用于治疗疱疹感染的方法和组合物的制作方法

专利名称：用于治疗疱疹感染的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及施用包含免疫球蛋白的组合物，用于治疗和/或预防疱疹感染和相关疾病状态。本发明提供了与静脉内和局部施用本发明的组合物相关的方面。
背景技术：
疱疹病毒经过了数百万年的进化，并且是在自然界中高度散布的。业已在人类，非人灵长类，和大部分其他哺乳动物和脊椎动物中鉴定了所述家族的成员。疱疹病毒是有包膜的双链DNA病毒，能感染携带带负电荷的结构如硫酸肝素和/或氨基葡聚糖的细胞，此外，所述细胞在它们的表面上还携带有疱疹病毒进入介体。所述病毒的特有特征是它们在首次感染之后潜伏在它们的宿主中终生的能力，并且在受到各种各样的内部和外部刺激时通过潜伏的感染细胞或多或少经常地再活化。
单纯疱疹病毒(HSV)能够在免疫受损(immunocompromised)患者和新生儿中导致严重的威胁生命的感染，而在免疫活性宿主中表现出自限性疾病。在西方国家，HSV是散发性急性脑炎的主要发病原因，在不治疗的情况下死亡率超过70％。尽管进行抗病毒治疗(例如无环鸟苷)，新生儿HSV感染具有不良的预后。25％在分娩时接触疱疹的婴儿会出现播散性疱疹感染，并且尽管进行抗病毒治疗也有40％的死亡率。因此，迫切需要治疗威胁生命的HSV疾病的新途径。
即使在免疫活性的人体内，HSV也可能导致角膜感染，造成永久性疤痕，视力丧失和失明。上皮角膜炎是由HSV造成的眼感染的最常见表现。尽管可利用抗病毒剂和类固醇来抑制与急性疱疹性疾病相关的炎症，慢性HSV持续导致显著的眼发病率。因此，迫切需要治疗HSV眼疾病的新途径。
发明概述因此，本发明一方面涉及治疗或预防哺乳动物单纯疱疹病毒(HSV)感染的方法，通过给哺乳动物静脉内施用有效量含有从混合人血浆制备的免疫球蛋白A(IgA)的组合物。所述哺乳动物可以是人类新生儿。所述哺乳动物可以是免疫受损的和/或患有疱疹性疾病。所述疱疹性疾病可以是脑炎，肺炎，肝炎，眼疱疹，水痘，带状疱疹，耳带状疱疹，zoster varicellosus，角膜炎，指单纯疱疹，面疱疹，生殖器疱疹，外伤性疱疹，或疱疹性口炎。超过一种上述任意疾病可表征困扰哺乳动物的疱疹性疾病。
在某些实施方案中，IgA占存在于所述组合物中的任何免疫球蛋白的至少大约35％-大约55％(作为占存在的总免疫球蛋白百分比的IgA最低量可以是大约35％-大约55％)。在其他实施方案中，IgA可以占存在于所述组合物中的任何免疫球蛋白的至少大约60％-大约80％。
另一方面，本发明涉及治疗或预防哺乳动物单纯疱疹病毒(HSV)感染的方法，通过给哺乳动物静脉内施用有效量的组合物，该组合物含有从混合人血浆制备的单体IgA，二聚IgA，和免疫球蛋白G(IgG)，其中，单体和二聚IgA占存在于所述组合物中的总免疫球蛋白的至少大约35％-大约55％。在某些实施方案中，单体和二聚IgA占存在于所述组合物中的总免疫球蛋白的至少大约60％-大约80％。在其他实施方案中，单体和二聚IgA占存在于所述组合物中的总免疫球蛋白的至少大约70％-大约95％。在其他实施方案中，单体和二聚IgA占存在于所述组合物中的总免疫球蛋白的至少大约60％，至少大约80％，或至少大约90％。
另一方面，本发明涉及治疗或预防哺乳动物疱疹性疾病的方法，通过给哺乳动物局部施用有效量的组合物，该组合物包含从混合人血浆制备的IgG。所述疱疹性疾病可以是水痘，带状疱疹，耳带状疱疹，zoster varicellosus，角膜炎，指单纯疱疹，面疱疹，生殖器疱疹，外伤性疱疹，或疱疹性口炎。
