合物31(133，0.33mmol)和苯甲醛在1，2-二氯乙烷(9mL)中的溶液中加入冰乙酸(38μL，0.66mmol)，接着加入NaBH(OAc)3(174mg，0.82mmol)。反应在室温下搅拌过夜，在真空中进行浓缩，再溶解在CH2Cl2中，然后用饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。收集有机相，水相用CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物33(127mg，64％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(brs，3H)，1.20(t，J＝6.64Hz，3H)，1.89(d，J＝17.18Hz，3H)，2.30-2.54(m，1H)，2.55-2.72(m，1H)，2.83-3.09(m，1H)，3.10-3.30(m，5H)，3.43-3.63(m，4H)，4.34(d，J＝13.28Hz，2H)，7.11(d，J＝7.62Hz，1H)，7.17(d，J＝7.62Hz，1H)，7.25-7.39(m，6H)，7.45-7.54(m，5H).实测值C，61.21；H，5.68；N，6.00.C32H37N3O2x1.7CF3CO2Hx0.3H2O的理论值C，61.19；H，5.70；N，6.05％。化合物342-((1-苄基哌啶-4-亚基){4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}甲基)苯基氨基甲酸甲酯使用与化合物33相同的方法以及使用化合物32(88mg，0.21mmol)和苯甲醛(44mg，0.42mmol)，得到TFA盐形式的化合物34(81mg，62％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.08(brt，J＝6.93Hz，3H)，1.20(brt，J＝6.83Hz，3H)，2.36-2.64(m，3H)，2.81-3.00(m，1H)，3.00-3.18(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，3.45-3.55(m，4H)，3.57(s，3H)，4.33(brd，J＝7.03Hz，2H)，7.14-7.24(m，4H)，7.26-7.40(m，4H)，7.48(s，5H).实测值C，60.84；H，5.67；N，6.17.C32H37N3O3x1.5CF3CO2Hx0.4H2O的理论值Cp，60.93；H，5.74；N，6.09％。化合物354-{(2-氨基苯基)[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺在室温下在N2中，将中间体10(0.760g，1.93mmol)、4-氯甲基噻唑盐酸盐(0.493g，2.90mmol)和碳酸钾(0.533g，3.86mmol)在干燥DMF(20mL)中的溶液搅拌18小时。将混合物在真空中进行浓缩，然后用二氯甲烷稀释。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，然后用盐水洗涤一次。有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中进行浓缩。在微波瓶中将残余物溶于4∶2∶1∶1的乙醇/THF/H2O/NH4Cl(水溶液)的混合物(4mL)中。加入铁粉(1.08g，19.3mmol)，将反应在150℃在微波中加热20分钟，然后通过celite过滤。所述celite用乙酸乙酯漂洗，接着浓缩滤液。将残余物用快速色谱法提纯，用1％至5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到黄色固体形式的产物(0.321g，36％)。一些产物(115mg，0.249mmol)用反相HPLC(梯度10-45％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物35(89mg，19％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种黄色固体。HPLC纯度＞95％(215nm)；＞93％(254nm)；＞99％(280nm)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝6.44Hz，3H)，1.23(brt，J＝7.42Hz，3H)，2.47-2.59(m，2H)，2.64-2.76(m，1H)，2.84-2.98(m，1H)，3.24-3.33(m，4H)，3.48-3.59(m，4H)，4.53(s，2H)，6.86-6.97(m，2H)，7.10-7.21(m，2H)，7.30-7.37(m，4H)，7.85(d，J＝1.95Hz，1H)，9.11(d，J＝1.95Hz，1H).实测值C，52.11；H，5.21；N，7.66.C27H32N4OSx2.1CF3CO2Hx1.1H2O的理论值C，52.05；H，5.08；N，7.78％。化合物364-{(2-氨基苯基)[1-(1，3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺向中间体10(0.717mg，1.82mmol)和噻唑-5-甲醛(0.717mg，1.82mmol)在1，2-二氯乙烷(40mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(0.656mg，3.09mmol)。反应在室温下搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。收集有机相，水相用CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。在微波瓶中将残余物溶于4∶2∶1∶1的乙醇/THF/H2O/NH4Cl(水溶液)的混合物(4mL)中。加入铁粉(1.08g，19.3mmol)，反应在微波中在150℃加热20分钟，然后通过celite过滤。所述celite用乙酸乙酯漂洗，接着浓缩滤液。残余物用快速色谱法提纯，用1％-5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到橙色固体形式的产物(0.503g，64％)。一些产物(150mg，0.326mmol)用反相HPLC(梯度10-45％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物36(108mg，30％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种黄色固体。HPLC纯度＞97％(215nm)；＞94％(254nm)；＞99％(280nm)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝7.03Hz，3H)，1.22(brt，J＝7.03Hz，3H)，2.41-2.59(m，2H)，2.63-2.88(m，2H)，3.24-3.33(m，4H)，3.33-3.48(m，2H)，3.48-3.57(m，2H)，4.71(s，2H)，6.72-6.79(m，1H)，6.83(dd，J＝8.01，0.78Hz，1H)，6.91-7.01(m，1H)，7.10(td，J＝7.62，1.37Hz，1H)，7.32-7.35(m，4H)，8.08(s，1H)，9.20(s，1H).实测值C，51.64；H，5.14；N，7.67.C27H32N4O2x2.1CF3CO2Hx1.4H2O的理论值C，51.67；H，5.13；N，7.72％。化合物374-{[2-(乙酰基氨基)苯基][1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺将游离碱形式的化合物35(103mg，0.224mmol)、乙酰氯(32μL，0.448mmol)和三乙胺(110μL，0.726mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将溶液用CH2Cl2稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。