苯并噁唑磺酰胺化合物的制备方法及其中间体的制作方法

专利名称：苯并噁唑磺酰胺化合物的制备方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并唑磺酰胺化合物的制备方法以及所述方法中使用的新颖中间体。更特别的是本发明涉及用2-巯基-苯并唑磺酰胺中间体来制备2-氨基-苯并唑磺酰胺化合物的方法，尤其是采用中间体1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲基硫烷基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-氨基甲酸酯的方法，本发明还涉及易于工业放大的制备方法。所述苯并唑磺酰胺化合物特别适用做HIV蛋白酶抑制剂。
背景技术：
引起获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病毒有多种，包括T-淋巴细胞病毒IlI(HTLV-III)或淋巴结缔合病毒(LAV)或与AIDS相关的病毒(ARV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)。迄今为止，已识别出两个明确的病毒系，即HIV-1和HIV-2。在下文中，HIV一般指的就是这类病毒。
逆转录酶病毒生命循环的关键途经之一是通过逆转录酶病毒蛋白酶加工形成聚蛋白质前驱体。举例来说，在HIV病毒的复制循环过程中，gag和gag-pol基因转录产物首先作为蛋白质被翻译，随后被病毒编码过的蛋白酶加工生成病毒酶和病毒核的结构蛋白质。最通常的情况是，gag前驱体蛋白质被加工成核蛋白，同时pol前驱体蛋白质被加工成病毒酶，如逆转录酶和逆转录酶病毒蛋白酶。传染性病毒体的装配需要逆转录酶病毒蛋白酶对前驱体蛋白质的正确加工，因此，对于抗病毒治疗来说，要把逆转录酶病毒蛋白酶作为一个主攻目标。特别是对于HIV的治疗，HIV蛋白酶就是一个引人关注的目标。
一些蛋白酶抑制剂已在市场上出售或正在被开发。据报道，苯并唑磺酰胺HIV蛋白酶抑制剂，如2-氨基-苯并唑磺酰胺，对原生型和突变HIV病毒具有良好的药理学和药物动力学特性。通常可采用类似于WO 95/06030、WO 96/22287、WO 96/28418、WO 96/28463、WO 96/28464、WO 96/28465和WO 97/18205中描述的方法来制备特殊的核结构化合物，如2-氨基-苯并唑磺酰胺。特别是在WO 02/092595中描述了制备2-氨基-苯并唑磺酰胺的方法。然而，这些方法一般都很复杂，需经历繁琐的卤磺化反应，同时转化率不足以满足商业应用。因此，有必要从技术上改进制备2-氨基-苯并唑磺酰胺蛋白酶抑制剂的方法，以克服至少一部分上述提到的问题。
本发明提供了制备逆转录酶病毒蛋白酶抑制剂，特别是制备2-氨基-苯并唑磺酰胺的改进方法。特别地，本发明提供了新颖的通式(6)中间体化合物，2-巯基-苯并唑磺酰胺，该化合物在2-氨基-苯并唑磺酰胺的合成中用作前驱体。
用通式(6)化合物作为中间体可生产广泛和不同范围的2-氨基-苯并唑磺酰胺，因此从单一中间体族出发就可以提供一个宽范围的HIV蛋白酶抑制剂。如下面实例所示，本发明方法还展示了一种方便的磺化方法，因此本方法既容易实施又经济上划算。另外，本发明的另一个优点在于可达到2-氨基-苯并唑磺酰胺蛋白酶抑制剂商业化所需的转化率。本发明方法的其它优点是可使用市售的化合物如2-巯基-苯并唑作为起始原料。所述方法中使用的其它的试剂都是一些安全的物质并可批量采购。另外，所述方法的每一步都能以较高的转化率得到期望的化合物。此外，当使用合适的纯净旋光性起始原料和试剂时，所述方法的每一步都能进行立体选择反应，从而合成出所述化合物的纯立体异构形式。因此，本发明方法易于工业放大。
从下面的详细描述及所附的实施例可以明显的看出本发明的其它目标和优势。
本发明的详细描述本发明涉及采用通式(6)中间体及其盐、立体异构形式和其外消旋混合物合成2-氨基-苯并唑磺酰胺的方法，
其中PG代表一个保护基团；R2是氢或C1-6烷基；R3是C3-7环烷基、芳基、Het1、Het2，或任选被C3-7环烷基、芳基、Het1或Het2取代的C1-6烷基；其中每一个C3-7环烷基、芳基、Het1和Het2可任选被一个或多个选自氧、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-6烷羰基氨基、羟基C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、卤素或三氟甲基的基团取代，其中每一个氨基可以被C1-6烷基单取代或双取代。
R4选自包含以下基团的组氢、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或任选被一个或多个相互独立地选自芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-S(＝O)t、羟基、氰基、卤素和任选被相互独立的选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基的基团单取代或双取代的氨基取代基取代的C1-6烷基；t是0、1或2。
E代表一个亲电子部分。
从通式(2)化合物开始可制备通式(6)中间体， 其中E如上所述；将所述的通式(2)中间体转化成通式(3)的磺酰基衍生物，
其中LG代表一个离去基团；然后将所述的磺酰基衍生物与通式(5)化合物反应， 其中PG、R2、R3和R4如上所述；从而得到通式(6)中间体化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(9)2-氨基-苯并唑磺酰胺的合成方法，其包括如下步骤a)将一个亲电子部分(E)耦合到通式(1)2-巯基-苯并唑上 形成通式(2)化合物，其中E如上所述；
b)将所述的通式(2)化合物与磺酰化试剂反应引入一个离去基团(LG)，结果生成通式(3)中间体，其中LG如上所述； c)将所述的通式(3)中间体与通式(5)化合物耦合，其中PG、R2、R3和R4如上所述； 得到通式(6)中间体， d)随后通式(6)化合物进行氨化得到通式(7)2-氨基-苯并唑磺酰胺化合物，其中
R6是氢、羟基、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基(其中的氨基可任选被C1-4烷基单取代或双取代)；R8是氢、C1-6烷基、或-A-R7；A是C1-6链烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、C1-6链烷二基-C(＝O)-、C1-6链烷二基-C(＝S)-或C1-6链烷二基-S(＝O)2-；当A部分含有C1-6链烷二基时，与氮原子的连接点是C1-6链烷二基基团；R7是C1-6烷氧基、Het1、Het1氧、Het2、Het2氧、芳基、芳氧基、C3-7环烷基或任选被单取代或双取代的氨基；并且在-A-不是C1-6链烷二基的情况下，R7也可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1氧C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-6烷基；R7定义中的每个氨基基团可任选被一个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳羰基、芳氧基羰基、Het1、Het2、芳基C1-4烷基、Het1-C1-4烷基或Het2C1-4烷基的取代基取代；并且-A-R7也可以是羟基C1-6烷基；和在R6和A-R7连接的是同一个氮原子的情况下也可形成Het1或Het2；e)除去通式(7)化合物的保护基团得到通式(8)2-氨基-苯并唑磺酰胺化合物， f)将通式(8)化合物与通式为R1-L-的自由基耦合，得到相应的通式(9)2-氨基-苯并唑磺酰胺蛋白酶抑制剂，
其中R1选自包含以下基团的组氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6；并且R1也可以是通式(10)自由基 其中R9、R10a和R10b相互独立的是氢、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或任选被芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素或任选被相互独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基的取代基单取代或双取代的氨基取代的C1-4烷基；R9、R10a以及它们所连接的碳原子也可形成一个C3-7环烷基自由基；当L是-O-C1-6链烷二基-C(＝O)-或-NR12-C1-6链烷二基-C(＝O)-时，R9也可以是氧；R11a选自包含以下基团的组氢、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、任选单取代或双取代的氨基羰基、任选单取代或双取代的氨基C1-4烷基羰酰氧基、C1-4烷氧基羰基、芳氧基羰基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳氧基羰基C1-4烷基、芳基C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基、C3-7环烷羰基、C3-7环烷基C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基羰酰氧基、羧基C1-4烷基羰酰氧基、C1-4烷基羰酰氧基、芳基C1-4烷基羰酰氧基、芳基羰酰氧基、芳氧基羰酰氧基、Het1羰基、Het1羰酰氧基、Het1C1-4烷氧基羰基、Het2羰酰氧基、Het2C1-4烷基羰酰氧基、Het2C1-4烷氧基羰酰氧基或任选被芳基、芳氧基、Het2或羟基取代的C1-4烷基；其中氨基上的取代基相互独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；R11b选自包含以下基团的组氢、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或任选被卤素、羟基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选被相互独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基的取代基单取代或双取代的氨基取代的C1-4烷基；其中R11b可通过磺酰基团连到分子的其余部分；L选自包含以下基团的组-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR12-C(＝O)-、-O-C1-6链烷二基-C(＝O)-、-NR12-C1-6链烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR12-S(＝O)2-，连接到NR2部分的不是C(＝O)基团就是S(＝O)2基团；C1-6链烷二基部分可被羟基、芳基、Het1、和Het2任选取代；并且R12是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基。
在更为优选的实施方案中，本发明涉及通式(9’)2-氨基-苯并唑磺酰胺的合成方法，其包括如下步骤a)通式(1)2-巯基-苯并唑烷基化 形成通式(2)2-硫代烷基-苯并唑，其中E是C1-6烷基，优选甲基； b)将所述的通式(2)2-硫代烷基-苯并唑与磺酰化试剂反应引入一个离去基团(LG)，结果生成通式(3)中间体， c)将所述的通式(3)中间体与通式(5’)化合物耦合，其中R2是氢，R3是苄基，以及R4是异丁基； 得到通式(6’)中间体， d)随后通式(6’)化合物进行氨化得到通式(7’)2-氨基-苯并唑磺酰胺化合物，
其中R6和R8如上所述；e)除去通式(7’)化合物的保护基团得到通式(8’)化合物2-氨基-苯并唑磺酰胺， f)将通式(8’)化合物与通式为R1-L-的自由基耦合，得到相应的通式(9’)2-氨基-苯并唑磺酰胺蛋白酶抑制剂，其中R1和L如上所述； 在更优选的实施方案中，所述的R1是Het1或Het1C1-6烷基，L是-O-C(＝O)-，同时R6是氢，如下面通式(9”)所示，。
通式(1)化合物通式(1)化合物，2-巯基-苯并唑，即可以从市场上直接购买，也可以采用技术上已有的方法来制备。
通式(2)化合物将2-巯基-苯并唑，即通式(1)化合物，与合适的试剂反应，在分子中引入一个亲电部分(E)，E与-S-原子一起形成一个以硫醇为基础的离去基团(-S-E)。
所述试剂是指任何能够向反应提供一个亲电部分(E)的反应原料，所提供的亲电部分(E)能够与通式(1)化合物的硫醇(或巯基或硫氢基)中的硫原子反应，通过产生一个硫醚键合而形成一个新的碳硫键，从而形成一个以硫醇为基础的离去基团(-S-E)。
术语“离去基团”指的是与适当的亲核试剂反应后可被替换的一个原子或原子基团。这类离去基团在技术上是众所周知的。术语“亲电部分”用来描述亲电子试剂的缺电子中心部分。
引入亲电部分的优选亲电子试剂为烷基化试剂，其包括但并不限于C1-6烷基卤化物如甲基碘化物、乙基碘化物、正丙基碘化物、丁基碘化物、甲基溴化物、乙基溴化物、正丙基溴化物和戊基溴化物；C3-7环烷基卤化物如环己基溴化物和环戊基甲基溴化物；芳基-C1-4烷基卤化物如2-溴苄基溴化物、2-溴苄基氯化物以及类似的化合物；二-C1-6烷基硫酸盐如二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐和二正丙基硫酸盐；C1-6烷基磺酸盐如乙基甲基磺酸盐、正丙基甲基磺酸盐；芳基磺酸盐，C1-6烷基甲苯磺酸盐如甲基-对-甲苯磺酸盐；以及其它类似化合物。其它亲电子试剂的实例包括乙酸酐、三甲基乙酰氯、丁酸酐、甲基琥珀酰氯、叔丁基琥珀酰氯、二乙基碳酸氢盐、二甲基碳酸氢盐、苯甲酰氯、乙酰基乙酸衍生物、卤代乙酰胺衍生物，以及类似的化合物。其它的亲电子试剂包括环氧化物、oxetanes、氮丙啶、氮杂环丁烷、环硫化物、马来酰亚胺、2-唑啉-5-酮、N-羟基琥珀酰亚胺、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、壬磺酸酯、对溴苯磺酸酯、异硫代氰酸酯的衍生物，缺电子芳环如硝基取代的吡啶环等。最优选的亲电子试剂是C1-6烷基化试剂。特别适合的C1-6烷基化试剂是可以溶解在惯用溶剂中的甲基碘化物。做为选择，乙基甲苯磺酸酯也可用作C1-6烷基化试剂。