另一方面，本发明涉及治疗或预防哺乳动物眼疱疹性疾病的方法，通过给哺乳动物局部施用有效量的组合物，该组合物包含从混合人血浆制备的IgG。所述疱疹性疾病可以是角膜炎。
另一方面，治疗或预防哺乳动物眼疱疹性疾病的方法是通过直接对哺乳动物受感染的眼施用含有有效量从混合人血浆制备的IgG的悬浮液。
附图的简要说明

图1A和1B显示分别来自第一和第二大小排阻(凝胶过滤)层析柱的免疫球蛋白洗脱曲线的示意图。
图2显示纯化的IgA(在第二个大小排阻层析纯化步骤之后)的SDS-PAGE，迁移的主要条带为160kDa，次要条带为150kDa。
图3A和3B分别表示本发明的IgA制剂(在第二次大小排阻层析纯化之后)的非还原SDS-PAGE和western印迹。在图3A中，环绕特定条带的″方框″从右到左表示完整的IgA，完整的IgG，IgM的μh-链，和完整的IgA。″IgA Bayer″是按照本发明方法制备的IgA。
图4A和4B分别显示还原性SDS-PAGE和western印迹，对应于在图3A和3B中所示的非还原条件下进行的分析。在图4A中，环绕特定条带的方框从右到左表示αh-链(60kDa)，γh-链(55kDa)，μh-链(70kDa)，和αh-链(60kDa)。
本发明的详细说明本发明提供了通过静脉内施用人血清的单体IgA(mIgA)和/或二聚IgA(dIgA)级分而治疗和预防播散性HSV疾病的新方法。与通过本发明获得的结果形成对比，以前提出，HSV保护不能够通过耗尽IgG的血清获得(参见Raizman，M.B.和C.S.Foster，Curr.Eye.Res.7823-829(1988))。因此，本发明的IgA组合物以前未曾被用于治疗HSV感染。
IgA级分具有巨大的商业价值，因为它们通常是作为从人血清中纯化IgG的副产物丢弃的。另外，与其他免疫球蛋白相比使用IgA是有利的，因为IgA不会激活补体系统的经典途径，并且只会缓慢地激活替代补体途径。因此，IgA不会促进炎症。
本发明还提供了通过局部治疗，使用从混合人血浆中纯化的人IgG来治疗和预防HSV疾病的新方法。本发明的这一方面的其他优点是，不必需注射免疫球蛋白。患者可以用眼用制剂中的局部用IgG治疗自己。来自混合人血浆的IgG适合这一目的，而不需要基于HSV中和抗体水平筛选血液供体。对于眼疱疹性疾病的治疗或预防而言，本发明的组合物可以直接施用到受感染眼的角膜上。不过，本发明的局部施用并不局限于眼疾病。本发明的IgG组合物可以局部施用于HSV-相关疾病的其他表现。
本发明所提供的化合物可用于治疗和预防由单纯疱疹病毒所导致的疾病。以下适应症是作为解释性例子列举的，而不是要限定本发明的范围1)治疗和/或预防由疱疹病毒导致的患者的单纯疱疹病毒感染，其疾病症状诸如眼疱疹，唇疱疹，生殖器疱疹，角膜炎，脑炎，肺炎，肝炎等；2)治疗和/或预防免疫受损患者(例如，AIDS患者，移植受体，癌症患者，遗传性免疫缺陷患者)的单纯疱疹病毒感染；3)治疗和/或预防新生儿，婴儿，幼儿和儿童中的单纯疱疹病毒感染；4)对单纯疱疹病毒阳性患者的治疗和/或预防，用于复发性疱疹性疾病的维持或抑制治疗；和5)治疗和/或预防老年人的单纯疱疹病毒疾病。
在本文中，术语″有效量″表示足以产生治疗效果的量。一般，治疗效果是通过诱导或增强生理学过程，阻断或抑制生理学过程，或笼统而言实施有助于或促成疾病或病症消除或根除的生物学功能而实现的疾病或病症的客观或主观改善。
除非另有说明，术语″纯化的″表示一种物质业已从它的原始环境中移出，使得所述物质的相对丰度相对该组合物的其他成分而言增加了。或者或另外，该术语可以仅用于表示业已从含有所述物质的组合物中减少或去除了至少一种特定污染物。