收集有机相，水相用CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后浓缩。残余物用反相HPLC(梯度10-45％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物37(80mg，58％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种黄色固体。纯度＞97％(215nm)；＞94％(254nm)；＞99％(280nm)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝6.64Hz，3H)，1.23(brt，J＝6.64Hz，3H)，1.92(s，3H)，2.36-2.61(m，2H)，2.63-2.74(m，2H)，3.21-3.32(m，6H)，3.48-3.57(m，2H)，4.55(s，2H)，7.11-7.23(m，2H)，7.28-7.39(m，6H)，7.86(s，1H)，9.12(d，J＝1.76Hz，1H).实测值C，54.55；H，5.48；N，7.91.C29H34N4O2Sx1.6CF3CO2Hx1.3H2O的理论值C，54.59；H，5.43；N，7.91％。化合物382-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}苯基氨基甲酸甲酯锌粉(15mg，0.22mmol)和氯甲酸甲酯(17μL，0.22mmol)在(10mL)甲苯中的混合物在室温下搅拌10分钟。将化合物35(103mg，0.22mmol)在甲苯(5mL)中的溶液滴加入到反应中。反应在室温下搅拌过夜，用CH2Cl2稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。收集有机相，水相用CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度10-45％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物38(26mg，18％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种黄色固体。纯度＞87％(215nm)；＞81％(254nm)；＞86％(280nm)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝6.64Hz，3H)，1.23(brt，J＝6.64Hz，3H)，2.38-2.60(m，2H)，2.63-2.73(m，2H)，3.21-3.30(m，6H)，3.50-3.56(m，2H)，3.60(s，3H)，4.56(s，2H)，7.11-7.23(m，2H)，7.29-7.39(m，6H)，7.86(s，1H)，9.11(d，J＝1.76Hz，1H).实测值C，54.55；H，5.48；N，7.91.C29H34N4O2Sx1.6CF3CO2Hx1.3H2O的理论值C，54.59；H，5.43；N，7.91％。化合物394-{[2-(乙酰基氨基)苯基][1-(1，3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-NN-二乙基苯甲酰胺向化合物31(0.289g，0.713mmol)和噻唑-5-甲醛(0.129g，1.14mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(0.257g，1.21mmol)。反应在室温下搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。收集有机相，水相用CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度10-45％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物39(187mg，43％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种白色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝7.03Hz，3H)，1.23(brt，J＝6.64Hz，3H)，1.92(s，3H)，2.50-2.73(m，4H)，3.22-3.32(m，5H)，3.45-3.58(m，3H)，4.74(s，2H)，7.13-7.19(m，2H)，7.20-7.28(m，1H)，7.31(d，J＝8.40Hz，2H)，7.32-7.38(m，3H)，8.09-8.11(m，1H)，9.19-9.21(m，1H).实测值C，53.46；H，5.22；N，7.30.C29H34N4O2Sx1.9CF3CO2Hx1.0H2O的理论值C，53.43；H，5.18；N，7.60％。化合物402-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(1，3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}苯基氨基甲酸甲酯使用与化合物39相同的方法以及使用化合物32(0.172g，0.408mmol)和噻唑-5-甲醛(74mg，0.65mmol)，得到TFA盐形式的化合物40(0.239mg，93％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种灰白色的固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝6.25Hz，3H)，1.23(brt，J＝7.03Hz，3H)，2.51-2.62(m，2H)，2.63-3.08(m，2H)，3.20-3.35(m，5H)，3.46-3.57(m，3H)，3.60(s，3H)，4.73(s，2H)，7.18-7.27(m，4H)，7.27-7.36(m，3H)，7.38-7.49(m，1H)，8.07-8.14(m，1H)，9.18-9.23(m，1H).实测值C，52.95；H，5.28；N，7.48.C29H34N4O3Sx1.7CF3CO2Hx1.3H2O的理论值C，52.88；H，5.25；N，7.61％。化合物414-[(2-氨基苯基)(1-丁基哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺向中间体11(1.80g，4.44mmol)和2-氨基苯基硼酸(792mg，5.78mmol)在甲苯(60mL)和乙醇(13mL)中的混合物中加入2.0MNa2CO3(10mL)。加入四(三苯基膦)钯(514mg，0.445mmol)，然后将所得混合物在90℃使用压力容器加热过夜。然后，反应在真空中进行浓缩，残余物用盐水稀释。水相用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机相在MgSO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法提纯，用3∶2EtOAc/CH2Cl2至100％EtOAc的梯度洗脱，得到浅黄色油形式的化合物41(1769mg，95％收率)。所述油(200mg)用反相HPLC(梯度10-70％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)再次提纯，得到TFA盐形式的化合物41(130mg)。将这种物质从H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(t，J＝7.03Hz，3H)，1.04-1.16(m，3H)，1.17-1.30(m，3H)，1.33-1.51(m，2H)，1.61-1.82(m，2H)，2.29-2.72(m，2H)，2.83-3.07(m，2H)，3.07-3.22(m，3H)，3.23-3.39(m，3H)，3.42-3.71(m，4H)，6.79-7.05(m，2H)，7.08-7.27(m，2H)，7.33(s，4H).实测值C，58.08；H，6.05；N，6.63.C27H37N3Ox1.90C2HO2F3的理论值C，58.14；H，6.16；N，6.60％。