作为磷酸二酯酶抑制剂的喹啉衍生物的制作方法

专利名称：作为磷酸二酯酶抑制剂的喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及喹啉化合物、它们的制备方法、可用于这些方法的中间体和含有这些化合物的药用组合物。本发明也涉及所述喹啉化合物在疗法中的用途，例如作为磷酸二酯酶抑制剂和/或用于治疗和/或预防炎性和/或变应性疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、气喘、类风湿性关节炎或者过敏性鼻炎。
WO 02/20489 A2(Bristol-Myers-Squibb公司)公开了4-氨基喹啉衍生物，其中4-氨基NR4R5可以表示无环氨基，其中R4和R5每一个独立表示氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基等，NR4R5或者可以表示脂肪族杂环基团。这些化合物作为cGMP磷酸二酯酶抑制剂，尤其是5型(PDE5)的抑制剂被公开。
EP 0480052(Otsuka Pharmaceutical有限公司)公开了4-氨基喹啉-3-甲酰胺类，其中4-氨基NHR4可以表示氨基，其中R4表示苯基、四氢化萘基或者萘基，其任选地用烷基、卤素、烷氧基等取代；并且3-甲酰胺基团CONR2R3表示伯、仲或者叔甲酰胺基团。这些化合物作为胃酸分泌抑制剂和作为细胞保护药物被公开，由胃壁细胞的H+和K+激活的ATP酶的抑制作用也被公开。
合乎需要的是发现结合于，和优选抑制磷酸二酯酶IV型(PDE4)的新化合物。
本发明提供式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐
其中R1为C1-6烷基；C3-7环烷基或者C3-7环烷基(C1-4烷基)-，其中所述C3-7环烷基被一个或更多个选自＝O和OH的取代基任选取代；稠合于芳环的C4-7环烷基；芳基或芳基(C1-6烷基)-，其中所述芳基被一个或更多个选自C1-6烷基、C1-6烷基CONR6-、C1-6烷基CO-、卤素、-CF3、-(CH2)mOH、-OCF3、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基(C1-4烷基)-、C1-6烷氧基C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基、-CN、R4R5NCO、R7R8N-、R9R10NCONR11-、HO(CH2)2-6O-、R12R13NSO2(CH2)m-、(4-吗啉基)C2-6烷氧基、-NR14SO2C1-6烷基、芳氧基、杂芳基(被C1-6烷基任选取代)、CO2H、R21R22N(C1-4烷基)-、C1-6烷氧基CONR23(CH2)m-、芳基(被C1-6烷基任选取代)的取代基任选取代；稠合于C4-7环烷基环的芳基，其中所述环烷基环被一个或更多个＝O任选取代；稠合于杂环基环的芳基，其中所述杂环基环被一个或更多个选自＝O、-COC1-4烷基、C1-4烷基的取代基任选取代；杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)-，其中所述杂芳基被一个或更多个选自C1-6烷基、芳基(C1-4烷基)、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷氧基CO的取代基任选取代；或者任选稠合于芳基或杂芳基环的杂环基；R2为氢或C1-6烷基；R34为氢或下式的基团 其中R3为被一个或更多个选自-OH、-NR16COR15、-NR17R18、-CO2R24、C1-6烷氧基CONR25-、-CONR26R27、C1-6烷氧基-、C1-6烷基SO2NR33-或者具有下式之一的基团的取代基任选取代的C1-6烷基； C3-7环烷基；芳基或芳基(C1-6烷基)-，其中所述芳基被一个或更多个选自C1-6烷基-、卤素-、C1-6烷氧基-、-CO2R28、-CH2CO2H、-OH、芳基(被C1-6烷氧基任选取代)、杂芳基、-CONR29R30、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基(C1-6烷氧基)-、-CF3的取代基任选取代；杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)-，其中所述杂芳基被一个或更多个C1-6烷基或者-CONR29R30基团任选取代；或者被一个或更多个选自以下的取代基任选取代的杂环基C1-6烷基-、C1-6烷基CO-、C3-7环烷基CO-、杂芳基CO-(被一个或更多个C1-4烷基-基团任选取代)、C1-6烷氧基CO-、芳基CO-、R31R32NCO-、C1-6烷基SO2-、芳基SO2、-杂芳基SO2(被一个或更多个C1-4烷基或C1-4烷基CONH-基团任选取代)，所述杂环基通过碳原子连接于S(＝O)n；m为0-6；n为0、1或2；R19为氢、C1-6烷基或者下式的基团 R20为氢、C1-6烷基、卤素或者C1-6烷氧基；R4-18、R21-25、R28和R31-33全部独立表示H、C1-6烷基；R26和R27独立表示H、C1-6烷基、C3-7环烷基或者杂环基；R29和R30独立表示H、被OH任选取代的C1-6烷基；R7和R8与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环；R9和R10与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环；
R17和R18与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环例如吗啉；R21和R22与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环；R26和R27与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环；R29和R30与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环例如吗啉；R31和R32与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环；条件是R34和R19两者不能同时表示R3S(＝O)n-。
如在此使用的，术语“烷基”指含有具体数目碳原子的直形或者分支烃链。例如，C1-6烷基意指含有至少1个和最多6个碳原子的直形或者分支烷基链。如在此使用的“烷基”的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。C1-4烷基为优选的，例如甲基、乙基或异丙基。所述烷基可由一个或更多个氟原子任选取代，例如三氟甲基。
如在此使用的，术语“烷氧基”指直形或者分支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙-1-氧基、丙-2-氧基、丁-1-氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基或己氧基。C1-4烷氧基为优选的，例如甲氧基或乙氧基。所述烷氧基可由一个或更多个氟原子任选取代，例如三氟甲氧基。
如在此使用的，术语“环烷基”指含有具体数目碳原子的非芳族烃环。例如，C3-7环烷基意指含有至少3个和最多7个环碳原子的非芳族环。如在此使用的“环烷基”的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。C3-6环烷基为优选的，例如环戊基或环己基。
当在此使用时，除非另外定义，术语“芳基”指在环系统中含有最多达10个碳原子的单-或双环碳环芳族环系统，例如苯基或萘基，任选稠合于C4-7环烷基或者杂环基环。
如在此使用的，除非另外定义，术语“杂芳基环”和“杂芳基”指含有1个或更多个选自氧、氮和硫的杂原子的单环5-至7-元杂环芳族环。在一个具体的方面，这样的环含有1-3个杂原子。优选地，杂芳基环含有5或6个环原子。杂芳基环的实例包括(但不限于)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。术语“杂芳基环”和“杂芳基”也指含有至少1个选自氧、氮和硫的杂原子，优选含有1-4个杂原子，更优选含有1-3个杂原子的稠合双环杂环芳族环系统。优选地，所述稠合环每一个独立含有5或6个环原子。稠合芳族环的实例包括(但不限于)喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮杂萘基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基和苯并噻二唑基。所述杂芳基可通过任何具有自由化合价的原子连接于分子的其余部分。
如在此使用的，术语“杂环基”指含有至少1个选自氧、氮和硫的杂原子的单环3-至7-元饱和或非芳族的、不饱和环。在一个具体的方面，这样的环含有1或2个杂原子。优选地，杂环基环含有5或6个环原子。杂环基的实例包括(但不限于)1-氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂基、氮杂基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和1，4-二噁烷基。
如在此使用的，术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。优选的卤素为氟、氯和溴。特别优选的卤素为氟和氯。
如在此使用的，术语“任选的”意指随后被描述的事件可以发生或可以不发生，并且包括发生的事件和未发生的事件两者。
如在此使用的，术语“取代的”指用指定的取代基或者被允许的多取代度的取代基(multiple degrees of substitution)取代，除非另外指明。当一种或更多种取代基被涉及时，这将指例如1-4个取代基。并且优选为1-2个取代基。
在一个实施方案中，R1选自C3-7环烷基，具体为环己基；由一个或更多个选自以下的取代基任选取代的芳基C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基(C1-4烷基)-、-CN、-(CH2)mOH、-CF3、C1-6烷氧基C2-6烷氧基-、R4R5NCO、C1-6烷基CONR6、R7R8N-、C1-6烷氧基羰基、HO(CH2)2-6O-、C1-6烷基CO-、杂芳基(被C1-6烷基任选取代)，具体为噁唑基、吡唑基或1，2，4-噁二唑基；芳基(C1-2烷基)，其中所述芳基被-OH任选取代；稠合于C5-6环烷基环的芳基，其中所述环烷基被(＝O)任选取代；稠合于杂环基环的芳基，其中所述杂环基环被一个或更多个选自＝O、C1-4烷基的取代基任选取代；被一个或更多个C1-6烷基、卤素(尤其是氯或氟)或C1-6烷氧基任选取代的杂芳基，尤其是其中杂芳基表示苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吡啶基和吡唑基；杂芳基(C1-2烷基)，其中所述杂芳基被一个或更多个C1-6烷基任选取代，尤其是其中杂芳基表示吡啶基、吡唑基；或杂环基，尤其是四氢吡喃基。
稠合于C5-6环烷基环的合适的芳基的实例包括
稠合于杂环基环的合适的芳基的实例包括 另一个实施方案为稠合于杂环基环的以下芳基 在另一个实施方案中，R1选自由一个或更多个选自以下的取代基任选取代的芳基甲基、乙基、氟、氯、-CN、-CH2OH、-OMe、-OH、-NMe2、-O(CH2)2OH、-CF3、-COMe、用甲基取代的1，2，4-噁二唑基；具体的取代芳基包括(3-甲氧基)苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟-3-(甲氧基)苯基、3-乙酰基苯基、4-羟基-3-(甲氧基)苯基、2-氟-3-氯苯基、2，3-二氟苯基、3，5-二氟苯基；稠合于环己烷或环戊烷环的芳基，其中所述环戊烷环被(＝O)任选取代，尤其是以下稠合系统 用甲基任选取代的稠合于杂环基环的芳基，尤其是以下杂环基环稠合的芳基系统 或者由一个或更多个甲基、乙基、氟、氯或者甲氧基任选取代的杂芳基，具体为由一个或更多个甲基、乙基、氟、氯或者甲氧基任选取代的吡啶基、苯并咪唑基、吡唑基或吲唑基，优选为1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、5-(甲氧基)-3-吡啶基、3-吡啶基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、5-甲基-3-吡啶基、1，3-苯并噻唑-6-基、5-氟-3-吡啶基或者5-氯-3-吡啶基。
在一个实施方案中，R2为氢。
在一个实施方案中，R3选自由一个或更多个选自-NR16COR15、OH-、C1-6烷氧基CONR25、-CONR26R27、-NH2、-NR17R18、-CO2R24、C1-6烷氧基-的取代基任选取代的C1-6烷基，
或者具有下式之一的基团 C3-7环烷基；由一个或更多个选自C1-6烷基-、卤素-、C1-6烷氧基-、-CO2R28、-OH、-CONR29R30、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基(C1-6烷氧基)的取代基任选取代的芳基；芳基(C1烷基)，其中所述芳基由一个或更多个C1-6烷氧基任选取代；杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)，其由一个或更多个C1-6烷基或者-CONR29R30任选取代；或者由一个或更多个选自C1-6烷基-、C1-6烷基CO-、C3-7环烷基CO-、杂芳基CO-(由一个或更多个C1-4烷基-任选取代)、C1-6烷氧基CO-、芳基CO-、C1-6烷基SO2-的取代基任选取代的杂环基。
在另一个实施方案中，R3选自甲基、乙基、正丙基、叔丁基、异丙基、MeCONH(CH2)2-、Me2NCO(CH2)2-；环戊基；由一个或更多个甲氧基、甲基、-CONH2或-CONMe2基团任选取代的芳基，尤其是4-(甲氧基)苯基、苯基、3-[(二甲基氨基)羰基]苯基、4-甲基苯基、3-[(甲氧基)羰基]苯基、3，4-双(甲氧基)苯基、3，4，5-三(甲氧基)苯基、3-(乙氧基)苯基；由一个或更多个选自MeCO-、环丙基CO、2-呋喃基CO-或MeSO2-的取代基任选取代的杂环基；尤其是其中所述杂环基为四氢吡喃-4-基；四氢呋喃-3-基或者由一个或更多个选自MeCO-、环丙基CO、2-呋喃基CO-或MeSO2-的取代基取代的哌啶基，尤其是1-乙酰基-4-哌啶基、1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基、1-(环丙基羰基)-4-哌啶基；
杂芳基，其中所述杂芳基表示用CONMe2任选取代的3-吡啶基，尤其是5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基。
在一个实施方案中，R9和R10与它们所连接的氮原子一起表示4-吗啉基。
在一个实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8、R11-16和R21-25以及R28-33独立选自氢和甲基。
在一个实施方案中，R26和R27独立选自氢、甲基、环丙基或4-四氢吡喃基，或者R26和R27与它们所连接的氮一起形成杂环基环，尤其是吡咯烷基或吗啉基。
在一个实施方案中，R19为氢、C1-6烷基或MeSO2-。在另一个实施方案中，R19为氢或甲基，尤其是氢。
在一个实施方案中，R20为氢、卤素或C1-6烷基。或者R20为氢、氯、氟、甲基或乙基。在另一个实施方案中，R20为甲基、乙基或氯。
在一个实施方案中，m为0或1。
在一个实施方案中，n为1或2，尤其是2。
在一个实施方案中，R34表示下式的基团 应该理解本发明包括以上在此涉及的取代基的所有组合。
应该理解本发明包括以上在此描述的具体和优选的基团的所有组合。
本发明具体的化合物包括在实施例中提及的那些化合物和它们药学上可接受的盐。可被提及的具体实例包括实施例74-[(3-甲基苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例84-[(3-氰基苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例204-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例274-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，
实施例324-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例354-[(3-氯苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例434-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例454-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例524-[(3-氰基苯基)氨基]-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例664-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例744-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例896-(环戊基磺酰基)-4-[(3-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲酰胺，实施例1284-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，实施例1296-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，实施例1306-{[2-(乙酰氨基)乙基]磺酰基}-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，实施例1336-[(1，1-二甲基乙基)硫基]-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，实施例1356-{[2-(乙酰氨基)乙基]硫基}-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，实施例1634-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例1674-{[4-羟基-3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例1744-[(3-乙酰基苯基)氨基]-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例1848-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，
实施例1854-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例1867-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例2658-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，实施例2664-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，实施例2674-[(3-乙酰基苯基)氨基]-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，实施例2688-甲基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，实施例2694-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基氨基)-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，实施例2704-[(3-氯苯基)氨基]-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，实施例2714-[(3-氰基苯基)氨基]-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，实施例2724-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，实施例2734-[(3-氟苯基)氨基]-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，实施例2854-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，实施例2878-甲基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，实施例2928-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，
实施例2944-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例3038-甲基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例3074-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例3088-甲基-6-(甲基磺酰基)-4-(3-吡啶基氨基)-3-喹啉甲酰胺，实施例3098-甲基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例3114-[(3-氟苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例3124-[(3-氰基苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例3154-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例3168-甲基-4-{[5-(甲氧基)-3-吡啶基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例3178-甲基-4-[(5-甲基-3-吡啶基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例3698-氯-4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例3708-氯-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例3718-氯-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例3728-氯-4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例3738-氯-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，
实施例3748-氯-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例3793-[(3-(氨基羰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-喹啉基)磺酰基]苯甲酸甲酯实施例3806-{[3，4-双(甲氧基)苯基]磺酰基}-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，实施例3818-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-{[3，4，5-三(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐，实施例3826-{[3，4-双(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，实施例3836-{[3-(乙氧基)苯基]磺酰基}-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，实施例3926-{[2-(乙酰氨基)乙基]磺酰基}-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，实施例3996-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，实施例4006-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，实施例4084-[(3-氰基苯基)氨基]-6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，实施例4096-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-3-喹啉甲酰胺，实施例4144-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，实施例4266-[(1-乙酰基-4-哌啶基)磺酰基]-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，实施例4426-{[1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，