在其它更多的实施方案中，亲电子试剂也可以是一个基团，当它与亲核的S反应，例如与缺电子烯烃如α，β-不饱和羰基、乙烯基砜反应时，发生加成反应，形成一个共价键。
亲电部分(E)的引入是在常规的非亲核无机碱或有机碱存在下进行的。非亲核的无机或有机碱包括例如氢化物、氢氧化物、氨基化合物、碱土金属的醇盐、醋酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐或碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾或氢化钙，以及金属氨基化合物如氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂或六甲基硅氮化钾，以及金属烷烃如甲基钠、乙基钠、叔丁基钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、醋酸钠、醋酸钾、醋酸钙、醋酸铵、碳酸钠、重碳酸钠、碳酸钾、重碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、或碳酸铵，以及碱式有机氮化物如三烷基胺，如三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，4-二氮二环[2.2.2]-辛烷(DABCO)、1，5-二氮二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、或1，8-二氮二环[5.4.0]-十一-7-碳烯(DBU)，或使用过量的合适的哌啶化合物。优选的碱为碳酸钾、碳酸钠、C1-6烷氧基钠(如甲氧基钠、乙氧基钠等)、1，1，3，3-四甲基胍、氢化钠、三乙基胺以及类似的化合物。
任何一种不会干扰反应的溶剂都适用于亲电部分(E)的引入，例如任选卤代的脂族、脂环族或芳族烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷；醚如二乙醚、二异丙基醚、二甲氧基乙烷、二烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮如丙酮、丁酮或甲基异丁酮；腈如乙腈、丙腈或苯甲腈；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮或六甲基磷酰三胺；酯如醋酸甲酯或醋酸乙酯；亚砜如二甲基亚砜；醇如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、正丁醇、异丁醇、均丁醇或叔丁醇、乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚；或这些溶剂的混合物。烷基化反应优选在适合的质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，醚如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二乙醚、二烷，酯如醋酸乙酯，或它们的混合物中进行。
在实施方案中，例举了采用C1-6烷基化反应来引入亲电部分(E)，反应适合在大约-30℃到大约180℃，优选约10℃到70℃，更优选约10℃到55℃，更进一步优选约15℃到40℃的温度范围内进行，最优选在室温下进行。
2-巯基苯并唑与C1-6烷基化试剂的当量比可分别从1∶1-1∶5，优选1∶1-1∶2，更优选在1∶1.1左右。2-巯基苯并唑与碱的当量比可以从1∶1-1∶5，优选1∶1.1-1∶2，更优选在1.3左右。
在本发明的实施方案中，烷基化反应是在大约1.1当量的甲基碘化物、1.3当量的碳酸钾和醋酸乙酯存在下，在室温下搅拌24小时左右来完成的。
烷基化反应还可选择可使用Grignard试剂。在John Wiley &Sons，Inc.(New York)出版的Organic Synthesis，Vol.31，90-93页中对烷基化反应有进一步描述。
通式(3)化合物下述图解说明了通式(3)磺酰基衍生物的制备方法。
可采用任何常规的已知方法来进行通式(2)中间体的磺化。正如此处所用的，术语“磺化”意指在分子上引入一个磺酰基部分-SOx2-。
典型的磺化试剂有甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、三氟甲基磺酸酐、磺酰氯、浓硫酸(优选使用约70wt％的硫酸或浓度更高的硫酸)、硫酸酐、发烟硫酸、氯磺酸、磺化吡啶盐、氨基磺酸、氨基硫酸、氟代硫酸、氯代硫酸、三氧化硫、发烟硫磺、硫酸、发烟硫酸，以及在亲电芳族取代中常用的磺化试剂，磺化试剂可以单独使用，也可以两种或两种以上一起使用。
在磺化的同时或随后，插入离去基团(LG)，形成LG-SO2-部分。可选择已并入离去基团的磺化试剂。用作插入离去基团的制剂有卤化制剂如氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、溴化磷、乙酰氯、甲基氯甲酸酯、甲基磺酰氧氯化物或氧化物。
适合的离去基团(LG)包括烷氧基羰基基团如乙氧基羰基；卤素如碘、溴或氯、氟；取代或未取代的饱和或不饱和的硫醇盐如硫代甲基或硫代苯基；取代或未取代的饱和或不饱和的含硒化合物如苯基硒化物或烷基硒化物；或-ORZ，其中RZ是取代或未取代的饱和或不饱和的烷基基团，如C1-6烷基或烯基基团如甲基；取代或未取代的脂族或芳族酰基基团，如C1-6脂族酰基基团如乙酰基、或芳族酰基基团如苯甲酰基；取代或未取代的饱和或不饱和的烷氧基羰基基团，如甲基碳酸酯和苯基碳酸酯；取代或未取代的磺酰基咪唑化物(imidazolide)；取代或未取代的羰基咪唑化物；取代或未取代的脂族或芳族氨基羰基基团如苯基氨基甲酸酯；取代或未取代的烷基亚胺盐(imidate)基团如三氯乙酰亚胺盐；取代或未取代的饱和或不饱和的膦酰基如二乙基膦酰基；取代或未取代的脂族或芳族磺酰基基团如甲苯磺酰盐。优选的离去基团是卤原子如溴、氟和氯，更优选的是氯。
在加热(大约25℃到250℃，优选70℃到100℃)和搅动条件下用磺化试剂处理通式(2)化合物。磺化处理后，从所得的淤浆中除去溶剂及任何残留的磺化试剂。反复进行水洗、超滤、反向渗透、离心分离和/或过滤或类似分离方法来除去溶剂和残留的磺化试剂。
在E.E.Gilbert，R.E.Krieger Publishing Co，Huntington，N.Y.出版的《Sulfonation and Related Reactions》(1977)、H.Cerfontain，Interscience Publishers，N.Y.出版的《Mechanistic Aspects of AromaticSulfonation and Desulfonation》(1968)和US6455738“Process for thesulfonation of an aromatic compound”中也可以找到适用于制备磺化苯并唑的磺化方法，在此全部引入作为参考。
特别地，可用合适的Grignard试剂或烷基锂试剂与磺酰氯反应，或与二氧化硫反应后再用卤素(优选氯)氧化来制备卤代磺酰基苯并唑。也可在有水和仔细操作的条件下，用氯来氧化硫醇得到磺酰氯。另外，可用试剂如PCl5将磺酸转变成磺酰基卤化物。也可用合适的脱水试剂使其转变成酸酐。用现有技术中众所周知的方法可以制备出磺酸。这类磺酸也可从市场上购买。
另外，按照EP0445926中描述的方法可制备出通式(3)的2-氨基-氯代磺酰基苯并唑衍生物。
可采用类似的方法对苯并唑衍生物的4，5，6和7位进行磺化。然而，优选在通式(2)苯并唑衍生物的C-6位进行磺酰基基团的取代，如下面的通式(3)所示。
通常，通式(2)化合物与磺化试剂的当量比分别从1∶2-1∶8，优选1∶3-1∶5，更优选在1∶4.3左右。通式(2)化合物与耦合合适离去基团的试剂的当量比分别从1∶1-1∶5，优选1∶1.1-1∶3，更优选的比例在1∶1.2左右。
在本发明的实施方案中，磺化反应是在大约4.27当量的氯磺酸、1.2当量的亚硫酰氯和醋酸乙酯存在下进行的，首先在氮气下搅拌氯磺酸，并在低于60℃的温度下加入通式(2)化合物，随后在85℃左右搅拌过夜，再冷却到低于65℃的温度并加入大约1.2当量的亚硫酰氯，并在65℃左右的温度下搅拌过夜。
实施方案中使用的卤化剂是磺酰基氯化物，结果生成通式(3’)的磺酰氯化合物，其中E基团的选择如上所述。

优选的实施方案为通式(2)中间体的氯磺化是在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等有机溶剂中，或没有有机溶剂的情况下，在2.5-5.0当量的氯磺酸存在下，于50-100℃的温度下反应完成的。另外，尽管在反应过程中会随E部分而变化，但2-取代磺酸仍会作反应产物与2-取代磺酰氯(通式3’)一起以混合物的形式得到。在没有分离步骤的情况下，优选采用卤化剂SOCl2来处理混合物，从而只得到2-取代磺酰氯(通式3’)。也可选择用重结晶的方法来分离混合物以得到纯净的2-取代磺酸，然后再用卤化剂SOCl2来处理使其转变成2-取代磺酰氯(通式(3’))。
在一个实施方案中，通式(3)的磺酰基衍生物是通式(3)化合物，其中E和LG基团的选择如上所述。
通式(5)化合物在合适的溶剂体系中将含有环氧基团的通式(4)化合物进行氨化可得到通式(5)化合物。通式(4)化合物还可另外包含一个用于保护氨基部分的保护基团部分(PG)。
可采用文献中介绍的一些方法来制备通式(4)化合物，如WO95/06030中描述的方法，在此引入作为参考。
此处所用的术语“氨化”是指将氨基基团或取代胺引入到有机分子上的过程。环氧化物的氨化在例如March的Advanced OrganicChemistry 368-69(第3版，1985)和McManus等的3 Synth.Comm.177(1973)中有描述，在此引入作为参考。按照WO97/18205描述的方法来制备通式(5)化合物也是合适的。
反应中所用的氨化试剂包括氨、能产生氨的化合物或有机胺。能产生氨的化合物是指通过热分解能够产生氨气的无机化合物。这些无机化合物包括碳酸铵、硫酸铵等。有机胺包括伯胺或仲胺，例如甲胺、乙胺、正丙胺、丁胺、乙醇胺、二烷基胺如二甲基胺、二乙基胺、二异丙基胺、二乙醇胺、甲基乙胺、环己胺、氨基吡啶、苯胺、甲基苯胺、乙基苯胺、正丙基苯胺、异丙基苯胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、二丙基苯胺、甲基乙基苯胺、甲基丙基苯胺等。也可用叔胺来引入强碱性离子交换基团，叔胺包括例如三烷基胺，如三甲基胺或三乙基胺、或三乙醇胺。也可用二胺如亚烷基二胺，优选1，3-二氨基丙烷、1，4-二氨基丁烷或1，6-二氨基己烷。优选的氨化试剂是聚胺或低聚胺如H-(NH-CH2-CH2)q-NH2，其中q是1-10的数字。另外一个优选的氨化试剂是异丁基胺。
适合的溶剂体系包括质子或非质子溶剂以及偶极的质子惰性溶剂，例如溶剂体系中的溶剂是醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇以及其它类似的醇，醚如四氢呋喃、二烷及其它类似的醚，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜以及它们的混合物。优选的溶剂为异丙醇。
通式(4)化合物另外还包含一个氨基保护基团。此处所用的术语“氨基保护基团”指氨基上的一个或多个可选择除去的取代基，它们通常在合成步骤中用于阻隔或保护氨基官能团免于发生不期望的副反应，并包括所有常规的氨基保护基团。氨基保护基团的实例包括尿烷阻隔基团，如叔丁氧基-羰基(“Boc”)、2-(4-联苯基)丙氧基(2)羰基(“Bpoc”)、2-苯基丙氧基(2)羰基(“poc”)、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基、异丙氧基羰基、1，1，-二苯基乙氧基(1)羰基、1，1，-二苯基丙氧基(1)羰基、2，-(3，5-二甲氧基苯基)丙氧基(2)羰基(“Ddz”)、2-(对-5-甲苯甲酰基)丙氧基(2)羰基、1-甲基环戊氧基羰基、环己氧基羰基、1-甲基环己氧基羰基、2-甲基环己氧基羰基、乙氧基羰基、2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)乙氧基羰基、2-(甲基磺酰基)-乙氧基羰基、2-(三苯基膦基)-乙氧基羰基、9-氟代烯基(fluoroenyl)甲氧基羰基(“Fmoc”)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯氧基羰基、5-苯并乙二酰基甲氧基羰基、4-乙酸基苄氧基羰基、2，2，2-三氯代乙氧基羰基、三溴代乙氧基羰基、2-乙炔基(2)丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、异冰片氧基羰基、1-哌啶氧基羰基、苄氧基羰基(“Z”或“Cbz”)、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基-羰基、α-2，4，5-四甲基苄氧基羰基(“Tmz”)、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟代苄氧基羰基、4-氯代苄氧基羰基、3-氯代苄氧基羰基、2-氯代苄氧基羰基、二氯代苄氧基羰基、4-溴代苄氧基羰基、邻溴代苄氧基羰基、3-溴代苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基、以及类似的化合物；苯甲酰基甲基磺酰基基团、二噻琥珀酰基(“Dts”)基团、2-(硝基)苯基亚磺酰基基团(“Nps”)、二苯基氧化膦基团、以及类似基团。所使用的氨基保护基团的种类通常来说并不重要，只要衍生的氨基基团能在后续反应的条件下保持稳定，同时保护基团能在适当时机脱除掉而不干扰化合物的其余部分即可。