化合物424-{(2-氨基苯基)[1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺使用与化合物41相同的方法以及使用中间体12(1.31g，2.95mmol)、2-氨基苯基硼酸(526mg，3.84mmol)、四(三苯基膦)钯(341mg，0.295mmol)、甲苯(30mL)、乙醇(6mL)和2.0MNa2CO3(5mL)，得到化合物42。粗产物用硅胶柱色谱法提纯，用EtOAc洗脱，得到浅黄色固体形式的化合物42(1.32g，98％收率)。所述固体(400mg)用反相HPLC(梯度10-60％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)再次提纯，得到TFA盐形式的化合物42(456.7mg)。将这种物质从H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.96-1.36(m，6H)，2.33-2.63(m，2H)，2.67-2.91(m，2H)，3.15-3.63(m，10H)，4.44(s，2H)，6.88-7.00(m，2H)，7.08(d，J＝7.22Hz，1H)，7.14-7.23(m，1H)，7.26-7.40(m，4H)，7.74(d，J＝2.93Hz，2H)，8.77(s，2H).实测值C，55.54；H，5.05；N，7.81.C29H34N4Ox2.4C2HO2F3x0.1H2O的理论值C，55.61；H，5.05；N，7.67％化合物434-{(2-氨基苯基)[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺使用与化合物41相同的方法以及使用中间体13(2.05g，4.64mmol)、2-氨基苯基硼酸(826mg，6.03mmol)、四(三苯基膦)钯(536mg，0.464mmol)、甲苯(60mL)、乙醇(12mL)和2.0MNa2CO3(10mL)，得到化合物43。粗产物用硅胶柱色谱法提纯，用EtOAc洗脱，得到浅黄色固体形式的化合物43(1.79g，85％收率)。这种固体(400mg)用反相HPLC(梯度10-60％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)再次提纯，得到TFA盐形式的化合物43。将这种物质从H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.96-1.33(m，6H)，2.36-2.61(m，2H)，2.65-2.92(m，2H)，3.16-3.66(m，10H)，4.35-4.55(s，2H)，6.99(d，J＝8.20Hz，2H)，7.11(d，J＝6.44Hz，1H)，7.21(t，J＝7.71Hz，1H)，7.28-7.39(m，4H)，7.67(dd，J＝7.71，5.17Hz，1H)，8.15(d，J＝8.01Hz，1H)，8.74(d，J＝23.43Hz，2H).实测值C，55.94；H，5.11；N，7.91.C29H34N4Ox2.3C2HO2F3x0.2H2O的理论值C，56.01；H，5.13；N，7.78％化合物444-{(2-氨基苯基)[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺使用与化合物41相同的方法以及使用中间体14(4.08g，9.27mmol)、2-氨基苯基硼酸(1.65g，12.0mmol)、四(三苯基膦)钯(1.07g，0.927mmol)、甲苯(120mL)、乙醇(24mL)和2.0MNa2CO3(20mL)。粗产物用快速柱色谱法提纯，用EtOAc洗脱，得到暗黄色固体形式的化合物44(3.10g，74％收率)。这种固体(500mg)用反相HPLC(梯度10-70％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)再次提纯，得到TFA盐形式的化合物44(487mg)。将这种物质从H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.97-1.39(m，6H)，2.40-2.65(m，2H)，2.69-2.91(m，2H)，3.16-3.64(m，10H)，4.38-4.57(m，2H)，6.70-6.91(m，2H)，6.98(t，J＝6.93Hz，1H)，7.06-7.19(m，1H)，7.28-7.38(m，4H)，7.39-7.54(m，2H)，7.81-7.97(m，1H)，8.58-8.74(m，1H).实测值C，58.75；H，5.36；N，8.62.C29H35N4Ox1.8C2HO2F3x0.3H2O的理论值C，58.86；H，5.52；N，8.42％化合物454-{[2-(乙酰基氨基)苯基][1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺使用与化合物41相同的方法以及使用中间体12(590mg，1.33mmol)、2-(乙酰基氨基苯基)硼酸(310.6mg，1.735mmol)、四(三苯基膦)钯(154.3mg，0.133mmol)、甲苯(20mL)、乙醇(5mL)和2.0MNa2CO3(3.5mL)，得到化合物45。粗产物用快速柱色谱法提纯，用EtOAc洗脱，得到浅黄色油形式的化合物45(630mg，95％收率)。这种油用反相HPLC(梯度10-60％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)再次提纯，得到TFA盐形式的化合物45(443mg)。将这种物质从H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.90-1.37(m，6H)，1.91(s，3H)，2.38-2.97(m，4H)，3.09-3.71(m，8H)，4.45(s，2H)，7.17(d，J＝8.01Hz，2H)，7.23-7.48(m，7H)，7.71(s，2H)，8.73(s，2H)。化合物464-{[2-(乙酰基氨基)苯基][1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺使用与化合物41相同的方法以及使用中间体13(590mg，1.33mmol)、2-(乙酰基氨基苯基)硼酸(310.6mg，1.735mmol)、四(三苯基膦)钯(154.3mg，0.133mmol)、甲苯(20mL)、乙醇(5mL)和2.0MNa2CO3(3.5mL)，得到化合物46。粗产物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物46(650mg，80％收率)。将这种物质从H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞96％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(t，J＝6.44Hz，3H)，1.14(t，J＝6.35Hz，3H)，1.83(s，3H)，3.10-3.28(m，10H)，3.35-3.52(m，2H)，4.37(s，2H)，7.07(d，J＝7.42Hz，1H)，7.18-7.34(m，10H)，7.47-7.66(m，1H)，7.97(d，J＝7.62Hz，1H).实测值C，49.11；H，4.53；N，6.54.C31H36N4O2x3.5C2HO2F3x1.8H2O的理论值C，49.17；H，4.68；N，6.04％化合物474-[[2-(乙酰基氨基)苯基](1-丁基哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺在0℃下，向化合物41(500mg，1.19mmol)和三乙胺(180mg，1.78mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入乙酰氯(110μL，1.54mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。溶液用H2O洗涤。收集有机相，水相用CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在MgSO4中干燥，过滤，然后浓缩。