专利名称：：环糖的二硫化物、硫化物、亚砜和砜衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及环糖的二硫化物、硫化物、亚砜和砜衍生物及其在预防和/或治疗血管疾病中的用途。
背景技术：
：一氧化氮(NO)是自然界中最小的和最简单的生物活性分子之一。此外，NO似乎是在哺乳动物类中最常见的分子之一。作为最广泛的信号传输分子之一，NO是控制体内几乎所有细胞和器官机能的主要角色。NO是仅有的能起到神经递质、自体有效物质、组成型介导子、诱导型介导子、细胞保护分子和细胞毒素分子作用的内源分子。由于NO在调节大量不同的器官机能中起到诸多生理学的作用，因此NO通路的缺陷导致了多种不同病理学状况的形成。这些疾病包括高血压、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心力衰竭、肺动脉高血压症、中风、阳痿、糖尿病中的血管并发症、胃肠溃疡、哮喘以及其它中枢、全身的神经系统紊乱。所有的一氧化氮供体(NODs)在应用于生物体系时均具有产生NO相关活性的共有性质，并因此模拟出内源NO响应。然而，导致NO形成/释放的通路在各种化合物中，由于它们的化学反应性而存在显著不同。尽管有一些化合物需要酶催化，而其他的化合物则非酶催化地产生NO。在一些化合物中，NO释放之前有还原或氧化作用。该过程由于化合物对于pH、氧气、光和温度的特定易感性以及在分解或代谢中不同副产物的生成而变得更加复杂。另外，NO从给定化合物释放的动力学通常比NO释放的绝对量更加重要。此外，NODs的组织分布以及NO产生的部位也是非常重要的。所有的这些考虑均是重要的，这是由于它们解释了由文献中描述的不同NODs获得的及其不同的药理学模式(profile)，并可以完全地确定在研发中新开发NODs的药理学模式。在WO00/20420中公开了具有异山梨醇-一硝酸酯骨架的药理学有效的NODs。其中公开的化合物并不构成本发明的一部分。该申请描述了能够提供强血管舒张效果并同时显示出小的耐受效果或没有耐受效果的有机硝酸酯。然而并没有指示所述化合物在治疗血小板活化；血栓形成；中风；由于局部缺血和/或局部缺血/重灌注引起的组织损伤；在发病机理中氧化性应激起重要作用的病理学状况；和/或动脉粥样硬化中的可能用途。因此所述化合物的新用途构成本发明的一部分。在文献中描述的以及临床中使用的硝化有机化合物的一个主要问题在于如下事实它们的作用机理是松弛血管平滑肌而不是缓和心血管疾病中涉及的其他病理过程。组织缺血导致细胞内储存的腺苷三磷酸被耗尽，使得随后危害到内皮细胞内与膜相关的、依赖于ATP的离子泵功能。膜的机能障碍使得钙、钠和水进入细胞。钙以及其它离子在细胞内累积的结果可导致细胞膨胀和胞酶的不适当活化。在局部缺血中由于胞内钙升高而活化的一种酶是黄嘌呤脱氢酶(XDH)。在常规条件下，次黄嘌呤(ATP代谢的分解产物)以依赖于NADPH的方式被黄嘌呤脱氢酶氧化，从而产生黄嘌呤和尿酸。然而，在局部缺血的低氧状况过程中，由于ATP水解使细胞内的次黄嘌呤水平升高，且存在依赖于钙的蛋白酶活化，该活化将还原NAPDH的XDH转化为该酶的氧还原形式，即黄嘌呤氧化酶(XO)。由于流向组织的血流的恢复(重灌注)以及分子氧的重引入，XO将次黄嘌呤转化为黄嘌呤和尿酸，并且其催化分子氧的还原以形成过氧化物阴离子基团(O2-)和过氧化氢(H2O2)。该依赖于XO的氧基生成机制已经用于解释在各种器官，包括肠、脑、心和骨骼肌的重灌注损伤中涉及的O2-和H2O2。在局部缺血后的组织中产生的氧基团能压制用于保护内皮细胞和薄壁细胞的内源性抗氧剂的能力，所述内源性抗氧剂例如过氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷光甘肽。外源性抗氧剂例如SOD和过氧化氢酶已经显示出能减弱由于局部缺血和重灌注引起的白细胞浸润和组织伤害。一氧化氮的生物利用率在重灌注中显示降低，这可能是由于在内皮中NO的产生减少以及由源自内皮细胞的O2-所导致的NO失活增加。NO被限制的生物利用率导致了在重灌注中不正常的胞间相互作用以及血管机能障碍。一氧化氮供体化合物在局部缺血-重灌注的实验模型中已经显示出作为保护剂的希望。然而，考虑到由于局部缺血-重灌注所导致的损伤中所包含的过程，人们对同时具有如下两种性质的分子产生了巨大的兴趣作为NO供体，同时具有抗氧剂性能。动脉粥样硬化是由于血管内皮的持续损伤引发的活性过程。对动脉粥样硬化与危险因素(高LDL血浆水平、低HDL血浆水平、高血压、氧化性应激、吸烟、糖尿病、高Lp(a)血浆水平或LDL变型，例如通过特定受体防止LDL移除的氧化或糖化)之间的关系进行研究，逐渐形成将动脉粥样硬化视作对内皮损伤应答的观点。作为血管的内皮细胞活性运输的结果，LDL累积在血管壁中。在该过程中，一部分LDL分子被氧化。氧化LDL(ox-LDL)的存在在动脉粥样硬化性病变的形成中非常重要。氧化LDL在同样程度上是引起动脉粥样硬化性病变的一些病理学特征的原因，这一理论来自于在培养的细胞体系中，在培养的细胞体系中氧化LDL引起了与已知动脉损伤方面有关的细胞改变，而不是由于天然的LDL引诱引起。内皮损伤、LDL在内膜小间隙中的保留、单核细胞募集到内膜中、具有脂蛋白衍生脂类的巨噬细胞的充盈、平滑肌细胞的迁移和增殖、坏死细胞碎片的累积、以及血管收缩的趋势和促凝血的活性是动脉粥样硬化的特征。心脏病患者异体移植血管病变是冠状动脉粥样硬化的异常加速和扩散形式，其限制了心脏病患者移植的长期成功。冠状内皮血管舒张机能障碍是心脏病患者异体移植血管病变发生的常见和早期标志。因此，除血管舒张活性以外，还结合有使其能缓和心血管疾病的其它病理过程的活性的新型硝化有机化合物，与目前使用的化合物相比具有显著的优势，所述心血管疾病例如动脉粥样硬化和由局部缺血和/或由于局部缺血和重灌注引起的组织损伤。发明概述本发明的目的在于新型化合物即二失水己糖醇一硝酸酯衍生物，其能够提供强血管舒张效果并能同时缓和心血管疾病中所涉及的其他病理过程，所述心血管疾病例如动脉粥样硬化、心脏病患者异体移植血管病变和由于局部缺血和/或由于局部缺血和重灌注引起的组织损伤。本发明的另一个目的在于一类新的化合物，双失水己糖醇一硝酸酯的衍生物，即使在不改变血压的剂量下，其也能够提供有效的抗血栓形成效果。本发明的又一目的在于新型化合物即双失水己糖醇一硝酸酯衍生物，其能够提供提供与血栓溶解药物、抗凝剂、抗血栓形成剂、抗氧化剂和低脂血药物的协同效应。本发明进一步的目的涉及双失水己糖醇一硝酸酯在制备用于治疗与动脉粥样硬化相关的心血管疾病的药物组合物中的新用途。发明详述本发明的目的在于提供根据式(I)的化合物，或其互变异构体、药学可接受的盐、前药或溶剂化物其中n是0、1或2的整数，X表示-S(O)m-、-(C＝O)-或单键，其中m是0、1、或2的整数，其条件是当X表示-(C＝O)-时n是0，R表示氢或残基Ra，其中残基Ra选自C1-6烷基；C2-6烯基；C3-8环烷基；C3-8环烷基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3置换；C4-8环烯基；C4-8环烯基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3置换；苯基；吡啶基；苯硫基；亚硝酰基；S-半胱氨酰基；S-谷胱甘肽基；和其中，R*选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素，其中Ra任选地被一至三个独立选自如下的基团所取代C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素。优选在根据式(I)的化合物中，当相对于环平面，RXS(O)n-和-ONO2彼此成反式时，如式(Ia)和式(Ib)所示则RXS(O)n-不表示其中Z是C1-4烷基、芳基或芳烷基。令人惊讶的是，除了具有小的耐受性或没有耐受性的强效血管舒张效果以外，式(I)的化合物具有抗血小板活化、抗血栓形成、抗中风、抗氧化剂、抗由于局部缺血和/或由于局部缺血/重灌注引起的组织伤害/损害以及抗动脉粥样硬化的特性。本发明的另一实施方式涉及药物组合物，所述药物组合物含有至少一种式(I)的化合物或其互变异构体、药学可接受的盐、前药或溶剂化物作为活性成分。本发明的又一实施方式涉及至少一种式(I)的双失水己糖醇一硝酸酯衍生物或其互变异构体、药学可接受的盐、前药或溶剂化物作为活性成分在制备用于预防和/或治疗动脉粥样硬化、内皮机能障碍、血管痉挛、心脏病患者异体移植血管病变、循环系统机能障碍、血小板活化、血栓形成、中风、氧化性应激在其发病机理中起重要作用的病理学状况例如但不限于阿尔茨海默氏病、一氧化氮的缺乏在其发病机理中起重要作用的病理学状况、和/或由于局部缺血和/或由于局部缺血/重灌注引起的组织损伤的药物组合物中的用途。上面使用的措辞将在下面详细地叙述措辞“其药学可接受的盐、前药或溶剂化物”描述了向患者供药(直接或间接)的任意药学可接受的盐、酯、溶剂化物或任意其它的化合物，其提供了本申请描述的化合物。