实施例4434-[(3-氰基苯基)氨基]-6-{[1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，实施例4456-{[1-(环丙基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，实施例4464-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-{[1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，实施例4476-{[1-(环丙基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，实施例4516-[(1-乙酰基-4-哌啶基)磺酰基]-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，实施例4574-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-({2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例4596-{[1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-3-喹啉甲酰胺，实施例4756-{[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]磺酰基}-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，实施例5004-[(2，3-二氟苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例5014-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例5024-[(3，5-二氟苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例5394-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例5404-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例5466-({5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐，
实施例5798-甲基-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-(3-吡啶基氨基)-3-喹啉甲酰胺，实施例5806-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-8-甲基-4-(3-吡啶基氨基)-3-喹啉甲酰胺，实施例5844-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-8-甲基-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，实施例5856-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，实施例5884-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-(甲基亚硫酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例5904-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，实施例5918-乙基-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例5928-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例5934-[(3-氰基苯基)氨基]-8-乙基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例5988-乙基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例5994-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-乙基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例6008-乙基-6-(甲基磺酰基)-4-(3-吡啶基氨基)-3-喹啉甲酰胺，实施例6244-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-氟-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例6668-氯-4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-(乙基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例6678-氯-4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-(丙基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例6688-氯-4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，实施例6698-氯-4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，实施例6704-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，实施例6716-(乙基磺酰基)-4-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，实施例6746-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-[(5-氟-3-砒啶基)氨基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，实施例6768-氯-4-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，实施例6778-氯-6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-3-喹啉甲酰胺，实施例6784-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-(乙基磺酰基)-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，实施例6794-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-6-(丙基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，实施例6804-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，及其药学上可接受的盐。
优选的化合物包括8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，8-甲基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，4-[(3-氰基苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，8-甲基-4-[(5-甲基-3-吡啶基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐，6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-{[1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-({2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，6-({5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐，4-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-8-甲基-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，8-氯-6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-3-喹啉甲酰胺，及其药学上可接受的盐。
本发明化合物的盐也包括在本发明的范围内。因为它们在医学中的潜在用途，式(I)化合物的盐优选为药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐可包括酸或碱加成盐。通过任选在合适的溶剂例如有机溶剂中，使式(I)化合物与合适的无机或有机酸(例如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、苯甲酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸或者萘磺酸)反应可形成药学上可接受的酸加成盐，得到通常例如通过结晶和过滤分离的所述盐。式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可为例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、乙酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、对-甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或者萘磺酸盐。通过任选在合适的溶剂例如有机溶剂中，使式(I)化合物与合适的无机或有机碱反应可形成药学上可接受的碱加成盐，得到通常例如通过结晶和过滤分离的碱加成盐。其它非药学上可接受的盐例如草酸盐或三氟乙酸盐可被用于例如本发明化合物的分离，并且被包括在本发明的范围内。本发明包括在其范围内的是式(I)化合物的盐的所有可能的化学计量的和非化学计量的形式。
也被包括在本发明范围内的是本发明化合物和盐的所有溶剂合物、水合物和复合物。
某些式(I)化合物可以化学计量的形式存在(例如它们可包含一个或更多个不对称碳原子或者可呈现顺-反异构现象)。这些化合物的各立体异构体(对映体和非对映体)和混合物被包括在本发明范围内。本发明也包括作为含有其异构体的混合物的由式(I)表示的化合物的各异构体，其中一个或更多个手性中心被颠倒。同样，应该理解式(I)化合物可以互变异构形式而不是在式中显示的形式存在并且这些也被包括在本发明范围内。
本发明的化合物可以通过多种方法包括标准化学方法被制备。任何先前定义的变量将继续具有先前定义的含义，除非另外指明。以下阐述例证性的合成通法，而本发明的具体化合物在工作实施例中制备。
方法a通过用式R1R2NH的胺处理(其中R1和R2如上定义)式II的化合物，其中R34、R19和R20如上定义，和X表示卤素原子，
可制备式(I)化合物，其中R34、R19、R20、R1和R2如上定义。
用于方法a)的合适的条件包括在合适的溶剂例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或乙醇中，于合适的温度例如室温和溶剂的回流温度之间的温度例如80℃下，任选在合适的碱例如N，N-二异丙基乙胺存在下，或者在酸催化剂例如胺碱的盐，如吡啶盐酸盐存在下搅拌。或者，可在微波辐射(于合适的功率例如100-300W如150W)下，在合适的溶剂例如N-甲基-2-吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺中，于合适的温度例如60-200℃如150℃下实施方法a)。
通过在合适的催化剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，用合适的氯化剂例如亚硫酰氯处理式(IV)的化合物，其中R34、R19和R20如上定义， 随后通过用在合适条件下的氨例如在室温下的880氨处理，可制备式(II)的化合物，其中R34、R19、R20和X如上定义。
通过在合适的溶剂例如乙醇中，于合适的温度例如室温下，用合适的碱例如氢氧化钠水溶液水解式(V)的化合物，其中R34、R19和R20如上定义，
可制备式(IV)的化合物，其中R34、R19和R20如上定义。
通过在合适的溶剂例如二苯醚中，于合适的温度例如200-300℃下，如250℃下加热，从式(VI)的化合物，其中R34、R19和R20如上定义， 可制备式(V)的化合物，其中R34、R19和R20如上定义。
式(IV)、(V)和(VI)的化合物的制备，其中R34表示MeSO2-，R19表示H和R20表示H，在专利申请WO 02/068394A1(葛兰素集团有限公司(Glaxo Group Limited))中先前已得到详细描述。
从式(VII)的化合物(其中R34、R19和R20如上定义)和式(VIII)的化合物 可制备式(IV)的化合物，其中R34、R19和R20如上定义。
合适的条件包括在合适的溶剂例如乙醇中或在不存在溶剂下，于合适的温度例如60-100℃，如在80℃下，与式(VII)和(VIII)的化合物一起加热。
通过还原式(XIV)的化合物，其中R34、R19和R20如上定义，可制备式(VII)的化合物，其中R34、R19和R20如上定义。
合适的条件，其中n＝1或2，包括在合适的溶剂例如乙酸中，用氢和合适的催化剂例如披钯碳催化氢化。
合适的条件，其中n＝0，包括在合适的温度例如85-90℃下，在稀乙酸中用还原剂例如铁还原。
从式(XV)的化合物，其中R19表示氢或C1-6烷基和R20如上定义，与式(XVI)的化合物，其中R3如上定义并且n＝0或2，可制备式(XIV)的化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-，R19表示氢或C1-6烷基，n为0或2和R20如上定义； 合适的条件，其中n＝0，包括在合适的温度例如室温下，于合适的溶剂例如乙腈中，在合适的碱例如碳酸钾存在下，用式(XVI)的硫醇(n＝0)处理式(XV)的化合物。当n＝2时，合适的条件包括在合适的温度例如30-100℃下，例如在50℃下，于合适的溶剂例如二甲基乙酰胺中，用式(XVI)的亚磺酸的钠盐(n＝2)处理式(XV)的化合物。
或者，通过在合适的温度例如室温下，于合适的溶剂例如甲醇和水的混合物中，用合适的氧化剂例如过硫酸氢钾制剂氧化式(XIV)的化合物，其中n表示0，可制备式(XIV)的化合物，其中n表示2。通过在合适的温度例如20-40℃下，例如在室温下，于合适的溶剂例如二氯甲烷中，在合适的固体载体例如水合硅胶存在下，用合适的氧化剂例如硝酸高铈铵(ceric ammonium nirtate)氧化式(XIV)的化合物，其中n表示0，可制备式(XIV)的化合物，其中n表示1。
式R1R2NH的化合物可包含被适当保护的胺或酸基团。合适的保护基的实例和用于除去它们的方法是本领域熟知的，参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts’有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)’(第3版，J.Wiley和Sons，1999)。在式(I)化合物的合成中于任何合适的步骤，可实施加入或除去这样的保护基团。
或者通过用式R3SSnW3的三烷基锡烷(其中W表示C1-6烷基例如正丁基)处理式(IX)化合物，其中X表示氯，Y表示碘，Z表示氢或C1-6烷基和R20如上定义，可制备式(II)化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-，n表示0，R19表示氢或C1-6烷基，X表示氯和R20如上定义。合适的条件包括在合适的温度例如80-150℃之间的温度下，例如在110℃下，于合适的溶剂例如甲苯中，在合适的催化剂例如钯催化剂如在四重三苯基膦钯(O)存在下加热。
方法b或者，通过用式R3SH的硫醇或其钠盐R3SNa处理，其中R3如上定义，从式(III)的化合物，其中R1、R2和R20如上定义，并且Z表示氢、C1-6烷基或者卤素例如氯和Y表示氢、氯、溴或碘， 可制备式(I)的化合物，其中R1、R2、R34、R19和R20如上定义和n＝0，条件是Y和Z中至少一个表示卤素。
用于方法b)的合适的条件包括在合适的催化剂例如钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)钯(II)和合适的配体例如膦配体如(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)存在下和在合适的碱例如叔丁醇钾存在下，于合适的温度例如60-150℃如在110℃下，在合适的溶剂例如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中加热。
或者，用于方法b)的条件包括任选在合适的催化剂例如铜催化剂如碘化铜(I)存在下和在合适的碱例如磷酸钾或碳酸钾存在下，以及任选在合适的配体例如N，N-二乙基水杨酰胺存在下，于合适的温度例如60-150℃如在85℃下，在合适的溶剂例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮或二甲氧基乙烷中加热。
通过用式R1R2NH的胺(其中R1和R2如上定义)处理式(IX)的化合物，其中R20、X、Y和Z如上定义，可制备式(III)的化合物，其中R1、R2、R20、Y和Z如上定义。
合适的条件包括任选在碱例如N，N-二异丙基乙胺存在下，或者在酸催化剂例如吡啶盐酸盐存在下，于合适的温度例如室温与溶剂的回流温度之间的温度例如80℃下，在合适的溶剂例如乙腈中搅拌。或者，在合适的温度例如60-200℃如在150℃下，在合适的溶剂例如N-甲基-2-吡咯烷酮中，于合适的功率例如100-300W如150W下，在微波辐射下，可实施从式(IX)的化合物制备式(III)的化合物。
按照以下合成流程，流程1，可制备式(IX)的化合物，其中R19、R20、Y和Z如上定义
流程1 用于流程1反应的合适的条件为(A)在合适的温度例如在60-100℃如在80℃下，在不存在溶剂下，将式(X)与(VIII)的化合物一起加热；(B)在合适的温度例如在200-300℃如在250℃下，于合适的溶剂例如二苯醚中加热式(XI)的化合物；(C)在合适的温度例如在室温下，于合适的溶剂例如乙醇中，用合适的碱例如氢氧化钠水溶液水解式(XII)的化合物；(D)在合适的催化剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，用合适的卤化剂例如氯化剂，如亚硫酰氯处理式(XIII)的化合物，随后用在合适的条件下的氨，例如在室温下的880氨处理。
式(IX)和(XII)化合物的制备先前已在Indian Journal of Chemistry，Section BOrganic Chemistry Including Medicinal Chemistry，2002，41B(3)，650-652中有描述，其中Y表示碘和Z与R20两者表示氢。式(XIII)化合物的制备先前已在PCT国际专利申请(1999)，WO9932450A1中有描述，其中Y表示碘和Z与R20两者表示氢。
式(X)的化合物也是已知的化合物(例如可从市售供应商如Aldrich得到)或者可通过常规方法制备。
按照以下流程，通过用式R3SH的硫醇，其中R3如上定义，处理式(XII)的化合物，其中Y和R20如上定义，和Z表示氢或C1-6烷基，可制备式(V)的化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-，R19表示氢或C1-6烷基，R20如上定义和n＝0 用于从式(XII)的化合物和式R3SH的硫醇制备式(V)的化合物的合适的条件包括在合适的催化剂例如钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)钯(II)和合适的配体例如膦配体如(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)存在下和在合适的碱例如叔丁醇钾存在下，于合适的温度例如60-120℃如在110℃下，在合适的溶剂例如甲苯中加热。
式R1R2NH和R3SH的化合物也是已知的化合物(例如可从市售供应商如Aldrich得到)或者可通过常规方法制备。
某些式R3SH的化合物可从式R3SSR3的化合物制备。合适的条件包括在合适的温度例如20-100℃之间的温度下如在40℃下，于合适的溶剂例如水和1，4-二噁烷的混合物中，在酸例如浓盐酸存在下，用合适的还原剂例如膦如三苯基膦处理。或者某些式R3SH的化合物可从式R3SO2Cl的化合物制备。合适的条件包括在合适的温度例如0℃-50℃之间的温度下如在20℃下，于合适的溶剂例如1，4-二噁烷中，用合适的还原剂例如膦如三苯基膦处理。
式R1R2NH的化合物可以游离碱形式或以合适的盐例如盐酸盐的形式使用。当游离碱形式为市售可得到时，通过常规方法可制备合适的盐形式。类似地，当盐形式为市售可得到时，通过常规方法可制备游离碱形式。
式R3SH的化合物可包含被适当保护的胺或酸基团。合适的保护基的实例和用于除去它们的方法为本领域熟知的，参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts’有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)’(第3版，J.Wiley and Sons，1999)。在式(I)化合物的合成中，于任何合适的步骤可实施加入或除去这样的保护基团。
方法c通过式(I)化合物之间的相互转换方法也可制备式(I)的化合物。例如，通过在合适的温度如在室温下，于合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺与苯甲醚的混合物中，用合适的氧化剂例如过硫酸氢钾制剂处理，从式(I)的化合物，其中n＝0或1，可制备式(I)的化合物，其中n＝2。通过在合适的温度例如20-40℃下，如在室温下，于合适的溶剂例如二氯甲烷中，在合适的固体载体例如水合硅胶存在下，用合适的氧化剂例如过硫酸氢钾制剂或硝酸铈铵氧化，从式(I)的化合物，其中n＝0，可制备式(I)的化合物，其中n＝1。
式(I)化合物之间的另一种相互转换方法可包括例如使用本领域技术人员熟知的官能团相互转化方法进行氧化、还原、水解、烷基化、脱烷基化、酰胺键形成、保护、脱保护、磺酰胺形成或取代。
方法d作为相互转换方法的一个具体实例，或者通过在合适的温度例如在室温下，任选在合适的碱例如N，N-二异丙基乙胺存在下，于合适的酰胺偶合剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸盐存在下，在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，使相应的式(I)化合物与伯或仲胺偶合，在式(I)中R3表示用-COOH取代的芳基，即式(XVII)的化合物， 其中R19表示氢或C1-6烷基，并且R1、R2、R20和n如上定义，可制备式(I)的化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-，R3表示用-CONR29R30取代的芳基，R19表示氢或C1-6烷基，并且其中R1、R2、R20、R29、R30和n如上定义(步骤(I))。
通过在合适的温度例如75℃下，于合适的溶剂例如乙醇中，用合适的碱例如氢氧化钠水溶液水解式XVIII的化合物， 其中R19表示氢或C1-6烷基，并且R1、R2、R20和n如上定义，可制备式(XVII)的化合物，其中R19表示氢或C1-6烷基，并且R1、R2、R20和n如上定义(步骤(II))。
通过在合适的温度例如室温下，于合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，用合适的氧化剂例如过硫酸氢钾制剂处理式(XVIII)的化合物，其中n＝0，可制备式(XVIII)的化合物，其中n＝2(步骤(III))。
通过用合适的硫醇例如3-巯基苯甲酸甲酯或4-巯基苯甲酸甲酯(两者从Toronto市售得到)处理式(III)的化合物，其中Z表示氢或C1-6烷基，可制备式(XVIII)的化合物，其中R19表示氢或C1-6烷基，R1、R2和R20如上定义和n＝0。用于这个方法的合适的条件包括任选在合适的配体例如N，N-二乙基水杨酰胺存在下，在合适的催化剂例如铜催化剂如碘化铜(I)存在下和在合适的碱例如磷酸钾或碳酸钾存在下，于合适的温度例如60-150℃如在85℃下，在合适的溶剂例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮中加热(步骤(IV))。
这个方法包括的步骤的顺序可以多种不同的方式排列。例如步骤(II)和(III)的顺序可被颠倒，以便先后通过步骤(IV)、步骤(II)、步骤(III)，再步骤(I)可制备式(I)的化合物。
通过类似的方法，或者如在以下流程中显示的那样，从式(III)的化合物，其中Z表示氢或C1-6烷基和合适的硫醇例如3-巯基丙酸乙酯(从Aldrich市售得到)，可制备式(I)的化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-和R3表示用-CONR26R27取代的C1-6烷基，并且其中R19表示氢或C1-6烷基，和R1、R2、R20、R26、R27和n如上定义流程2的步骤(I)-(IV)采用如在以上方法d中描述的条件。
这个方法包括的步骤的顺序可以多种不同的方式排列。例如步骤的顺序可被改变，以便先后通过步骤(IV)、步骤(II)、步骤(III)，再步骤(I)，从式(III)的化合物制备式(I)的化合物。
或者步骤的顺序可以被改变，以便先后通过步骤(IV)、步骤(II)、步骤(I)，再步骤(III)可制备式(I)的化合物。
流程2 其中R3为R26R27NCO(CH2)2-。
方法e作为相互转换方法的一个具体实例，或者通过在合适的温度例如室温下，于合适的碱例如胺碱如三乙胺存在下，在合适的溶剂例如1，4-二噁烷中，用亲电试剂例如酰化剂如酰氯处理式(XIX)的化合物，