其它的氨基保护基团的实例包括苯基乙酰基、甲酰基(“For”)、三苯甲基(Trt)、乙酰基、三氟代乙酰基(TFA)、三氯代乙酰基、二氯代乙酰基、氯代乙酰基、溴代乙酰基、碘代乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧基羰基、叔丁氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-(苯基偶氮)苄氧基羰基、2-糠氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、邻苯二甲酰基或邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰基、丙氨酰基、亮氨酰基、以及8-喹啉氧基羰基、苄基、二苯基甲基、2-硝基苯基硫代、2，4-二硝基苯基硫代、甲基磺酰基、邻甲苯基磺酰基、N，N-二甲氨基亚甲基、亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯代亚苄基、2-羟基-1-萘基亚甲基、3-羟基-4-吡啶基亚甲基、亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3，3-二甲基-5-氧亚环己基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、5-甲基-2-氧-2H-1，3-二氧-4-戊基-甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三戊基甲硅烷基、2-(邻二苯基)-1-甲基乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、三苯基甲基、三甲基硅烷、苯基硫代羰基、邻硝基苄基羰基。
其它的氨基保护基团包括2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢化硫代-氧杂蒽基)]甲氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、1，1-二甲基-2，2-二溴代乙氧基羰基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-(对甲苯磺酰基)乙氧基羰基、间氯代-对酰氧基苄氧基羰基、5-苄基异唑基甲氧基羰基、对(二羟基硼烷基)苄氧基羰基、间硝基苯氧基羰基、邻硝基苯氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄氧基羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基、叔戊氧基羰基、对癸氧基苄氧基羰基、2，2-二甲氧基羰基乙烯氧基羰基、二(2-吡啶基)甲氧基羰基、2-呋喃基甲氧基羰基、二噻琥珀酰亚胺、2，5-二甲基吡咯、5-二苄基环庚基、以及甲基磺酰胺。优选的氨基保护基团是Boc、Z/Cbz和Fmoc。
其它有关氨基保护基团的实例在有机合成和缩氨酸技术领域是众所周知的，并在例如John Wiley and Sons，New York 1991年出版的T.W.Greene和P.G.M.Wuts著的《Protective Groups in OrganicSynthesis》第2版第7章中，在Springer-Verlay，New York 1984和1993年出版的M.Bodanzsky著的《Principles of Peptide Synthesis》第1和第2修订版中，在Pierce Chemical Co.，Rockford，IL 1984年出版的Stewart和Young著的《Solid Phase Peptide Synthesis》第2版中，在John Wiley and Sons 1994年出版的L.Fieser和M.Fieser著的《Fieserand Fieser’s Reagents for Organic Synthesis》中，在John Wiley andSons 1995年出版的L.Paquette编辑的《Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis》中都有描述。在例如WO 98/07685中也给出了适合的氨基保护基团。
在实施方案中，具有通式(5)结构的中间体可以通过将通式(4)中间体化合物与通式为H2N-R4的胺反应来制备，H2N-R4中的R4选自上面定义的组。与通式H2N-R4相应的胺的实例包括苄胺、异丁基胺、正丁基胺、戊胺、异戊基胺、环己基甲胺、亚萘基甲胺及类似的胺。
在上面的图解中，如果通式(4)化合物是纯旋光对映的，那么也只能得到纯旋光对映的通式(5)化合物。如果通式(4)化合物是立体异构体的混合物，那么通式(5)化合物也将由立体异构体的混合物组成。
反应通常可以在一个宽的温度范围内进行，如从大约-20℃到大约200℃，但优选(却不是必需)在溶剂开始回流的温度下进行。
通式(4)化合物与氨化试剂合适的当量比可分别从1∶1-1∶99，优选1∶10-1∶20，更优选的比率在1∶14左右。
在本发明的实施方案中，氨化反应是在大约14当量的异丁基胺中，于室温下进行的，并且在大约65℃的温度下搅拌过夜。
通式(6)化合物将通式(3)中间体与通式(5)化合物耦合可得到通式(6)化合物，其中保护基团(PG)、取代基R2、R3、R4、离去基团(LG)以及亲电部分(E)如上所述。
制备通式(6)化合物的另一条可选择路线由下述步骤组成通式(3)化合物氨化得到通式(11)化合物， 随后通式(11)化合物上的氨基官能团进攻通式(4)化合物上的环氧碳原子，从而产生通式(6)化合物。
特别的通式(6)化合物组是其中的一个或多个基团满足以下限定R2是氢；R3是C1-4烷基，特别是芳基甲基、更特别的是苯甲基；R4是未取代的芳基C1-6烷基，或被一个或多个选自芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基和氨基的取代基取代的C1-6烷基，其中所述氨基可任选被选自C1-4烷基、芳基、Het1和Het2的取代基单取代或双取代。
优选的通式(6)化合物组是磺酰胺基团连接到苯并唑的6号位，如下面的通式(6”)所示。
令人感兴趣的通式(6)化合物组为，其中的R2选自上述定义的基团，R3选自包含C1-4烷基、芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基C1-4烷基的组，同时R4是氢或C1-4烷基。
适合的通式(6)化合物组为，其中的R2是氢；R3是芳基C1-4烷基；同时R4是C1-4烷基。特别地，R2是氢；R3是芳甲基；同时R4是异丁基。
适合的化合物组是通式(6)化合物的盐类，选自三氟代醋酸盐、反丁烯二酸盐、氯代醋酸盐和甲基磺酸盐。
根据本发明，特别引人关注的化合物是通式(6)化合物。
在更为优选的实施方案中，通式(3)的磺酰基衍生物为通式(3”)的磺酰基卤化物，其中X为氟、氯、溴、碘，优选氯；所述的磺酰基卤化物与通式(5’)中间体(其中R2是氢，R3是苄基，同时R4是异丁基)反应得到具有优选通式(6)的本发明化合物，其中PG优选为Boc，而E为甲基。
在碱性条件下，于合适的溶剂中，将通式(3)的磺酰基衍生物与合适的(5’)中间体反应可制备具有通式(6)的本发明化合物。适合的碱性条件包括上述提到的碱以及酸清除剂，如三乙胺和吡啶。适合的溶剂也已经在上面描述过，优选使用惰性溶剂如醋酸乙酯、亚甲基氯、二氯甲烷和四氢呋喃。
通式(4)化合物与通式(3)化合物的当量比范围可分别是1∶1-1∶8，优选1∶1.1-1∶4，更优选在1∶1.2左右。
在本发明的实施方案中，通式(6)化合物的制备过程如下在高于65℃的温度下搅拌通式(5)化合物的溶液，加入碱，冷却到50℃并加入通式(3)化合物，保持40-50℃的反应温度3小时。在另一个实施方案中，通式(6)化合物的合成是在较低的温度例如-20-150℃下完成的，优选在室温下进行。
通式(6)中间体也是逆转录酶病毒蛋白酶的活性抑制剂。
通式(7)化合物通式(7)化合物是在氨化试剂和溶剂的存在下由通式(6)化合物氨化后得到的。
适合的氨化试剂如上所述，优选甲胺。
适合的溶剂如上所述，优选异丙醇和乙腈。
-R6和-R8部分可由氨化试剂直接引入，或通过氨基基团的二次反应后续引入。
通式(6)化合物与氨化试剂的当量比可分别是从1∶1.1-1∶99，优选通式(6)化合物与氨化试剂的当量比在1∶35左右。
在实施方案中，通式(7)化合物的制备过程为；先将通式(6)化合物悬浮于溶剂中直至其完全溶解。然后加入氨化试剂，搅拌所得溶液并在20-180℃，优选约65℃的温度下加热1小时。
通式(8)化合物在不影响分子其余部分的条件下脱除氨基保护基团就可以得到通式(8)化合物。此类方法在技术上是众所周知的，包括酸解、氢解以及类似方法，因此在合适的溶剂中使用常规的已知酸就可完成本步骤。
在脱除氨基保护基团时所用的酸的实例包括无机酸如氯化氢、硝酸、盐酸、硫酸和磷酸，有机酸如醋酸、三氟代乙酸、甲基磺酸和对苯磺酸，路易斯酸如三氟化硼，酸性阳离子交换树脂如Dowex 50WTM。在这些酸中优选无机酸和有机酸。更优选盐酸、硫酸、磷酸和三氟代乙酸，最优选的是盐酸。
优选使用溶于二氯甲烷中的20％的三氟代乙酸或盐酸以及其它类似的酸，或溶于二烷中的4M的HCl。
对所使用的溶剂没有特殊限制，但不能对反应有不利影响并且至少在一定程度上能溶解起始原料。适合的溶剂有脂族烃如己烷、庚烷和石油醚，芳族烃如苯、甲苯、二甲苯和三甲基苯，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚如二乙醚、四氢呋喃、1，4-二烷和1，2-二甲氧基乙烷；醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇，酯如醋酸甲酯、醋酸乙酯、丙酸甲酯和丙酸乙酯，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；亚砜如二甲基亚砜以及它们的混合物。优选芳族烃、醇和酯。更优选为醇和酯，并且特别优选异丙醇、乙醇和醋酸乙酯。做为选择，也可优选乙醇和二烷的混合物。
所使用的反应温度由各种因数决定，如起始原料的性质、溶剂和酸。然而通常选择-20-150℃，优选10-100℃。所使用的反应时间由反应温度和类似因数决定。通常是5分钟到24小时，优选10分钟到10小时。
另外，从John Wiley and Sons Inc.(New York)1981年出版的Theodora W.Greene著的《Protective Groups in Organic Synthesis》中可找到有关从胺上脱除氨基保护基团的试剂和方法。
正如本领域技术人员所知，本方法在先前步骤中所使用的氨基保护基团决定了除去所述氨基保护基团时应采用的试剂和方法。
溶剂中通式(7)化合物与酸的当量比可分别从1∶2-1∶50，优选通式(7)化合物与酸的当量比是1∶2-1∶8，更优选的比是1∶4左右。
在本发明的实施方案中，从通式(7)化合物中除去氨基保护基团产生通式(8)化合物的步骤为在约65℃的温度下对通式(7)化合物在合适溶剂中所形成的溶液进行搅拌，然后在30分钟内将溶于溶剂的酸加入其中。优选在搅拌通式(7)化合物溶液之前进行共沸蒸馏以除去水份，降低水含量。
脱除保护基团(如苄酯基团)的优选方法是，在合适的溶剂体系如醇、醋酸、和类似化合物或它们的混合物中，利用负载在碳上的钯进行氢解。当保护基团是叔丁氧基羰基基团时，可利用溶于合适溶剂体系如二烷或二氯甲烷中的无机或有机酸如HCl或三氟代乙酸将其除去。所得产品为胺盐衍生物。通常反应是在大约0-60℃的温度范围内进行的。通常反应需要进行大约1到24小时。可用本技术领域中众所周知的方法如萃取、蒸发、层析和重结晶来分离和纯化通式(8)的脱保护胺。
制备通式(7)、(8)和(9)化合物(其中R6和R8均为氢)的另一种可选择方法是，用合适的氨基保护基团置换R6或R8中的一个。在这种情况下，该氨基保护基团的脱除与分子左侧氮原子的脱保护同时发生。
通式(9)化合物通式(8)化合物可与合适的试剂反应以耦合上通式R1-L-自由基，从而得到相应的2-氨基-苯并唑磺酰胺蛋白酶抑制剂。
通式R1-L-自由基的耦合可以是在碱如三乙胺(使醇形成氨基甲酸酯)存在下以及优选在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)(使羧酸形成酰胺)或一种醇如叔丁醇的存在下，于合适的溶剂如二氯甲烷中完成的。适于引入通式R1-L-自由基的试剂如R1-L-LG，其中LG是离去基团，如说明书中所定义。特别是通式为R1-L-C(＝O)-OH的试剂适于将通式R1-L-自由基耦合到通式(8)化合物上。
作为参考，也可采用WO95/06030和US-5,968,942中描述的方法来制备通式(8)和(9)化合物。