然而，可以认为药学不可接受的盐也包括在本发明的范围内，这是由于这些化合物可以用于制备药学可接受的盐。盐、前药和衍生物可以采用现有技术范围内的已知方法进行制备。例如，本申请中描述的化合物的药学可接受的盐由含有酸性或碱性基团的相应化合物，通过常规化学方法合成。通常，这些盐例如通过如下方式制备在水中或有机溶剂中或者二者的混合物中，使这些化合物的游离酸或碱形式以化学计量与相应的碱或酸进行反应而制备。通常优选非水介质，例如醚、乙酸乙酯、异丙醇或乙腈。酸盐的例子包括无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，以及有机酸盐，例如醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱盐的例子包括无机盐，例如钠、钾、钙、铵、镁、铝和锂的盐，以及有机盐，例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和氨基酸的碱盐。特别优选的衍生物或前药是当将本发明化合物给药至患者时，能提高化合物的生物利用率的物质(例如，使得口腹形式的给药化合物能更快地在血液中吸收)或增加相应化合物向生物隔室(compartment)(例如脑或淋巴系统)释放的物质。作为式(I)化合物前药的任意物质均包含在本发明的范围内。术语“前药”具有最广泛的意义，包括“体内”代谢为本发明化合物的衍生物。取决于分子内存在的官能团，这样的衍生物包括但不限于下述衍生物酯、氨基酸的酯、磷酸酯、磺化化合物的金属盐、氨基甲酸酯和酰胺酯。本发明的化合物可优选为其结晶形式，或游离(free)化合物或溶剂化物。可以使用的溶剂化方法是现有技术中众所周知的方法。适宜的溶剂化物是药学可接受的溶剂化物。优选溶剂化物为水合物。式(I)的化合物或其盐或溶剂化物优选为其可接受的药学上基本纯的形式。药学可接受的形式应理解为“尤其是”具有药学可接受的纯度水平，不包括诸如稀释剂和载体的常见药物添加剂，并以通常的剂量水平包含认为是非毒性的材料。用于药物的纯度水平高于50％，优选高于70％，更优选高于90％。在式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的更优选实施方式中，优选纯度高于95％。依赖于手性或异构中心的存在，和/或依赖于多键(例如Z、E)的存在，式(I)表示的本发明化合物可包括对映异构体。纯异构体、对映异构体或非对映异构体以及它们的混合物均包含在本发明的范围内。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，其中优选溴。本申请中使用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。本申请中使用的术语“C2-6烯基”是指直链或支链烯基，其具有2-6个碳原子和至少一个E或Z立体化学(如适用)双键。该术语包括，例如乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。本申请中使用的术语“C3-8环烷基”是指具有3-8个碳原子的脂环基。这样的环烷基的一些阐述性例子是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。因此，术语“C3-8环烷基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3置换”是指具有3-8个碳原子的脂环基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3置换。这样的基团的一些阐述性例子是四氢吡喃、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶和四氢噻吩。术语“C4-8环烯基”是指具有4-8个碳原子的脂环基。这样的环烯基的一些阐述性例子是环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。优选R表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、(C1-6烷基)C3-8环烷基、(C1-6烷基)C4-8环烯基、苯基或(C1-6烷基)苯基、其中C1-6烷基是特别优选的。进一步优选在式(I)中，m和n的一个为0，或两个同时为0。还优选X表示单键或-S-。特别优选式(I)的化合物对应于式(Ia)和/或式(Ib)表示的化合物式(I)的化合物还包括根据式(Ic)和式(Id)表示的(R)和(S)非对映异构体特别优选的式(I)的化合物是2-氢硫基异山梨醇-5-一硝酸酯，5，5’-二硝酸-2，2’-联硫基二异山梨醇酯，2-甲硫基异山梨醇-5-一硝酸酯，2-[(R)-甲基亚磺酰基]异山梨醇-5-一硝酸酯，2-[(S)-甲基亚磺酰基]异山梨醇-5-一硝酸酯，2-甲基-亚磺酰基异山梨醇-5-一硝酸酯，2-甲基磺酰基异山梨醇-5-一硝酸酯，S-亚硝基-2-硫基异山梨醇-5-一硝酸酯，2-(四氢吡喃-2-基-硫基)异山梨醇-5-一硝酸酯，2-(异山梨醇基-2’-联硫基)异山梨醇-5-一硝酸酯，和2-(5’-乙酰氧基异山梨醇基-2’-联硫基)异山梨醇-5-一硝酸酯。此外，特别优选使用2-乙酰基硫基-异山梨醇-5-一硝酸酯(化合物(12))，其互变异构体、药学可接受的盐、前药和/或溶剂化物作为制备用于预防和/或治疗血栓形成、局部缺血、由于局部缺血和/或由于局部缺血和重灌注引起的细胞/组织损伤、高血压、血管痉挛、动脉粥样硬化和/或心脏病患者移植血管病变的药物组合物的活性成分。另外，式(I)的化合物，特别是2-乙酰基硫基-异山梨醇-5-一硝酸酯(12)，其互变异构体、药学可接受的盐、前药和/或溶剂化物，还可以用于预防和/或治疗动脉粥样硬化、心脏病患者异体移植血管病变、血小板活化、血栓形成、中风、氧化性应激在其发病机理中起重要作用的病理学状况，和/或由于局部缺血和/或由于局部缺血-重灌注引起的组织损伤的治疗中。这些化合物尤其可用于治疗和/或预防氧化性应激在其发病机理中起重要作用的病理学状况，例如变态反应、中风、阿尔茨海默氏病和/或缺血性心血管疾病。该药物组合物可以通过不同的途径给药。例如，它们可以以药物制备物的形式例如片剂、胶囊、糖浆和悬浮剂的形式口服给药。以溶液或乳剂等形式非肠道给药。它们还可以以乳膏剂、发膏剂、香脂等的形式局部给药，以及例如通过使用帖片或绷带经皮肤给药。该制备物也可以制成药栓直接作用于直肠。该制备物可以包括生理学可接受的载体、赋形剂、活化剂、螯合剂、稳定剂等。在用于注射的情况下，其可以包含生理学可接受的缓冲剂、增溶剂或等渗剂。根据本发明的药物组合物可以进一步包含溶血栓剂，优选血纤维蛋白溶酶原活化剂、尿激酶、链激酶、阿替普酶(alteplase)或阿尼普酶(anistreplase)。它们还可以含有抗凝剂，优选肝素、双香豆素(dicoumarol)、醋酸香豆素(acenocoumarol)、依诺肝素(enoxaparine)或戊聚糖多硫酸酯。此外，它们还可以另含有抗血栓形成剂，优选乙酰水杨酸、潘生丁(dipyridamole)、氯苄噻啶(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidrogel)、三氟醋柳酸(triflusal)、戊聚糖多硫酸酯或阿昔单抗(abciximab)。它们可以进一步含有对糖蛋白IIb/IIIa具有特异性的免疫球蛋白或其片段。或者，根据本发明的药物组合物可以进一步含有降血脂剂，优选辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、普伐他汀(eptastatin)、利非贝罗(lifibrol)、阿昔呋喃(acifran)、阿昔替酯(acitemate)、葡烟酯(glunicate)或罗伐他汀(rosuvastatine)。它们还可以含有抗氧化剂/自由基清除剂、优选选自烟拉文(nicaraven)、雷诺嗪(ranolazine)、emoxipin、谷胱甘肽、依达拉奉(edaravone)、雷索司特(raxofelast)、番茄红素(lycopene)、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-D-半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸和N-乙酰基-D-半胱氨酸的外消旋混合物或卡维地洛(carvedilol)。根据本发明的药物组合物可以用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、心脏病患者异体移植血管病变、血小板活化、血栓形成、中风、由于局部缺血和/或由于局部缺血-重灌注引起的组织损伤、和/或氧化性应激在其发病机理中起重要作用的病理学状况(例如但并不限于变态反应、中风、阿尔茨海默氏病、缺血性心血管疾病)；和/或一氧化氮的缺乏在其发病机理中起重要作用的病理学状况。它们还可以用于预防和/或治疗循环系统机能障碍，优选心血管机能障碍和冠状动脉机能障碍。