其中R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基，可制备式(I)的化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-和R3表示哌啶基，它被选自C1-6烷基-、C1-6烷基CO-、C3-7环烷基CO-、杂芳基CO-(由一个或更多个C1-4烷基-任选取代)、C1-6烷氧基CO-、芳基CO-、R31R32NCO-、C1-6烷基SO2-、芳基SO2-或杂芳基SO2-(由一个或更多个C1-4烷基或C1-4烷基CONH-基团任选取代)的取代基取代，并且其中R1、R2、R20、R31、R32和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基。可被用于这个方法的另一些亲电试剂包括磺酰氯、烷基氯代甲酸酯、烷基卤化物和酸酐。
或者，通过在合适的温度例如室温下，任选于合适的碱例如N，N-二异丙基乙胺存在下，在合适的酰胺偶合剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸盐存在下，于合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中使式(XIX)的化合物与羧酸偶合，可制备式(I)的化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-和R3表示哌啶基，它被选自C1-6烷基CO-、C3-7环烷基CO-、杂芳基CO-(由一个或更多个C1-4烷基-任选取代)或者芳基CO-的取代基取代，且其中R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基(步骤(I))。
通过在合适的温度例如室温下，用合适的试剂例如强酸处理，如用三氟乙酸处理式(XX)的化合物，
其中R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基，可制备式(XIX)的化合物，其中R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基(步骤(II))。
通过在合适的温度例如室温下，于合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，用合适的氧化剂例如过硫酸氢钾制剂处理式(XX)的化合物，其中n＝0，可制备式(XX)的化合物，其中R1、R2和R20如上定义，R19表示氢或C1-6烷基和n＝2(步骤(III)。
通过用1，1-二甲基乙基4-巯基-1-哌啶羧酸酯(如在US5317025A中描述的那样制备)处理式(III)的化合物，其中R1、R2、Y和R20如上定义和Z表示氢或C1-6烷基，可制备式(XX)的化合物，其中R1、R2和R20如上定义，R19表示氢或C1-6烷基和n＝0(步骤(IV))。
用于这个方法的合适的条件包括在合适的催化剂例如钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)钯(II)和合适的配体例如膦配体如(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)存在下和在合适的碱例如叔丁醇钾存在下，于合适的温度例如60-150℃如在110℃下，在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺中加热。
这个方法包括的步骤的顺序可以多种不同的方式排列。例如步骤的顺序可以被改变，以便先后通过步骤(IV)、步骤(II)、步骤(I)，再步骤(III)可制备式(I)的化合物。
类似地，或者如在以下流程(流程3)中阐述的那样，从式(III)的化合物，其中R1、R2、Y和R20如上定义和Z表示氢或C1-6烷基，与硫醇例如叔丁基-N-(2-巯基乙基)氨基甲酸酯(Aldrich)，可制备式(I)的化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-和R3表示C1-6烷基，它被-NR17R18、-NR16COR15、C1-6烷氧基CONR25-或C1-6烷基SO2NR33-取代，和其中R1、R2、R20、R15、R17、R18和n如上定义，R19表示氢或C1-6烷基和R16、R25和R33表示氢。
流程3的步骤(I)-(IV)使用如在以上方法e中描述的条件。
流程3 其中R34表示C1-6烷基SO2-，其中所述C1-6烷基被R15CONR16-、C1-6烷氧基CONR25、C1-6烷基SO2NR33-或R17R18N-取代。
方法f作为相互转换方法的一个具体实例，或者通过在合适的温度例如0-100℃的温度下，例如在溶剂的回流温度下，于合适的碱例如碳酸钾存在下，在合适的的溶剂例如乙腈中，使式(XXI)的化合物，
其中R1、R2、R20和n如上定义且R19表示氢或C1-6烷基，与合适的烷化剂偶合，可制备式(I)的化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-和R3表示被C1-6烷氧基-、C3-7环烷氧基-或C3-7环烷基(C1-6烷氧基)-基团取代的芳基，R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基。
或者，通过在合适的偶合剂例如偶氮二羧酸二叔丁基酯存在下，于合适的温度例如室温下，在合适的溶剂例如四氢呋喃中，使式(XXI)的化合物与合适的醇偶合可制备式(I)的化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-和R3表示被C1-6烷氧基-、C3-7环烷氧基-或C3-7环烷基(C1-6烷氧基)-基团取代的芳基，R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基。
通过在合适的温度例如室温下，于合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，用合适的氧化剂例如过硫酸氢钾制剂处理，从式(XXI)的化合物，其中n＝0，可制备式(XXI)的化合物，其中n＝2。
通过用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯硫醇(按照EP465802A1制备)处理式(III)的化合物，其中R1、R2、R20和Y如上定义，和其中Z表示氢或C1-6烷基，可制备式(XXI)的化合物，其中R1、R2和R20如上定义，R19表示氢或C1-6烷基和n＝0。用于这个方法的合适的条件包括在合适的催化剂例如钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)钯(II)和合适的配体例如膦配体如(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)存在下和在合适的碱例如叔丁醇钾存在下，于合适的温度例如60-150℃如在110℃下，在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺中加热，随后在合适的温度例如在室温下，于合适的溶剂例如四氢呋喃中，用合适的氟化物源例如四丁基氟化铵脱保护。
这个方法包括的步骤的顺序可以多种不同的方式排列。
方法g通过式(I)化合物的保护的衍生物脱除保护方法，也可制备式(I)的化合物。合适的保护基的实例和脱除它们的方法是本领域熟知的，参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts’有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)’(第3版，J.Wiley和Sons，1999)。
作为其实例，通过在合适的条件下脱保护，例如用强酸如三氟乙酸处理，从式(I)的化合物，其中胺基团被保护，例如氨基甲酸酯基团，如作为氨基甲酸叔丁基酯，可制备含有伯或仲胺基团的式(I)化合物。
方法h作为相互转换方法的一个具体实例，通过在合适的温度例如0-30℃下，如在室温下，于合适的碱例如氢化钠存在下，在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，用合适的烷化剂烷基化，从式(XXVIII)化合物， 其中R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基，可制备式(I)化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-和R3表示C1-6烷氧基乙基-，R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基。
或者，通过在合适的偶合剂例如偶氮二羧酸二叔丁基酯存在下，于合适的温度例如室温下，在合适的溶剂例如四氢呋喃中使式(XXVIII)的化合物，其中R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基，与合适的醇偶合，可制备式(I)化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-和R3表示C1-6烷氧基乙基-，R1、R2、R20和n如上定义和R19表示氢或C1-6烷基。
通过在合适的温度例如室温下，于合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，用合适的氧化剂例如过硫酸氢钾制剂处理式(XXVIII)的化合物，其中n＝0，可制备式(XXVIII)的化合物，其中R1、R2和R20如上定义，R19表示氢或C1-6烷基。
通过用2-巯基乙醇(可从Aldrich得到)处理式(III)的化合物，其中R1、R2、R20和Y如上定义和Z表示氢或C1-6烷基，可制备式(XXVIII)的化合物，其中R1、R2和R20如上定义，R19表示氢或C1-6烷基和n＝0。用于这个方法的合适的条件包括在合适的催化剂例如钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)钯(II)和合适的配体例如膦配体如(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)存在下和在合适的碱例如叔丁醇钾存在下，于合适的温度例如60-150℃如在110℃下，在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中加热。
这个方法包括的步骤的顺序可以多种不同的方式排列。
方法i通过在合适的溶剂例如乙醇中，用合适的氢化方法例如披钯碳氢化，从式(XXIX)的化合物，其中Y表示氯、溴或碘，尤其是碘，n＝1或2和R1、R2、R3和R20如上定义，可制备式(I)的化合物，其中R34表示氢，R19表示R3S(＝O)n-，和R1、R2、R20和n如上定义。
通过在合适的温度例如室温下，于合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺与苯甲醚的混合物中，用合适的氧化剂例如过硫酸氢钾制剂处理式(XXIX)的化合物，其中n＝0，可制备式(XXIX)的化合物，其中Y表示氯、溴或碘，尤其是碘，n＝1或2，和R1、R2、R3和R20如上定义。
通过在合适的碱例如碳酸钾存在下，于合适的温度例如60-150℃下，如在100℃下，在合适的溶剂例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮中加热，从式(III)的化合物(其中R1、R2和R20如上定义，Y表示氯、溴或碘，尤其是碘，和Z表示氯、溴或碘，尤其氯)与式R3SH的硫醇可制备式(XXIX)的化合物，其中Y表示氯、溴或碘，尤其是碘，R1、R2、R3和R20如上定义和n＝0。
方法j作为相互转换方法的一个具体实例，通过在合适的温度例如120℃下，于合适的溶剂例如1，4-二噁烷中，用合适的烷化剂例如4-溴丁酸乙酯处理流程3中的式(XXVII)的化合物，其中R1、R2和R20如上定义和Z表示氢或C1-6烷基，可制备式(I)的化合物，其中R34表示R3S(＝O)n-和其中R3表示 和其中R1、R2、R20和n如上定义，R19表示氢或C1-6烷基。
本发明也提供在哺乳动物例如人中用作活性治疗物质的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物或盐可用于治疗和/或预防在此描述的任何疾病和/或用作磷酸二酯酶抑制剂，例如用作磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。“疗法”可包括治疗和/或预防。
也提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防哺乳动物例如人的炎性和/或变应性疾病的药物(例如药用组合物)中的用途。
也提供在需要它的哺乳动物(例如人)中治疗和/或预防炎性和/或变应性疾病的方法，方法包括给予哺乳动物(例如人)治疗有效量的如在此定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
确信磷酸二酯酶4抑制剂用于治疗和/或预防哺乳动物例如人的多种疾病，尤其是炎性和/或变应性疾病，例如哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、特应性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎(季节性或全年性的)、血管舒缩性鼻炎、鼻息肉、过敏性结膜炎、春季结膜炎、职业性结膜炎、传染性结膜炎、嗜酸性综合征、嗜酸性肉芽肿、牛皮癣、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)包括慢性支气管炎和肺气肿、败血症性休克、溃疡性结肠炎、克朗氏病、心肌和脑再灌注损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒素性休克、成年呼吸窘迫综合征、多发性硬化病或者记忆损伤(包括阿尔滋海默氏病)。
在治疗和/或预防中，炎性和/或变应性疾病优选为哺乳动物(例如人)的慢性阻塞性肺疾病(COPD)包括慢性支气管炎和肺气肿、哮喘、类风湿性关节炎、牛皮癣或变应性鼻炎。更优选地，所述治疗和/或预防为哺乳动物(例如人)的COPD，包括慢性支气管炎和肺气肿或者哮喘的治疗和/或预防。PDE4抑制剂被认为在治疗哮喘(例如参见M.A.Giembycz，Drugs，Feb.2000，59(2)，193-212；Z.Huang等，CurrentOpinion in Chemical Biology，2001，5，432-438，并在此得到引用)和COPD(例如参见S.L.Wolda，Emerging Drugs，2000，5(3)，309-319；Z.Huang等，Current Opinion in Chemical Biology，2001，5，432-438并在此得到引用)中是有用的。通常COPD的特征为由于慢性支气管炎和/或肺气肿引起气流阻塞(S.L.Wolda，Emerging Drugs，2000，5(3)，309-319)。
为了用于医学，本发明的化合物通常作为药用组合物给药。
因此本发明另一方面提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂的药用组合物。
所述药用组合物可用于治疗和/或预防任何在此描述的疾病。
所述式(I)化合物和/或药用组合物例如可经口服、非肠道(例如静脉内、皮下或者肌内)、吸入、鼻、经皮或直肠给药，或者作为局部治疗(例如软膏或凝胶)给药。因此，所述药用组合物优选适合于口服、非肠道(例如静脉内、皮下或者肌内)、吸入或者鼻内给药。更优选地，所述药用组合物适合于吸入或口服给予哺乳动物例如人。吸入给药包括经气溶胶或干燥粉末组合物局部给予肺。
适合于口服给药的药用组合物可为液体或者固体，例如它可以是溶液剂、糖浆剂、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊剂或者锭剂。
液体制剂通常包括所述化合物或药学上可接受的盐在合适的药学上可接受的液体载体例如含水溶剂如水、乙醇或甘油，或者油或非含水溶剂如表面活性剂例如聚乙二醇中的混悬剂或者溶液剂。所述制剂也可包含悬浮剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
适合于口服给药的为片剂的药用组合物可包含适合于制备片剂的一种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。这样载体的实例包括乳糖和纤维素。所述片剂也可或不包含一种或更多种药学上可接受的赋形剂，例如粘合剂、润滑剂如硬脂酸镁和/或片剂崩解剂。
可采用包胶囊方法制备适合于口服给药的为胶囊剂的药用组合物。例如，使用合适的药学上可接受的载体可制备包含活性成分的小丸，然后填充到硬明胶胶囊中。或者，使用任何合适的药学上可接受的载体例如水溶液、含水胶状物或者油可制备分散液、混悬液或者溶液剂，然后把所述分散液、混悬液或者溶液填充到硬或软明胶胶囊中。
所述式(I)化合物和/或药用组合物可经控释或者缓释制剂给药，如在WO 00/50011中所述。
非肠道组合物可包含所述化合物或药学上可接受的盐在灭菌含水载体或非肠道可接受的油中的溶液剂或者混悬剂。或者，所述溶液可被冻干；所述冻干的非肠道药用组合物可在临给药前用合适的溶剂重新构成。
用于鼻或吸入给药的组合物可便利地配制为气溶胶、溶液剂、混悬剂、滴剂、凝胶剂或者干燥粉末。
对于适合于和/或适用于吸入给药的组合物，所述式(I)的化合物或盐以粒径减小的形式存在是优选的，并且更优选的是体积减小的形式经微粉化得到或者可得到。减小体积的(例如微粉化的)化合物或盐的优选的粒径的D50值确定为约0.5-10微米(例如如采用激光衍射测量)。
气溶胶制剂，例如用于吸入给药，可包含所述活性物质在药学上可接受的水或非水溶剂中的溶液或混悬液。气溶胶制剂可以单或多剂量以在密封容器中的灭菌形式呈现，其可采取药筒形式或用于雾化装置或者吸入器重复填充。或者，所述密封容器可为单位分配装置例如单剂量鼻吸入器或配备有计量剂量阀门的气溶胶分配器，其打算在一旦所述容器中的内容物已经耗尽时被废弃。
当所述剂型包含气溶胶分配器时，其优选含有在压力例如压缩空气、二氧化碳下的合适的抛射剂，或有机抛射剂例如氯氟碳(CFC)或氢氟碳(HFC)。合适的CFC抛射剂包括二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷和二氯四氟乙烷。合适的HFC抛射剂包括1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷和1，1，1，2-四氟乙烷。所述气溶胶剂型也可采取泵雾化器的形式。
任选地，尤其对于干燥粉末可吸入组合物，用于吸入给药的药用组合物可被加入到被纵向固定在合适的吸入装置中的长条(strip)或带状物(ribbon)内侧的多元密封的剂量容器(例如含有干燥粉末组合物)中。所述容器为在需要时可破裂的或可剥落打开的，并且例如干燥粉末组合物的剂量可借助装置例如DISKUSTM装置，商标为GlaxoSmithKline，经吸入给药。所述DISKUSTM吸入装置例如在GB2242134A中有描述，并且在这样的装置中至少一种用于以粉末形式存在的药用组合物的容器(所述容器或容器优选为被纵向固定在支板或条板上的多元密封的剂量容器)被限定在两个彼此固定的可剥开的元件之间，所述装置包括限定所述容器或容器的开口位置的装置，用于在开口位置把元件剥开以打开容器的装置，和与打开的容器相连通的出口，通过所述出口使用者可从打开的容器中吸入粉末形式的药用组合物。
在药用组合物中，用于口服或非肠道给药的每一剂量单位优选包含0.01-3000mg，更优选为0.5-1000mg的作为游离碱计算的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。用于鼻或吸入给药的每一种剂量单位优选包含0.001-50mg，更优选为0.01-5mg的作为游离碱计算的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的药学上可接受的化合物或盐可以以，例如0.01mg-3000mg/天或0.5-1000mg/天的口服或非肠道剂量，或者0.001-50mg/天或0.01-5mg/天的鼻或吸入剂量的作为游离碱计算的每天剂量(对成年患者)给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明化合物、盐和/或药用组合物也可与一种或更多种其它治疗活性药物例如β2肾上腺受体激动剂、抗组胺药、抗变态反应药、抗炎药(包括甾体化合物)、抗胆碱能药物或抗感染药物(例如抗生素或抗病毒药)联合使用。
因此，本发明另一方面提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或更多种其它治疗活性药物例如β2-肾上腺受体激动剂、抗组胺药、抗变态反应药、抗炎药(包括甾体化合物)、抗胆碱能药物或抗感染药物(例如抗生素或抗病毒药)的组合。
β2-肾上腺受体激动剂的实例包括沙美特罗(例如外消旋物或单一对映体例如R-对映体)、沙丁胺醇、福莫特罗、沙甲胺醇、非诺特罗或特布他林及其盐，例如沙美特罗的昔萘酸盐、沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱或者福莫特罗的富马酸盐。长效作用的β2-肾上腺受体激动剂为优选，尤其是具有超过24小时治疗作用的那些β2-肾上腺受体激动剂，例如沙美特罗或福莫特罗。
抗组胺药的实例包括美沙吡林或氯雷他定。
甾体抗炎药的实例包括丙酸氟替卡松和布地萘德。
可与式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合使用的抗胆碱能化合物的实例在WO 03/011274 A2和WO 02/069945 A2/US2002/0193393 A1及US 2002/052312 A1中有描述。例如，抗胆碱能药包括毒蕈碱M3拮抗剂，例如异丙托溴铵、氧托溴铵或噻托溴铵。
其它合适的组合包括例如含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐与其它抗炎药例如抗炎皮质甾类或非甾体抗炎药(NSAID)例如白三烯拮抗剂(如孟鲁司特)、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂、腺苷a2a激动剂、趋化因子拮抗剂例如CCR3拮抗剂，或5-脂氧合酶抑制剂，或抗感染药(例如抗生素或抗病毒药)一起的联合。iNOS抑制剂优选口服给药。合适的iNOS抑制剂(包括氧化氮合成酶抑制剂)包括在WO 93/13055、WO98/30537、WO 02/50021、WO 95/34534和WO 99/62875中公开的那些iNOS抑制剂。合适的CCR3抑制剂包括在WO 02/26722中公开的那些CCR3抑制剂。
以上提到的所述组合可便利地以所用的药用组合物的形式呈现，因此药用组合物包含与显示本发明另一方面的一种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂一起的如上定义的联合。
这样组合中的各化合物可以序贯地或同时地以分开的或以联合的药用组合物的形式给药。
所有出版物，包括(但不限于)在本申请中引用的专利和专利申请，通过引用结合到此说明书中，好象每一个单个出版物具体并各自地通过完全充分的阐述结合到本文中。
现通过参照以下生物实验方法和实施例描述本发明的多个方面。这些实施例仅是例证性的并且不构成对本发明范围的限制。
生物试验方法PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5和PDE6初步试验方法如下面描述的那样可测量化合物的活性。本发明的优选化合物为选择性PDE4抑制剂，即它们比它们抑制其它的PDE’s例如PDE3和/或PDE5更强力地抑制PDE4(例如PDE4B和/或PDE4D)。
1.PDE酶来源和文献参考在WO 94/20079和在M.M.Mclaughlin等“一种来自人脑的低Km，咯利普兰敏感的cAMP特异性磷酸二酯酶cDNA的克隆和表达，重组蛋白质的生物化学性质及mRNA的组织分布”，J.Biol.Chem.，1993，268，6470-6476中公开了人重组PDE4B，具体地说是其2B剪接变体(HSPDE4B2B)。例如，在WO 94/20079的实施例1中，人重组PDE4B被描述例如通过加入150μM CuSO4诱导后在PDE缺乏的酵母酿酒酵母株GL62中表达，并且描述了酵母细胞溶胞液的100000xg上清液部分用于收获PDE4B酶。
在P.A.Baecker等“cDNA编码的人咯利普兰敏感的环AMP磷酸二酯酶(PDE IVD)的分离”，Gene，1994，138，253-256中公开了人重组PDE4D(HSPDE4D3A)。
在K.Loughney等“cDNAs编码的PDE5A，人cGMP-结合，cGMP-特异性3’，5’-环核苷酸磷酸二酯酶的分离和特征鉴定”，Gene，1998，216，139-147中公开了人重组PDE5。
自牛主动脉纯化PDE3。H.Coste和P.Grondin在“一种新的潜在的和特异性V型磷酸二酯酶抑制剂的特征鉴定”，Biochem.Pharmacol.，1995，50，1577-1585中报道了它在组织中的存在。
自牛视网膜纯化PDE6。P.Catty和P.Deterre在“视网膜cGMP特异性磷酸二酯酶通过限制性蛋白水解的活化和溶解性”，Eur.J.Biochem.，1991，199，263-269，A.Tar等在“牛视网膜cGMP磷酸二酯酶的纯化”，Methods in Enzymology.，1994，238，3-12，和/或D.Srivastava等在“镁对经牛视网膜棒环GMP磷酸二酯酶的环GMP水解的作用”，Biochem.J.，1995，308，653-658中报道了它在组织中的存在。