残余物用反相HPLC(梯度10-70％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物47(267mg，49％收率)。将这种物质从H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.94-1.04(m，3H)，1.05-1.15(m，3H)，1.17-1.28(m，3H)，1.35-1.50(m，2H)，1.66-1.80(m，2H)，1.92(d，J＝15.04Hz，3H)，2.31-2.78(m，2H)，2.82-3.20(m，3H)，3.21-3.35(m，5H)，3.44-3.75(m，4H)，7.09-7.22(m，2H)，7.27-7.39(m，6H).实测值C，60.51；H，6.50；N，6.43.C29H39N3O2x1.5C2HO2F3的理论值C，60.75；H，6.45；N，6.64％。化合物484-{[2-(乙酰基氨基)苯基][1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺使用与化合物47相同的方法以及使用化合物44(502mg，1.10mmol)、乙酰氯(95mg，1.21mmol)和三乙胺(122.4mg，1.21mmol)，得到TFA盐形式的化合物48(111mg，20％收率)。将这种物质从H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞96％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.98-1.36(m，6H)，1.94(s，3H)，2.50-2.98(m，4H)，3.14-3.68(m，8H)，4.40-4.62(m，2H)，7.17(d，J＝7.81Hz，2H)，7.24-7.40(m，7H)，7.41-7.56(m，2H)，7.90(t.J＝7.71Hz，1H)，8.69(d，J＝4.10Hz，1H).实测值C，60.91；H，5.54；N，8.46.C31H36N4O2x1.5C2HO2F3x0.1H2O的理论值C，61.00；H，5.68；N，8.37％。化合物49[2-((1-丁基哌啶-4-亚基){4[(二乙基氨基)羰基]苯基}甲基)苯基]氨基甲酸甲酯锌粉(17.4mg，0.267mmol)和氯甲酸甲酯(41μL，0.534mmol)在甲苯(2mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将化合物41(112mg，0.267mmol)在CH2Cl2中的溶液滴加到反应中。反应在80℃下搅拌过夜，用CH2Cl2稀释，过滤，然后用1NNaHCO3(1x)洗涤。收集有机相，水相用CH2Cl2(1x)萃取。将合并的有机相在MgSO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。粗产物用制备性薄层色谱法提纯，用1∶1的EtOAc∶己烷洗脱，得到一种无色油。这种油用反相HPLC(梯度10-60％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)再次提纯，得到TFA盐形式的化合物49(26.3mg，17％收率)。将这种物质从H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.93-1.03(m，3H)，1.04-1.15(m，3H)，1.17-1.26(m，3H)，1.35-1.49(m，2H)，1.63-1.81(m，2H)，2.34-2.70(m，2H)，2.79-3.19(m，3H)，3.20-3.33(m，5H)，3.43-3.74(m，7H)，7.17-7.26(m，3H)，7.26-7.36(m，4H)，7.46(dd，J＝33.4，7.81Hz，1H).实测值C，52.36；H，5.77；N，5.77.C29H39N3O3x2.7C2HO2F3的理论值C，52.60；H，5.35；N，5.35％。化合物50(2-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}苯基)氨基甲酸甲酯在50℃下使用与化合物49相同的方法以及使用化合物42(400mg，0.88mmol)、氯甲酸甲酯(166mg，1.76mmol)和锌粉(57.5mg，0.88mmol)，得到化合物50。粗产物用快速柱色谱法提纯，用1∶1EtOAc/庚烷洗脱，得到化合物50(282mg，62％收率)。将这种化合物用反相HPLC(梯度10-60％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)再次提纯，得到TFA盐形式的化合物50。将这种物质从H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.09(t，J＝6.35Hz，3H)，1.16-1.30(t，J＝5.76Hz，3H)，2.46-2.60(m，2H)，2.62-2.87(m，2H)，3.15-3.56(m，8H)，3.59(s，3H)，4.36-4.54(m，2H)，7.14-7.36(m，7H)，7.44(d，J＝7.81Hz，1H)，7.72(d，J＝4.49Hz，2H)，8.59-8.92(m，2H).实测值C，54.48；H，4.85；N，7.95.C31H36N4O3x2.2C2HO2F3x0.80H2O的理论值C，54.66；H，5.16；N，7.20％。化合物51(2-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}苯基)氨基甲酸甲酯在50℃下，使用与化合物49相同的方法以及使用化合物43(500mg，1.10mmol)、氯甲酸甲酯(208mg，2.20mmol)和锌粉(71.9mg，1.10mmol)，得到化合物51。粗产物用反相HPLC(梯度10-50％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物51(335.4mg，59％收率)。将这种物质从H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞97％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.36(m，6H)，2.45-2.60(m，2H)，2.64-2.88(m，2H)，3.20-3.57(m，8H)，3.60(s，3H)，4.39-4.56(m，2H)，7.15-7.36(m，8H)，7.44(d，J＝11.13Hz，1H)，7.62-7.76(m，1H)，8.16(d，J＝7.62Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.62-8.97(m，1H).实测值C，56.77；H，5.17；N，7.73.C31H36N4O3x2.0C2HO2F3的理论值C，56.76；H，5.17；N，7.56％。化合物52(2-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}苯基)氨基甲酸甲酯在50℃下，使用与化合物49相同的方法以及使用化合物44(500mg，1.10mmol)、氯甲酸甲酯(208mg，2.20mmol)和锌粉(71.9mg，1.10mmol)，得到化合物52。粗产物用快速柱色谱法提纯，用4∶1EtOAc/庚烷洗脱，得到化合物52(156.7mg，28％收率)。这种化合物用反相HPLC(梯度10-60％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)再次提纯，得到TFA盐形式的化合物52(134mg)。将这种物质从H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞97％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(t，J＝8.00Hz，3H)，1.22(t，J＝7.23Hz，3H)，2.59(t，J＝6.05Hz，2H)，2.67-2.93(m，2H)，3.16-3.57(m，8H)，3.59-3.72(m，3H)，4.37-4.62(m，2H)，7.17-7.38(m，7H)，7.39-7.58(m，3H)，7.82-7.98(m，1H)，8.24(s，1H)，8.68(d，J＝4.88Hz，1H).