术语″可药用载体″表示适合与本发明的活性化合物混合的任何相容的无毒材料。
短语″从混合(pooled)血浆制备的″表示由该短语修饰的免疫球蛋白制剂是从来自血液供体的混合血浆中回收的。本发明的组合物不需要筛选所述供体以确定他们的HSV-中和抗体水平。
本发明涉及组合物以及将它们用于治疗和/或预防疱疹病毒感染的医学治疗的用途，所述病毒包括1型和2型单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)，水痘带状疱疹病毒(VZV)，巨细胞病毒(CMV)，和EB病毒(EBV)。本发明可用于治疗和/或预防复发性1型和2型单纯疱疹，带状疱疹(水痘，带状疱疹)，带状疱疹耳炎(zoster otisis)，zoster varicellosis，生殖器疣，或疱疹角膜炎，指单纯疱疹，面疱疹，生殖器疱疹，外伤性疱疹，和疱疹性口炎。所述疾病和病症是众所周知的，并且可以由拥有普通技能的医生容易地诊断。
本发明静脉内施用的组合物可用于治疗和/或预防播散性感染，以便预防诸如疱疹性脑炎的疱疹相关疾病。所述组合物可用于治疗和/或预防新生儿感染，以便治疗或预防目前产生高死亡率的播散性感染。免疫受损个体，包括新生儿和老年人，特别易患所述疾病，并且通过施用本发明的组合物而受益。
尽管静脉内施用含有IgA的组合物能够为患有播散性疱疹感染(例如，导致脑炎的感染)的对象提供特殊的裨益，应当认识到，这种治疗还能够使患有疱疹感染的任何常见表现的人获益。类似地，尽管局部施用本发明的免疫球蛋白组合物能够使患有疱疹感染的局部表现(例如，角膜炎)的对象直接受益，施用所述组合物能够为遭受播散性疱疹感染影响的人提供裨益。
本发明的组合物可以通过采用常规技术制备，将本发明的化合物与可药用载体组合，并且选择性地与可药用的赋形剂组合，采用标准和常规技术。所述局部制剂还可以包括能够增强结构式II或III的化合物通过皮肤或其他患病区域吸收或渗透的材料。
药用组合物中活性成分，例如，本发明的免疫球蛋白制剂的量可以根据患者的需要，病毒感染的严重性，所使用特定化合物的效力，特定配方和需要的浓度而在大范围内改变或调整。一般，活性成分的用量占组合物重量的大约0.05％-大约25％，大约0.1％-大约10％wt，或占组合物重量的大约3％-大约16％。
对于外部组织感染，例如口腔，眼和皮肤，所述制剂可以作为含有活性成分的外用软膏或霜剂应用，所述活性成分的用量例如占组合物重量的大约0.05-大约25％，或大约0.1-大约10％w/w。在以软膏形式配制时，所述活性成分可以是与石蜡族或水混溶性软膏基质一起使用的。或者，所述活性成分可以是以霜剂形式与水包油霜剂基质一起配制的。
适合在眼中局部施用的制剂包括滴眼剂，其中，本发明的组合物溶解或悬浮在合适的载体，特别是含水溶剂中。所述活性成分在所述制剂中的浓度可以是大约0.05-大约25％，有利的是大约0.5-大约10％。
适合在口腔中局部施用的制剂包括在调味基质中含有本发明组合物的糖锭，所述调味基质例如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；在惰性基质中含有所述活性成分的锭剂，所述惰性基质例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；和在合适的液体载体中含有活性成分的漱口水。
眼用剂型包括为了用作滴眼剂而制备的溶液和悬浮液，以提供本发明的组合物的即时治疗水平；以及设计用于提供较缓慢的释放速度或在就寝时使用的眼用软膏。