每日的剂量可以根据特定的症状、年龄、患者的体重、给药的特定方式等而不同，且用于成人的一天正常剂量可以为0.1-500mg，可以一天一次给药，或一天分几次给药。根据本发明的化合物可以通过本领域中已知的制备方法、由本领域普通技术人员对已知方法的修改、或下述的新方法而制得。根据本发明，优选通过下述的方法制备式(I)的化合物、其互变异构体、药学可接受的盐、前药或溶剂化物其中n是0、1或2的整数，X表示-S(O)m-或单键，其中m是0、1或2的整数，R表示氢或残基Ra，其中残基Ra选自C1-6烷基；C2-6烯基；C3-8环烷基；C3-8环烷基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3置换；C4-8环烯基；C4-8环烯基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3置换；苯基；吡啶基；苯硫基；亚硝酰基；S-半胱氨酰基；S-谷胱甘肽基；和其中，R*选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素，其中，Ra任选被1-3个独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素的基团取代，其方法包括实施如下步骤a)使式(IIa)的化合物其中R’是C1-6烷基，优选甲基，水解，从而获得如下化合物b)任选地，使根据步骤(a)制备的化合物I.进行氧化反应以获得任选接着进行二次氧化以获得下述化合物其中n是1或2，X是-S(O)m-，其中m是0、1或2，R*表示羟基或ONO2；II.进行取代反应以获得根据式(I)的化合物，其中n是0的整数，X表示键，且R不表示亚硝酰基，任选接着进行氧化以获得根据式(I)的化合物，其中n是0的整数，X表示-S(O)m-，其中m是0或1的整数，且R不表示亚硝酰基；III.进行取代反应以获得根据式(I)的化合物，其中n是0的整数，X表示-S-；任选接着进行氧化以获得根据式(I)的化合物，其中n是1或2的整数，X表示-S(O)m-，其中m是0、1或2的整数；或IV.进行亚硝化反应以获得根据本发明的上述方法，特别优选制备式(Ia)的化合物、其互变异构体、药学可接受的盐、前药或溶剂化物其中n、X、m和R具有上述的定义，且其中所述方法包括实施下述步骤a)使式(II)的化合物其中R’是C1-6烷基，优选甲基，水解，从而获得2-氢硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(1)b)任选地，使根据步骤(a)制备的化合物(1)I.进行氧化反应以获得5，5’-二硝酸-2，2’-联硫基二异山梨醇酯(2)或2-(异山梨醇基-2’-联硫基)异山梨醇-5-一硝酸酯(8)，任选接着进行二次氧化以获得根据式(Ie)的化合物其中n是1或2，X是-S(O)m-，其中m是0、1或2，R*表示羟基或ONO2；II.进行取代反应以获得根据式(Ia)的化合物，其中n是0的整数，X表示键，且R不表示亚硝酰基，任选接着进行氧化以获得根据式(Ia)的化合物，其中n是0的整数，X表示-S(O)m-，其中m是0或1的整数，且R不表示亚硝酰基；III.进行取代反应以获得根据式(Ia)的化合物，其中n是0的整数，X表示-S-；任选接着进行氧化以获得根据式(Ia)的化合物，其中n是1或2的整数，X表示-S(O)m-，其中m是0、1或2的整数；或IV.进行亚硝化反应以获得S-亚硝基-2-硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(6)。本发明该新方法的任选步骤(b)在用于本发明特定化合物的方案1-4中图示性地作了描述。这些方案1-4分别涉及氧化反应I、取代反应II、取代反应III和亚硝化反应IV。本发明特别优选的方法包括用于制备如下化合物的步骤(a)和步骤(b)II2-[(R)-烷基亚磺酰基]异山梨醇-5-一硝酸酯和/或2-[(S)-烷基亚磺酰基]异山梨醇-5-一硝酸酯。进一步优选对两种非对映异构体随后进行分离，可以通过现有技术中已知的常规方法进行分离。本发明进一步优选的制备方法涉及式(11)的化合物、其互变异构体、药学可接受的盐、前药或溶剂化物的制备其中该方法包括如下步骤a)使式(III)的化合物其中，R’是C1-6烷基，优选甲基，进行氧化反应，从而获得2，2’-联硫基二异山梨醇(10)，(b)在羧酸酐，优选乙酸酐的存在下，使步骤(a)中制备的化合物与硝化剂进行硝化反应。最后，本发明的另一实施方式涉及化合物(10)即2，2’-联硫基二异山梨醇，其是制备本发明化合物(11)的中间体化合物。在本申请的工作实施例(参见下文)中，详细地描述了用于获得根据通式(I)的各种化合物的适宜方法。在这些实施例的基础上，通过适当改进本发明的工作实施例以获得本发明没有直接例举的化合物属于本领域技术人员的常识。对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施例仅仅用于阐述性的目的而并不是对本发明的限制。实施例如下示出的实施例中获得的化合物通过其质子(1H-NMR)和碳-13(13C-NMR)核磁共振光谱数据鉴定。核磁共振谱通过VarianGemini-2000或VarianGemini-300分光计记录。在1H-NMR光谱中，标明了用于记录光谱的工作频率和所用溶剂。信号的位置用δ(ppm)表示，其以溶剂质子的信号作为参比。氘代氯仿的参比值为7.24ppm，氘代二甲基亚砜的参比值为2.49ppm。有时以四甲基硅烷(TMS)质子获得的信号作为内参比，其以0ppm作为参比值。在括号内标出了通过电子积分测量的各信号的质子数量，以及信号的类型，该类型用下述缩写符号表示s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、dd(双二重峰)、ddd(双二倍二重峰)、bs(宽信号)、cs(复合信号)、s.a.D2O(氘化作用后简化)、d.a.D2O(氘化作用后消失)。在13C-NMR光谱中，标明了每一光谱的工作频率和所用溶剂。信号的位置用δ(ppm)表示，其以溶剂碳的信号作为参比。氘代氯仿的参比值为77.00ppm，六氘代二甲基亚砜的参比值为39.50ppm。在一些情况下，也使用脉冲序列APT(附着质子测试)、HETCOR(异核化学位移相关谱)或CSY(关联性光谱)作为辅助作业来进行核磁共振实验。在实验部分使用下述缩写AcOEt乙酸乙酯AcOH乙酸DMSO-d6六氘代二甲基亚砜EtOH乙醇EtOEt乙醚HPLC高效液相色谱Hx己烷MeI碘代甲烷MeOH甲醇LC-(ApcI)MS液相色谱-大气压化学电离质谱法s.d.标准偏差s.e.m.均值标准误差THP四氢吡喃实施例1获得2-氢硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(1)的方法在50mL的烧瓶中，将1.00g(4.02mmol)根据WO00/20420获得的2-乙酰基硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(12)溶解在20.0mL甲醇中。瞬间加入10％氢氧化钠的10.0mL甲醇溶液。在迅速密封并在室温(约25℃)下搅拌1分钟后，瞬间加入2.23mL浓盐酸。搅拌浓缩至干燥，在低于30℃的温度下减压除去溶剂。将残渣悬浮在氯仿中。过滤该氯仿溶液，然后通过无水硫酸镁干燥。过滤后，减压除去溶剂。对其减压干燥从而获得0.83g对应于目标产物的桔黄色油状物。产率100％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)5.36-5.26(1H，m，CHONO2)，4.95(1H，t，J＝5.0Hz，CHCHONO2)，4.42(1H，d，4.8Hz，CHCHS)，4.07(1H，dd，J＝4.6Hz，J＝4.4Hz，H-CHCHS)，3.97(1H，dd，J＝5.64Hz，J＝2.5Hz，H-CHCHONO2)，3.87-3.76(2H，cs，H-CHCHS，H-CHCHONO2)，3.45-3.35(1H，m，CHS)，1.77(1H，d，J＝8.6Hz，SH)。13C-NMR(50MHz，CDCl3)91.21(CHCHS)，81.22(CHONO2)，81.07(CHCHONO2)，76.15(CH2CHS)，69.26(CH2CHONO2)，42.82(CHS)。实施例2获得5，5’-二硝酸-2，2’-联硫基二异山梨醇酯的方法步骤1将0.50g根据WO00/20420获得的2-乙酰基硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(12)溶解在10.0mL的甲醇中。在剧烈的磁力搅拌下，将该溶液逐滴缓慢地加入盛于250mL烧瓶中的200mL人血浆中。在室温下搅拌反应混合物15小时。在剧烈搅拌下，将反应粗产物倒入500.0mL乙腈中，观察对应于血浆蛋白的絮凝剂白色固体的瞬间沉淀。