令人感兴趣的通式(9)化合物组为其中的 R1是通式(10)自由基R9、R10a和R10b相互独立地是氢、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或任选被芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素或任选被选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基的取代基单取代或双取代的氨基取代的C1-4烷基；R9、R10a以及它们所连接的碳原子也可形成一个C3-7环烷基自由基；R11b是氢、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或任选被卤素、羟基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选被选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基的取代基单取代或双取代的氨基取代的C1-4烷基；R11b也通过磺酰基基团连到分子的其余部分；t是0、1或2；L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR12-C(＝O)-、-O-C1-6链烷二基-C(＝O)-、-NR12-C1-6链烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR12-S(＝O)2-，连接到NR2部分的不是C(＝O)基团就是S(＝O)2基团；R12是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；以及R4是氢、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或任选被一个或多个选自芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-S(＝O)、羟基、氰基、卤素和任选被选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基的取代基单取代或双取代的氨基取代的C1-6烷基；特别的通式(9)化合物组为其中的一个或多个基团满足以下限定R1是氢、Het1、Het2、芳基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、芳基C1-6烷基，更特别的是，R1是饱和或部分不饱和的具有5-8个环原子的单杂环或双杂环，杂环上含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂环原子并且可被取代基任选被取代，或R1是被一个或多个取代基取代的苯基；R2是氢；L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-C1-6链烷二基-C(＝O)-，更特别的是，L是-O-C(＝O)-或-O-C1-6链烷二基-C(＝O)-，在每种情况下都是C(＝O)基团连接到NR2部分；R3是芳基C1-4烷基，特别是芳甲基，更特别的是苯甲基；R4是取代的C1-6烷基，特别是未取代C1-6烷基或任选被一个或多个选自芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基和任选被选自C1-4烷基、芳基、Het1和Het2的取代基单取代或双取代的氨基取代的C1-6烷基；R6是氢或甲基；且R8是氢或甲基。
特殊的通式(9)化合物组为其中的R1-L是Het1-O-C(＝O)、Het2-C1-6链烷二基-O-C(＝O)、芳基-O-C1-6链烷二基-C(＝O)或芳基-C(＝O)。
同样，特殊的通式(9)化合物组为其中的NR6R8是氨基、单甲氨基或二甲氨基。
特别有益的通式(9)化合物组为其中的R1是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基，特别地，R1是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het2、Het2C1-6烷基。
令人关注的通式(9)化合物组为其中的R1是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；其中Het1是饱和或部分不饱和的具有5个或6个环原子的单杂环，该单杂环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂环原子，同时杂环上的一个或多个碳原子可被任选取代。
另一感兴趣的通式(9)化合物组为其中的L是-O-C1-6链烷二基-C(＝O)-。
优选的化合物组为其中的磺酰胺基团连在苯并唑基团的6号位上，如下面通式(9)所示。
适合的通式(9)化合物组为其中的R1是芳基或芳基C1-6烷基；特别是R1定义中的芳基部分上的一个或多个环原子被进一步取代，每个取代基独立地选自C1-4烷基、羟基、卤素、任选单取代或双取代的氨基、任选单取代或双取代的氨基C1-4烷基、硝基和氰基；优选地，取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基和氰基，特别是R1定义中的芳基部分含有6-12个环原子，更特别的是含有6个环原子。
适合的通式(9)化合物组为其中的R1是Het2或Het2C1-6烷基，其中R1定义中的Het2含有一个或多个相互独立地选自氮、氧和硫的杂原子；特别是R1定义中的Het2部分上的一个或多个环原子被进一步取代，每个取代基独立地选自C1-4烷基、羟基、卤素、任选单取代或双取代的氨基和氰基；取代基优选选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基、氨基和氰基。
另一通式(9)化合物组为其中的R1是Het2或Het2C1-6烷基，L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-C1-6链烷二基-C(＝O)-；特别是R1定义中的Het2部分是一个含有5个或6个环原子的芳杂环，并且环原子中含有一个或多个相互独立的选自氮、氧和硫的杂原子，更特别的是Het2部分是一个含有5个或6个环原子的芳杂环，并且环原子中含有两个或多个相互独立的选自氮、氧和硫的杂原子。
适合的通式(9)化合物组为其中的R1是Het1C1-6烷基、Het1，其中R1定义中所述的Het1部分是含有5个或6个环原子的单环，且Het1含有一个或多个相互独立地选自氮、氧和硫的杂原子；特别是R1定义中的Het1部分上的一个或多个碳原子被进一步取代，每个取代基独立地选自C1-4烷基、羟基、卤素、任选单取代或双取代的氨基和氰基；优选地，取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基、氨基和氰基。
适合的通式(9)化合物组为其中的R1是Het1，其中所述的Het1是含有8-10个环原子的双环，且Het1含有一个或多个相互独立地选自氮、氧和硫的杂原子；特别是R1定义中的Het1部分上的一个或多个碳原子被进一步取代，每个取代基独立地选自C1-4烷基、羟基、卤素、任选单取代或双取代的氨基和氰基；优选地，取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基、氨基和氰基，特别是Het1部分含有两个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。
适合的通式(9)化合物组为其中的R1是Het1，其中所述的Het1是含有5-10个环原子的饱和双环，且Het1含有一个或多个相互独立地选自氮、氧和硫的杂原子；特别是R1定义中的Het1部分上的一个或多个碳原子被进一步取代，每个取代基独立地选自C1-4烷基、羟基、卤素、任选单取代或双取代的氨基和氰基；优选地，取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基、氨基和氰基，特别是Het1含有5-8个环原子；特别是Het1部分含有6-8个环原子，其中Het1含有两个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。
令人关注的通式(9)化合物组为其中的R1是Het1、Het2、Het1-C1-6烷基、或Het2-C1-6烷基，其中Het1和Het2选自噻唑基、咪唑基、唑基、二唑基、二唑基、吡唑基、吡嗪基、咪唑啉酮基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、哒嗪基、吡啶基、吡咯基、吡喃基、嘧啶基、呋喃基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并唑基、异唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯硫基、四氢呋喃基、四氢吡喃呋喃基、苯并苯硫基、咔唑基、咪唑酰基、唑酰基、中氮茚基、三嗪基、喹喔啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻吗啉基、吡嗪基、噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、β-咔啉基、二烷基、二噻烷基、氧烷基(oxolanyl)、二氧烷基(dioxolanyl)、四氢苯硫基、四氢吡喃基；其中Het1和Het2任选被苯并稠合；其中Het1和Het2上的一个或多个环原子任选被进一步取代；优选地，Het2选自噻唑基、咪唑基、唑基、二唑基、吡唑基、吡啶基，其上的一个或多个环原子被任选取代。
适合的通式(9)化合物组为其中的R2是氢，R3是烷芳基，且R4是C1-4烷基；特别地，R2是氢，R3是甲基芳基，且R4是异丁基。
适合的化合物组为通式(9)化合物的盐，选自三氟代醋酸盐、反丁烯二酸盐氯代醋酸盐和甲基磺酸盐。
对于R6和R8均为氢的通式(9)化合物，其便利的制备方法与图解A中所描述的方法相类似，即用一种合适的保护基团(PG)如乙酰基或烷氧基羰基基团、或任何其它上述基团替换R6或R8中一个来制备。在这种情况下，该保护基团的脱除可与分子左侧氮原子的脱保护同时发生。
在一个特别的实施方案中，制备本发明的逆转录酶病毒蛋白酶抑制剂的方法，特别是制备2-氨基-苯并唑磺酰胺蛋白酶抑制剂的方法包含以下步骤·将通式(6)化合物与氨反应形成通式(7)中间体，其中通式(6)化合物中的PG、R2、R3、R4和E独立地选自上面已定义的基团，·将所得到通式(7)中间体脱保护，并且·在合适的溶剂中，将已脱保护的通式(8)中间体与合适的通式为R1-L-的自由基反应，制得逆转录酶病毒蛋白酶抑制剂。
下面提供的实施例2说明了依据该方法来制备2-氨基-苯并唑磺酰胺蛋白酶抑制剂。
在另外一个特别的实施方案中，制备本发明的逆转录酶病毒蛋白酶抑制剂的方法，特别是制备2-氨基-苯并唑磺酰胺蛋白酶抑制剂的方法包含以下步骤·将通式(6)化合物与甲胺反应形成通式(7)中间体，其中通式(6)化合物中的PG、R2、R3、R4和E独立地选自上面已定义的基团，·将所得到通式(7)中间体脱保护，并且·在合适的溶剂中，将已脱保护的通式(8)中间体与合适的通式为R1-L-的自由基反应，制得逆转录酶病毒蛋白酶抑制剂。
下面提供的实施例3说明了依据该方法来制备2-氨基-苯并唑磺酰胺蛋白酶抑制剂。
按照公知技术中把三价氮转化成其氮氧化物形式的方法，也可以将通式(6)、(7)、(8)和(9)化合物转变成相应的氮氧化合物形式。所述的氮氧化反应一般是将通式(6)、(7)、(8)和(9)的起始原料与适当的有机或无机过氧化物反应。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧化酸，例如过氧化苯甲酸或卤代过氧化苯甲酸如3-氯-过氧化苯甲酸、过氧化链烷酸如过氧化乙酸、烷基氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物。适合的溶剂有，例如水、低分子量烷基醇如乙醇及类似的醇、烃如甲苯、酮如2-丁酮、卤代烃如二氯甲烷、以及这些溶剂的混合物。
在上述给出的制备过程中，如果需要，可以从反应介质中分离出反应产物，并采用技术上通常知道的方法如萃取、结晶、蒸馏、研磨和层析进行进一步纯化。
凡是本发明中出现“取代的”一词时，意指它所表述的原子上的一个或多个氢被选自指定组的基团所取代，使指定的原子不超过正常的化合价，同时通过取代得到化学稳定的化合物，即化合物足够稳定，可以经受为了达到使用所要求的纯度而从反应混合物中分离出来并配制成治疗药剂的过程处理。
正如此处用到的，术语“卤代”或“卤素”作为一个基团或基团一部分指的是氟代、氯代、溴代或碘代的总称。
术语“烷基”，不论是单独使用还是与其它基团连在一起使用，都表示含有1-10个，优选1-8，更优选1-6碳原子的直链或支链饱和烃自由基。此类自由基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、戊基、异戊基、己基、3-甲基戊基、辛基以及类似的烷基。
术语“C1-4烷基”作为一个基团或基团一部分，指的是含有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃自由基，例如甲基、乙基、丙基、丁基和2-甲基丙基。
术语“C1-6烷基”作为一个基团或基团一部分，指的是含有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃自由基，例如C1-4烷基所定义的基团以及戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基和类似烷基。
术语“C2-6烯基”作为一个基团或基团一部分，指的是含有2-6个碳原子和至少一个双键的直链和支链烃自由基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基以及类似的烯基。
术语“C2-6炔基”作为一个基团或基团一部分，指的是含有2-6个碳原子和至少一个三键的直链和支链烃自由基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基以及类似的炔基。
术语“C1-6链烷二基”作为一个基团或基团一部分，指的是含有1-6个碳原子的二价直链和支链饱和烃自由基，例如亚甲基、乙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丙烷-1，2-二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基、己烷-1，6-二基、2-甲基丁烷-1，4-二基、3-甲基戊烷-1，5-二基和类似的链烷二基。