本发明的滴眼剂剂型可选择性地包括一种或多种合适的和可药用的无活性赋形剂，包括但不局限于选自下列一组的防腐剂，包括但不局限于，苯扎氯铵，对羟基苯甲酸甲酯，乙二胺四乙酸二钠，硫柳汞，和三氯叔丁醇；选自下列一组的缓冲剂，包括但不局限于柠檬酸钠，乙酸钠，柠檬酸，和乳酸钠；选自下列一组的媒介物，包括但不局限于，聚乙烯醇，羟甲基纤维素，鲸蜡醇，羧甲基纤维素，和羟丙基甲基纤维素；选自下列一组的pH调节剂，包括但不局限于，硫酸，氢氯酸，氢氧化钠，磷酸二氢钠或磷酸氢二钠；净化水USP；泊洛沙姆407或188，聚山梨醇酯80；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚化合物；和矿物油USP。上述无活性赋形剂能够提供多种功能，作为载体，媒介物，稀释剂，粘合剂，防腐剂，缓冲剂，pH调节剂，乳化剂，和其他配制助剂。
用于长时间输送所述制剂或在睡眠期间使用的眼用软膏剂型可选择性地包括一种或多种可药用的无活性赋形剂，包括但不局限于三氯叔丁醇，聚乙烯矿物油凝胶，白矿脂USP，矿物油USP，矿脂和羊毛脂醇，净化水USP，聚乙烯醇凝胶和类似产品。上述赋形剂具有多种功能，作为载体，媒介物，稀释剂，粘合剂，防腐剂，缓冲剂，pH调节剂，乳化剂，和其他配制助剂。
本发明的组合物还包括包含溶液和悬浮液的剂型，是为了用于向口腔粘膜应用制备的，以提供所述制剂的即时治疗水平。
本发明的口腔粘膜剂型可选择性地包括一种或多种合适的和可药用的无活性赋形剂，包括但不局限于，防腐剂，缓冲剂，媒介物，和pH调节剂，正如上文对于″滴眼剂″剂型所进行的说明。正如所指出的，上述无活性赋形剂具有多种功能，作为载体，媒介物，稀释剂，粘合剂，防腐剂，缓冲剂，pH调节剂，乳化剂，和其他配制助剂。
本发明的组合物还包括用于局部治疗HSV感染的皮肤表现的剂型，它是以多种形式制备的，包括软膏，凝胶和霜剂。所述制剂选择性地包括一种或多种下列合适的和可药用的赋形剂十四酸异丙酯NF，三乙醇胺NF，SD醇40(20％)，白矿脂USP，羊毛脂醇NF，矿物油USP，聚乙烯醇凝胶，鲸蜡基十八烷醇NF，乳酸USP，硬脂酸钙，葡聚糖，硬脂酸-40-聚烃氧基酯，对羟基苯甲酸甲酯，丙二醇，十二烷基硫酸钠，聚乙二醇(PEG)碱，合成蜂蜡(B蜡)，乙酸钙，净化水USP和类似产品。上述赋形剂具有多种功能，作为载体，媒介物，稀释剂，粘合剂，防腐剂，缓冲剂，pH调节剂，乳化剂，和其他配制助剂。
本发明的组合物还包括用于局部使用以治疗HSV感染特别是HSV-2感染的女性生殖器表现的剂型，该剂型是以适合阴道插入的剂型制备的，包括阴道栓剂，凝胶和片剂。所述制剂可选择性地包括一种或多种下列合适的和可药用的赋形剂，包括但不局限于十四酸异丙酯NF，矿物油USP，十八烷醇NF，苯甲酸USP，pegoxyl 7硬脂酸酯，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，丙二醇，丁羟基茴香醚，椰子或棕榈仁油甘油三酯，聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯8，peglicol 5，PEG-100硬脂酸酯和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，乳酸钙，羟丙基甲基纤维素，多糖角叉菜胶玉米淀粉，乳糖，乳酸钙，二氧化硅和净化水USP等。上述赋形剂具有多种功能，作为载体，媒介物，稀释剂，粘合剂，防腐剂，缓冲剂，pH调节剂，乳化剂，和其他配制助剂。