在20℃下，以3000rpm离心30分钟，分离液体，并将固体(蛋白质)悬浮在250.0mL乙腈中。在与上述相同的条件(3000rpm/20℃/30分钟)下搅拌并离心。将上清液轻轻倒出，并与上述的液体合并，在低于30℃的温度下减压蒸发溶剂，使用4×500mL氯仿将所得无水残渣(约200mL)进行萃取。合并有机相并使用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩溶剂。从而得到350mg白色固体，其通过如下色谱法提纯(CHCl3/AcOEt6∶1)，分离出250mg对应于2-硫基异山梨醇-5-一硝酸酯二硫化物(2)的白色固体产物。产率60％。步骤2在50mL的烧瓶中，将1.00g(4.02mmol)根据WO00/20420获得的2-乙酰基硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(12)溶解在20mL甲醇中，并加入10％氢氧化钠的10.0mL甲醇溶液。密封反应混合物并在室温下搅拌5小时。在反应中观察到对应于二硫化物(2)的白色固体沉淀。滤出固体并使用甲醇进行多次洗涤。减压干燥，得到0.58g对应于目标产物2-硫基异山梨醇-5-一硝酸酯二硫化物(2)的白色固体产物。产率70％。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)5.51-5.43(2H，m，2CHONO2)，4.96(2H，t，J＝5.4Hz，2CHCHONO2)，4.51(2H，d，J＝4,8Hz，2CHCHS)，4.04-3.73(10H，cs，2CH2CHONO2，2CH2CHS，2CHS)。13C-NMR(50MHz，DMSO-d6)88.46(2CHCHS)，83.31(2CHONO2)，81.50(2CHCHONO2)，73.24(2CH2CHS)，69.95(2CH2CHONO2)，54.01(2CHS)。实施例3获得2-甲硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(3)的方法在50mL的烧瓶中，将1.00g(4.02mmol)根据WO00/20420获得的2-乙酰基硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(12)溶解在20.0mL甲醇中，并瞬间加入10％氢氧化钾的5.0mL甲醇溶液。密封反应物并在室温下搅拌5分钟。瞬间加入2.0mL碘代甲烷(32.00mmol)，将混合物密封并在室温搅拌2小时。浓缩至干燥，减压除去溶剂。将残渣溶解在250mL氯仿中，并用50mL的水进行洗涤。分离有机相并使用3×50.0mL的水进行洗涤。在使用无水硫酸镁干燥后，进行过滤并减压除去溶剂。在减压干燥后，得到0.68g对应于目标产物的白色固体。产率76％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)5.34-5.26(1H，m，CHONO2)，4.93(1H，t，J＝5.2Hz，CHCHONO2)，4.48(1H，d，J＝4.8Hz，CHCHS)，4.14(1H，dd，J＝9.7Hz，J＝4.8Hz，H-CHCHS)，4.01(1H，dd，J＝11.2Hz，J＝3.0Hz，H-CHCHONO2)，4.01-3.81(2H，cs，H-CHCHS，H-CHCHONO2)，3.30-3.24(1H，m，CHS)，2.15(3H，s，CH3)。13C-NMR(50MHz，CDCl3)88.65(CHCHS)，81.55(CHCHONO2)，81.26(CHONO2)，73.87(CH2CHS)，69.10(CH2CHONO2)50.74(CHS)，14.74(CH3)。实施例4获得2-[(R)-甲基亚磺酰基]异山梨醇-5-一硝酸酯(4)和2-[(S)-甲基亚磺酰基]异山梨醇-5-一硝酸酯(4bis)的方法在50ml的烧瓶中，将7.3g(32.9mmol)根据实施例3获得的2-甲硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(3)溶解在75mL二烷中。非常缓慢地逐滴加入7.04g(32.9mmol)NaIO4的110mL水溶液，然后在室温下搅拌1小时。过滤混合物，然后减压从滤液中除去二烷。加入150mL水。使用2×300mL份氯仿萃取混合物。使用无水硫酸镁进行干燥，过滤并减压除去溶剂。得到6.6g含有65％的(4)和35％的(4bis)的非对映异构体混合物的反应粗产物。使用二烷重结晶所得反应粗产物两次，从而得到HPLC测定纯度为95％的目标产物(4)。使用第一次重结晶的母液，减压除去溶剂，将所得残渣以二烷重结晶，从而获得HPLC测定纯度为95％的1g目标产物(4bis)。2-[(R)-甲基亚磺酰基]异山梨醇-5-一硝酸酯(4)1H-NMR(200MHz，CDCl3)5.39-5.28(1H，m，CHONO2)，5.02(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝1.6Hz，CHCHS)，4.89(1H，t，J＝5.5Hz，CHCHONO2)，4.29(1H，dd，J＝10.4Hz，J＝6.4Hz，H-CHCHS)，4.20-3.91(3H，cs，H-CHCHS，CH2CHONO2)，3.38-3.31(1H，m，CHSO)，2.61(3H，s，CH3)。13C-NMR(50MHz，CDCl3)82.11(CHCHONO2)，81.51(CHCHS)，80.55(CHONO2)，69.65(CH2CHS)69.28(CH2CHONO2)，66.24(CHSO)，37.28(CH3)。微量分析计算值(％)35.44C；4.67H；5.90N；13.51S；40.47O实验值(％)35.31C；4.67H；5.98N；13.5S；40.60O质谱(至20V的LC-(ApcI)MS)238(M+1)+熔点由DSC测得153℃单晶X-射线衍射非对映异构体(4)的结构(configuration)确定为(R)-S，(S)-C2，(S)-C3，(S)-C4，(R)-C52-[(S)-甲基亚磺酰基]异山梨醇-5-一硝酸酯(4bis)1H-NMR(200MHz，CDCl3)5.39-5.28(1H，m，CHONO2)，4.89(1H，t，J＝5，6Hz，CHCHONO2)，4.68(1H，d，5，4Hz，CHCHS)，4.40-3.88(4H，cs，CH2CHS，CH2CHONO2)，3.48-3.40(1H，m，CHSO)，2.58(3H，s，CH3)。13C-NMR(50MHz，CDCl3)82.89(CHCHS)，82.26(CHCHONO2)，80.55(CHONO2)，69.19(CH2CHONO2)，67.88(CH2CHS)，66.94(CHSO)，36.64(CH3)。微量分析(％)计算值(％)35.44C；4.67H；5.90N；13.51S；40.47O实验值(％)35.65C；4.66H；5.87N；13.56S；40.57O质谱(至20V的LC-(ApcI)MS)238(M+H)+熔点由DSC测得115℃单晶X-射线衍射非对映异构体(4bis)的结构确定为(S)-S，(S)-C2，(S)-C3，(S)-C4，(R)-C5实施例5获得2-甲基磺酰基异山梨醇-5-一硝酸酯的方法在烧瓶中，将1.0g(4.5mmol)根据实施例3获得的2-甲硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(3)溶解在20mL乙腈中。瞬间加入4.11g(18.1mmol)高碘酸(H5IO6)溶液，然后在室温下搅拌48小时。加入50mLNa2SO3饱和溶液。使用2×30mL的二氯甲烷对其进行萃取。合并有机相，并使用2×30mLNa2SO3饱和溶液洗涤。使用无水硫酸镁进行干燥，过滤并减压除去溶剂。得到662mg目标产物(5)。将640mg粗产物悬浮在25mL己烷中，过滤并使用7.5mL氯仿进行洗涤，得到450mg通过HPLC测定纯度为99.7％的产物(5)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)5.53-5.47(1H，m，CHONO2)，5.00-4.88(2H，cs，CHCHONO2，CHCHS)，4.38(1H，dd，J＝9.8Hz，J＝1.8Hz，H-CHCHS)，4.12-3.86(4H，cs，H-CHCHS，CH2CHONO2，CHSO2)，3.07(3H，s，CH3)。13C-NMR(50MHz，DMSO-d6)82.77(CHCHS)，82.36(CHCHONO2)，81.81(CHONO2)，68.95(CH2CHONO2)，68.46(CH2CHS)，67.48(CHSO2)，39.31(CH3)。