术语“环烷基”，不论是单独使用还是与其它基团连在一起使用，都表示饱和或部分饱和的单环、双环或多环的烷基自由基，其中每个环部分含有3-8个碳原子，更优选为3-7个碳原子。单环环烷基自由基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基及类似的单环环烷基。多环环烷基自由基的实例包括十氢化萘基、双环[5.4.0]十一烷基、金刚烷基及类似的多环环烷基。
术语“C3-7环烷基”作为一个基团或基团的一部分，指的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基的总称。
术语“芳基”作为一个基团或基团一部分，指的是苯基和萘基，两者均可被一个或多个独立地选自以下基团的取代基任选取代C1-6烷基、任选单取代或双取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、任选单取代或双取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、Het1、任选单取代或双取代的氨基羰基、硫代甲基和甲基磺酰基、以及被一个或多个相互独立的选自C1-6烷基、任选单取代或双取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选单取代或双取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、Het1、任选单取代或双取代的氨基羰基、硫代甲基、甲基磺酰基的取代基任选取代的苯基；其中任何氨基官能团上的任选取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-D-、Het1-D-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-D-、Het1氧-D-、Het1氧-C1-4烷基-D-、苯基-D-、苯氧基-D-、苯氧基C1-4烷基-D-、苯基C1-6烷基-D-、C1-6烷氧基羰基氨基-D-、氨基-D-、氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基-D-，其中每一个氨基基团任选被C1-4烷基单取代或可能被双取代，其中的D被定义为C1-6链烷二基、-C(＝O)-、-C(S＝)-、-S(＝O)2-、C1-6链烷二基-C(＝O)-、C1-6链烷二基-C(S＝)-或C1-6链烷二基-S(＝O)2-，对于那些含有C1-6链烷二基的D部分，D键连到分子其余部分的连接点是C1-6链烷二基基团。
术语“卤代C1-6烷基”作为一个基团或基团一部分，指的是被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基，其中卤原子优选氯或氟原子，更优选为氟原子。优选的卤代C1-6烷基基团包括例如三氟甲基和二氟甲基。
术语“羟基C1-6烷基”作为一个基团或基团一部分，指的是被一个或多个羟基基团取代的C1-6烷基。
术语“Het1”作为一个基团或基团一部分，指的是含有3-14个环原子，优选5-10个环原子，更优选5-8个环原子的饱和或部分不饱和的单、双或三杂环，其含有一个或多个相互独立地选自氮、氧和硫的杂环原子，它的一个或多个氮环原子任选被C1-6烷基取代，同时它的一个或多个碳原子任选被C1-6烷基、任选单取代或双取代的氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氧、任选单取代或双取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、任选单取代或双取代的氨基羰基、硫代甲基、甲基磺酰基、任选取代的苯基所取代；其中任何氨基官能团上的任选取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-D-、Het2-D-、Het2C1-6烷基、Het2C1-6烷基-D-、Het2氧-D-、Het2氧C1-4烷基-D-、芳基-D-、芳氧基-D-、芳氧基C1-4烷基-D-、芳基C1-6烷基-D-、C1-6烷氧基羰基氨基-D-、氨基-D-、氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基-D-，其中每一个氨基基团可任选被C1-4烷基单取代或可能被双取代，其中D的定义如上。
术语“Het2”作为一个基团或基团一部分，指的是含有5-14个环原子，优选5-10个环原子，更优选5-6个环原子的芳族单、双或三杂环，其含有一个或多个相互独立地选自氮、氧和硫的杂环原子，它的一个或多个氮环原子任选被C1-6烷基取代，同时它的一个或多个碳原子任选被C1-6烷基、任选单取代或双取代的氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选单取代或双取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、任选单取代或双取代的氨基羰基、硫代甲基、甲基磺酰基、苯基所取代；其中任何氨基官能团上的任选取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-D-、Het1-D-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-D-、Het1氧-D-、Het1氧C1-4烷基-D-、芳基-D-、芳氧基-D-、芳氧基C1-4烷基-D-、芳基C1-6烷基-D-、C1-6烷氧基羰基氨基-D-、氨基-D-、氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基-D-，其中每一个氨基基团可任选被C1-4烷基单取代或可能被双取代，其中D的定义如上。
术语“烃氧基”或“烷氧基”，不论是单独使用还是与其它基团连在一起使用都表示烷基醚自由基，其中术语“烷基”定义如上。适合的烷基醚自由基实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、己氧基以及类似的烷氧基。
术语“硫代烷基”指的是烷基硫醚自由基，其中术语“烷基”定义如上。硫代烷基自由基的实例包括硫代甲基(SCH3)、硫代乙基(SCH2CH3)、硫代正丙基、硫代异丙基、硫代正丁基、硫代异丁基、硫代仲丁基、硫代叔丁基、硫代正己基及类似的硫代烷基。
正如此处用到的，术语(＝O)与其所连接的碳原子一起形成羰基部分。术语(＝O)与其所连接的硫原子一起形成亚砜。术语(＝O)2与其所连接的硫原子一起形成磺酰基。
正如此处用到的，术语(＝S)与其所连接的碳原子一起形成一个硫代羰基部分。
正如此前用到的，术语“一个或多个”涵盖了所有可被适当取代，优选被1、2或3个原子取代的可能性。
当任何一个变量(如卤素或C1-4烷基)在任何一个组分中出现不只一次时，对每一个变量的定义是相互独立的。
本发明中不论何时用到术语“发明的化合物”或“苯并唑磺酰胺化合物”或类似的术语，均意味着包括通式(3)、(6)、(7)、(8)和(9)化合物以及它们的副族。该术语也指它们的N-氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、药品前驱体(prodrugs)、酯和代谢物，以及它们季铵化的氮类似物。所述化合物的N-氧化物形式是指化合物中的一个或几个氮原子被氧化形成所谓的N-氧化物。
当用作治疗药物使用时，本发明化合物盐中的反离子是制药学或生理学上可接受的。然而，带有制药学或生理学上不接受的反离子的盐，也可以在例如本发明制药学可接受化合物的制备或纯化过程中使用。所有的盐，不论是制药学可接受的或不接受的，都包括在本发明的保护范围之内。
本发明的制药学可接受盐，即水溶、油溶、或可分散产品包括常规的无毒盐或由例如无机或有机酸或碱形成的季铵盐。这类酸加成盐的实例包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、二硫酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲基磺酸盐、2-萘基磺酸盐、烟碱、草酸盐、帕马盐(pamoate)、梳状盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酰盐、以及十一烷基酸盐。碱性盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、带有机碱的盐如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺、以及带氨基酸的盐如sarginine、赖氨酸盐、以及与前者类似的带氨基酸的盐。也可用诸如低分子量的烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物，二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐，长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基、十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物及其它化合物等做为试剂对含氮的碱性基团进行季铵化。其它的制药学可接受盐包括硫酸乙醇酯和硫酸盐。
本发明化合物也可以其互变异构的形式存在。虽然没有明确指明此处所描述的化合物的互变异构形式，但它们也包括在本发明的保护范围之内。
正如此前所用到的，术语“本发明化合物的立体化学异构形式”是指由相同原子组成、原子键合顺序也相同、但三维结构不同且不能相互交换的、本发明化合物可以具有的所有可能化合物。
除非另外提及或指明，否则化合物的化学名称包括了所述化合物可以拥有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。本发明化合物的所有立体化学异构形式，不论是纯态还是相互间的混合物，均包括在本发明的保护范围之内。
此处提到的化合物和中间体的纯立体异构体形式是指异构体中几乎不含基本分子结构与所述化合物和中间体相同的其它非对映异构体或对映异构体。特别是，术语“立体异构纯”指的是立体异构超过至少80％(即一种异构体最少占90％同时另一种可能的异构体最多占10％)到100％(即100％为一种异构体，同时没有其它异构体)的化合物和中间体，更特别的是立体异构超过90％到100％的化合物和中间体，甚至更特别的是立体异构超过94％到100％的化合物和中间体，最特别的是立体异构超过97％到100％的化合物和中间体。术语“对映异构纯”和“非对映异构纯”也应按同样方式理解，只是讨论的混合物中分别是以对映异构、非对映异构占主导。
采用公知技术的方法可以得到本发明化合物和中间体的纯立体异构体形式。例如用光学活性的酸或碱，通过选择结晶可以使对映异构体彼此分离。光学活性酸的实例有酒石酸、苯甲酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸和樟脑磺酸。作为选择，也可利用手性固定相通过层析技术分离出对映异构体。所述的纯立体化学异构形式也可通过采用相应的合适起始原料的纯立体化学异构形式，使反应发生立体定向而得到。如果需要明确的立体异构体，则优选采用立体定向制备方法来合成所述的化合物。在采用这些方法时优选使用纯对映异构形式的起始原料。
采用常规分离方法可得到本发明化合物和中间体的非对映异构外消旋化合物。优选采用合适的物理分离方法，例如选择性结晶和层析分离如柱层析分离。
本领域技术人员都知道，由于本发明化合物和中间体至少含有两个不对称中心，因此它们能以不同的立体异构形式存在。这些不对称中心在下图中用星号(*)表示。

可用立体化学描述符R和S来表示本发明化合物和中间体中可能存在的每个不对称中心的绝对构象，至于符号R和S所对应的规则在Pure Appl.Chem.1976，45，11-30中有描述。
本发明也意在包括所有出现在本发明化合物中的原子的同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但质量数不同的原子。作为一般实例但并不限于此，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
可用本领域技术人员已知的另一种功能相近或可实现该功能的试剂和溶剂来代替说明书中所使用的试剂和溶剂。也可以对反应条件如搅拌时间、纯化条件和反应温度进行调整以优化反应条件。同样，可从反应介质中分离出反应产物，并且如果需要，可采用技术上已知的整套方法如萃取、结晶、研磨和层析来进一步提纯反应产物。前述制备过程中用到的大量中间体和起始原料是已知化合物，而另外一些中间体和起始原料则可采用技术上已知的制备所述或类似化合物的方法来制备。
说明书对化学反应的描述通常最广泛地适用于本发明化合物的制备。但在有些情况下，反应可能并不如所述的那样适于包括在公开范围内的每一个化合物。本领域技术人员能够容易地辨别出发生这种情况的化合物。在所有这类情况下，不论是采用本领域技术人员已知的常规改进方法(如对干扰基团的适当保护、改用另外一种试剂、反应条件的常规改进或其它类似改进)使反应顺利完成，还是采用此处公开的其它反应或另外的常规方法，都适于制备与本发明相应的化合物。在所有制备方法中，所有起始原料是已知的或容易从已知起始原料进行制备。同样，所述方法中上述提及的步骤顺序也可不同于上述引证步骤的顺序。
通式(6)化合物在药剂制备中有其特殊用途。按照优选实施方案，本发明通式(6)化合物可在制备抗病毒药品，特别是抗HIV药品，更特别的是HIV蛋白酶抑制剂中用作前驱体化合物。