为了静脉内施用，本发明免疫球蛋白组合物的剂量和施用方法将根据所治疗特定病症的严重程度和性质，治疗持续时间，采用的辅助治疗，治疗对象的年龄和身体状况等而改变。不过，用于静脉内施用的单一剂量可通常从每千克体重大约50mg-大约10g，或每千克体重大约100mg-大约5g(除非另有说明，在本文中，表示为″mg/kg″或″g/kg″的单位表示毫克或克/千克体重)。
实施例实施例1 HSV的生长和病毒母液的制备单纯疱疹病毒(HSV-1 Walki)是按常规方法在非洲绿猴肾细胞(Vero细胞；ATCC CCL-81)上繁殖的；不过，很多组织培养系可用于HSV的生长和定量(Herpes Simplex Virus Protocols，1998，Ed.S.M.Brown & A.R.MacLean，Humana Press，Totowa，New Jersey)。Vero细胞在补充了5％胎牛血清(FCS)，2mM谷氨酰胺，100 IU/ml青霉素，100μg/ml链霉素的M199培养基中在细胞培养瓶(例如175cm2/25-50ml)中在37℃下在存在5％CO2的条件下生长。细胞按1∶4传代，每周两次(细胞活力＞95％)。为了进行病毒感染，取出培养基，并且用Hank′s溶液洗涤细胞，用0.05％的胰蛋白酶，0.02％EDTA(Seromed，L2143)进行胰蛋白酶消化，以每毫升4×105个细胞的密度接种在细胞培养瓶中，并且在37℃下在存在5％CO2的条件下培养24小时。取出培养基，并且以＜0.05的感染复数(m.o.i)添加病毒悬液，以每175cm2表面积2ml的体积。让所述培养瓶在37℃下在存在5％CO2的条件下放置1小时，偶尔进行搅拌，以便使病毒均匀分布在细胞上。然后将培养基添加至每175cm2组织培养瓶50ml的终体积。培养所述培养物，直到所有细胞表现出感染征象(大约2-3天)。为了收获病毒，将培养瓶在-80℃下冷冻并且在37℃下解冻(放在水浴中)两次。通过离心(300g，10min，4℃)除去细胞碎片，并且将上清液以等份样品的形式在-80℃下保存。
通过噬斑分析确定病毒母液的效价。简单地讲，以每孔4×105细胞的密度将Vero细胞接种在24孔组织培养平板上。在培养24小时(37℃，5％CO2)之后，用10-2-10-8的病毒母液稀释液感染细胞。感染体积为每孔100μl。在感染之后，在37℃，5％CO2条件下培养1小时之后，轻轻取出细胞，用1ml覆盖培养基(0.5％甲基纤维素，0.225％碳酸氢钠，2mM谷氨酰胺，100 IU/ml青霉素，100μg/ml链霉素，5％FCS在MEME(MEM-Eagle，含有Earle′s盐)中)覆盖，并且在37℃下，在存在5％CO2的条件下放置3天。用4％福尔马林固定细胞至少30分钟，用水洗涤，并且用Giemsa溶液(Merck，Darmstadt)染色30分钟，并且再次洗涤。在干燥所述平板之后，计数噬菌斑，并且计算病毒母液的效价实施例2致死攻击模型购买Balb/cABom雌性小鼠(体重19 g，7周大)(M & B A/S，Denmark)，并且在1周后接种。将50μl在冰冷PBS中稀释的病毒悬液(HSV-1 Walki)(～5×104pfu)应用于用乙醚轻度麻醉的小鼠鼻孔中，在7-10天之后导致90-100％的死亡率。每天检查受感染动物的疾病征象(脑炎，麻痹，呼吸症状)并且对垂死动物实施安乐死。
实施例3眼疱疹模型购买(M & B A/S，Denmark)Balb/cABom雌性小鼠(体重19g，7周大)，并且在1周后接种。通过乙醚麻醉小鼠，并且用无菌的30号针头垂直划右角膜三次，水平划三次。将5μl病毒悬液(5×106pfuHSV-1 Walki)应用在划破的角膜上。每天检查小鼠疱疹感染的征象(睑炎，角膜炎，脑炎)。对垂死的动物实施安乐死。