微量分析(％)计算值(％)33.20C；4.38H；5.53N；12.66S；44.23O实验值(％)33.45C；4.34H；5.52N；12.69S；44.43O质谱(至20V的LC-(ApcI)MS)254(M+H)+熔点由DSC测得173℃实施例6获得S-亚硝基-2-硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(6)的方法在棕色瓶中，将0.5g(2.41mmol)根据实施例1获得的2-氢硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(1)溶解在4.0mLMeOH中，密封并在冰浴中搅拌。加入320μL(0.249g，2.41mmol)叔丁氧基亚硝酸酯，并在密封和冷冻环境下搅拌7小时。滤出白色固体并在避免光照的减压和室温下将滤液浓缩至干燥。从而得到0.48g(产率84％)确认为S-亚硝基-2-硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(6)的深红色固体。1H-NMR(CDCl3，200MHz)5.40-5.25(sc，1H，CHONO2)，4.84-4.64(sc，2H，CHSNO，CHCHONO2)，4.40-4.30(m，2H，H-CHCHSNO，CHCHSNO)，4.12(dd，1H，J＝11.4Hz，J＝2.6Hz，H-CHCHONO2)，4.00-3.80(sc，2H，H-CHCHSNO，H-CHCHONO2)。13C-NMR(CDCl3，50MHz)88.2(CHCHSNO)，81.9+81.1(CHCHONO2，CHONO2)，73.4(CH2CHSNO)，69.5(CH2CHONO2)，51.6(CHSNO)。实施例7获得2-(四氢吡喃-2-基-硫基)异山梨醇-5-一硝酸酯(7)的方法将0.5g(2.41mmol)根据实施例1获得的2-氢硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(1)悬浮在6mL的3，4-二氢-2H-吡喃中，将混合物在冰浴中冷却。加入0.10g(0.40mmol)吡啶鎓对甲苯磺酸盐，在氮气氛围和室温下搅拌过夜。加入50mLEtOET，使用2×40mL的饱和NaCl溶液洗涤混合物。由此得到1.15g反应粗产物，该粗产物通过色谱法(Hx∶AcOEt＝3∶2)提纯，得到0.65g纯度为83％的目标产物。使用己烷重结晶，得到0.45g纯度为95％的产物，通过其光谱学数据确认为2-(四氢吡喃-2-基)-2-硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(7)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)5.28(ddd，1H，J＝11.0Hz，5.4Hz，2.8Hz，CHONO2)，5.0-4.85(sc，2H，CHSTHP，CHCHONO2)，4.59(dd，1H，J＝11.2Hz，4.6Hz，CHCHSTHP)，4.20-3.80(sc，5H，CH2CHSTHP，H-CHCHONO2，CH2THP)，3.60-3.40(sc，2H，H-CHCHONO2，CHTHP)，2.00-1.45(sc，6H，3CH2THP)。13C-NMR(CDCl3，50MHz)89.5和89.1(CHCHS)，83.0和81.6(CHCHONO2)，81.4和81.3(CHSTHP，CHONO2)，74.9和74.1(CH2THP)，69.0和68.9(CH2CHSTHP)，64.8和64.7(CH2CHONO2)，49.1和47.6(CH2THP)，31.3和31.2(CH2THP)，25.4(CH2THP)，21.7和21.6(CH2THP)。实施例8获得2-(异山梨醇基-2’-联硫基)异山梨醇-5-一硝酸酯(8)的方法将0.170g(1.72mmol)琥珀酰亚胺的EtOH溶液加入至0.323g(1.56mmol)2-氢硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(1)中。在出现白色沉淀后，加入0.168mg(2mmol)NaHCO3。在室温下搅拌3小时45分钟后，再加入100mg(1.19mmol)NaHCO3和10滴水。再继续搅拌1小时30分钟后，对混合物进行回流。回流2小时后，减压除去EtOH；加入150mL水和150mLAcOEt。形成乳液并加入NaCl(s)直至分成两相。分离出有机相，使用2×150mL份的AcOEt洗涤水相。将有机相分成三份，分别用100mL水进行洗涤，并将有机相合并，使用无水Na2SO4干燥。进行过滤，使用AcOEt洗涤，并从滤液中减压除去溶剂，从而获得336mg反应粗产物，对该粗产物进行快速色谱(flashchromatography)处理。使用CHCl3/AcOEt为1∶1的混合物作为洗脱剂用于色谱分离，从而得到98mg目标产物(8)的级分。1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.40-5.32(1H，cs，CHONO2)，5.04-4.98(1H，cs，CHCHONO2)，4.70-4.60(3H，cs，3CH)，4.36-4.26(1H，cs，CHOH)，4.22-4.12(2H，cs，2H-CH)，4.10-4.00(3H，cs，3H-CH)，3.94-3.86(2H，cs，2H-CH)，3.68-3.56(3H，cs，2CH-S，1H-CH)，2.55(1H，d，J＝6.9Hz，OH).红外光谱(在KBr颗粒中)3461cm-1，2987cm-1，1642cm-1，1465cm-1，1279cm-1，1077cm-1，846cm-1。微量分析实验值(％)39.53C，34.70H，4.77O，3.96N，17.04S。计算值(％)39.23C，34.84H，4.66O，3.81N，17.45S。质谱电喷射368(M+1)。电子碰撞(m/z，(％相对丰度))367(7.4)(M+)，261(3.8)，160(8.6)，129(15.5)，127(14.2)，85(35.7)，69(100)。实施例9步骤1获得2-氢硫基异山梨醇(9)和2，2’-联硫基二异山梨醇(10)的方法在500mL的烧瓶中，将15g(74mmol)根据WO00/20420获得的2-乙酰基硫基异山梨醇(13)溶解在225mLEtOH中。加入11.3gKOH的150mL85％水溶液。在室温下搅拌所得混合物2小时，用AcOH(C)中和，并减压除去EtOH。通过加入NaOH(S)将所得溶液调成碱性pH，并于室温下在向溶液鼓入气流的同时搅拌10小时。用HCl(C)酸化溶液，使其为pH＝4。减压除去水，将得到的残渣再溶解于CH2Cl2中，过滤并使用无水Na2SO4干燥。过滤溶液，洗涤，并减压从滤液中除去溶剂，从而得到9.22g反应粗产物，使用不同的环己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂对该粗产物进行快速色谱提纯。洗脱开始时使用3L的1∶1混合物，然后，极性溶剂的比例提高，首先使用2L的3∶5混合物，接着使用2L的1∶2混合物，最后只用AcOEt洗脱。2.64g硫醇(9)的级分和另外的3.06g二硫化物(10)从洗脱液中分离出。2-氢硫基异山梨醇(9)1H-NMR(200MHz，CDCl3)4.68-4.58(1H，cs，CHCHOH)，4.48-4.40(1H，cs，CHCHSH)，4.34-4.18(1H，bs，s.a.D2O，CHOH)，4.16-4.06(1H，mH-CHCHSH)，3.96-3.78(2H，cs，H-CHCHOH，H-CHCHSH)，3.62-3.50(1H，cs，1H-CHCHOH)，3.48-3.36(1H，cs，s.a.D2O，CHS)，2.80-2.60(1H，bs，d.a.D2O，OH)，1.75(1H，d，J＝8Hz，d.a.D2O，SH)。13C-NMR(50MHz，CDCl3)90.42(CHCHSH)，81.47(CHCHOH)，76.27(CH2CHSH)，74.00(CH2CHOH)，72.04(CHOH)，43.81(CHSH)。2，2′-联硫基二异山梨醇(10)1H-NMR(200MHz，CDCl3)4.68-4.56(4H，cs，2CHCHS，2CHCHOH)，4.34-4.19(2H，cs，s.a.D2O，2CHOH)，4.19-3.97(4H，cs，2CH2CHS)，3.92-3.80(2H，cs，2H-CHCHOH)，3.66-3.52(4H，cs，2H-CHCHOH，2CHS)，2.63(2H，d，J＝6.6Hz，d.a.D2O，20H)。13C-NMR(50MHz，CDCl3)87.42(2CHCHS)，81.98(2CHCHOH)，73.93(2CH2CHOH)72.89(2CH2CHS)，72.07(2CHOH)，54.74(2CHS)。步骤2获得5，5’-二乙酰氧基-2，2′-联硫基二异山梨醇(14)和2-(5’-乙酰氧基异山梨醇基-2’-联硫基)异山梨醇-5-一硝酸酯(11)的方法通过在0℃下，向7.5mL乙酸酐和12.5mL乙酸的混合物中缓慢、谨慎地添加1.8mL60％的HNO3，从而制得硝化混合物。