实测值C，58.25；H，5.72；N，8.03.C31H36N4O3x1.5C2HO2F3x1.0H2O的理论值C，58.20；H，5.67；N，7.98％。化合物534-{(1-丁基哌啶-4-亚基)[2-(乙基氨基)苯基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺在室温下，向化合物41(190mg，0.452mmol)和乙醛(20mg，0.452mmol)在1，2-二氯乙烷(1mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(144mg，0.678mmol)。反应在室温下搅拌过夜，用2MNaOH溶液(2x)洗涤。收集有机相，水相用CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机相在MgSO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。残余物用反相HPLC(梯度10-65％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物53(100mg，48％收率)。将这种物质从CH3CN/H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.94-1.02(m，3H)，1.02-1.16(m，6H)，1.16-1.27(m，3H)，1.33-1.50(m，2H)，1.64-1.81(m，2H)，2.30-2.73(m，3H)，2.84-3.37(m，10H)，3.43-3.71(m，4H)，6.61-6.77(m，2H)，6.97(dd，J＝62.58，7.71Hz，1H)，7.16(q，J＝7.88Hz，1H)，7.27-7.38(m，4H).实测值C，62.90；H，7.33；N，6.99.C29H41N3Ox1.4C2HO2F3的理论值C，62.89；H，7.04；N，6.92％。化合物54N，N-二乙基-4-{[2-(乙基氨基)苯基][1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}苯甲酰胺使用与化合物53相同的方法以及使用化合物42(231.1mg，0.508mmol)、乙醛(22.4mg，0.508mmol)和NaBH(OAc)3(161.6mg，0.763mmol)，得到化合物54。将粗产物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CH在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物54(164.7mg，67％收率)。将这种物质从H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.16(m，6H)，1.23(t，J＝6.54Hz，3H)，2.51(t，J＝5.96Hz，2H)，2.71-2.89(m，2H)，2.93-3.05(m，1H)，3.07-3.20(m，1H)，3.21-3.61(m，9H)，4.37-4.53(m，2H)，6.71-6.88(m，2H)，7.04(d，J＝6.83Hz，1H)，7.16-7.26(m，1H)，7.29-7.43(m，4H)，7.74(d，J＝4.10Hz，2H)，8.56-9.00(m，2H).实测值C，56.23；H，5.56；N，7.54.C31H38N4Ox2.30C2HO2F3x0.80H2O的理论值C，56.31；H，5.56；N，7.38％。化合物55N，N-二乙基-4-{[2-(乙基氨基)苯基][1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}苯甲酰胺使用与化合物53相同的方法以及使用化合物43(360mg，0.792mmol)、乙醛(34.9mg，0.792mmol)和NaBH(OAc)3(251.8mg，1.18mmol)，得到化合物55。粗产物用反相HPLC(梯度10-60％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物55(85mg，15％收率)。将这种物质从H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.14(m，6H)，1.23(t，J＝6.93Hz，3H)，2.45-2.56(m，2H)，2.72-2.88(m，2H)，2.90-3.18(m，2H)，3.20-3.60(m，9H)，4.38-4.55(m，2H)，6.78-6.90(m，2H)，7.08(d，J＝7.81Hz，1H)，7.19-7.27(m，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.62-7.79(m，1H)，8.16(d，J＝7.81Hz，1H)，8.62-8.98(m，1H).实测值C，55.54；H，5.59；N，7.51.C31H38N4Ox2.30C2HO2F3x1.40H2O的理论值C，55.52；H，5.64；N，7.27％。化合物56N，N-二乙基-4-{[2-(乙基氨基)苯基][1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}苯甲酰胺使用与化合物53相同的方法以及使用化合物44(360mg，0.792mmol)、乙醛(34.9mg，0.792mmol)和NaBH(OAc)3(251.8mg，1.18mmol)，得到化合物56。粗产物用反相HPLC(梯度10-60％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提纯，得到TFA盐形式的化合物56(220mg，39％收率)。将这种物质从H2O中进行冷冻干燥，生成一种无色固体。纯度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.16(m，6H)，1.23(t，J＝6.54Hz，3H)，2.54(t，J＝5.96Hz，2H)，2.73-2.93(m，2H)，2.97-3.21(m，2H)，3.21-3.61(m，9H)，4.50(s，2H)，6.70-6.84(m，2H)，7.02(d，J＝7.62Hz，1H)，7.13-7.24(m，1H)，7.34(s，4H)，7.40-7.55(m，2H)，7.82-7.95(m，1H)，8.68(d，J＝4.30Hz，1H).实测值C，61.21；H，6.22；N，8.56.C31H38N4Ox1.5C2HO2F3x0.7H2O的理论值C，61.29；H，6.19；N，8.41％。权利要求1.式IA的化合物、其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物其中R1选自氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-3烷基和C2-9杂环基-C1-3烷基；其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-3烷基和C2-9杂环基-C1-3烷基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基；R2、R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-6环烷基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基；和R7选自-H、-OH、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-6烷基、C2-9杂环基-C1-6烷基、-C(＝O)-NR8R9、-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-R8和-SO3H，其中R8和R9独立地选自-H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9杂环基-C1-6烷基，其中在定义R7、R8或R9中使用的所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9杂环基-C1-6烷基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基。