正如作为参考的WO 95/06030、WO 96/22287、WO 96/28418、WO 96/28463、WO 96/28464、WO 96/28465、、WO 97/18205、以及WO 02/092595所描述的，通式(6)化合物以及所有能够形成立体异构纯化合物的中间体特别有利于制备2-氨基-苯并唑磺酰胺(可作为HIV蛋白酶抑制剂)，特别是下列通式(9)HIV-蛋白酶抑制剂(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-吡啶-2-基甲基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸四氢-呋喃-3-酯；(3-[(2-乙酰基氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；(6-[[2-羟基-4-苯基-3-(噻唑-5-基甲氧羰基氨基)-丁基]-异丁基-氨磺基]-苯并唑-2-基)-氨基甲酸乙酯；[1-苄基-2-羟基-3-((2-[(6-羟基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基)-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-(2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯并唑-6-磺酰基)-氨基)-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-吡咯烷-1-基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-(2-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯并唑-6-磺酰基)-氨基)-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-苯并唑-6-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-2-[甲基-(5-氧-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-苯并唑-6-磺酰基)-氨基)-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-(2-[甲基-(吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并唑-6-磺酰基)-氨基)-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-(2-[甲基-(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯并唑-6-磺酰基)-氨基)-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；1-苄基-3-((2-[(呋喃-3-羰基)-甲基-氨基]-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-(2-[(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-苯并唑-
6-磺酰基)-氨基)-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸四氢-呋喃-3-酯；(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋[2，3-b]呋喃-3-酯；(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯；N-(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙酰胺；3-氨基-N-(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-2-甲基-苯甲酰胺；(3-[(2-乙酰基氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋[2，3-b]呋喃-3-酯；(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋[2，3-b]呋喃-3-酯；(1-苄基-3-([2-(2-二甲基氨基-乙氨基)-苯并唑-6-磺酰基]-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋[2，3-b]呋喃-3-酯；(6-([3-(六氢-呋[2，3-b]呋喃-3-氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁基]-异丁基-氨磺基)-苯并唑-2-基)-氨基甲酸乙酯；(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-氨基甲酸六氢-呋[2，3-b]呋喃-3-酯；(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢-呋[2，3-b]呋喃-3-酯；(1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-苯并唑-6-磺酰基]-氨基)-丙基)-氨基甲酸六氢-呋[2，3-b]呋喃-3-酯；(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)氨基甲酸甲酸四氢-呋喃-3-酯；(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；N-(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-3-羟基甲基-2-甲基-苯甲酰胺；3-氨基-N-(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-2-甲基-苯甲酰胺；N-(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙酰胺；[6-((3-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙酰氨基]-2-羟基-4-苯基-丁基)-异丁基-氨磺基)-苯并唑-2-基]-氨基甲酸乙酯；N-(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-2-(3，5-二氯吡啶-4-氧基)-乙酰胺；(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)氨基甲酸六氢-1，7-二-4-氮杂-茚-3-基酯；5-甲基-异唑-4-羧酸(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-酰胺；(1-苄基-2-羟基-3-[[2-(2-羟基-乙氨基)-苯并唑-6-磺酰基]-异丁基-氨基]-丙基)氨基甲酸六氢-呋[2，3-b]呋喃-3-酯；N-(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-2-(2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基)-乙酰胺；2-(4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基)-N-(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-乙酰胺；(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-1，7-二-4-氮杂-茚-3-基酯；N-(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；N-(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-2-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酰胺；N-(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-2-(2-氨基-4，6-二甲基-嘧啶-5-氧基)-乙酰胺；(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-吡啶-2-基甲基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋[2，3-b]呋喃-3-酯；N-(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-2-(4，6-二甲基-嘧啶-5-氧基)-乙酰胺；N-(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酰胺；(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-吡啶-2-基甲基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯；(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-吡啶-2-基甲基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；N-(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-吡啶-2-基甲基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙酰胺；N-(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-吡啶-2-基甲基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-3-羟基-2-甲基-苯甲酰胺；(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸2，3-二氢-[1，4]二喔星[2，3-b]吡啶-3-基甲酯；(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸2，3-二氢-[1，4]二喔星[2，3-b]吡啶-2-基甲酯；N-(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-2-(3，4-二氨基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酰胺；N-(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-2-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-氧基)-乙酰胺；N-(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-2-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-丁酰胺；6-甲基-咪唑[2，1-b]噻唑-5-羧酸(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-酰胺；N-(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸3H-咪唑-4-基甲酯；(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸2-羟甲基-噻唑-4-基甲酯；N-(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-2-(4-氨甲基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酰胺；[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-(2-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-氨基]-苯并唑-6-磺酰基)-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋[2，3-b]呋喃-3-酯；{3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基}-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡啶-4-氧基)-乙酯；[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-(2-[甲基-(2-吡咯烷-1-基乙基)-氨基]-苯并唑-6-磺酰基)-氨基)-丙基]-氨基甲酸六氢-呋[2，3-b]呋喃-3-酯；(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-氨基甲酸六氢-1，7-二-4-氮杂-茚-3-基酯；(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-氨基甲酸六氢-1，7-二-4-氮杂-茚-3-基酯；N-(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-2-(3，5-二甲基-吡啶-4-氧基)-乙酰胺；(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸3-氧-四氢-吡咯[1，2-c]唑-7-基酯；(1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并唑-6-磺酰基]-氨基)-丙基)-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；(1-苄基-3-[(2-二甲基氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋[2，3-b]呋喃-3-酯；(6-([2-羟基-4-苯基-3-(噻唑-5-基甲氧羰基氨基)-丁基]-异丁基-氨磺基)-苯并唑-2-基)-氨基甲酸甲酯；[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-(2-[(5-氧-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-苯并唑-6-磺酰基)-氨基)-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；[1-苄基-3-((2-[(呋喃-3-羰基)-氨基]-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-(2-[(1-甲基-哌啶-4-羰基)-氨基]-苯并唑-6-磺酰基)-氨基)-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-(2-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-苯并唑-6-磺酰基)-氨基)-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸2-氯-噻唑-5-基甲酯；(1-苄基-3-([2-(2-二甲基氨基羰基-乙酰基氨基)-苯并唑-6-磺酰基]-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基)-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-哌嗪-1-基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-哌啶-1-基-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；(1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-(2-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-乙酰基氨基)-苯并唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；(1-苄基-3-[(2-二甲基氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基)-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸唑-5-基甲酯；[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-(2-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-苯并唑-6-磺酰基)-氨基)-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-(2-[甲基-(吡啶-2-羰基)-氨基]-苯并唑-6-磺酰基)-氨基)-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-羰基)-氨基]-苯并唑-6-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-氨基]-苯并唑-6-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；[1-苄基-3-((2-[(2-氯-吡啶-4-羰基)-甲基-氨基]-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；[1-苄基-2-羟基-3-(异丁基-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-苯并唑-6-磺酰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；N-(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-3-羟基-2-甲基-4-硝基-苯甲酰基；4-氨基-N-(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-3-羟基-2-甲基-苯甲酰胺；7-甲基-苯并唑-6-羧酸(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-酰胺；4-甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-酰胺；(3-[(2-氨基-苯并唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸噻唑-5-基甲酯；或它们的任何立体异构形式和制药学可接受的加成盐。
因此，本发明也涉及用通式(6)作中间体制得的通式(9)HIV蛋白酶抑制剂或任何制药学可接受盐或它们的前驱体，其中通式(6)化合物和通式(9)HIV蛋白酶抑制剂均由本发明所述的方法制备。
下述实施例意在说明本发明。给出这些实例只是为了举例说明本发明，不能认为是对本发明保护范围的限制。
实施例实施例1说明了将磺酰基氯化物与对应于通式(5)的中间体反应，从而制备出对应于通式(6)的本发明苯并唑磺酰胺化合物的方法。实施例2和3说明了采用本发明苯并唑磺酰胺制备2-氨基-苯并唑磺酰胺蛋白酶抑制剂的方法。
实施例1苯并唑磺酰胺化合物的制备下面图解C中用化合物c-6表示的苯并唑磺酰胺，可按下述过程制备中间体c-2的制备过程为先将8500ml的醋酸乙酯加到一个20升的烧瓶中，再加入1200g(7.94mol)的2-巯基苯并唑(即c-1，等于上述通式(1)化合物)。然后在室温下加入1420g(10.29mol)碳酸钾。再将1243g(8.76mol)碘甲烷逐滴加入到该反应混合物中并保持内部温度低于40℃。搅拌该混合物24小时，同时内部温度降低到20℃。然后在室温下用4000ml水和138gNH4OH处理反应混合物20分钟。分离有机层并过滤。用1200ml醋酸乙酯萃取水相。收集有机层并用1500ml水洗涤。在减压条件下蒸发有机层直至最终体积在2000ml左右。加入硫酸镁并过滤混合物。在减压条件下蒸发滤出液得到1288g的中间体c-2(转化率98％/高压液相色谱纯度99.6％)。
制备中间体c-3时，先在氮气保护下对3890g氯磺酸(33.3mol)进行搅拌。然后分批加入1288g(7.80mol)中间体c-2，并通过外部冷却保持内部温度低于60℃。中间体b-2全部加完后反应物在85℃搅拌过夜。移去加热源并将反应物冷却到65℃。逐滴加入SOCl2并通过良好搅拌控制气体的释放率。该混合物在65℃搅拌过夜。将该反应混合物加入到处于良好搅拌状况的由6.9kg EtOAc和9.2kg冰组成的混合物中并保持温度低于0℃。分离有机层。用3.1kg EtOAc萃取水相。用7.5％的NaHCO3(210g/2.8L水)清洗混合有机层。由于水层的pH一直是1，因此另外再加入125gNaHCO3。搅拌该混合物1小时，然后进行相分离。用2.5kg Na2CO3干燥有机层。过滤后得到1935g中间体c-3(转化率94％/高压液相色谱纯度94％)，用于化合物c-6的制备。
中间体c-2的制备过程为在20L烧瓶中，于惰性气体条件下，将1595g中间体c-4与2400g异丙醇反应。然后在室温下加入6198g异丁基胺。加热反应混合物并在65℃的内部温度下搅拌过夜。在85℃下蒸馏尽可能脱除过量的异丁基胺。然后加人3L的己烷并在90℃下进行共沸蒸馏脱除溶剂。重复3次带己烷的共沸蒸馏。20L烧瓶中剩余的产物在室温冷却过夜进行结晶。加入3升EtOAc并加热到65℃，使白色的固体粗产品中溶解。白色粗产品完全溶解后，蒸馏出1.5升EtOAc。在65℃的内部温度下搅拌含有中间体c-5的剩余溶液并就地用于化合物c-6的合成。
制备化合物c-6时，在高于65℃下搅拌中间体c-5的溶液并加人1400g三乙胺。然后将反应混合物冷却到50℃，同时在用冷却水将反应温度保持在40℃-50℃的情况下，用3个小时加入中间体c-3的EtOAc溶液。30分钟后TLC显示已不存在起始原料，但是仍将反应混合物搅拌过夜，同时内部温度下降到20℃。将混合物加热到45℃，并分别用5L水、4.2L水加800g 30％HCl和4.5L水加250g NaHCO3洗涤。分离有机层并通过搅拌过夜进行结晶，同时温度降到20℃。进一步冷却到0℃-5℃后，过滤出固体并在40℃下进行真空干燥，得到2585g化合物c-1(转化率76％/高压液相色谱纯度98.2％)。
图解C 实施例22-氨基-苯并唑磺酰胺(化合物d-5)的制备本实施例说明了2-氨基-苯并唑磺酰胺蛋白酶抑制剂(下图中以d-5表示)的制备过程。
在制备该蛋白酶抑制剂时，先将中间体d-1装入10L的密封反应器中并加热至105℃。压力上升到2.2bar。然后加入氨气319g(18.7mol)直到压力上升到7.5-8bar。将该反应混合物在105-110℃的内部温度下搅拌15小时。然后将反应混合物冷却到35℃的内部温度并且谨慎卸压。将反应物收集在一个10L的鼓形圆桶中。重复进行该过程3次并最终得到3个不同的批次(批次1，2和3)。3个不同的批次产物在高压液相色谱测得的纯度约为75％。在Büchi设备中将3个不同的批次进行收集、合并和蒸发，最后加入最终体积约为6L的异丙醇。搅拌该残余物并在75℃下加热。加入4.5L水，并在75℃下搅拌淤浆30分钟。然后移除加热源并在室温下搅拌该混合物过夜。过滤反应混合物并用400ml的异丙醇洗涤。将产品在真空烘箱中于50℃下干燥2天，得到1514g中间体d-2(转化率80％/高压液相色谱纯度97.04％)。
接下来，将1514g中间体d-2在32L醋酸乙酯中搅拌并加热至60℃。缓慢加入2100ml 5N的HCl/异丙醇，有白色沉淀形成并释放出CO2气体。所有5N的HCl/异丙醇加完后，在55-60℃的内部温度下搅拌反应混合物3-4小时。然后过滤出沉淀物并用400ml醋酸乙酯洗涤。将湿的沉淀物在Biichi设备上蒸发，再在真空烘箱中于50℃下干燥过夜，得到1265g中间体d-3(转化率83％/高压液相色谱纯度98.58％)。
再在三乙胺和二氯甲烷的存在下，将中间体d-3进一步与中间体d-4反应以得到中间体d-5，用乙醇萃取进行进一步提纯得到中间体d-5(转化率＞85％/高压液相色谱纯度97％)。
图解D 实施例32-氨基-苯并唑磺酰胺(化合物e-5)的制备本实施例说明了2-氨基-苯并唑磺酰胺蛋白酶抑制剂(下图中以e-5表示)的制备过程。
加热1000g中间体e-1(1.77mol)在6000ml异丙醇中所形成的悬浮液直至其完全溶解(Ti75℃)。用5分钟时间加入4800g浓度为40wt％的甲胺水溶液(62mol)(加入后温度为Ti65℃)。搅拌所形成的溶液并加热(Ti65℃)1小时。将20L的反应烧瓶打开并加热(Ti＞70℃)，同时快速搅拌直至脱除大部分的过量甲胺。在70℃下加入7500ml热水，同时保持内部温度＞70℃。然后移除加热源并在反应混合物冷却到30℃过夜。在Ti66℃有大量中间体e-2的沉淀物形成。在30℃下过滤出沉淀物。用2000ml异丙醇/水(1/1)洗涤沉淀物并干燥，得到约1000g中间体e-2(转化率90-100％/高压液相色谱纯度96.9％)。
接下来，将16.6kg湿的中间体e-2的悬浮液加入到一个150L的反应器中。然后加入150kgEtOAc，搅拌悬浮液并加热至78℃。用共沸蒸馏除去反应物中的水。当反应混合物的KF显示含水小于0.15w/w％时停止蒸馏。共沸蒸馏后反应器中含有大约4800g的中间体e-2 TIC1662(转化率±95％)。在65℃下搅拌所剩的透明溶液(80L EtOAc中溶有±4800g中间体e-2)，并用0.5小时加入6.7L HCl/异丙醇(HCl在异丙醇的浓度为5-6N)。在65℃的内部温度下继续搅拌所得的反应混合物。在65℃下再加入1L的HCl/异丙醇(HCl在异丙醇的浓度为5-6N)。反应混合物继续搅拌过夜，同时移走加热源。将反应混合物冷却到15℃，然后过滤并用5.2kg EtOAc洗涤，得到8.5kg湿的中间体e-3，在室温和氮气流保护下干燥，得到3.376kg中间体e-3(转化率74％/高压液相色谱纯度98.1％)。
再在三乙胺和二氯甲烷的存在下，将中间体e-3进一步与中间体e-4反应以得到中间体e-5(转化率75％/高压液相色谱纯度98.8％)。
图解E
权利要求
1.一种制备通式(6)化合物及其盐、立体异构形式和其外消旋混合物的方法， 其特征在于所述的方法以通式(2)化合物为起始原料， 其中E是一个亲电子部分；将通式(2)化合物转化成通式(3)化合物， 其中LG是一个离去基团；和将通式(3)化合物与通式(5)化合物反应， 其中PG是一个保护基团；R2是氢或C1-6烷基；R3是C3-7环烷基、芳基、Het1、Het2，或任选被C3-7环烷基、芳基、Het1或Het2取代的C1-6烷基；其中每一个C3-7环烷基、芳基、Het1和Het2可任选被一个或多个选自氧、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-6烷羰基氨基、羟基C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、卤素或三氟甲基的基团取代，其中每一个氨基可以被C1-6烷基单取代或双取代；R4选自包含以下基团的组氢、C1-4烷氧羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或任选被一个或多个相互独立地选自以下基团的取代基取代的C1-6烷基芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-S(＝O)t、羟基、氰基、卤素和任选被相互独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基的取代基单取代或双取代的氨基；且t是0、1或2。