在装有回流冷凝器、温度计和磁力搅拌器的100mL烧瓶中，将2.77g(8.6mmol)根据实施例8获得的2，2’-联硫基-二异山梨醇(10)溶解在17mL乙酸中，并加入3.5mL乙酸酐。在冰/盐浴中于0℃下冷却混合物。持续15分钟滴加4mL上述制备的硝化混合物。在0℃下搅拌2小时，观察反应粗产物的固化。然后在室温下搅拌2小时30分钟。将反应粗产物倒入100mL水中，过滤并用大量的水洗涤。将得到的固体在P2O5的存在下减压干燥。由此得到2.69g反应粗产物，将该粗产物通过制备级反相色谱进行提纯。使用乙腈∶水为1∶1的混合物作为用于色谱的洗脱剂。分离出1.01g二乙酸酯(14)(R＝COCH3)级分和另外的0.5g乙酸酯-硝酸酯(11)(R＝NO2)级分。5，5’-二乙酰氧基-2，2′-联硫基二异山梨醇(R＝COCH3)(14)1H-NMR(200MHz，(CDCl3)5.16-5.02(2H，cs，2CHOCO)，4.85-4.76(2H，cs，2CH-O-C)，4.63-4.56(2H，cs，2CHOC)，4.17-4.05(2H，cs，2H-CH)，4.00-3.74(6H，cs，6H-CH)，3.56-3.48(2H，cs，2CHS)，2.09(6H，s，CH3)。13C-NMR(50MHz，CDCl3)170.27(2CO)，87.73(2CHCHS)，80.76(2CHCHO)，73.79(2CHO)，72.66(2CH2CHS)，70.46(2CH2CHO)，54.42(2CHS)，20.63(2CH3)。2-(5’-乙酰氧基异山梨醇基-2’-联硫基-异山梨醇)5-一硝酸酯(R＝NO2)(11)1H-NMR(200MHz，CDCl3)5.37-5.28(1H，cs，CHONO2)，5.18-5.06(1H，cs，CHOCO)，5.02-4.94(1H，cs，CHOC)，4.87-4.78(1H，cs，CHOC)，4.64-4.56(2H，cs，2CHOC)，4.18-3.75(8H，cs，4CH2)，3.59-3.50(2H，cs，2CHS)，2.10(3H，s，CH3)。13C-NMR(50MHz，CDCl3)170.29(CO)，88.25(CH)，87.43(CH)，81.58(CH)，81.16(CH)，80.79(CH)，73.80(CH)，72.78(CH2)，72.66(CH2)，70.51(CH2)，69.32(CH2)，54.42(CHS)，53.72(CHS)，20.65(CH3)。质谱化学电离(NH3)410(M+1)+，427(M+18)+。血管舒张测试试验中使用的方法与以下参考文献中描述的基本相同*Furchgot，R.F.，″Methodsinnitricoxideresearch″；Feelisch&Stamler，eds.，JohnWiley&Sons，Chichester，England，pp567-581。*TrongvanbichnamK.，etal.，Jpn.J.Pharmacol.71(1996)；167-173。*Salas，E.，etal.，Eur.J.Pharmacol.258(1994)；47-55。以0.0001-10nM的浓度范围，将不同的化合物按5种不同浓度进行实验，其中对每种化合物使用6-9个动脉环。将获得的结果与由用作对照产物的异山梨醇-5-一硝酸酯获得的结果进行比较。结果在下表1中示出，并以EC50(有效浓度50)给出，其是各个测试化合物使动脉环产生最大血管舒张的50％时的浓度，其中所述的动脉环预先用1μM苯福林收缩。从该表可以看出，所有的测试化合物作为血管舒张剂，均比对照产物更有效。抑制血小板凝集的体外测试试验中使用的方法与以下参考文献中描述的基本相同*Salas，E.，etal.，Br.J.Pharmacol.112(1994)；1071-1076。使用来自不少于6个不同健康人供体的富含血小板的血浆，以4种不同浓度测试化合物。将获得的结果与由用作对照产物的5-异山梨醇一硝酸酯获得的结果进行比较。结果在表2中示出，并以IC50(抑制浓度50)表示，其是各个测试化合物对用ADP的次最大浓度(1-4μM)(ADP的次最大浓度是产生最大凝集的ADP最小量)获得的凝集产生50％抑制时的浓度。从表2中可看出，所有测试化合物对血小板凝集均具有有效的抑制活性，其优于对照化合物的活性。对人单核细胞和血小板粘附人内皮细胞的抑制在用于确定化合物对血小板和单核细胞粘附人内皮细胞的效果的试验中，所用方法与以下参考文献中描述的基本相同DelMaschioA.etal.，JCellBiol1996；135497-510BombeliT.etal.，Blood1999；933831-3838ColoméC.etal；Atherosclerosis2000；149295-302；和Martin-SatueM.etal；BritishJournalofCancer1999；80；1169-1174U937-单核细胞对以TNF-α(50ng/ml)活化的融合人微血管内皮细胞(HMEC-1)以及血小板对人脐带内皮细胞(HUVEC)的粘附是用于确定化合物对细胞粘附的抑制效果的方法。预先以钙黄绿素-AM(分子探针)标记的单核细胞对以TNF-α活化的HMEC-1的粘附，是通过相关的细胞荧光测定而进行评定。预先以抗CD36-FITC的MoAb标记的洗涤后人血小板对活化的HUVEC(至少以50μg/mlLDL修饰，LDLmm)的粘附，是通过激光扫描血细胞计数仪(LSC，Olympus)测定相关的细胞荧光而进行评定。结果以相对于对照(在没有化合物存在下的细胞粘附)的抑制百分比表示。表3示出了化合物对U937粘附活化的HMEC-1的效果。表4示出了化合物对血小板粘附活化的HUVEC的效果。表3表4表1预制稳定剂在上表中，重量％浓度是以总进料为基准的。实施例3-5该系列实施例涉及由上述的预制稳定剂2a和2b制备聚合物多元醇的方法。聚合物多元醇在两级反应体系中制备，该体系包括配置有一个叶轮和4个隔板的连续搅拌罐式反应器(CSTR)(第一级)和塞流式反应器(第二级)。在各个反应器中的停留时间为约60分钟。将反应物从进料槽通过一个串联的静止混合器、然后再通过一个进料管连续泵送到反应器中，反应物得到很好的混合。反应混合物的温度控制在115±1℃。通过一个设计用来将各级的压力控制在45psig的压力调节器，使来自第二级反应器的产物不断溢出。然后使聚合物多元醇通过一个冷却器，进入收集容器。对粗产物进行真空汽提，以除去挥发物。产物中聚合物的总重量％通过汽提前粗聚合物多元醇中测得的单体浓度来计算。该实施例中使用的参数列于表2中。实施例4和5表明，由PFS2a制备的聚合物多元醇的粘度低于由PFS<p>在确定化合物对LDL氧化的效果的试验中，所用方法与以下参考文献中描述的基本相同SprangerT.，etal.，Chem.Phys.Lipids19989139-52LynchS.M.，etal.，Biochim.Biophys.Acta2000148511-22PedreoJ.，etal.，Thromb.Res.20009951-60。在试验中从新鲜人血浆中分离LDL颗粒以及使用Dil标记的方法与在PedreoJ.etal.，Atherosclerosis2001；15599-112中描述的基本相同。低密度脂蛋白(LDL)的氧化修饰目前被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病形成的中心环节。LDL暴露于无珠蛋白的氯高铁血红素(高铁离子Fe3+与原卟啉IX的络合物)起到了能促进LDL氧化的促氧化剂Fe3+的生理学来源的作用，其中氯高铁血红素来源于循环的红血球中的血红蛋白。体外加入化合物以确定其对由氯高铁血红素和H2O2诱导的LDL氧化的抑制活性。在2.5μM氯高铁血红素和5μMH2O2存在下，以0.2mg/ml的最终蛋白质浓度培养LDL。通过测定共轭二烯来评定LDL颗粒的氧化修饰。在37℃下培养实验样品，每5分钟自动记录在234nm处吸光度的增长，持续至少5小时。采用来自7个不同健康供体的LDL制备物，以7种不同的浓度测试化合物对由氯高铁血红素和H2O2诱导的LDL氧化的效果。表6示出了在10μM处的化合物抑制活性，其以相对于对照的迟滞期(形成共轭二烯的反应开始所需的时间)增长百分比表示。表6<tablesid="table6"num="006"><tablewidth="745">对LDL氧化的抑制化合物相对于对照的迟滞期增长％(平均±均值标准误差)异山梨醇-5-一硝酸酯0(1)290±8(12)117±56</table></tables>对血浆氧化的抑制在确定化合物对血浆氧化能力的效果的试验中，所用方法与在SprangerT.etal.，ChemPhysLipids1998；9139-52中描述的基本相同。血浆中脂蛋白的体外诱导氧化被认为代表了动脉壁内脂蛋白氧化的相应模型。对血浆脂蛋白氧化的评定方式为肝素化血浆的氧化能力，并以234nm处的吸光度增长方式通过分光光度法测量。