2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基和C2-5杂芳基甲基，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基和C2-5杂芳基甲基任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基团所取代；R2和R3是乙基；R4选自氢和C1-3烷基；R7选自-H、-OH、苯基、C3-5杂环基、苯基-C1-3烷基、C3-5杂环基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、-C(＝O)-N-R8R9、-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-R8和-SO3H，其中R8和R9独立地选自-H、苯基、C3-5杂环基、苯基-C1-3烷基、C3-5杂环基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基，其中在定义R7、R8和R9中使用的所述的苯基、C3-5杂环基、苯基-C1-3烷基、C3-5杂环基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基团所取代。3-根据权利要求1的化合物，其中R1选自氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基、噻二唑基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡咯基甲基、噻唑基甲基和N-氧-吡啶基甲基，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基、噻二唑基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡咯基甲基、噻唑基甲基和N-氧-吡啶基甲基任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基团所取代；R2和R3是乙基；R4选自氢和甲基；R7选自-H、C1-6烷基、苯基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基、苯基、C1-6烷基、-C(＝O)-N-R8R9、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-O-R8和-C(＝O)-R8，其中R8和R9独立地选自-H、苯基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基、苯基和C1-6烷基，其中在定义R7、R8和R9中使用的所述的苯基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基、苯基、C1-6烷基任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基团所取代。4.根据权利要求1的化合物，其中R1选自氢、丙基、苄基、噻二唑基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡咯基甲基、噻唑基甲基和N-氧-吡啶基甲基；R2和R3是乙基；R4选自氢和甲基；R7选自-H、乙基、苯基、苄基或苯乙基、萘基、氟苯基、氯苯基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、环己基甲基、-C(＝O)-NH-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-O-R8和-C(＝O)-R8，其中R8选自甲基、2，2，2-三氟乙基、苯基、苄基、苯乙基、甲基苯基、氟苯基、丁基、环己基和环己基甲基。5.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自化合物14-[2-(苯甲酰基氨基)苯基]-4-亚哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物2N-[2-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]苯基]苯乙酰胺；化合物34-[[2-[(环己基羰基)氨基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物4N-[2-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]苯基]苯丙酰胺；化合物54-[[2-[(环己基乙酰基)氨基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物6N，N-二乙基-4-[[2-[(2-苯基乙基)氨基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]苯甲酰胺；化合物74-[[2-[(环己基甲基)氨基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物8N，N-二乙基-4-[[2-[(苯基甲基)氨基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]-苯甲酰胺；化合物94-[[2-(环己基氨基)苯基]-4-亚哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物10N，N-二乙基-4-[[2-[[(苯基氨基)羰基]氨基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]苯甲酰胺；化合物11N，N-二乙基-4-[[2-(苯基氨基)苯基]-4-亚哌啶基甲基]苯甲酰胺；化合物12N，N-二乙基-4-[[2-(甲基苯基氨基)苯基]-4-亚哌啶基甲基]苯甲酰胺；化合物13N，N-二乙基-4-[[2-[(苯磺酰基)氨基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]苯甲酰胺；化合物14N，N-二乙基-4-[[2-[[(苯基甲基)磺酰基]氨基]苯基]-4-亚哌啶基甲基]苯甲酰胺；化合物15N，N-二乙基-4-[4-亚哌啶基[2-[[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]氨基]苯基]甲基]苯甲酰胺；化合物164-[{2-[(环戊基乙酰基)氨基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物174-[{2-[(环戊基羰基)氨基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物18N，N-二乙基-4-[{2-[(3-苯基丙基)氨基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]苯甲酰胺；化合物194-[{2-[(2-环己基乙基)氨基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物204-[[2-(环戊基氨基)苯基](哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物214-[[2-(环庚基氨基)苯基](哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物224-[(2-{[(苄基氨基)羰基]氨基}苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物23N，N-二乙基-4-[[2-(1-萘基氨基)苯基](哌啶-4-亚基)甲基]苯甲酰胺；化合物24N，N-二乙基-4-[{2-[(3-氟苯基)氨基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]苯甲酰胺；化合物254-[{2-[