2.PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5或者PDE6活性的抑制作用放射性闪烁近似试验(SPA)通过闪烁近似试验(SPA)在96孔板上测定化合物抑制PDE4B或者4D(人重组体)、PDE3(得自牛主动脉)、PDE5(人重组体)或者PDE6(得自牛视网膜)催化活性的能力。在50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.5)、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.05％(w/v)牛血清白蛋白中，将受试化合物(优选作为在DMSO中的溶液，例如2微升(μI)体积)与PDE酶于环境温度下在Wallac Isoplates(编码1450-514)上预先温育10-30分钟。调节酶浓度以使温育期间在不含化合物的对照孔中发生不超过20％的底物水解。对PDE3，PDE4B和PDE4D试验，加入[5′，8-3H]腺苷酸3’，5’-环磷酸酯(Amersham Pharmacia Biotech，编码TRK.559或者Amersham Biosciences UK有限公司，Pollards Wood，，Chalfont StGiles，Buckinghamshire HP8 4SP，UK)以得到每孔0.05μCi和～10nM最终浓度。对PDE5和PDE6试验，加入[8-3H]鸟嘌呤3’，5’-环磷酸酯(Amersham Pharmacia Biotech，编码TRK.392)以得到每孔0.05μCi和～36nM最终浓度。例如含约100μl体积的试验混合液的板在轨道振摇器上被混合5分钟并在环境温度下温育1小时。加入在缓冲液中悬浮的磷酸二酯酶SPA珠(Amersham Pharmacia Biotech，编码RPNQ 0150)(每孔～1mg)以终止试验。把板密封并振摇且使之环境温度下静置35分钟至1小时使珠沉淀。采用WALLAC TRILUX1450Microbeta闪烁计数器测量结合的放射性产物。对抑制曲线，10个浓度(例如1.5nM-30μM)的每一化合物进行试验；更有效的化合物在低浓度范围内(试验浓度一般介于30μM-50fM之间)进行试验。采用活性基线(Activity Base)和XL拟合(ID Business SolutionsLimited，2 Ocean Court，Surrey Research Park，Guildford，Surrey GU27QB，联合王国)分析曲线。结果表示为pIC50值。
或者，以下面的荧光偏振(FP)试验可测量化合物的活性。
3.PDE4B或者PDE4D活性的抑制作用荧光偏振(FP)试验通过IMAP荧光偏振(FP)试验(Molecular Devices编码R8062)在384孔板上测定化合物抑制PDE4B(人重组体)和PDE4D(人重组体)催化活性的能力。在10mM Tris-HCl缓冲液(pH7.2)、10mM MgCl2、0.1％(w/v)牛血清白蛋白、0.05％NaN3中，受试化合物(小体积，例如0.5μl的DMSO溶液)与PDE酶在环境温度下于暗384孔微滴板(供应商NUNC，编码262260)上预先温育10-30分钟。设定酶的水平以使贯穿温育过程中反应是线性的。
加入荧光腺苷酸3’，5’-环磷酸酯(Molecular Devices编码R7091)，以得到～40nM最终浓度。在轨道振摇器上把板混合10秒并在环境温度下温育40分钟。加入IMAP结合剂(Molecular Devices编码R7207)以终止试验(60μl的以试剂盒储备悬浮液的结合缓冲液的1∶400稀释液)。环境温度下把板静置1小时。采用AnalystTM板读数器(得自Molecular Devices有限公司)测量与垂直光平行的FP比率。对抑制曲线，11个浓度(0.5nM-30μM)的每一化合物被试验；更有效的化合物在低浓度范围(试验浓度一般介于30μM-50fM之间)内被试验。采用活性基线和XL拟合(ID Business Solutions Limited)分析曲线。结果表示为pIC50值。
对给定的PDE4抑制剂，采用SPA和FP试验测量的PDE4B(或PDE4D)抑制值可略为不同。然而，在100种受试化合物的回归分析中，已发现采用SPA和FP试验测量的pIC50抑制值一般与0.5log单位的PDE4B和PDE4D吻合(线性回归系数对PDE4B 0.966和对PDE4D 0.971)，David R.Mobbs等，“IMAP荧光偏振试验与闪烁近似试验的磷酸二酯酶活性的比较”。节引自2003年度分子装置UK和欧洲用户会议，2003年10月2日，Down Hall，Harlow，Essex，联合王国)。
上面描述的本发明的化合物的实例抑制PDE4B(人重组体)酶的催化活性，pIC50值范围介于6.0-11.7之间。下面为某些实施例得到的生物数据(PDE4B和PDE5抑制活性)
4.呕吐许多已知的PDE4抑制剂大小不同程度地引起呕吐和/或恶心(例如参见Z.Huang等，Current Opinion in Chemical Biology，2001，5，432-438，具体参见第433-434页，在此通过引用结合到本文中)。因此，本发明的PDE4抑制化合物仅引起有限的或者可控制的呕吐副作用应为优选但非必须的。例如当给予雪貂(ferrets)通过化合物的呕吐样潜在性可测量呕吐副作用；例如口服或者非肠道给予化合物后人们可测量雪貂的呕吐开始发生的时间、呕吐程度、次数和/或持续时间和/或身体的扭曲。参见例如A.Robichaud等，“通过铁餐中的PDE IV抑制剂引起的呕吐”，Neuropharmacology，1999，38，289-297，erratumNeuropharmacology，2001，40，465-465。
实施例在这个部分，“中间体”代表打算用于“实施例”的合成的中间体化合物的合成。
在此使用的缩写HPLC 高效液相层析法NMR核磁共振LC/MS 液相层析法/质谱TLC薄层层析法SPE固相提取柱。除非另外指明，所述固相为硅胶。C18SPE指反相SPE柱(例如Varian Bond Elut C18柱)。氨基丙基SPE指硅胶SPE柱，其氨基丙基残基固定在固定相(例如IST IsoluteTM柱)。认为经SPE分离的化合物为游离碱。
SCX固相提取(SPE)柱，其苯磺酸残基固定在固定相(例如ISTIsoluteTM柱)。当用氨/甲醇洗脱时，认为经SCX分离的化合物为游离碱。
一般实验条件LC/MS(液相层析法/质谱)Waters ZQ质谱仪在阳离子电喷雾模式下操作，质量范围100-1000amu。
UV波长215-330nm柱3.3cm×4.6mm ID，3μm ABZ+PLUS流速3ml/分钟注射体积5μl溶剂A95％乙腈+0.05％甲酸溶剂B0.1％甲酸+10mM乙酸铵梯度按照以下梯度分布使用溶剂A和溶剂B的混合物(表示为％溶剂A在混合物中)0％A/0.7分钟，0-100％A/3.5分钟，100％A/1.1分钟，100-0％A/0.2分钟质谱联用自动制备型HPLC柱，条件和洗脱剂方法A所用制备柱为Supelcosil ABZplus(10cm×2.12cm内径，粒径5μm)UV检测波长200-320nm流速20ml/分钟注射体积0.5ml溶剂A0.1％甲酸溶剂B95％乙腈+0.05％甲酸梯度系统按照5个通常的梯度分布选择使用溶剂A和溶剂B的混合物(表示为％溶剂B在混合物中)，范围从开始的0-50％溶剂B，全部在100％溶剂B完成，以确保总体洗脱。
认为经这个方法分离的化合物为游离碱，除非R1或R3基团含有碱性部分，在此情况中可形成甲酸盐。
质谱联用自动制备型HPLC柱，条件和洗脱剂方法B所用制备柱为Supelcosil ABZplus(10cm×2.12cm内径，粒径5μm)UV检测波长200-320nm流速20ml/分钟注射体积0.5ml溶剂A水+0.1％三氟乙酸溶剂B乙腈+0.1％三氟乙酸梯度系统按照5个通常的梯度分布选择使用溶剂A和溶剂B的混合物(表示为％溶剂B在混合物中)，范围从开始的0-50％溶剂B，全部在100％溶剂B完成，以确保总体洗脱。
认为经这个方法分离的化合物为三氟乙酸盐。
质谱联用自动制备型HPLC柱，条件和洗脱剂方法C这个方法与方法A相同。在纯化后但是在溶剂除去前向含有产物的流分中加入过量的(几滴-0.5ml之间)稀盐酸。
认为经这个方法分离的化合物为盐酸盐。
经过滤直接从反应混合物中分离产物认为经这个方法从涉及到用式R1R2NH的胺替代4-氯喹啉中间体的反应物中分离的化合物是盐酸盐。
‘疏水玻璃料’这指Whatman PTFE过滤介质(玻璃料)，孔隙大小5.0μm，放置在聚丙烯管中。
Oasis柱这指Waters OasisTMHLB液相提取柱纯化后产物流分的蒸发参照柱层析法，SPE和制备型HPLC纯化包括用合适的方法蒸发含有流分的产物至干。
氨水溶液‘880氨’或‘0.880氨’指浓氨水(具体重力0.880)。
中间体和实施例在下文中未详述的所有试剂从已建立的供应商例如Sigma-Aldrich可市售得到。
中间体1. 1-(环戊硫基)-4-硝基苯 使环戊烷硫醇(1.0g)(可自Aldrich得到)溶于乙腈(10ml)中并加入碳酸钾(1.35g)。5分钟后，加入1-氟-4-硝基苯(1.38g)(可自Aldrich得到)并在室温下搅拌混合物过夜。用水稀释混合物并用乙醚提取。用1M氢氧化钠水溶液(20ml)、水(20ml)和1M盐酸水溶液(20ml)洗涤有机层。分离有机层并真空蒸发溶剂，得到为黄色液体的标题化合物(0.7g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.12(2H，m)，7.33(2H，m)，3.75(1H，m)，2.19(2H，m)，1.87-1.62(6H，m)。
中间体2. 1-(环戊基磺酰基)-4-硝基苯 将中间体1(0.7g)溶于甲醇(20ml)中并使溶液冷却至0℃。加入过硫酸氢钾制剂(1.93g)在水(20ml)中的溶液并在氮气下于室温下搅拌混合物2小时。用二氯甲烷提取混合物，分离这些层(疏水玻璃料)并蒸发有机层，得到为黄色油的标题化合物，放置结晶(0.79g)。
LC/MS Rt3.05分钟，m/z 273[MNH4+]中间体3. 4-(环戊基磺酰基)苯胺 使中间体2(13.1g)溶于乙酸(150ml)中并伴随搅拌下经披钯活性炭(1.6g)氢化过夜。通过硅藻土助滤剂过滤混合物并蒸发滤液，得到黄/绿色的油。用甲醇处理所述油并滤除不溶性沉淀，真空蒸发滤液，得到黄色固体。用乙醚研磨并过滤，得到为淡黄色固体的标题化合物(8.1g)。
LC/MS Rt2.5分钟，m/z 243[MNH4+]中间体4.({[4-环戊基磺酰基)苯基]氨基}次甲基)丙二酸二乙酯 使中间体3(10.8g)(Helvetica Chimica Acta 1983，66(4)，1046-52)和(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(11.4g)(可自Aldrich得到)在130℃下加热2小时。冷却后，刮下围绕烧瓶边缘的棕色油，其引起油固化。用甲醇研磨，得到米黄色固体，滤出，得到标题化合物(12.3g)。真空蒸发滤液，得到棕色油。经硅胶上的层析法纯化，先后用5％乙酸乙酯/环己烷和10％乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到橙色固体；用甲醇研磨并过滤，得到为黄色固体的标题化合物(2.5g；总产量14.8g)。
LC/MS Rt3.27分钟m/z 396[MH+]中间体5. 6-(环戊基磺酰基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯 使中间体4(14.7g)溶于二苯醚(150ml)中并在250℃下加热溶液30分钟。冷却后，用环己烷稀释混合物并滤出生成的沉淀，用另外的环己烷洗涤，得到为米黄色固体的标题化合物(10.9g)。
LC/MS Rt2.46分钟m/z350[MH+]中间体6. 6-(环戊基磺酰基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸 使中间体5(10.9g)溶于乙醇(100ml)和2M氢氧化钠(100ml)中并在回流下加热混合物3小时。冷却后，真空蒸发溶剂并使残余物溶于水中，用乙酸乙酯洗涤。用2M盐酸酸化水层至pH5-pH6之间，引起沉淀形成。滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥过夜，得到为米黄色固体的标题化合物(9.47g)。
LC/MS Rt2.65分钟m/z 322[MH+]中间体7. 4-氯-6-(环戊基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺 使中间体6(1.43g)悬浮于亚硫酰氯(20ml)中并加入N，N-二甲基甲酰胺(5滴)。在回流下加热混合物2小时。冷却后，真空蒸发亚硫酰氯并使生成的残余物用甲苯共沸。向所述黄色固体中滴加0.880氨(25ml)(注意升温)，并在室温下搅拌悬浮液16小时。滤出生成的沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(0.71g)。
LC/MS Rt2.47分钟m/z 339[MH+]
类似地制备以下中间体
中间体30. 4-氯-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺
按如中间体7的相同方法，从4-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯胺(Helvetica Chimica Acta(1983)，66(4)，1046-52)起始制备。LCMS Rt2.27分钟m/z 313[MH+]以与中间体7相同的方法，也制备以下中间体，
前提是以与中间体15相似的方法，从合适的4-氟硝基苯制备下式的中间体 中间体10.{[(4-碘苯基)氨基]次甲基}丙二酸二乙酯 将4-碘苯胺(208g)(可自Aldrich得到)和(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(210ml)(可自Aldrich得到)的混合物加热至约60℃，随后混合物放置固化。继续加热至100℃，然后混合物停止加热并粉碎。继续在100℃下加热1小时并收集固体，用环己烷(1L)和乙醇(2×500ml)洗涤，在40℃下真空干燥过夜，得到为白色固体的标题化合物(356g)。
LC/MS Rt3.57分钟m/z 390[MH+]中间体11. 6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯 将二苯醚(175ml)加热至回流温度，并沿着空气冷凝器逐渐加入中间体10。一旦所有的试剂已经加完，把混合物在回流下加热另外30分钟。然后冷却混合物并加入2-甲基戊烷(200ml)。经过滤收集形成的固体，得到标题化合物(24.6g)。
1H NMR(DMSO)δ8.58(1H，s)，8.42(1H，d)，7.99(1H，dd)，7.44(1H，d)，4.21(2H，q)，1.28(3H，t)。
中间体12. 6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸 使氢氧化钠(9.8g)溶于水(61ml)中并加入乙醇(30ml)。把生成的溶液加入到中间体11中并在氮气下，伴随搅拌，于回流下加热混合物60分钟。加入浓盐酸，得到白色沉淀。搅拌16小时后，滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(8.15g)。
LC/MS Rt3.01分钟m/z 316[MH+]中间体13. 4-氯-6-碘-3-喹啉甲酰胺
将中间体12(8.1g)分批加入到搅拌着的亚硫酰氯(60ml)中。加入N，N-二甲基甲酰胺(3滴)并在氮气下，伴随搅拌，于回流下加热混合物1.75小时。真空蒸发过量的亚硫酰氯并把残余物用甲苯(2×50ml)共沸。把生成的淡黄色固体分批加入到搅拌着的0.880氨(250ml)中并在室温下搅拌混合物1.5小时。滤出固体，用水洗涤并在60℃下真空干燥16小时，得到为白色固体的标题化合物(7.94g)。
LC/MS Rt2.72分钟m/z 332[MH+]以与中间体13相同的方法制备以下中间体
中间体68. 4，7-二氯-8-甲基-3-喹啉甲酰胺
以与中间体13类似的方法，从2-甲基-3-氯苯胺(Aldrich)制备中间体68。
LC/MS Rt3.00分钟m/z 255[MH+]
中间体14. 6-碘-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 使中间体13(5.0g)溶于乙醇(60ml)中，加入3-甲氧基苯胺(3.37ml)(可自Aldrich得到)并在回流下加热混合物2.5小时。滤出生成的沉淀并用乙醚洗涤，得到标题化合物。
LC/MS Rt2.59分钟m/z 420[MH+]以与中间体14相同的方法，用乙腈作为溶剂制备以下中间体


(a)盐形式HCl＝盐酸盐中间体63. 7-氯-6-碘-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 以与中间体14类似的方法，用乙腈作为溶剂从中间体67制备中间体63。
LC/MS Rt3.15分钟m/z 452[MH+]中间体66. 7-氯-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 以与中间体14类似的方法，用3-甲氧基苯胺从中间体68制备中间体66。
LC/MS Rt2.80分钟m/z 342[MH+]
中间体104. 7-氯-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 以与中间体14类似的方法，用乙腈作为溶剂，使用2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-胺，从中间体68制备中间体104。
LC/MS Rt2.80分钟m/z 354[MH+]中间体15. 3-甲基-4-硝基苯基苯基砜 在50℃下，将4-氟-2-甲基-1-硝基苯(2.6g)(可自Aldrich得到)和苯亚磺酸钠(3.0g)(可自Aldrich得到)在N，N-二甲基乙酰胺(40ml)中加热16小时。冷却后过滤混合物，收集滤液并真空除去溶剂。用环己烷研磨残余物并经过滤收集生成的沉淀，得到为白色固体的标题化合物(3.5g)。
LC/MS Rt3.22分钟，m/z 295[MNH4+]中间体18. 3-氨基-N-羟基苯甲亚胺酰胺
向3-氨基苄腈(4.0g)(可自Aldrich得到)在乙醇(100ml)中的搅拌着的溶液中加入盐酸羟胺(4.7g)和碳酸钾(14.0g)并在回流下加热混合物22小时。冷却至室温后，通过‘hyflo’助滤剂(filter aid)过滤混合物，用乙醇洗涤残余物并真空浓缩滤液，得到为粘稠油的标题化合物(5.3g)。
TLC SiO2(乙酸乙酯)Rf＝0.34中间体19. 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯胺 向中间体18(5.3g)在干燥四氢呋喃(50ml)中的搅拌着的溶液中先后加入4分子筛和氢化钠(60％分散液在矿物油中；1.5g)并在65℃下加热混合物30分钟。冷却至室温后，加入乙酸甲酯(2.8ml)并在回流下加热混合物16小时。冷却至20℃后，把混合物加入到水(100ml)中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。经硅胶上的层析法纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的标题化合物(4.0g)。
TLC SiO2(30％乙酸乙酯在环己烷中)Rf＝0.22中间体20. 1-[2-氨基-3-氯-6-(甲氧基)苯基]-2-氯乙酮 将三氯化硼(25g)加入到在0℃下的干燥二氯甲烷(250ml)中并搅拌生成的溶液10分钟，将2-氯-5-(甲氧基)苯胺(30.6g)(可自PfaltzBauer得到)在二氯甲烷(100ml)中的溶液于15分钟内滴加入到深红色/黑色混合物中，在0℃下搅拌20分钟。加入氯乙腈(29.5ml)，随后分批加入氯化铝(28.4g)。在室温下搅拌混合物1小时，然后在回流下加热3小时。用冰/水浴冷却混合物并先后加入2M盐酸和5M盐酸(200ml)。在室温下搅拌生成的两相混合物15小时，然后在80℃下加热30分钟。冷却至室温后，收集有机层并用二氯甲烷提取水层。用水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到为深土黄色固体的标题化合物(57.8g)。
TLC SiO2(30％乙酸乙酯在环己烷中)Rf＝0.52中间体21. 4-氨基-5-氯-1-苯并呋喃-3(2H)-酮 向氯化铝(77.6g)在干燥二氯甲烷(300ml)中的搅拌着的悬浮液中滴加中间体20(45g)在二氯甲烷(250ml)中的溶液。在回流下加热混合物6小时，然后冷却至室温。通过滴加2M盐酸分解混合物，然后加入甲醇和二氯甲烷并收集有机层。用二氯甲烷提取水层，经硫酸钠干燥合并的有机层并真空浓缩。使残余物溶于沸腾的甲醇中并加入过量的三乙胺。真空除去溶剂并使残余物吸收到硅胶上。经硅胶上的层析法纯化，用20％-50％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液洗脱，得到为橙/棕色固体的标题化合物(46.9g)。
TLC SiO2(30％乙酸乙酯在环己烷中)Rf＝0.66
中间体22.N-(5-氯-3-氧代-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺 向中间体21(2g)在二氯甲烷(35ml)中的于0℃下的搅拌着的溶液中先后加入三乙胺(2.1ml)和三氟乙酸酐(2.1ml)，并在0℃下搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。通过滴加水猝灭混合物，用水洗涤有机层并用二氯甲烷再次提取合并的水层。经硫酸钠干燥合并的有机层并真空浓缩。经硅胶上的层析法纯化，用10％乙酸乙酯在环己烷中洗脱，得到为亮黄色/橙色固体的标题化合物(1.0g)。
TLC SiO2(30％乙酸乙酯在环己烷中)Rf＝0.69中间体23.N-(5-氯-3-次甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺 向叔丁醇钾(2.0)和甲基三苯基磷鎓碘化物(7.1g)的混合物中加入干燥甲苯(70ml)并在室温下搅拌混合物30分钟，然后在回流下加热30分钟。使混合物冷却至室温，滴加中间体22(1.0g)在甲苯(30ml)中的溶液并在回流下加热混合物30分钟。冷却混合物并通过滴加饱和氯化铵溶液猝灭。在乙酸乙酯和水之间分配混合物并用水洗涤有机相。用乙酸乙酯再次提取合并的水层，经硫酸钠干燥合并的有机层并真空浓缩，得到深棕色的油。经硅胶上的柱层析法纯化，用10％乙酸乙酯在环己烷中洗脱，得到为玫瑰色固体的标题化合物(0.5g)。TLC SiO2(30％乙酸乙酯在环己烷中)Rf＝0.50中间体24. 2，2，2-三氟-N-(3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)乙酰胺 向中间体23(0.10g)在乙醇(20ml)中的溶液中加入10％披钯碳(0.20g)并在氢气氛下搅拌混合物20小时。通过‘hyflo’助滤剂过滤混合物，用乙醇洗涤并真空除去溶剂，得到为白色固体的标题化合物(0.092g)。
TLC SiO2(30％乙酸乙酯在环己烷中)Rf＝0.53中间体25. 3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-胺 向中间体24(0.087g)在2∶2∶1四氢呋喃∶甲醇∶水(5ml)中的搅拌着的溶液中加入氢氧化锂(0.149g)并在室温下搅拌混合物47小时，然后在60℃下搅拌2.5小时。真空除去溶剂并在乙酸乙酯和水之间分配残余物。用二氯甲烷再次提取水层，经硫酸钠干燥合并的有机层并真空浓缩，得到为无色油的标题化合物(0.049g)。
TLC SiO2(30％乙酸乙酯在环己烷中)Rf＝0.69
中间体26. 3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺 将3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺(1.0g)(可自Maybridge得到)在乙醇(20ml)中的溶液加入到5％披钯碳(0.5g)在乙醇(40ml)中的预氢化的悬浮液中。在氢气氛下搅拌生成的悬浮液3小时。通过‘hyflo’助滤剂过滤混合物并用乙醇(50ml)洗涤滤垫。真空蒸发合并的滤液，得到棕色胶状物。用2M碳酸钠溶液(100ml)处理胶状物并用乙酸乙酯(2×100ml)提取；经硫酸镁干燥有机层并真空除去溶剂。经硅胶上的层析法纯化，用乙醚洗脱，得到为白色结晶固体的标题化合物(0.5g)。
TLC SiO2(乙醚)Rf＝0.28中间体27. 1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-6-胺 向氯化锡(II)二水合物(4.7g)在浓盐酸(15ml)中的搅拌着的溶液中加入1，2-二甲基-6-硝基-1H-苯并咪唑(1g)(J.Chem.Soc.，1931，1143-1153)并在室温下搅拌混合物6小时。把混合物倾入到冰和氯仿中，通过加入10M氢氧化钠溶液碱化至pH10。用氯仿提取混合物几次，干燥合并的有机提取液并真空浓缩，得到棕色固体。使其从乙醇中结晶，得到标题化合物。
TLC SiO2(二氯甲烷∶甲醇∶880氨90∶10∶1)Rf0.75。
中间体28. 3-巯基-N，N-二甲基苯甲酰胺 于0℃下，将碘(1g)加入到3-[(二甲基氨基)羰基]苯磺酰氯(2g)(Borthwick等，J.Med.Chem.2002，45(1)，1-18)和三苯基膦(8.4g)在1，4-二噁烷中的搅拌着的溶液中。在环境温度下搅拌混合物0.5小时。将混合物倾入到亚硫酸钠溶液(50ml)中，用乙酸乙酯(2×30ml)提取并用2N氢氧化钠溶液(2×40ml)洗涤。酸化碱提取液并用二氯甲烷(3×50ml)再次提取。用水(100ml)洗涤提取液，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到为无色固体的标题化合物(1.1g)。
LC/MS Rt2.32分钟，m/z 182[MH+]中间体28. 3-巯基-N，N-二甲基苯甲酰胺(另一种合成) 使3，3’-二硫代双(N，N-二甲基苯甲酰胺)(Ger.Offen.(1978)，DE2821410)(54.2g)在1，4-二噁烷(400ml)和水(100ml)中的溶液温热至35℃并加入浓盐酸(3ml)。于25分钟内分批加入三苯基膦(55g)，维持温度在42℃以下，然后在40℃下搅拌混合物2.5小时。冷却至环境温度后，把混合物浓缩至大约200ml，在2N氢氧化钠水溶液(250ml)和乙酸乙酯(500ml)之间分配。分离水相并用乙酸乙酯(2×300ml)洗涤。用5N盐酸酸化水相并用乙酸乙酯(3×400ml)提取。合并酸性水相的有机提取液，经硫酸钠干燥并蒸发溶剂，剩下固体。使固体溶于热乙酸乙酯(100ml)中并向热溶液中加入40-60汽油(160ml)。使溶液冷却并滤出生成的固体，洗涤并干燥，得到标题化合物(28.4g)。
LC/MS Rt2.24分钟m/z 182[MH+]。