体外加入化合物以确定其对Cu2+(CuSO4)诱导的血浆氧化能力的抑制活性。使用含有0.16MNaCl的磷酸缓冲盐溶液(PBS)稀释肝素化血浆，并通过50μMCuSO4开始氧化。在37℃下培养实验样品，每15分钟自动记录234nm处吸光度的增长，持续至少12小时。使用来自7个不同健康供体的肝素化血浆，以7种不同的浓度测试化合物对由Cu2+诱导的血浆氧化能力的效果。表7示出了在10μM处的化合物抑制活性，其以相对于对照的迟滞期增长百分比表示。表7在以高胆固醇食物进食的兔子中预防和治疗动脉粥样硬化形成的效果使用的方法与在ShoreB，ShoreV.，InDayCE(ed)AtherosclerosisDrugDiscovery，PlenumPress，NewYorkandLondon，pp123-141，1976中描述的基本相同。在标准条件(22℃，40％-60％湿度)下喂养21只雄性新西兰白兔(在开始记录(protocol)时为10周大)，其具有规则的昼/夜循环且自由进水。将动物随机分配至3组中的1组，组1(n＝5)接受标准喂食75天；组2(n＝16)接受同样的饮食，但补充了1％(wt/wt)胆固醇45天。在该阶段结束后，组2被分成随机的两组，治疗组(n＝9)在另外的30天内接受1.9mg/kg/天的化合物12(在其饮食中维持1％的胆固醇)，非治疗组(n＝7)在另外的30天内接受带有1％胆固醇的饮食。研究变量包括甘油三酯和总胆固醇。在开始记录(protocol)后的第75天，静脉注射戊巴比妥使动物安乐死。将深入骼动脉1或2cm的整个主动脉移除，并将该主动脉固定在含有戊二醛(4％)的0.1M(pH7.4)磷酸盐缓冲液中。以盲试的方式对样品进行肉眼和显微镜分析。解剖主动脉，并用RedOil染色。除去外膜脂肪，纵向打开主动脉，将其浸于RedOil溶液中过夜，使用丙二醇洗涤，并固定在平面上。使用标准照相机拍摄动脉图像。然后，拍摄主动脉弓区域、胸主动脉、腹主动脉(肾脏管口)的3个切片。以石蜡包埋切片，使用切片机Ultracut(西班牙)切开，并通常使用hematosiline伊红染色。使用标准照相机拍摄以RedOil和hematosiline伊红染色的动脉图像。使用AGFA幻灯片扫描仪将图像输入Photoshop(Adobe)中。通过之前由LillieRD(Lillie，R.D.，1994，StainTechnology，vol.19，pp55)描述的方法，测定所有主动脉中的损伤表面和组织样品中内膜的厚度。动脉粥样硬化性损伤(由以RedOil染色的动脉评价)表面或区域通过转化为mm2的图像像素数目确定。动脉的内膜厚度(由以hematosiline伊红染色的组织样品评价)以与在动脉粥样硬化性损伤的表面或区域中描述的相似方式以mm进行定量。为了进行如上测试，选择含有肥胖纹损伤的切片，并确定内膜厚度(从该动脉的中膜到内皮)。在每一主动脉的四分体(quadrant)的代表性切片中确定损伤区域的平均厚度，并计算出统计学平均值。禁食血浆的总胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯水平在表8中示出。统计学检取出样品，则在等离子体处理之后约5分钟进行测量。将静置在空气内的样品放入不具有盖子的陪替氏培养皿内，使之暴露于空气下。根据表5c可看出，随着时间流逝，基片表面从亲水表面变化为疏水性增加的表面。在等离子体处理之后，看到SYLGARD184SiliconeElastomer的印模表面可润湿，但它们在1-4天内恢复到等离子体处理之前看到的起始接触角。这一发现明显地与以上表5a中等离子体处理的样品相反，在表5a中，在3个月的时间段后，样品没有恢复到其起始疏水性质。表5c实施例6有机硅树脂基片在玻璃载片上涂布交联乙烯基化苯基倍半硅氧烷树脂形式的有机硅树脂样品，根据实施例1等离子体处理，随后在选择区域内微接触印刷(根据实施例1)，以研究等离子体处理的耐久性和在有机硅树脂上的硅氧烷印刷。表6给出的结果显示出等离子体处理、然后用PDMS350mm2S-1和三甲基甲硅烷基封端的甲基氢硅氧烷在特定区域微接膜的厚度显著减少。在apoE-缺陷小鼠中对动脉粥样硬化的预防和治疗效果本发明化合物对动脉粥样硬化的预防和治疗效果还通过下述实施例进行阐述。在喂食标准饮食的apoE-缺陷小鼠模型中研究化合物对动脉粥样硬化的预防和治疗效果。对3个月大小的雄性或雌性apoE-缺陷小鼠(OLA129XC57/BL6J)喂食标准饮食。对照组包括8只雄性和7只雌性小鼠，而治疗组由8只雄性和7只雌性小鼠组成。所有的动物在实验开始时均具有类似的胆固醇水平和体重。研究对照组和治疗组12星期。治疗组接受5mg/Kg/天的化合物(12)。以预定的间隔测量血浆脂质参数(总胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯)和氧化性应激(测量8-异-前列腺素F2α水平)。在给药期结束后，分离胸主动脉并染色，根据RedOil法(Lillie，R.D.，1994，StainTechnology，vol.19，pp55)确定血管内壁中存积的动脉粥样硬化性损伤。禁食血浆的总胆固醇、HDL胆固醇、甘油三酯和8-异-前列腺素F2α水平在表11中示出。表11血管内壁上被动脉粥样硬化性损伤覆盖的面积比以及被巨噬细胞覆盖的面积在表12中示出。表12在表11中示出化合物(12)能降低血浆中甘油三酯的水平以及这些动物的氧化性应激。在表12中示出化合物(12)同时减少了动脉粥样硬化性损伤的面积和被巨噬细胞覆盖的面积。体内抗血栓形成的效果使用的方法与Kurz(KurzK.D.，etal.，Thromb.Res.1990，60269-280)描述的方法和Feuerstein(FeuersteinG.Z.，etal.，Artherioscler.Thromb.Vasc.Biol.1999，192554-25562)修改的方法基本相同。大鼠接受100mg/Kg化合物的单一口服剂量。在给药45分钟后，采用戊巴比妥钠(40mg/kg，腹腔注射)使大鼠麻醉，并将其以后背侧放置在加热的(37℃)手术台上。分离出左侧颈动脉并在其下放置ParafilmM膜(7×20mmAmericanNationalCan)。在该动脉上放置测流动的电磁探测计(electromagneticsounding)(TransonicSystemsInc.)以测定血流。在以产物给药60分钟后，将浸满FeCl3溶液(70％)的纸贴片(patch)放置(在整个实验过程中均不除去)在左侧颈动脉上，位于测流动的探测计的下游，用以开始形成血栓。动脉中应用贴片后60分钟内监测血流。当不再发现有血流时(0.0ml/min)，认为该血管完全被形成的血栓阻塞。在该模型中，非治疗动物中血栓通常在15-20分钟内形成。如果血栓在研究过程(使用贴片持续供应FeCl3后60分钟)中没有阻塞脉管，则认为该动物完全被治疗保护。结果在表13中示出，并表示为完全被治疗保护的动物的百分比。表13如表13可看出，所有的测试化合物均具有有效的体内抗血栓形成活性。体内协同抗血栓形成效果使用的方法与Kurz(KurzK.D.，etal.，Thromb.Res.1990，60269-280)描述的方法和Feuerstein(FeuersteinG.Z.，etal.，Artherioscler.Thromb.Vasc.Biol.1999，192554-25562)修改的方法基本相同。大鼠仅接受表14中所述的一种或两种化合物组合的单一口服剂量。所用化合物的剂量并不改变动物的血压或心率。在给药45分钟后，采用戊巴比妥钠(40mg/kg，腹腔注射)使大鼠麻醉，并将其以后背侧放置在加热的(37℃)手术台上。分离左侧颈动脉并在其下放置ParafilmM膜(7×20mmAmericanNationalCan)。在该动脉上放置测流动的电磁探测计(TransonicSystemsInc.)以测定血流。在以产物给药60分钟后，将浸满FeCl3溶液(70％)的纸贴片放置(在整个实验过程中均不除去)在左侧颈动脉上，位于测流动的探测计的下游，用以开始形成血栓。动脉中应用贴片后60分钟内监测血流。当不再发现有血流时(0.0ml/min)，认为该血管完全被形成的血栓阻塞。在该模型中，非治疗动物中的阻塞性血栓通常在15-20分钟内形成。如果血栓在研究过程(使用贴片持续供应FeCl3后60分钟)中没有阻塞血管，则认为该动物完全被治疗保护。采用部分产物(fractionalproduct)的概念以用于鉴定化合物之间的协同作用。根据该概念，如果认为动物的完全保护为其中，A是治疗组中血栓形成性阻塞的动物比例，B是对照组中血栓形成性阻塞的动物比例。表1N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺的PXRD峰数据表2N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺.富马酸盐的PXRD峰数据由于两种药物(氯吡格雷+化合物12)结合给药的动物保护比例高于75％(为100％)，因而在两种产物之间存在协同作用。