(4-氯苯基)氨基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物264-[{2-[环己基(甲基)氨基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物27N，N-二乙基-4-[(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]苯甲酰胺；化合物28N，N-二乙基-4-[(2-{[(2-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]苯甲酰胺；化合物294-[{2-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物314-[[2-(乙酰基氨基)苯基](哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物322-[{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亚基)甲基]苯基氨基甲酸甲酯；化合物304-[(2-氨基苯基)(1-苄基哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物334-[[2-(乙酰基氨基)苯基](1-苄基哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物342-((1-苄基哌啶-4-亚基){4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}甲基)苯基氨基甲酸甲酯；化合物354-{(2-氨基苯基)[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物364-{(2-氨基苯基)[1-(1，3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物374-{[2-(乙酰基氨基)苯基][1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物382-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}苯基氨基甲酸甲酯；化合物394-{[2-(乙酰基氨基)苯基][1-(1，3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物402-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(1，3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}苯基氨基甲酸甲酯；化合物414-[(2-氨基苯基)(1-丁基哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物424-{(2-氨基苯基)[1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物434-{(2-氨基苯基)[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物444-{(2-氨基苯基)[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物454-{[2-(乙酰基氨基)苯基][1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物464-{[2-(乙酰基氨基)苯基][1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物474-[[2-(乙酰基氨基)苯基](1-丁基哌啶-4-亚基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物484-{[2-(乙酰基氨基)苯基][1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物49[2-((1-丁基哌啶-4-亚基){4[(二乙基氨基)羰基]苯基}甲基)苯基]氨基甲酸甲酯；化合物50(2-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}苯基)氨基甲酸甲酯；化合物51(2-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}苯基)氨基甲酸甲酯；化合物52(2-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}苯基)氨基甲酸甲酯；化合物534-{(1-丁基哌啶-4-亚基)[2-(乙基氨基)苯基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物54N，N-二乙基-4-{[2-(乙基氨基)苯基][1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}苯甲酰胺；化合物55N，N-二乙基-4-{[2-(乙基氨基)苯基][1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}苯甲酰胺；化合物56N，N-二乙基-4-{[2-(乙基氨基)苯基][1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基}苯甲酰胺；及其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其用作药物。7.根据权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛、焦虑症或功能性胃肠道病症的药物中的用途。8.药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项的化合物和药学上可接受的载体。9.治疗温血动物疼痛的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的所述动物治疗有效量的根据权利要求1-5中任一项的化合物的步骤。10.治疗温血动物功能性胃肠道病症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的所述动物治疗有效量的根据权利要求1-5中任一项的化合物的步骤。11.制备式IIA化合物的方法，所述方法包括使式IIIA的化合物与R5-CH2-X或R5-CHO反应其中X是卤素；R7选自-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8和-C(＝O)-R8，其中R8选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9杂环基-C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9杂环基-C1-6烷基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基；和R5选自C6-10芳基和C2-5杂芳基，其中所述的C6-10芳基和C2-5杂芳基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基。12.制备式IIA化合物的方法，所述方法包括使式IVA的化合物与R7-X或R7-O-R7反应其中X是卤素；R7选自-C(＝O)-O-R8和-C(＝O)-R8，其中R8选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9杂环基-C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9杂环基-C1-6烷基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基；和R5选自C6-10芳基和C2-5杂芳基，其中所述的C6-10芳基和C2-5杂芳基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基。13.