中间体29. 6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}硫基)-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-8-甲基喹啉-3-甲酰胺 将中间体45(0.5g)、中间体28(0.392g)、碘化亚铜(0.03g)和碳酸钾(0.38g)在1，3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(7ml)中的搅拌着的混合物在100℃下加热16小时。冷却混合物，倾入到水(100ml)中并用乙酸乙酯(3×40ml)提取。用水(100ml)洗涤提取液，干燥(Na2SO4)并蒸发。用乙酸乙酯(10ml)研磨残余的油，得到为淡黄褐色固体的标题化合物(0.263g)。
LC/MS Rt2.67分钟，m/z 487[MH+]中间体37.[(6-碘-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉基)羰基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 向中间体14(6.93g)在二氯甲烷(170ml)中的搅拌着的悬浮液中先后加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(2.42g)和二碳酸二叔丁基酯(18g)(Aldrich)。在室温下搅拌溶液25分钟，然后通过加入枸橼酸水溶液(200ml)猝灭并剧烈搅拌30分钟。分离有机层并用二氯甲烷(50ml)洗涤水层。用盐水(100ml)洗涤合并的有机提取液，经硫酸镁干燥并真空浓缩。用乙醚研磨残余物，得到黄色固体，经过滤收集，用乙醚(3×15ml)洗涤并真空干燥，得到为黄色固体的标题化合物(6.6g)。LC/MS Rt3.59分钟m/z 520[MH+]中间体47. 6-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)硫基]-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺 将中间体37(0.8g)和4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯硫酚(benzenethiol)(0.74g，EP465802A1)与(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)(0.05g)、叔丁醇钾(0.26g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.08g)在甲苯(30ml)中的搅拌着的混合物在106℃下加热18小时。冷却混合物，用乙酸乙酯(25ml)稀释并用碳酸钠溶液(30ml)洗涤。用水(30ml)洗涤有机提取液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。经硅胶上的层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/乙醚(7∶3)作为洗脱剂。真空浓缩合适的流分，得到为黄色泡沫的标题化合物(0.38g)。
LC/MS Rt3.9分钟，m/z 532[MH+]
中间体51. 4-氨基-1H-吲唑-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯 向4-硝基-1H-吲唑(1.57g，Journal of Heterocyclic Chemistry 1979，16(8)，1599-603)和二碳酸二叔丁基酯(2.33g)在乙腈(30ml)中的溶液中加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(0.059g)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后真空浓缩，剩下棕色固体，经硅胶SPE纯化，连续用二氯甲烷和乙醚洗脱，得到为黄色固体的4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(1.9g)。
LC/MS Rt3.26分钟，m/z 263[MH+]使4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(1.2g)溶于乙醇(150ml)中并在氢气氛(1大气压)下与10％披钯碳(0.24g)搅拌18小时。通过硅藻土垫过滤溶液并真空浓缩滤液，得到为橙黄色固体的标题化合物(1.03g)。
LC/MS Rt2.36分钟，m/z 234[MH+]中间体52. 3-[(3-(氨基羰基)-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-喹啉基)硫基]丙酸乙酯 使含有中间体35(1.4g)、3-巯基丙酸乙酯(0.74g，可自Aldrich得到)、叔丁醇钾(0.64g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.26g)和(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)(0.15g)的混合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中并在氮气氛下于100℃下搅拌18小时。真空浓缩溶剂并使残余物溶于甲醇中。经SPE柱上的层析法纯化，用甲醇和氨在甲醇中的溶液洗脱，得到为棕色泡沫的标题化合物(1.06g)。
LC/MS Rt2.69分钟，m/z 458[MH+]类似地制备以下中间体 中间体53. 3-[(3-(氨基羰基)-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-喹啉基)硫基]丙酸
将中间体52(0.95g)在乙醇(10ml)中的溶液用2M氢氧化钠(10ml)处理并使生成的溶液在室温下放置过夜。真空蒸发溶剂。使残余物溶于水中并用2M盐酸酸化至pH4。滤出生成的沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到为橙色固体的标题化合物(0.8g)。
LC/MS Rt2.3分钟，m/z 430[MH+]类似地制备以下中间体 中间体54. 4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(4-哌啶基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺三氟乙酸盐 CF3CO2H向在苯甲醚(9ml)中含有实施例377(0.64g)的混合物中加入95％三氟乙酸在水(16ml)中的溶液。在室温下搅拌混合物1.5小时并然后真空浓缩。使残余物与甲苯(2×20ml)共蒸发，用乙酸乙酯研磨并过滤，得到黄色固体。用乙酸乙酯再次研磨这个残余物并过滤，得到为黄色固体的标题化合物(0.570g)。
LC/MS Rt1.94分钟，m/z 455[MH+]中间体55.4-[(3-(氨基羰基)-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-喹啉基)磺酰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 在氮气氛下，向中间体35(1.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中加入4-巯基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.89g，US5317025A)、叔丁醇钾(0.46g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.19g)和(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)(0.11g)。把混合物加热至100℃反应3小时，冷却并减压除去溶剂。在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配残余物，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经SPE(用0-5％甲醇在氯仿中的梯度洗脱)，得到为黄色固体的中间体4-[(3-(氨基羰基)-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-喹啉基)硫基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(1.1g)。使这个硫化物溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中并分批加入过硫酸氢钾制剂(5.15g)。在室温下搅拌混合物3小时，然后通过加入1M亚硫酸钠溶液(500ml)猝灭。用氯仿(2×200ml)提取混合物，用10％氯化锂溶液洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，用乙醚研磨后，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.71g)。
LC/MS Rt3.04分钟，m/z 573[MH+]类似地，从中间体35和(2-巯基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(可自Aldrich得到)制备以下中间体
中间体56.{2-[(3-(氨基羰基)-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-喹啉基)磺酰基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯 LC/MS Rt2.79分钟，m/z 533[MH+]中间体62.6-碘-8-甲基-4-(3-吡啶基氨基)-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 向中间体48(1.1g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加入3-氨基吡啶(0.8g，可自Aldrich得到)和吡啶盐酸盐(0.7g，可自Aldrich得到)。在氮气下，将混合物于80℃下加热2天。真空蒸发溶剂。用甲醇研磨残余物并滤出沉淀，得到为棕色固体的标题化合物(0.9g)。
LC/MS Rt2.32分钟m/z 405[MH+]。
类似地制备以下中间体

(a)盐形式HCl＝盐酸盐(b)通过用乙腈研磨并过滤分离所有产物。
中间体73. 2-乙基-4-碘苯胺 向2-乙基苯胺(1.88g，可自Aldrich得到)和乙酸钠(1.27g)在乙酸(20ml)中的搅拌着的溶液中加入碘单氯化物(1ml，可自Aldrich得到)。在20℃下搅拌混合物90分钟，然后真空除去溶剂。在乙酸乙酯(25ml)和饱和碳酸钠水溶液(25ml)之间分配残余物。用疏水玻璃料干燥有机层并真空除去溶剂。经C18SPE纯化，用在水中的20％乙腈洗脱，得到为红紫色固体的标题化合物(0.402g)。
LC/MS Rt3.23分钟，m/z 248[MH+]中间体64.7-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}硫基)-6-碘-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺 在氮气下，将中间体63(0.4g)、中间体28(0.16g)和碳酸钾(0.38g)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10ml)中的搅拌着的混合物在100℃下加热3小时。加入另一份中间体28(0.07g)并在60℃下搅拌混合物23小时。用水(100ml)稀释冷却的混合物并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用水(2×70ml)和盐水(70ml)洗涤合并的有机提取液，经硫酸镁干燥并真空浓缩。经硅胶上的层析法纯化残余物，用甲醇洗脱，随后经质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化，得到为黄色泡沫的标题化合物(0.12g)。
LC/MS Rt2.94分钟，m/z 599[MH+]中间体65. 7-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}亚硫酰基)-6-碘-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺 将过硫酸氢钾制剂(0.5g)分批加入到中间体64(0.12g)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌着的溶液中。在氮气下，于室温下搅拌溶液21小时。加入另外的过硫酸氢钾制剂(0.5g)并搅拌混合物另外3小时，用亚硫酸钠(1.5g)在水(15ml)中的溶液猝灭，用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液并真空浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(0.15g)。
LC/MS Rt2.70分钟，m/z 615[MH+]中间体69.5-巯基-N，N-二甲基-3-吡啶甲酰胺 将硫代甲醇钠(3g)加入到5-溴-N，N-二甲基-3-吡啶甲酰胺(2.5g，WO2000055168)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的搅拌着的溶液中并在100℃下搅拌悬浮液4小时。真空浓缩溶剂，使残余物溶于2M氢氧化钠(35ml)和水(50ml)中并用氯仿(4×75ml)洗涤溶液。用2M盐酸把水层酸化至pH4并用氯仿(5×80ml)提取，用盐水(20ml)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到为橙色油的标题化合物(1.8g)。
LC/MS Rt0.96分钟，m/z 183[MH+]中间体70. 1-甲基-4-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚 于0℃、在氮气氛下，向1-甲基-4-硝基-1H-吲哚(3.8g，有机方法研究与进展(Organic Process Research and Development)20015(6)604)和硼烷-四氢呋喃复合物(1M在四氢呋喃中，86.3ml)的搅拌着的溶液中滴加三氟乙酸(88ml)。使生成的混合物温热至室温并在室温下搅拌90分钟。将混合物于20分钟内小心加入到2M碳酸钠溶液(750ml)中并然后搅拌30分钟。用乙酸乙酯(2×300ml)提取混合物，经硫酸钠干燥合并的有机提取液并真空除去溶剂。经硅胶上的柱层析法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到为红色固体的标题化合物(1.97g)。
TLC SiO2(己烷∶乙酸乙酯(4∶1))Rf＝0.61中间体71. 1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-4-胺 将中间体70(0.50g)在乙醇(30ml)中的溶液加入到10％披钯碳(0.050g)中并在氢气氛下搅拌20分钟。通过‘hyflo’助滤剂过滤混合物并真空除去溶剂，得到为棕色油的标题化合物(0.405g)。
TLC SiO2(己烷∶乙酸乙酯(4∶1))Rf＝0.25实施例以下详细给出用于制备代表性实施例的实验细节。附表给出通过类似方法制备的另外实施例的简明细节。
实施例10. 4-[(3-氟苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺 使中间体9(0.014g)悬浮于乙腈(3ml)中，加入3-氟苯胺(0.0056g，可自Aldrich得到)并在回流下加热混合物16小时。冷却至室温后，在冰箱中冷却混合物2小时，过滤并经质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化残余物，得到标题化合物(0.011g)。
LC/MS Rt1.95分钟m/z 359[MH+]
类似地制备以下实施例化合物

















(a)盐形式HCl＝盐酸盐TFA＝三氟乙酸盐(b)分离方法(I)直接从反应混合物滤出。
(II)质谱联用制备型HPLC方法A。
(III)质谱联用制备型HPLC方法B。
通过与实施例10类似的方法制备以下化合物


















(a)盐形式HCl＝盐酸盐TFA＝三氟乙酸盐(b)分离方法(I)直接从反应混合物滤出。
(II)质谱联用制备型HPLC方法A。
(III)质谱联用制备型HPLC方法B。
(IV)质谱联用制备型HPLC方法C。
实施例14. 4-[(3-氯苯基)(甲基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺 使中间体9(0.023g)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中并加入3-氯-N-甲基苯胺(可自Avocado得到)(0.012ml)。在微波辐射(功率150W)下于180℃下搅拌混合物10分钟，并在(功率150W)下于150℃下搅拌另外10分钟。经质谱联用HPLC(方法A)纯化，得到标题化合物(0.015g)。
LC/MS Rt2.58分钟m/z 390[MH+]
实施例112. 4-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺 用乙腈(1.5ml)处理中间体8(0.017g)，得到浆状物。加入2-甲氧基苄胺(可自Aldrich得到)(0.021g)和N，N-二异丙基乙胺(0.050ml)并在回流下加热生成的混合物16小时。冷却混合物，真空蒸发溶剂并经质谱联用HPLC(方法A)纯化残余物，得到标题化合物(0.014g)。
LC/MS Rt2.73分钟m/z 448[MH+]类似地制备以下实施例化合物


(a)盐形式HCl＝盐酸盐(b)分离方法(I)直接从反应混合物滤出，认为经这个方法分离的化合物为游离碱，除了实施例101和125被认为是盐酸盐以外。
(II)质谱联用制备型HPLC方法A。
(c)在实施例101和125的制备中不使用N，N-二异丙基乙胺。
以与实施例112类似的方法制备以下实施例化合物
(a)盐形式HCl＝盐酸盐TFA＝三氟乙酸盐(b)分离方法(I)直接从反应混合物滤出，认为经这个方法分离的化合物为游离碱。
(I*)在这个反应步骤中未使用碱。直接从反应混合物滤出，认为经这个方法分离的化合物为盐酸盐。
(II)质谱联用HPLC方法A；认为经这个方法分离的化合物为游离碱，除非R1或R3基团含有碱性部分，在此情况下可形成甲酸盐。
(III)质谱联用HPLC方法B；认为经这个方法分离的化合物为三氟乙酸盐。
(IV)质谱联用HPLC方法C；认为经这个方法分离的化合物为盐酸盐。
实施例133. 6-[(1，1-二甲基乙基)硫基]-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺 将中间体14(0.050g)、叔丁醇钾(0.015g)和叔丁基硫醇(0.0135ml)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.007g)和(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)(0.005g)在甲苯(2ml)中的搅拌着的溶液中，在100℃下加热混合物3.5小时并使之冷却。真空蒸发溶剂，剩下棕色固体(0.072g)，经质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化，得到标题化合物(0.008g)。
LC/MS Rt2.83分钟m/z 382[MH+]。
类似地从中间体14制备以下实施例化合物
(b)分离方法(I)直接从反应混合物滤出，认为经这个方法分离的化合物为游离碱。
(II)质谱联用制备型HPLC方法A。
(IV)经硅胶上的层析法纯化，先后用二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱。认为经这个方法分离的化合物为游离碱。
以与实施例133类似的方法制备以下实施例化合物，使用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂




(b)分离方法(I)经SCX柱纯化这些实施例化合物，用氨/甲醇洗脱。
(V)经硅胶上的层析法纯化这些实施例化合物(用乙酸乙酯/环己烷洗脱)，随后用环己烷研磨，得到纯的产物；认为经这个方法分离的化合物为游离碱。
实施例577. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-(甲硫基)-3-喹啉甲酰胺 在氮气下，将中间体36(0.2)、硫代甲醇钠(0.058g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.076g)、(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)(0.045g)和叔丁醇钾(0.047g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌着的混合物于100℃下加热18小时。使冷却的反应混合物直接应用到SCX柱(10g)上并先后用甲醇(150ml)和在甲醇中的2M氨(100ml)洗脱。蒸发甲醇/氨流分，得到为黄色固体的标题化合物(0.13g)。
LC/MS Rt2.48分钟，m/z 366[MH+]除了不向反应混合物中加入叔丁醇钾，以与实施例577类似的方法制备以下实施例化合物


实施例134. 4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}硫基)-3-喹啉甲酰胺 将中间体14(0.020g)、叔丁醇钾(0.0061g)和[4-(甲氧基)苯基]甲硫醇(可自Aldrich得到)(0.007ml)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.002g)和(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)(0.002g)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的搅拌着的溶液中并在微波辐射下于60℃下加热混合物8分钟。真空蒸发溶剂，经质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化残余物，得到标题化合物(0.0048g)。
LC/MS Rt2.93分钟m/z 446[MH+]
实施例129. 6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺 使实施例133(0.010g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中并加入苯甲醚(0.013ml)。加入过硫酸氢钾制剂(0.075g)并在室温下搅拌混合物16小时。用1M亚硫酸钠水溶液猝灭后，用二氯甲烷提取混合物，经硫酸镁干燥有机层并真空蒸发，得到黄色固体。经质谱联用HPLC(方法A)纯化，得到标题化合物(0.005g)。
LC/MS Rt2.48分钟m/z 414[MH+]类似地制备以下实施例 (a)在这个实施例的反应混合物中未使用苯甲醚(b)分离方法(II)质谱联用制备型HPLC(方法A)。
除了不向反应混合物中加入苯甲醚，以与实施例129类似的方法制备以下实施例化合物

(a)盐形式HCl＝盐酸盐(b)分离方法(IV)质谱联用制备型HPLC(方法C)。
(V)硅胶上的柱层析法。
(VI)水处理。
(VII)用乙腈研磨。
以与实施例129类似的方法制备以下实施例化合物，但不向反应混合物中加入苯甲醚


(a)盐形式HCl＝盐酸盐(b)分离方法(II)质谱联用制备型HPLC(方法A)。
(IV)质谱联用制备型HPLC(方法C)。
实施例184. 8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 使中间体16(0.036g)悬浮于乙腈(2ml)中，加入3-甲氧基苯胺(可自Aldrich得到)(0.012g)并在回流下加热混合物16小时。冷却至室温后，过滤混合物并干燥残余物，得到为米黄色固体的标题化合物(0.020g)。
LC/MS Rt2.86分钟m/z 448[MH+]类似地制备以下实施例化合物 (b)分离方法(I)从反应混合物中滤出。
实施例186. 7-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 使中间体17(0.058g)悬浮于乙腈(2ml)中，加入3-甲氧基苯胺(0.024g)(可自Aldrich得到)并在回流下加热混合物4小时。冷却至室温后，过滤混合物并干燥残余物，得到为米黄色固体的标题化合物(0.042g)。
LC/MS Rt2.21分钟m/z 386[MH+]实施例335.4-[(3-氨基苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺三氟乙酸盐 向实施例187(0.130g)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌着的混合物中加入三氟乙酸(1ml)。在20℃下搅拌混合物1小时，然后真空除去溶剂，得到为黄色胶状物的标题化合物(0.100g)。
LC/MS Rt1.87分钟m/z 357[MH+]从实施例188类似地制备以下实施例化合物