实施例4免疫球蛋白级分按以下方法制备人免疫球蛋白级分，IgG，单体IgA(mIgA)，和二聚IgA(dIgA)。
用于实施例中的IgG是商业级IgG(5％GAMIMMUNE N，BayerCorp.，Pittsburgh，PA)，是用Cohn级分II+III作原材料从混合人血浆中纯化的。使用BIOLOGIC层析台(Bio Rad，Richmond，CA)在SUPERDEX 200上通过两个连续的大小排阻层析步骤纯化来自人血浆的单体IgA和dIgA。将Q-SEPHAROSE层析步骤的高盐条带-IGIV-C处理的废物流(参见被以全文形式收作本文参考的美国专利号6,307,028)用作原材料，其含有纯度为45％的13mg/ml的IgA。
简单地讲，将20ml原材料添加到2-升200 XK50/100 SUPERDEX200柱(5cm×93cm，Pharmacia，Upsala，Sweden)上，并且以10ml/min的速度用Tris缓冲的盐溶液(Sigma，St.Louis，MO)洗脱。通过浊度测定法，SDS-PAGE，和大小排阻-FPLC分析级分。合并单体IgA阳性的级分，用AMICON浓缩室(YM10膜，RT)浓缩到最终体积为10ml，并且重新加样到SUPERDEX 200柱上，使用与第一次运行相同的洗脱条件。最终产品是在0.2M甘氨酸，pH4.25中配制的，并且用0.2μm的膜过滤除菌。第一次层析的洗脱曲线(280nm)具有五个蛋白峰，通过免疫浊度测定法鉴定这些峰为IgM，dIgA，mIgA，IgG和白蛋白(参见图1A)。在SUPERDEX 200上再次层析mIgA和dIgA峰得到了一个主要的蛋白峰和两个小的肩，它们分别含有mIgA，dIgA，和IgG(参见图1B)。合并含有mIgA或dIgA的级分。通过SDS-PAGE和western印迹进一步验证IgA的身份(参见图2，3A，3B，4A，和4B)。在-70℃下保存等份样品。
实施例5用于预防/治疗眼HSV-疾病的人类IgG对于眼疱疹模型来说，在处理受感染的动物之前，用PBS将免疫球蛋白悬浮液稀释到最终浓度为25mg/ml。通过每日三次将5μl稀释过的免疫球蛋白悬浮液直接应用在受感染的眼角膜上而对小鼠进行局部治疗。在感染当天，在感染之前1小时，感染之后(p.i.)1小时和感染后5小时进行治疗。从感染后第一天到感染后第四天，每天治疗动物三次，分别在7a.m.，2p.m.和7p.m.。
用HSV感染小鼠一只眼的角膜，并且在感染当天和在随后4天用上述人IgG，mIgA和dIgA，或用安慰剂(磷酸盐缓冲盐水，PBS＝150mM NaCl，20mM磷酸盐，pH7.0-7.4)每天处理三次。在感染之后第7天，在接受每一种治疗的总共10只受感染的小鼠中，存活数目如下表1
在感染之后七天，所有仅用安慰剂处理的动物都发生了眼HSV疾病以及致死性HSV脑炎，而在每天用局部IgG治疗3次的10只动物中有7只存活，并且没有表现出眼HSV-疾病的征象。
实施例6预防/治疗播散性HSV疾病的人dIgA在致死性攻击模型中，通过将免疫球蛋白悬浮液注射到尾静脉中处理动物。处理是在感染之前1小时和感染之后24小时给予的。在感染当天，应用2mg的免疫球蛋白；在感染后第二天再应用2mg免疫球蛋白。
用HSV通过鼻内途径感染小鼠，并且在感染当天和感染之后第二天通过静脉内注射IgG，mIgA，dIgA或安慰剂(磷酸盐缓冲盐水，PBS)进行处理。在感染之后第7天，在总共10只受感染的小鼠中的存活数目如下表2