制备式VA化合物的方法，包括还原式VIA的化合物，其中R1选自氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-3烷基和C2-9杂环基-C1-3烷基；其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基-C1-3烷基和C2-9杂环基-C1-3烷基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基；和R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-6环烷基任选被一个或多个选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基团所取代，其中R独立地是氢或C1-6烷基。14.式I的化合物、其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体及其混合物其中R1选自氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C6-10芳基-C1-3烷基和任选取代的C2-9杂环基-C1-3烷基；n是0、1或2；m是0、1或2；R2、R3和R4独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基；R5和R6独立地选自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R独立地是氢或C1-6烷基；和R7选自-H、-OH、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C6-10芳基-C1-6烷基、任选取代的C2-9杂环基-C1-6烷基、-C(＝O)-NR8R9、-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-R8和-SO3H，其中R8和R9独立地选自-H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C6-10芳基-C1-6烷基和任选取代的C2-9杂环基-C1-6烷基。15.根据权利要求14的化合物，其中R1选自氢、C1-6烷基-O-C(＝O)-、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基；R2和R3是乙基；R4选自氢和C1-3烷基；R7选自-H、-OH、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷基-C1-3烷基、-C(＝O)-N-R8R9、-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-R8和-SO3H，其中R8和R9独立地选自-H、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷基-C1-3烷基；和n和m是0。16.根据权利要求14的化合物，其中R1选自氢和C1-6烷基-O-C(＝O)-；R2和R3是乙基；R4选自氢和甲基；R7选自-H、苯基-C1-3烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、任选取代的C1-6烷基、-C(＝O)-N-R8R9、-S(＝O)2-R8和-C(＝O)-R8，其中R8和R9独立地选自-H、苯基-C1-3烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基和任选取代的C1-6烷基；和n和m是0。17.根据权利要求14的化合物，其中R1是氢；R2和R3是乙基；R4选自氢和甲基；R7选自-H、苯基、苄基或苯乙基、环己基、环己基甲基、-C(＝O)-NH-R8、-S(＝O)2-R8和-C(＝O)-R8，其中R8选自2，2，2-三氟乙基、苯基、苄基或苯乙基、环己基和环己基甲基；和n和m是0。18.制备式II化合物的方法，所述方法包括使式III的化合物与X1-C(＝O)-R10反应其中R1选自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基和任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基；X1选自-OH、-OR11、-O-C(＝O)-R11、-Cl、-Br和-I，其中R11是C1-6烷基；R2、R3和R4独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基；和R10选自-H、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烷基-C1-3烷基。19.制备式IV化合物的方法，所述方法包括使式V的化合物与R12-C(＝O)-R13反应其中R1选自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基和任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基；R2和R3独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基；和R12和R13独立地选自-H、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烷基-C1-3烷基；或R12和R13一起形成C3-6环烷基环或C3-5杂环基环的一部分。20.制备式VI化合物的方法，所述方法包括使式V的化合物与R14-NCO反应其中R1选自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基或任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基；R2和R3独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基；和R14选自任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烷基-C1-3烷基。21.制备式VII化合物的方法，所述方法包括使式VIII的化合物与R16-X2反应其中R1选自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基和任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基；R2和R3独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基；X2选自I、Br和Cl；R15选自-H、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烷基-C1-3烷基；和R16选自任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烷基-C1-3烷基。22.制备式IX化合物的方法，所述方法包括使式III的化合物与X3-S(＝O)2-R17反应其中R1选自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基和任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基；X3选自-OH、-OR11、-Cl、-Br和-I，其中R11是C1-6烷基；R2、R3和R4独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基；和R17选自-H、任选取代的苯基、任选取代的C3-5杂环基、任选取代的苯基-C1-3烷基、任选取代的C3-5杂环基-C1-3烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烷基-C1-3烷基。全文摘要制备了右式(I)的化合物，其中R文档编号C07D401/00GK1823040SQ200480020330公开日2006年8月23日申请日期2004年5月13日优先权日2003年5月16日发明者威廉姆·L·布朗,安德鲁·格里芬,靳淑娟申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司