实施例336. 4-{[3-(氨基甲基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺三氟乙酸盐 LC/MS Rt1.65分钟m/z 371[MH+]实施例376. 4-({3-(氨基羰基)-8-甲基-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-6-喹啉基}磺酰基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 使含有中间体44(0.500g)、4-巯基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.442g，按照US5317025A合成)、叔丁醇钾(0.248g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.093g)和(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)(0.091g)的混合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中并在氮气氛下于100℃下搅拌2小时。真空浓缩溶剂并在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配残余物。先后用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机提取液，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到橙色固体。经硅胶上的快速层析法纯化，用在乙酸乙酯中的乙醇(0％-10％)梯度洗脱，得到为黄色固体的中间体硫化物4-({3-(氨基羰基)-8-甲基-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-6-喹啉基}硫基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.375g)。
LC/MS Rt2.63分钟，m/z 547[MH+]
向所述硫化物(0.370g)在N，N二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(1.6g)。在室温下搅拌混合物1小时并用亚硫酸钠(4g)在水(150ml)中的溶液猝灭。用乙酸乙酯(2×100ml)提取混合物，用水(2×100ml)洗涤合并的有机悬浮液并真空提取，得到淡黄色固体。将其从沸腾的甲醇中重结晶纯化，得到为淡黄色粉末的标题化合物(0.265g)。
LC/MS Rt2.47分钟，m/z 579[MH+]类似地制备以下实施例化合物

(a)盐形式HCl＝盐酸盐(b)分离方法(II)质谱联用制备型HPLC(方法A)。
(IV)质谱联用制备型HPLC(方法C)。
(V)硅胶上的柱层析法。通过这个方法分离的化合物为游离碱。
(VI)仅用水处理而不需另外的层析法。通过这个方法分离的化合物为游离碱。
(VII)从甲醇重结晶。
(VIII)质谱联用制备型HPLC(方法A)，随后用在乙醇中的2MHCl处理。
实施例360. 6-[(4-羟基苯基)磺酰基]-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺 在室温下，用18小时向中间体47(1.1g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的搅拌着的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(3.9g)。把混合物倾入到亚硫酸钠水溶液(200ml)中并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用水(2×100ml)洗涤有机提取液，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余的油在四氢呋喃(20ml)中的溶液与四丁基氟化铵在四氢呋喃(40ml)中的1M溶液搅拌1小时。真空除去溶剂并在乙酸乙酯(2×25ml)和水(2×50ml)之间分配残余物。干燥(Na2SO4)有机提取液并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(0.67g)。
LC/MS Rt2.58分钟，m/z 450[MH+]
实施例379. 3-[(3-(氨基羰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-喹啉基)磺酰基]苯甲酸甲酯 向在二甲氧基乙烷(10ml)中的中间体45(0.47g)中加入3-巯基苯甲酸甲酯(0.34ml)、磷酸钾(0.42g)、碘化铜(I)(0.028g)和N，N-二乙基水杨酰胺(0.39g)。在85℃下加热混合物4小时，之后加入另外的3-巯基苯甲酸甲酯(0.34ml)和碘化铜(I)(0.028g)。再过16小时后，真空浓缩反应混合物并在乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)之间分配。用盐水(100ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗品产物，用乙醚(20ml)研磨。经过滤收集得到的固体，用乙醚(2×10ml)洗涤，得到为米黄色固体的3-[(3-(氨基羰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-喹啉基)硫基]苯甲酸甲酯(0.37g)。
LC/MS Rt3.09分钟m/z 474[MH+]向3-[(3-(氨基羰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-喹啉基)硫基]苯甲酸甲酯(0.367g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(1.91g)。在室温下搅拌混合物18小时，之后用亚硫酸钠水溶液猝灭并用氯仿(3×200ml)提取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，经硅胶上的层析法纯化，用2∶1乙酸乙酯∶环己烷洗脱，得到为黄色固体的标题化合物(0.100g)。LC/MS Rt3.03分钟m/z 506[MH+]以与实施例379类似的方法合成以下实施例化合物，然而用碳酸钾作为碱替代磷酸钾并且不加N，N-二乙基水杨酰胺。
(a)盐形式HCl＝盐酸盐(b)分离方法(IV)质谱联用制备型HPLC(方法C)。
(V)硅胶上的柱层析法，认为通过这个方法分离的化合物为游离碱。
实施例386. 6-(乙基磺酰基)-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 将中间体37(0.100g)与在1，4-二噁烷(1ml)中的(氧基二-2，1-亚苯基)双(二苯基膦)(0.011g)、叔丁醇钾(0.025g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.008g)合并。加入乙硫醇(可自Aldrich得到，0.023ml)并在微波辐射下(功率40W)于90℃下搅拌混合物8分钟。通过加入在二噁烷中的4M HCl猝灭反应物，然后在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间分配。真空浓缩有机层，得到0.090g的粗品6-(乙硫基)-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺。
将粗品硫化物溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，用过量的过硫酸氢钾制剂(0.375g)处理并在室温下搅拌4小时。通过加入1M亚硫酸钠水溶液猝灭反应物，然后在二氯甲烷和碳酸氢钠溶液之间分配。真空浓缩溶剂并经质谱联用制备型HPLC(方法C)纯化残余物。蒸发溶剂后，得到为黄色固体的标题化合物。
LC/MS Rt2.30分钟，m/z 386[MH+]
以与实施例386类似的方法制备以下实施例化合物
(a)盐形式HCl＝盐酸盐(b)分离方法质谱联用制备型HPLC(方法A)。
实施例393. 3-[(3-(氨基羰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-喹啉基)磺酰基]苯甲酸 使实施例379(0.1g)溶于甲醇(5ml)和2M氢氧化钠水溶液(1ml)中。将混合物加热至75℃反应4小时，之后冷却并在环境温度下放置18小时。真空除去溶剂并在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配残余物。分离这些层并用乙醚(50ml)洗涤水层，酸化至pH4(2M盐酸)并用乙酸乙酯(2×150ml)提取。用盐水(100ml)洗涤合并的乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到为米黄色固体的标题化合物(0.082g)。
LC/MS Rt2.82分钟m/z 492[MH+]类似地制备以下实施例化合物
(b)分离方法(II)质谱联用HPLC方法A。
以与从中间体45，经实施例379，制备实施例393的方法类似的方法，从在表中显示的中间体制备以下实施例化合物。
(a)盐形式HCl＝盐酸盐(b)分离方法(I)滤出并使用粗品。
(IV)质谱联用HPLC方法C；认为通过这个方法分离的化合物为盐酸盐。
实施例399. 6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 向实施例393(0.082g)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.12ml)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基尿鎓六氟磷酸盐(0.071g)。搅拌混合物20分钟，之后加入在四氢呋喃中的二甲胺(2M，0.8ml，Aldrich)。再过1小时后，加入另外的在四氢呋喃中的二甲胺(2M，0.8ml)。1小时后，真空浓缩反应混合物并在乙酸乙酯(200ml)和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间分配。用盐水(100ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。经质谱联用HPLC(方法C)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(0.022g)。
LC/MS Rt2.61分钟m/z 519[MH+]类似地制备以下实施例化合物

(a)盐形式HCl＝盐酸盐(b)经质谱联用制备型HPLC(方法A)分离实施例405。
(c)经水处理分离实施例414。
从实施例394类似地制备以下实施例化合物
(a)盐形式HCl＝盐酸盐(b)分离方法(I)质谱联用制备型HPLC(方法C)。
(II)质谱联用制备型HPLC(方法A)实施例421. 4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(4-哌啶基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺 向含有在苯甲醚(9ml)中的实施例472(1.3g)的混合物中加入95％三氟乙酸在水(45ml)中的溶液。在室温下搅拌混合物2小时，然后真空浓缩。使残余物与甲苯(2×20ml)共蒸发并用乙醚研磨，得到黄色固体。在碳酸钾水溶液(300ml)与氯仿(300ml)之间分配固体并用氯仿(2×300ml)提取水相。用水(100ml)洗涤合并的有机提取液，干燥并真空浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(1.1g)。
LC/MS Rt1.94分钟，m/z 441[MH+]
类似地制备以下实施例化合物 (a)盐形式TFA＝三氟乙酸盐(b)分离方法
(I)直接从反应混合物滤出；认为经这个方法分离的化合物为三氟乙酸盐。
(II)水处理粗品反应混合物而不须进一步纯化；认为经这个方法分离的化合物为游离碱。
(III)研磨粗品产物得到要求的产物而不须实施进一步纯化；认为经这个方法分离的化合物为三氟乙酸盐。
(IV)经SCX离子交换分离产物，得到游离碱。
(V)蒸发反应混合物至干；推定这个方法得到盐酸盐。
实施例424. 4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-{[1-(苯基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺 向含有在二噁烷(2ml)中的实施例421(0.050g)和三乙胺(0.025ml)的混合物中加入苯甲酰氯(0.020ml)。在氮气下，于室温下搅拌混合物18小时，然后用甲醇(5ml)稀释。将溶液应用到氨基丙基柱上并用甲醇洗脱。蒸发洗脱剂并经在SPE上的层析法纯化残余的胶状物，用甲醇在氯仿中的梯度液(0％-10％)洗脱，得到为黄色固体的标题化合物(0.043g)。
LC/MS Rt2.63分钟，m/z 545[MH+]类似地制备以下实施例化合物


(a)盐形式HCl＝盐酸盐(b)分离方法(I)经SPE柱上的层析法纯化。
(II)水处理粗品反应混合物而不须进一步纯化。
(III)使用SPE柱纯化(氨基丙基固相)，随后使用硅胶SPE柱上的层析法。
(IV)使用SPE柱纯化(氨基丙基固相)，随后研磨。
(V)水处理粗品反应物，随后研磨粗品产物。
(VI)水处理粗品反应物，随后加入在二噁烷中的稀HCl并蒸发；认为经这个方法分离的化合物为盐酸盐。
实施例449. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-[(1-甲基-4-哌啶基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 向含有在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的实施例423(0.050g)和三乙胺(0.025ml)的混合物中加入碘甲烷(0.0075ml)。在氮气下，于室温下搅拌混合物18小时并通过在氮气下搅拌浓缩。经硅胶上的层析法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到白色固体，使其溶于二噁烷(10ml)中并用在1，4-二噁烷中的4M氯化氢(0.100ml)处理。经在氮气下搅拌蒸发后，得到为黄色固体的标题化合物(0.028g)。
LC/MS Rt1.99分钟，m/z 481[MH+]实施例450. 6-[(1-乙酰基-4-哌啶基)磺酰基]-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 向含有在吡啶(2ml)中的实施例423(0.050g)的混合物中加入乙酸酐(0.011ml)。在氮气下，于室温下搅拌混合物18小时，在氯仿(100ml)和10％碳酸钠溶液(100ml)之间分配，经疏水玻璃料分离这些层并用在1，4-二噁烷中的4M氯化氢(0.100ml)处理有机层。经在氮气下搅拌蒸发后，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.021g)。
LC/MS Rt2.32分钟，m/z 509[MH+]类似地制备以下实施例化合物
(a)盐形式HCl＝盐酸盐。
(c)分离方法(I)关于实施例450(II)质谱联用HPLC(方法A)。
(III)经硅胶SPE纯化，用乙酸乙酯/甲醇洗脱(IV)质谱联用制备型HPLC(方法C)。
(V)水处理，随后向游离碱的氯仿溶液中加入在1，4-二噁烷中的4M HCl，得到盐酸盐。
(VI)氨基丙基SPE柱。
实施例473. 4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-({2-[(2-甲基丙酰基)氨基]乙基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺 将实施例364(0.052g)在苯甲醚(1ml)中的溶液用95％三氟乙酸在水(5ml)中的溶液处理。在室温下搅拌混合物3小时并然后真空浓缩。用乙酸乙酯研磨残余物并经过滤收集生成的固体，用乙酸乙酯和乙醚洗涤并干燥，得到黄色固体(0.031g)。用二噁烷(2ml)处理固体并先后用N，N-二异丙基乙胺(0.04ml)和异丁酰氯(0.015ml，Aldrich)处理悬浮液，在氮气下，于室温下搅拌生成的溶液2小时。用甲醇(5ml)稀释溶液并应用到氨基丙基SPE柱上。蒸发溶剂后，用甲醇洗脱得到胶状物。经硅胶上的层析法纯化胶状物，用在氯仿中的0％-6％甲醇的梯度液洗脱，得到为黄色固体的标题化合物(0.017g)。
LC/MS Rt2.22分钟，m/z 471[MH+]实施例458. 6-{[1-(1H-咪唑-4-基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺 向含有在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的中间体54(0.041g)的溶液中加入咪唑-4-羧酸(0.012g，Aldrich)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三-1-吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐(PyBop)(0.053g)和N，N-二异丙基乙胺(0.03ml)。在氮气下，于室温下搅拌溶液18小时并然后真空浓缩。使用氨基丙基SPE柱纯化残余的胶状物，用甲醇洗脱，随后经硅胶上的层析法(SPE柱)纯化，用在氯仿中的0％-8％甲醇的梯度液洗脱，得到为黄色固体的标题化合物(0.031g)。
LC/MS Rt2.32分钟，m/z 549[MH+]类似地制备以下实施例化合物 实施例461. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-{[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 向含有在1，4-二噁烷(2ml)中的实施例423(0.050g)的混合物中加入甲磺酰氯(0.009ml)。在氮气下，于室温下搅拌混合物18小时，在乙酸乙酯(100ml)和10％碳酸氢钠溶液(100ml)之间分配，分离并干燥。使得到的固体溶于1，4-二噁烷中并用在1，4-二噁烷中的4M氯化氢(0.100ml)处理。蒸发后，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.021g)。
LC/MS Rt2.5分钟，m/z 545[MH+]实施例462. 6-{[4-(环丙基甲氧基)苯基]磺酰基}-4-I(3-甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺盐酸盐 在氮气下，于20℃下，将三丁基膦(0.05ml)加入到实施例360(0.052g)、环丙基甲醇(0.028g)和偶氮二羧酸二叔丁基酯(0.06g)在四氢呋喃(1.5ml)中的搅拌着的混合物中并在20℃下继续搅拌3小时。浓缩溶剂并经质谱联用制备型HPLC(方法C)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(0.09g)。
LC/MS Rt3.4分钟，m/z 504[MH+]实施例463. 6-[(4-乙氧基苯基)磺酰基]-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺盐酸盐 将实施例360(0.05g)、碘乙烷(0.35ml)和碳酸钾(0.02g)在乙腈(1.5ml)中的搅拌着的混合物在回流温度下加热1小时。蒸发溶剂至干。在二氯甲烷(2×15ml)和水(30ml)之间分配生成的固体。干燥(Na2SO4)提取液并浓缩。经质谱联用HPLC(方法C)纯化残余的固体，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.033g)。
LC/MS Rt2.87分钟，m/z 478[MH+]类似地制备以下实施例化合物 (a)盐形式HCl＝盐酸盐实施例467. 4-{[[3-(3-呋喃基)苯基]氨基}-6-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]喹啉-3-甲酰胺盐酸盐 将实施例254(0.051g)、3-呋喃硼酸(0.017g，Aldrich)、四(三苯基膦)钯(0)(0.05g)和2M碳酸钠溶液(1ml)在二甲氧基乙烷(2ml)中的搅拌着的混合物在100℃下加热1小时。冷却混合物，倾入到2M碳酸钠溶液中并用二氯甲烷(2×15ml)提取。干燥(Na2SO4)提取液并浓缩。经质谱联用HPLC(方法C)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(0.026g)。
LC/MS Rt2.93分钟，m/z 500[MH+]类似地制备以下实施例化合物 (a)通过用乙醚研磨将实施例468分离为游离碱。
(b)经硅胶上的层析法，用乙酸乙酯洗脱，分离为游离碱的实施例469。
实施例475. 6-{[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]磺酰基}-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 将中间体53(0.04g)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液用过硫酸氢钾制剂(0.22g)处理并在室温下搅拌生成的溶液过夜。通过加入1M亚硫酸钠溶液(1ml)猝灭反应物并用二氯甲烷提取。用疏水玻璃料干燥合并的有机层并真空蒸发，使产物溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中并用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸盐(0.016g)处理。5分钟后，加入在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的二甲胺盐酸盐(0.065g)和N，N-二异丙基乙胺(0.015ml)。使生成的溶液在室温下放置过夜。经SCX(IST IsoluteTM，10g)层析法纯化，用甲醇和2M氨/甲醇洗脱，得到黄色的油。经质谱联用HPLC(方法C)进一步纯化，得到为黄色固体的标题化合物(0.009g)。
LC/MS Rt2.34分钟，m/z 489[MH+]实施例540. 4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 向中间体33(0.050g)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入5-氯-3-吡啶胺(0.032g；规格)和吡啶盐酸盐(0.029g)并在90℃下加热混合物16小时。在氮气流下，于45℃下吹除溶剂。用乙腈研磨残余物并经过滤收集生成的沉淀，得到为棕色固体的标题化合物。
LC/MS Rt2.25分钟m/z 391[MH+]类似地制备以下实施例化合物 (a)盐形式HCl＝盐酸盐(b)分离方法(I)用乙腈研磨，随后通过用甲醇洗脱氨基丙基SPE柱。
(II)在80℃下，于乙腈中实施反应并经过滤反应混合物分离产物。
(III)质谱联用制备型HPLC(方法A)，随后在硅胶上层析化，用在二氯甲烷中的3％甲醇洗脱。
(IV)用乙腈研磨，随后经过滤产物进行分离。
实施例480. 3-{[3-(氨基羰基)-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-喹啉基]磺酰基}丙酸乙酯 向中间体57(0.82g)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(4.5g)。在室温下搅拌混合物2小时，之后用亚硫酸钠水溶液猝灭并用二氯甲烷(2×25ml)提取。合并有机层，用水洗涤，使用疏水玻璃料干燥，真空浓缩并经硅胶上的层析法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷梯度洗脱，得到为黄色固体的标题化合物(0.12g)。
LC/MS Rt2.61分钟m/z 484[MH+]。
实施例481. 3-[(3-(氨基羰基)-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-喹啉基)磺酰基]丙酸盐酸盐 向中间体53(0.8g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(4.6g)。在室温下搅拌混合物48小时，之后用亚硫酸钠水溶液猝灭并用二氯甲烷(3×25ml)提取。合并水层并应用到Oasis柱上，用水和甲醇洗脱。合并甲醇流分并真空浓缩。把残余物应用到SPE柱(Isolute，氨基丙基固相)，用甲醇和2M氨/甲醇洗脱，蒸发甲醇/氨流分，得到橙色的油。经质谱联用制备型HPLC(方法C)进一步纯化，得到为黄色油的标题化合物(0.003g)。
LC/MS Rt2.23分钟m/z 462[MH+]。
类似地制备以下实施例化合物 (a)盐形式HCl＝盐酸盐实施例482. 4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-{[3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 向实施例481(0.035g)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸盐(0.029g)。5分钟后，加入吗啉(0.007ml，可自Aldrich得到)和N，N-二异丙基乙胺(0.026ml)。在室温下搅拌生成的溶液过夜，直接应用到SCX柱(IST IsoluteTM，5g)上。用甲醇和2M 氨/甲醇洗脱，得到橙色残余物，经质谱联用制备型HPLC(方法C)进一步纯化，得到为黄色固体的标题化合物(0.006g)。
LC/MS Rt2.37分钟m/z 531[MH+]。
类似地制备以下实施例化合物 (a)盐形式HCl＝盐酸盐(b)分离方法(II)质谱联用制备型HPLC(方法C)。
实施例551. 6-{[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]硫基}-4-[(3-氟苯基)氨基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺 向中间体59(0.04g)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸盐(0.038g)。5分钟后，加入二甲胺盐酸盐(0.026g)和N，N-二异丙基乙胺(0.07ml)。在室温下搅拌生成的溶液过夜，并直接应用到SCX柱(ISTIsoluteTM，5g)上，先后用甲醇和2M氨在甲醇中洗脱，得到为橙色油的标题化合物(0.038g)。