2.根据权利要求1制备通式(6)化合物的方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤通式(1)化合物进行烷基化 得到通式(2)化合物； 其中E是C1-6烷基；通式(2)化合物与磺酰化试剂反应，得到通式(3)化合物； 其中LG是一个离去基团；同时将通式(3)化合物与通式(5)化合物耦合。 其中PG是一个保护基团；且其中R2、R3和R4如权利要求1中所要求的。
3.根据权利要求1-2的任一种方法，其特征在于通式(3)化合物是通式(3)化合物，
4.根据权利要求1-3的任一种方法，其特征在于通式(5)化合物是由含有环氧基团的通式(4)化合物氨化后得到的，且氨化试剂是H2N-R4，其中R4如权利要求1至3的任一项所要求的，
5.根据权利要求1-4的任一种方法，其中通式(5)化合物是通式(5’)化合物，
6.具有通式(6)的化合物及其盐、立体异构形式和其外消旋混合物，其特征在于PG、R2、R3、R4和E如权利要求1至5的任一项中所定义的，
7.根据权利要求6的化合物，其特征在于R2是氢；R3是芳基C1-4烷基、芳甲基、或苯甲基；R4是未取代的C1-6烷基或任选被一个或多个选自芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基和任选被选自C1-4烷基、芳基、Het1和Het2的取代基单取代或双取代的氨基取代的C1-6烷基。
8.根据权利要求6-7的任一种化合物，其特征在于R2是氢；R3是苯甲基；R4是异丁基。
9.根据权利要求6-8的任一种化合物，其特征在于化合物具有通式(6”)，
10.根据权利要求6-9的任一种化合物，其特征在于化合物具有通式(6)，
11.根据权利要求6-10的任一种化合物，其特征在于所述的化合物选自三氟醋酸盐、反丁烯二酸盐、氯代醋酸盐和甲基磺酸盐的盐形式。
12.一种制备通式(9)化合物的方法，其中所述方法包括权利要求1-5的任一方法，其特征在于所述方法进一步包括通式(6)化合物氨化得到通式(7)化合物，其中 R6是氢、羟基、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基，其中的氨基可任选被C1-4烷基单取代或双取代；R8是氢、C1-6烷基、或-A-R7；A是C1-6链烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、C1-6链烷二基-C(＝O)-、C1-6链烷二基-C(＝S)-或C1-6链烷二基-S(＝O)2-；当A部分含有C1-6链烷二基时，与氮原子的连接点是C1-6链烷二基基团；R7是C1-6烷氧基、Het1、Het1氧、Het2、Het2氧、芳基、芳氧基、C3-7环烷基或任选被单取代或双取代的氨基；并且在-A-不是C1-6链烷二基的情况下，R7也可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1氧C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-6烷基；R7定义中的每个氨基基团可任选被一个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧羰基、芳基、芳羰基、芳氧羰基、Het1、Het2、芳基C1-4烷基、Het1-C1-4烷基或Het2C1-4烷基的取代基取代；并且-A-R7也可以是羟基C1-6烷基；并且R6和A-R7在同时占有与它们相连的氮原子的情况下也可形成Het1或Het2；通式(7)化合物脱保护得到通式(8)化合物， 与通式R1-L-自由基耦合得到通式(9)化合物， 以及它们的N-氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、药品前驱体、酯和代谢物，其中R1选自包含氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6的组；并且R1也可以是通式(10)自由基 R9、R10a和R10b相互独立地分别是氢、C1-4烷氧羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或任选被芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素或任选被相互独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基的取代基单取代或双取代的氨基取代的C1-4烷基；其中R9、R10a以及它们所连接的碳原子也可形成一个C3-7环烷基自由基；当L是-O-C1-6链烷二基-C(＝O)-或-NR12-C1-6链烷二基-C(＝O)-时，R9也可以是氧；R11a选自包含以下基团的组氢、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、任选单取代或双取代的氨基羰基、任选单取代或双取代的氨基C1-4烷基羰酰氧基、C1-4烷氧羰基、芳氧基羰基、Het1氧羰基、Het2氧羰基、芳氧基羰基C1-4烷基、芳基C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基C1-4烷氧羰基、C3-7环烷基羰酰氧基、羧基C1-4烷基羰酰氧基、C1-4烷基羰酰氧基、芳基C1-4烷基羰酰氧基、芳基羰酰氧基、芳氧基羰酰氧基、Het1羰基、Het1羰酰氧基、Het1C1-4烷氧羰基、Het2羰酰氧基、Het2C1-4烷基羰酰氧基、Het2C1-4烷氧羰酰氧基或任选被芳基、芳氧基、Het2或羟基取代的C1-4烷基的；其中氨基基团上的取代基相互独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；R11b选自包含以下基团的组氢、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或任选被卤素、羟基、C1-4烷基S(O)t、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选被相互独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基的取代基单取代或双取代的氨基取代的C1-4烷基；其中R11b可通过磺酰基团连到分子的其余部分；且L选自包含-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR12-C(＝O)-、-O-C1-6链烷二基-C(＝O)-、-NR12-C1-6链烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR12-S(＝O)2的组，连接到NR2部分的不是C(＝O)基团就是S(＝O)2基团；其中C1-6链烷二基部分可任选被选自羟基、芳基、Het1、和Het2的取代基取代；R12是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；R2是氢或C1-6烷基；R3是C3-7环烷基、芳基、Het1、Het2，或任选被C3-7环烷基、芳基、Het1或Het2取代的C1-6烷基；其中每一个C3-7环烷基、芳基、Het1和Het2可任选被一个或多个选自氧、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-6烷羰基氨基、羟基C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、卤素或三氟甲基的取代基取代，其中每一个氨基可以被C1-6烷基单取代或双取代；R4选自包含以下基团的组氢、C1-4烷氧羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、任选被一个或多个相互独立地选自以下基团的取代基取代的C1-6烷基芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-S(＝O)t、羟基、氰基、卤素和任选被相互独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基的取代基单取代或双取代的氨基；且t是0、1或2。
13.根据权利要求12的方法，其中R1是通式(10)自由基 R9、R10a和R10b相互独立地是氢、C1-4烷氧羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或任选被芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素或任选被相互独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基的取代基单取代或双取代的氨基取代的C1-4烷基；其中R9、R10a以及它们所连接的碳原子也可形成一个C3-7环烷基自由基；R11b是氢、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或任选被卤素、羟基、C1-4烷基S(O)t、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选被相互独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基的取代基单取代或双取代的氨基取代的C1-4烷基；其中R11b可通过磺酰基团连到分子的其余部分；t是0、1或2；L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR12-C(＝O)-、-O-C1-6链烷二基-C(＝O)-、-NR12-C1-6链烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR12-S(＝O)2，连接到NR2部分的不是C(＝O)基团就是S(＝O)2基团；其中C1-6链烷二基部分任选被选自羟基、芳基、Het1、和Het2的取代基取代；R12是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；和R4是氢、C1-4烷氧羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、任选被一个或多个相互独立地选自以下基团的取代基取代的C1-6烷基芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧羰基、羧基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-S(＝O)t、羟基、氰基、卤素和任选被选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基单取代或双取代的氨基。
14.根据权利要求12-13的任一种方法，其中下述限制的1个或多个适用于该方法R1是氢、Het1、Het2、芳基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、芳基C1-6烷基，更特别的是，R1是饱和或部分不饱和的具有5-8个环原子的单杂环或双杂环，杂环上含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂环原子并任选被取代，或R1是被一个或多个取代基取代的苯基；R2是氢；L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-C1-6链烷二基-C(＝O)-，更特别的是，L是-O-C(＝O)-或-O-C1-6链烷二基-C(＝O)-，且每种情况下都是C(＝O)基团连接到NR2部分；R3是芳基C1-4烷基，特别是芳甲基，更特别的是苯甲基；R4是任选取代的C1-6烷基，特别是未取代的C1-6烷基或任选被一个或多个选自以下基团的取代基取代的C1-6烷基芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基和任选被选自C1-4烷基、芳基、Het1和Het2的取代基单取代或双取代的氨基；R6是氢或甲基；和R8是氢或甲基。
15.根据权利要求12-14的任一种方法，其中R1-L是Het1-O-C(＝O)、Het2-C1-6链烷二基-O-C(＝O)、芳基-O-C1-6链烷二基-C(＝O)或芳基-C(＝O)。
16.根据权利要求12-15的任一种方法，其中NR6R8是氨基、单甲基氨基或二甲基氨基。
17.根据权利要求12-16的任一种方法，其中R1是一个Het1、或一个Het1C1-6烷基，并且L是-O-C(＝O)-；R2是氢；R3是苯甲基；R4是异丁基；R6是氢；和R8是氢或甲基。
18.根据权利要求12-17的任一种方法，其中化合物(9)具有通式(9)，
19.根据权利要求12-18的任一种方法，其特征在于化合物(9)是选自三氟醋酸盐、反丁烯二酸盐、氯代醋酸盐和甲基磺酸盐的盐形式。
20.权利要求7-11任意一项所要求的化合物作为中间体在制备通式(9)逆转录酶病毒蛋白酶抑制剂时的应用。
全文摘要
本发明涉及通式(9)苯并噁唑磺酰胺化合物的制备方法以及所述方法中使用的新颖通式(6)中间体。更特别的是本发明涉及用2－巯基－苯并噁唑磺酰胺中间体来制备2－氨基－苯并噁唑磺酰胺化合物的方法，尤其是采用中间体1－苄基－2－羟基－3－[异丁基－(2－甲基硫烷基－苯并噁唑－6－磺酰基)－氨基]－丙基]－氨基甲酸酯的方法，本方法易于工业放大。所述苯并噁唑磺酰胺化合物特别适用做HIV蛋白酶抑制剂。取代基的含义在权利要求中有详细说明。
文档编号C07D413/12GK1860107SQ200480028097
公开日2006年11月8日 申请日期2004年9月30日 优先权日2003年9月30日
发明者H·A·德柯克, W·F·M·菲利埃斯, W·A·A·爱特曼 申请人:泰博特克药品有限公司