感染之后七天，所有安慰剂-处理过的动物都死于致死性播散性HSV-感染，而在用静脉内dIgA处理过的10只动物中有7只存活，在用静脉内mIgA处理过的10只动物中有5只存活。
本发明的上述实施例只是说明性质的，并且不希望以任何方式限定本发明。本领域技术人员将认识到，对上述实施方案的各种改进都属于本发明预期的范围内。
权利要求
1.治疗或预防哺乳动物单纯疱疹病毒(HSV)感染的方法，该方法包括，给哺乳动物静脉内施用有效量的组合物，该组合物包含从混合人血浆制备的免疫球蛋白A(IgA)。
2.如权利要求1的方法，其中，所述哺乳动物是人类新生儿。
3.如权利要求1的方法，其中，所述哺乳动物是免疫受损的。
4.如权利要求1的方法，其中，所述哺乳动物患有疱疹性疾病。
5.如权利要求4的方法，其中，所述疾病选自下列一组脑炎，肺炎，肝炎，眼疱疹，水痘，带状疱疹，耳带状疱疹，zostervaricellosus，角膜炎，指单纯疱疹，面疱疹，生殖器疱疹，外伤性疱疹和疱疹性口炎。
6.如权利要求4的方法，其中，所述疾病选自下列一组脑炎，肺炎，肝炎，带状疱疹，耳带状疱疹和zoster varicellosus。
7.如权利要求4的方法，其中，所述疾病是脑炎。
8.如权利要求1的方法，其中，所述IgA占存在于所述组合物中的任何免疫球蛋白的至少大约35％-大约55％。
9.如权利要求1的方法，其中，所述IgA占存在于所述组合物中的任何免疫球蛋白的至少大约60％-大约80％。
10.治疗或预防哺乳动物单纯疱疹病毒(HSV)感染的方法，该方法包括，给哺乳动物静脉内施用有效量的组合物，该组合物包含从混合人血浆制备的单体IgA，二聚IgA和IgG，其中，单体和二聚IgA占存在于所述组合物中的总免疫球蛋白的至少大约35％-大约55％。
11.如权利要求10的方法，其中，单体和二聚IgA占存在于所述组合物中的总免疫球蛋白的至少大约60％-大约80％。
12.如权利要求10的方法，其中，单体和二聚IgA占存在于所述组合物中的总免疫球蛋白的至少大约70％-大约95％。
13.如权利要求10的方法，其中，单体和二聚IgA占存在于所述组合物中的总免疫球蛋白的至少大约60％。
14.如权利要求10的方法，其中，单体和二聚IgA占存在于所述组合物中的总免疫球蛋白的至少大约80％。
15.如权利要求10的方法，其中，单体和二聚IgA占存在于所述组合物中的总免疫球蛋白的至少大约90％。
16.治疗或预防哺乳动物疱疹性疾病的方法，该方法包括，给哺乳动物局部施用有效量的组合物，该组合物包含从混合人血浆制备的免疫球蛋白G(IgG)。
17.如权利要求16的方法，其中，所述疱疹性疾病选自下列一组水痘，带状疱疹，耳带状疱疹，zoster varicellosus，角膜炎，指单纯疱疹，面疱疹，生殖器疱疹，外伤性疱疹和疱疹性口炎。
18.治疗或预防哺乳动物眼疱疹性疾病的方法，该方法包括，给哺乳动物局部施用有效量的组合物，该组合物包含从混合人血浆制备的免疫球蛋白G(IgG)。
19.如权利要求18的方法，其中，所述疱疹性疾病是角膜炎。
20.治疗或预防哺乳动物眼疱疹性疾病的方法，该方法包括，直接对哺乳动物受感染的眼施用包含有效量从混合人血浆制备的免疫球蛋白G(IgG)的悬浮液。
全文摘要
通过施用包含免疫球蛋白的组合物治疗或预防疱疹感染和相关疾病状态的方法，所述免疫球蛋白是从混合人血浆制备的。提供了包括静脉内和局部施用免疫球蛋白的方法。
文档编号C07K16/06GK1845756SQ200480025305
公开日2006年10月11日 申请日期2004年9月2日 优先权日2003年9月5日
发明者U·贝茨, K－P·拉特克 申请人:拜尔保健有限公司