LC/MS Rt2.39分钟m/z 427[MH+]。
类似地制备以下实施例化合物
实施例485. 6-{[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]磺酰基}-4-[(3-氟苯基)氨基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 向实施例551(0.038g)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(0.22g)。在室温下搅拌混合物2小时，之后用亚硫酸钠水溶液猝灭并用二氯甲烷提取。合并有机层，经通过疏水玻璃料过滤干燥并真空浓缩。经质谱联用制备型HPLC(方法C)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(0.015g)。
LC/MS Rt2.31分钟m/z 459[MH+]。
类似地制备以下实施例化合物




(a)盐形式HCl＝盐酸盐HCOOH＝甲酸盐(b)分离方法(I)质谱联用制备型用LC(方法A)(II)质谱联用制备型HPLC(方法C)(III)水处理(IV)SCX离子交换，用2M氨在甲醇中洗脱(V)用甲醇研磨并经过滤收集产物(VI)在硅胶上层析化，用甲醇/乙酸乙酯混合物洗脱实施例495. 4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-{[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 向实施例477(0.03g)在1，4-二噁烷(5ml)中的溶液中加入4-溴丁酸乙酯(0.01ml，得自Aldrich)。在120℃下加热混合物48小时。真空蒸发溶剂。经质谱联用制备型HPLC(方法C)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(0.007g)。
LC/MS Rt2.3分钟m/z 501[MH+]。
类似地制备以下实施例化合物 (a)盐形式HCl＝盐酸盐实施例518. 6-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺甲酸盐 向实施例477(0.05g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的搅拌混合物中加入碘甲烷(0.033g)和三乙胺(0.032ml)并在氮气下搅拌混合物18小时。将混合物直接应用到SPE柱(1g)上并用4％甲醇在氯仿中洗脱，真空蒸发洗脱液并用质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(0.003g)。
LC/MS Rt2.01分钟m/z 461[MH+]。
实施例519. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺甲酸盐通过与实施例518类似的方法，从实施例422制备实施例519，得到为黄色固体的标题化合物(0.005g)。
LC/MS Rt1.94分钟，m/z 455[MH+]
实施例521. 4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-{[2-(甲氧基)乙基]硫基}-3-喹啉甲酰胺 在氮气下，向实施例337(0.05g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入氢化钠(60％分散液在矿物油中，0.015g)。在室温下搅拌混合物10分钟，此时加入碘甲烷(0.0078ml)；在室温下搅拌混合物18小时并真空蒸发溶剂。在氯仿和水之间分配残余物，经疏水玻璃料分离这些层并蒸发有机层。用质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化粗品产物，得到为黄色固体的标题化合物(0.025g)。
LC/MS Rt2.46分钟，m/z 416[MH+]。
类似地从实施例528制备以下实施例化合物实施例571. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-{[2-(甲氧基)乙基]硫基}-3-喹啉甲酰胺 LC/MS Rt2.40分钟，m/z 410[MH+]
实施例523. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-[(2-羟基乙基)磺酰基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺 向实施例528(0.05g)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(0.311g)。在室温下搅拌混合物3小时，之后用亚硫酸钠溶液猝灭并用乙酸乙酯(50ml)提取。干燥(Na2SO4)有机层并真空浓缩，经质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化混合物，得到为白色固体的标题化合物(0.035g)。
LC/MS Rt2.1分钟m/z 428[MH+]。
实施例524. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-{[2-(甲氧基)乙基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺 在氮气下，向实施例523(0.018g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入氢化钠(60％分散液在矿物油中，0.0017g)。在室温下搅拌混合物10分钟，此时加入碘甲烷(0.0026ml)，在室温下继续搅拌18小时并真空蒸发溶剂。在乙酸乙酯和水之间分配残余物，干燥(MgSO4)有机层并蒸发。用质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化粗产物，得到为黄色固体的标题化合物(0.0024g)。
LC/MS Rt2.3分钟，m/z 442[MH+]。
实施例536. 6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}亚硫酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺 向含有在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的实施例544(0.10g)的混合物中加入过硫酸氢钾制剂(0.253g)。在氮气下，于室温下搅拌混合物3小时，然后用亚硫酸钠(0.25g)在水(10ml)中的溶液猝灭，用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(2×30ml)提取。蒸发合并的有机提取液至干并经质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(0.028g)。
LC/MS Rt2.24分钟，m/z 503[MH+]。
实施例537. 6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-4-[(3-羟基苯基)氨基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺 在氮气下，将三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1.0M，2.2ml)滴加入到含有在二氯甲烷(25ml)中的实施例478(0.35g)的冰冷的混合物中。在室温下搅拌混合物20小时，然后用另一份在二氯甲烷中的三溴化硼(1.0M，2.2ml)处理并搅拌另外5小时。用甲醇(10ml)猝灭混合物并真空蒸发至干。在乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)之间分配残余物，真空蒸发有机提取液至干并经质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(0.075g)。
LC/MS Rt2.46分钟，m/z 505[MH+]。
实施例575. 7-(({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}亚硫酰基)-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺 将在乙醇(25ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中含有中间体65(0.15g)、10％披钯活性炭(0.04g)和三乙胺(5ml)的混合物在室温下氢化4小时。通过硅藻土过滤悬浮液，用乙醇/N，N-二甲基甲酰胺(3∶1，50ml)洗涤残余物并真空浓缩滤液。经质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(0.035g)。
LC/MS Rt2.32分钟，m/z 489[MH+]。
实施例545.7-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺 将过硫酸氢钾制剂(0.22g)分批加入到实施例575(0.035g)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的搅拌着的溶液中。在氮气下，于室温下搅拌混合物24小时，加入另一份过硫酸氢钾制剂(0.17g)并搅拌混合物另外5小时。用亚硫酸钠(1.2g)在水(15ml)中的溶液猝灭反应物，用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3×30ml)提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液并真空浓缩，得到为米色固体的标题化合物(0.035g)。
LC/MS Rt2.66分钟，m/z 505MH+]实施例576. 6-({5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}硫基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，甲酸盐 在氮气下，将中间体45(0.47g)、中间体69(0.37g)、碘化铜(0.06g)和碳酸钾(0.47g)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10ml)中的搅拌着的混合物于100℃下加热4小时。用水(150ml)稀释混合物并用乙酸乙酯(3×200ml)提取。用水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤合并的有机提取液，经硫酸镁干燥有机层并真空浓缩。经质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(0.1g)。
LC/MS Rt2.35分钟，m/z 488[MH+]实施例547. 6-({5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}亚硫酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐和实施例546. 6-({5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 实施例547实施例546将过硫酸氢钾制剂(1.2g)分批加入到实施例576(0.1g)在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的搅拌着的溶液中。在氮气下，于室温下搅拌溶液2小时，然后用亚硫酸钠(3g)在水(30ml)中的溶液猝灭。用水(25ml)稀释混合物并用乙酸乙酯(4×50ml)提取，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。用质谱联用制备型HPLC(方法C)纯化残余物，得到为黄色固体的实施例546(0.010g)和为黄色固体的实施例547(0.041g)。
实施例546LC/MS Rt2.57分钟，m/z 520[MH+]实施例547LC/MS Rt2.12分钟，m/z 504[MH+]实施例586. 8-甲基-4-[(3-甲基-5-异噁唑基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 向氢化钠(0.008g；60％悬浮液在矿物油中)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的搅拌着的悬浮液中加入[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]胺(可自Aldrich得到)(0.020g)并在80℃下加热混合物30分钟。加入中间体33(0.020g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的悬浮液并在80℃下加热混合物3小时。通过滴加乙醇(0.1ml)猝灭混合物。将混合物载荷到2g SCX柱上，用甲醇洗涤并用在甲醇中的10％‘880’氨洗脱产物。真空除去溶剂并经质谱联用制备型HPLC(方法C)纯化残余物，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.009g)。
LC/MS Rt2.23分钟，m/z 361[MH+]
实施例544. 6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}硫基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺 将中间体45(50g)、中间体28(40g)和碳酸钾(40g)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(500ml)中的搅拌着的混合物清洗空气(通过把容器抽真空并再充氮气三次)并保留在氮气下。加入碘化铜(I)(5g)并于90℃下温热混合物23小时。使混合物冷却至20℃并倾入到水(2.5L)中。滤出沉淀的固体，用水洗涤并部分抽干。使潮湿的固体溶于氯仿(4L)中并先后用1N氢氧化钠溶液(1L)、水(2×1L)和盐水(1L)洗涤。经硫酸钠干燥有机相并蒸发溶剂，剩下粘稠固体。使固体从热乙醇(650ml)中结晶，得到为固体的标题化合物(45.1g)。
LC/MS Rt2.60分钟m/z 487[MH+]。
类似地制备以下实施例化合物
(a)盐形式HCl＝盐酸盐(b)分离方法(I)水处理，随后用乙醚研磨并过滤。
(II)质谱联用制备型HPLC(方法C)。
(III)用乙醚研磨并过滤。
实施例544. 6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}硫基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺(另一种合成) 在氮气下，将中间体45(5.0g)、中间体28(2.89g)、碘化铜(0.506g)和碳酸钾(2.94g)加入到1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU，25ml)中并把生成的搅拌着的浆状物加热至100℃。在100℃下搅拌混合物7小时，使之冷却至室温并搅拌过夜。加入含有吡啶(0.43ml)的DMPU(20ml)和水(80ml)并把浆状物加热至100℃。使生成的溶液用实施例544的结晶引晶并在100℃下搅拌1小时。使悬浮液经6小时逐渐冷却，使产物结晶。经过滤分离产物，用水(2×50ml)洗涤并在40℃下真空干燥，得到为淡黄色固体的标题化合物(3.9g)。
LC/MS Rt2.58分钟m/z 487[MH+]。
实施例478. 6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺(另一种合成) 向实施例544(29g)在N，N-二甲基甲酰胺(290ml)中的于水浴中冷却的溶液中于10分钟内分批加入过硫酸氢钾制剂(87g)。搅拌混合物2小时，然后倾入到偏亚硫酸氢钠(45g)在水(2L)中的冷却(5℃)的溶液中。搅拌35分钟后，用氯仿(2L+3×800ml)提取混合物。用水(3×600ml)洗涤合并的氯仿提取液，用氯仿(600ml)提取水洗液。经硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发溶剂，剩下固体，在40℃下真空干燥3天，得到标题化合物(27.8g)。
LC/MS Rt2.62分钟m/z 519[MH+]。
使固体从含有20％水的热乙醇(5L)中结晶，得到标题化合物(20.2g)。
LC/MS Rt2.62分钟m/z 519[MH+]。
实施例478. 6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺(另一种方法) 向实施例544(3.5g)在冰乙酸(18ml)和水(3.5ml)中的溶液中于15分钟内分批加入过硫酸氢钾制剂(5.76g)。在20℃下搅拌混合物1.5小时并用亚硫酸钠(0.545g)在水(3.5ml)中的溶液猝灭过量的过硫酸氢钾制剂。用冰乙酸(11ml)和水(21ml)稀释混合物，加热至90℃，于30分钟内滴加2M氢氧化钠水溶液(20ml)处理，于30分钟内冷却至25℃。经过滤收集生成的沉淀，用水(25ml×3)洗涤并真空干燥，得到为淡黄色固体的标题化合物(3.0g)。
LC/MS Rt2.54分钟m/z 519[MH+]。
实施例588. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-(甲基亚硫酰基)-3-喹啉甲酰胺甲酸盐 向实施例577(0.04g)在甲醇(10ml)中的悬浮液中加入在水(0.2ml)中的高碘酸钠(0.023g)。在室温下搅拌混合物4天并真空蒸发溶剂。用质谱联用制备型HPLC(方法A)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(0.017g)。
LC/MS Rt2.0分钟，m/z 382[MH+]实施例307. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺甲酸盐(另一种合成) 向实施例577(0.04g)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(0.337g)。在室温下搅拌混合物18小时并通过加入10％亚硫酸钠溶液(15ml)猝灭。用乙酸乙酯(50ml)提取混合物，干燥(Na2SO4)有机层并真空蒸发。用质谱联用制备型HPLC(方法C)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(0.018g)。
LC/MS Rt2.2分钟，m/z 398[MH+]实施例688. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-7-(甲硫基)-3-喹啉甲酰胺 在氮气下，将中间体104(0.50g)、甲硫醇钠(0.35g)、碳酸钾(0.43g)和碘化铜(I)(0.025g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的搅拌着的混合物在100℃下加热18小时。冷却混合物，倾入到水(50ml)中并搅拌15分钟。滤出固体物料，在80℃下真空干燥2小时并在乙醇∶水15∶1(50ml)中煮沸30分钟。滤出不溶的物料并蒸发滤液至干，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.163g)。
LC/MS Rt2.40分钟m/z 366[MH+]实施例548. 4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-7-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺盐酸盐 除了不向反应混合物中加入苯甲醚，使用10∶1N，N-二甲基甲酰胺∶水作为溶剂，并且经质谱联用制备型HPLC(方法C)纯化，通过与实施例129类似的方法，从实施例688制备实施例548。
LC/MS Rt2.50分钟m/z 398[MH+]。
权利要求
1.一种式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐 其中R1为C1-6烷基；C3-7环烷基或者C3-7环烷基(C1-4烷基)-，其中所述C3-7环烷基被一个或更多个选自＝O和OH的取代基任选取代；稠合于芳环的C4-7环烷基；芳基或芳基(C1-6烷基)-，其中所述芳基被一个或更多个选自C1-6烷基、C1-6烷基CONR6-、C1-6烷基CO-、卤素、-CF3、-(CH2)mOH、-OCF3、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基(C1-4烷基)-、C1-6烷氧基C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基、-CN、R4R5NCO、R7R8N-、R9R10NCONR11-、HO(CH2)2-6O-、R12R13NSO2(CH2)m-、(4-吗啉基)C2-6烷氧基、-NR14SO2C1-6烷基、芳氧基、被C1-6烷基任选取代的杂芳基、CO2H、R21R22N(C1-4烷基)-、C1-6烷氧基CONR23(CH2)m-、被C1-6烷基任选取代的芳基的取代基任选取代；稠合于C4-7环烷基环的芳基，其中所述环烷基环被一个或更多个＝O任选取代；稠合于杂环基环的芳基，其中所述杂环基环被一个或更多个选自＝O、-COC1-4烷基、C1-4烷基的取代基任选取代；杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)-，其中所述杂芳基被一个或更多个选自C1-6烷基、芳基(C1-4烷基)、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷氧基CO的取代基任选取代；或者任选稠合于芳基或杂芳基环的杂环基；R2为氢或C1-6烷基；R34为氢或下式的基团 其中R3为被一个或更多个选自-OH、-NR16COR15、-NR17R18、-CO2R24、C1-6烷氧基CONR25-、-CONR26R27、C1-6烷氧基-、C1-6烷基SO2NR33-或者具有下式之一的基团的取代基任选取代的C1-6烷基 C3-7环烷基；芳基或芳基(C1-6烷基)-，其中所述芳基被一个或更多个选自C1-6烷基-、卤素-、C1-6烷氧基-、-CO2R28、-CH2CO2H、-OH、被C1-6烷氧基任选取代的芳基、杂芳基、-CONR29R30、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基(C1-6烷氧基)-、-CF3的取代基任选取代；杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)-，其中所述杂芳基被一个或更多个C1-6烷基或者-CONR29R30基团任选取代；或者被一个或更多个选自以下的取代基任选取代的杂环基C1-6烷基-、C1-6烷基CO-、C3-7环烷基CO-、被一个或更多个C1-4烷基-基团任选取代的杂芳基CO-、C1-6烷氧基CO-、芳基CO-、R31R32NCO-、C1-6烷基SO2-、芳基SO2、被一个或更多个C1-4烷基或C1-4烷基CONH-基团任选取代的-杂芳基SO2，所述杂环基通过碳原子连接于S(＝O)n部分；m为0-6；n为0、1或2；R19为氢、C1-6烷基或者下式的基团 R20为氢、C1-6烷基、卤素或者C1-6烷氧基；R4-18、R21-25、R28和R31-33全部独立表示H、C1-6烷基；R26和R27独立表示H、C1-6烷基、C3-7环烷基或者杂环基；R29和R30独立表示H、被OH任选取代的C1-6烷基；R7和R8与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环；R9和R10与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环；R17和R18与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环例如吗啉；R21和R22与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环；R26和R27与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环；R29和R30与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环例如吗啉；R31和R32与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基环；条件是R34和R19两者不能同时表示R3S(＝O)n-。
2.一种权利要求1的化合物，其中R1选自由一个或更多个选自以下的取代基任选取代的芳基C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基-、-CN、-(CH2)m(OH)、C1-6烷基CO-；稠合于杂环基环的芳基，由一个或更多个选自C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基的取代基任选取代的杂芳基。
3.一种权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1选自苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吡啶基和吡唑基。
4.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自
5.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自由一个或更多个选自甲基、氟、氯、-CN、-OMe、-OH、COMe的取代基任选取代的芳基；由一个或更多个甲基、乙基、氟、氯或甲氧基任选取代的杂芳基。
6.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自(3-甲氧基)苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟-3-(甲氧基)苯基、3-乙酰基苯基、4-羟基-3-(甲氧基)苯基、2-氟-3-氯苯基、2，3-二氟苯基、3，5-二氟苯基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、5-(甲氧基)-3-吡啶基、3-吡啶基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、5-甲基-3-吡啶基、1，3-苯并噻唑-6-基、5-氟-3-吡啶基、5-氯-3-吡啶基。
7.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为氢。
8.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中R3选自由一个或更多个选自-NR16COR15、-CONR26R27的取代基任选取代的C1-6烷基，C3-7环烷基；由一个或更多个选自C1-6烷基-、C1-6烷氧基-、-CONR29R30任选取代的芳基；由一个或更多个选自C1-6烷基CO-、C3-7环烷基CO-、杂芳基CO-的取代基任选取代的杂环基。
9.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中R3选自甲基、乙基、正丙基、叔丁基、异丙基、MeCONH(CH2)2-、Me2NCO(CH2)2-；环戊基；由一个或更多个甲氧基、甲基、-CONMe2基团任选取代的芳基；由一个或更多个选自MeCO-、环丙基CO、2-呋喃基CO-的取代基任选取代的杂环基。
10.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为4-(甲氧基)苯基、苯基、3-[(二甲基氨基)羰基]苯基、4-甲基苯基、3，4-双(甲氧基)苯基、3，4，5-三(甲氧基)苯基、3-(乙氧基)苯基。
11.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为由一个或更多个选自MeCO-、环丙基CO、2-呋喃基CO-的取代基任选取代的哌啶基。
12.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为1-乙酰基-4-哌啶基、1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基或1-(环丙基羰基)-4-哌啶基。
13.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中R20为氢、甲基、乙基、氟或氯。
14.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中n为2。
15.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中R34表示下式的基团
16.一种权利要求1的化合物，它为1)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，2)4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，3)4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，4)4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，5)4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，6)4-[(3-氯苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，7)4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，8)4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，9)4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，10)4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，11)4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，12)6-(环戊基磺酰基)-4-[(3-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲酰胺，13)4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，14)6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，15)6-{[2-(乙酰氨基)乙基]磺酰基}-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，16)6-[(1，1-二甲基乙基)硫基]-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，17)6-{[2-(乙酰氨基)乙基]硫基}-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，18)4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，19)4-{[4-羟基-3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，20)4-[(3-乙酰基苯基)氨基]-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，21)8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，22)4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，23)7-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，24)8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，25)4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，26)4-[(3-乙酰基苯基)氨基]-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，27)8-甲基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，28)4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基氨基)-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，29)4-[(3-氯苯基)氨基]-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，30)4-[(3-氰基苯基)氨基]-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，31)4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，32)4-[(3-氟苯基)氨基]-8-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，33)4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，34)8-甲基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，35)8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，36)4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，37)8-甲基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(苯基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，38)4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，39)8-甲基-6-(甲基磺酰基)-4-(3-吡啶基氨基)-3-喹啉甲酰胺，40)8-甲基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，41)4-[(3-氟苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，42)4-[(3-氰基苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，43)4-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，44)8-甲基-4-{[5-(甲氧基)-3-吡啶基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，45)8-甲基-4-[(5-甲基-3-吡啶基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，46)8-氯-4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，47)8-氯-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，48)8-氯-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，49)8-氯-4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，50)8-氯-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，51)8-氯-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，52)3-[(3-(氨基羰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-喹啉基)磺酰基]苯甲酸甲酯，53)6-{[3，4-双(甲氧基)苯基]磺酰基}-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，54)8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-{[3，4，5-三(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐，55)6-{[3，4-双(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，56)6-{[3-(乙氧基)苯基]磺酰基}-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，57)6-{[2-(乙酰氨基)乙基]磺酰基}-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，58)6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，59)6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，60)4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，61)6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-3-喹啉甲酰胺，62)4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，63)6-[(1-乙酰基-4-哌啶基)磺酰基]-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，64)6-{[1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，65)4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-{[1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，66)6-{[1-(环丙基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，67)4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-{[1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，68)6-{[1-(环丙基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，69)6-[(1-乙酰基-4-哌啶基)磺酰基]-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，70)4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-({2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，71)6-{[1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-3-喹啉甲酰胺，72)6-{[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]磺酰基}-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，73)4-[(2，3-二氟苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，74)4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，75)4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，76)4-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，77)4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，78)6-({5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐，79)8-甲基-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-(3-吡啶基氨基)-3-喹啉甲酰胺，80)6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-8-甲基-4-(3-吡啶基氨基)-3-喹啉甲酰胺，81)4-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-8-甲基-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，82)6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，83)4-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基氨基)-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，84)4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-(甲基亚硫酰基)-3-喹啉甲酰胺，85)4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，86)8-乙基-4-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，87)8-乙基-4-[(3-氟苯基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，88)4-[(3-氰基表基)氨基]-8-乙基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，89)8-乙基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，90)4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-乙基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，91)8-乙基-6-(甲基磺酰基)-4-(3-吡啶基氨基)-3-喹啉甲酰胺，92)4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-氟-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，93)8-氯-4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-(乙基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，94)8-氯-4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-(丙基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，95)8-氯-4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，96)8-氯-4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，97)4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，98)6-(乙基磺酰基)-4-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，99)6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，100)8-氯-4-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，101)8-氯-6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-3-喹啉甲酰胺，102)4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-(乙基磺酰基)-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，103)4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-6-(丙基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺104)4-[(5-氯-3-吡啶基)氨基]-6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
17.一种权利要求1的化合物，它为4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，8-甲基-4-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，4-[(3-氰基苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，8-甲基-4-[(5-甲基-3-吡啶基)氨基]-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，4-[(3，5-二氟苯基)氨基]-8-甲基-6-(甲基磺酰基)-3-喹啉甲酰胺，4-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-8-甲基-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-3-喹啉甲酰胺，6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，8-氯-6-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]-4-[(5-氟-3-吡啶基)氨基]-3-喹啉甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
18.一种权利要求1的化合物，它为8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-6-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-喹啉甲酰胺，6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐，6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺，4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-({3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-6-{[1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基]磺酰基}-8-甲基-3-喹啉甲酰胺，4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氨基)-8-甲基-6-({2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}磺酰基)-3-喹啉甲酰胺6-({5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}磺酰基)-8-甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺盐酸盐，或其药学上可接受的盐。
19.一种用于治疗或预防哺乳动物例如人的临床疾病的方法，所述疾病为选择性PED4抑制剂的适应症，该方法包括给予治疗有效量的权利要求1-18中任何一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
20.一种权利要求1-18中任何一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，它用于医学治疗中。
21.一种权利要求20的化合物，它用于治疗炎性疾病和/或变应性疾病。
22.一种药用制剂，它包含权利要求1-18中任何一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、及药学上可接受的载体或赋形剂，以及任选一种或更多种其它治疗成分。
23.一种包含权利要求1-18中任何一项的式(I)化合物或药学上可接受的盐与一种或更多种其它治疗成分的组合。
24.一种权利要求1-18中任何一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或生理学上的功能衍生物在制备用于预防或治疗其中选择性PED4抑制剂对之有效的疾病的药物中的用途。
25.一种用于制备如在权利要求1中要求的式(I)化合物的方法，所述方法包括(i)用式R1R2NH的胺，其中R1和R2如在权利要求1中定义，处理式II的化合物 其中R34、R19和R20如在权利要求1中定义并且X表示卤素原子；(ii)当n＝0时，用式R3SH的硫醇或其钠盐R3SNa，其中R3如在权利要求1中定义，处理式(III)的化合物， 其中R1、R2和R20如在权利要求1中定义，和Z表示氢、C1-6烷基或卤素例如氯和Y表示氢、氯、溴或碘，条件是Y和Z中至少一个表示卤素；(iii)使式(I)化合物的保护的衍生物脱除保护；(iv)当R34表示氢、R19表示R3S(＝O)n-且R1、R2、R20与n如在权利要求1中定义时，将式(XXIX)的化合物卤化 其中Y表示氯、溴或碘，n＝1或2，和R1、R2、R3和R20如在权利要求1中定义；并且之后和如果需要，使第一个式(I)的化合物转化为另一个式(I)的化合物；和/或之后并且如果需要，使式(I)的化合物转化为其盐。
全文摘要
本发明提供新的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
文档编号C07D417/14GK1823063SQ200480020651
公开日2006年8月23日 申请日期2004年5月19日 优先权日2003年5月21日
发明者I·R·鲍德温, M·D·巴克尔, A·W·迪恩, C·D·埃尔德雷德, B·埃文斯, S·L·高夫, S·B·贡特里普, J·N·汉布林, S·霍尔曼, P·琼斯, M·K·林德瓦尔, C·J·伦尼斯, T·J·雷德费恩, A·J·雷德格雷夫, J·E·罗宾逊, M·伍德罗 申请人:葛兰素集团有限公司