使用XTT-基方法体外对HUVEC细胞中氧基诱导的细胞毒性的保护使用的方法与CavedaL.，etal.(J.Clin.Invest.1996；98886-893)描述的基本相同。使用人脐静脉内皮细胞(HUVEC)用于确定对氧基诱导的细胞毒性的抑制能力。分离HUVEC并在M199和20％FCS(胎牛血清)中进行培养。测试XTT试验是基于代谢活性细胞对四氮唑(tetrazolio)XTT盐的水解以形成橙色产物，所形成的甲瓒(formazan)染料是可溶的，采用分光光度计对其直接进行定量。培养HUVEC细胞直至在96孔组织培养板上出现亚融合状态，并使用50μM化合物预处理1小时。之后，使用800μM过氧化亚硝酸盐(peroxynitrite)对细胞处理过夜。过夜培养后，使用黄色XTT溶液(最终浓度为0.3mg/ml)培养该细胞4小时。在该培养阶段之后，形成橙色甲瓒溶液，使用ELISA板读取器在450nm处对其进行分光光度定量。结果在表15中示出，并表示为死亡细胞的百分比。表15如表15中所看出，所有的测试化合物均对由氧基诱导的细胞损伤具有细胞保护活性(P＜0.05)。体内在心脏中对局部缺血-重灌注损伤的保护根据先前由HirataYetal(JournalofCardiovascularPharmacology.1998，31322-326)描述的模型进行实验。在6小时的禁食期后，将动物分成每组至少8只动物的组。在诱导局部缺血前1小时通过口服(oralsounding)将产物给药。使用戊巴比妥(40mg/kg，腹腔注射)使动物麻醉，并记录标准肢体导联II心电图以监测S-波下陷(depression)。将0.3U/kg精氨酸加压素(AVP)(SigmaChemicals，StLouis，Mo，USA)注入到颈动脉中以诱导小冠状动脉的血管收缩并提高冠状动脉的耐受性。在所有组中，测试药物给药60分钟后给予AVP。在所有的组中，注射AVP10分钟后开始ECG记录。结果在表16中示出，并表示为S-波衰减(μV)。方案1方案2方案3方案4权利要求1.根据式(I)的化合物或其互变异构体、药学可接受的盐、前药或溶剂化物其中n是0、1或2的整数，X表示-S(O)m-、-(C＝O)-或单键，其中m是0、1或2的整数，其条件是当X表示-(C＝O)-时n是0，R表示氢或残基Ra，其中残基Ra选自C1-6烷基；C2-6烯基；C3-8环烷基；C3-8环烷基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3置换；C4-8环烯基；C4-8环烯基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3置换；苯基；吡啶基；苯硫基；亚硝酰基；S-半胱氨酰基；S-谷胱甘肽基；和其中，R*选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素；其中Ra任选地被1-3个独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素的基团取代，其条件是当RXS(O)n-和-ONO2相对于环平面彼此成反式时，如式(Ia)和式(Ib)所示则RXS(O)n-不表示其中Z是C1-4烷基、芳基或芳烷基。2.根据权利要求1的化合物，其中m和n的一个为0，或两个同时为0。3.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中X表示单键或-S-。4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、(C1-6烷基)C3-8环烷基、(C1-6烷基)C4-8环烯基、苯基、(C1-6烷基)苯基、5-乙酰氧基异山梨醇-2-基、5-羟基异山梨醇-2-基或5-硝酸基异山梨醇-2-基。5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R是C1-6烷基。6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其为根据式(Ic)或(Id)的化合物7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其选自2-氢硫基异山梨醇-5-一硝酸酯，5，5’-二硝酸-2，2’-联硫基二异山梨醇酯，2-甲硫基异山梨醇-5-一硝酸酯，2-[(R)-甲基亚磺酰基]异山梨醇-5-一硝酸酯，2-[(S)-甲基亚磺酰基]异山梨醇-5-一硝酸酯，2-甲基亚磺酰基异山梨醇-5-一硝酸酯，2-甲基磺酰基异山梨醇-5-一硝酸酯，S-亚硝基-2-硫基异山梨醇-5-一硝酸酯，2-(四氢吡喃-2-基-硫基)异山梨醇-5-一硝酸酯，2-(异山梨醇基-2’-联硫基)异山梨醇-5-一硝酸酯，和2-(5’-乙酰氧基异山梨醇基-2’-联硫基)异山梨醇-5-一硝酸酯。8.含有至少一种根据权利要求1-7任一项的化合物作为活性成分的药物组合物，所述药物组合物任选地带有一种或多种生理学可接受的赋形剂、活化剂、螯合剂和/或稳定剂。9.根据权利要求8的药物组合物，其进一步含有溶血栓剂，优选血纤维蛋白溶酶原活化剂、尿激酶、链激酶、阿替普酶或阿尼普酶。10.根据权利要求8或9的药物组合物，其进一步含有抗凝剂，优选肝素、双香豆素、醋酸香豆素、依诺肝素或戊聚糖多硫酸酯。11.根据权利要求8-10任一项的药物组合物，其进一步含有抗血栓形成剂，优选乙酰水杨酸、潘生丁、氯苄噻啶、氯吡格雷、三氟醋柳酸、戊聚糖多硫酸酯或阿昔单抗。12.根据权利要求8-11任一项的药物组合物，其进一步含有对糖蛋白IIb/IIIa具有特异性的免疫球蛋白或其片段。13.根据权利要求8-12任一项的药物组合物，其进一步含有降血脂剂，优选辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀、普伐他汀(eptastatin)、利非贝罗、阿昔呋喃、阿昔替酯、葡烟酯和罗伐他汀。14.根据权利要求8-13任一项的药物组合物，其进一步含有抗氧化剂/自由基清除剂，优选烟拉文、雷诺嗪、emoxipin、谷胱甘肽、依达拉奉、雷索司特、番茄红素、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-D-半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸与N-乙酰基-D-半胱氨酸的外消旋混合物或卡维地洛。15.根据权利要求8-14任一项的药物组合物，其用于预防和/或治疗动脉粥样硬化、内皮机能障碍、血管痉挛、心脏病患者异体移植血管病变、循环系统机能障碍、血小板活化、血栓形成、中风、氧化性应激在其发病机理中起重要作用的病理学状况、一氧化氮的缺乏在其发病机理中起重要作用的病理学状况、和/或由于局部缺血和/或由于局部缺血-重灌注引起的组织损伤。16.根据权利要求15的药物组合物，其中氧化性应激在其发病机理中起重要作用的病理学状况选自变态反应、中风、阿尔茨海默氏病和缺血性心血管疾病。17.根据权利要求8-14任一项的药物组合物，其用于治疗和/或预防循环系统机能障碍，优选心血管和/或冠状动脉机能障碍。18.至少一种式(I)的化合物或其互变异构体、药学可接受的盐、前药或溶剂化物作为活性成分在制造用于预防和/或治疗动脉粥样硬化、内皮机能障碍、血管痉挛、心脏病患者异体移植血管病变、循环系统机能障碍、血小板活化、血栓形成、中风、氧化性应激在其发病机理中起重要作用的病理学状况、一氧化氮的缺乏在其发病机理中起重要作用的病理学状况、和/或由于局部缺血和/或由于局部缺血-重灌注引起的组织损伤的药物组合物中的应用其中n是0、1或2的整数，X表示-S(O)m-、-(C＝O)-或单键，其中m是0、1或2的整数，其条件是当X表示-(C＝O)-时n是0，R表示氢或残基Ra，其中残基Ra选自C1-6烷基；C2-6烯基；C3-8环烷基；C3-8环烷基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3置换；C4-8环烯基；C4-8环烯基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3置换；苯基；吡啶基；苯硫基；亚硝酰基；S-半胱氨酰基；S-谷胱甘肽基；和其中，R*选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素；其中Ra任选地被1-3个独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素的基团取代。19.至少一种式(I)的化合物或其互变异构体、药学可接受的盐、前药或溶剂化物作为活性成分在预防和/或治疗动脉粥样硬化、内皮机能障碍、血管痉挛、心脏病患者异体移植血管病变、循环系统机能障碍、血小板活化、血栓形成、中风、氧化性应激在其发病机理中起重要作用的病理学状况、一氧化氮的缺乏在其发病机理中起重要作用的病理学状况、和/或由于局部缺血和/或由于局部缺血/重灌注引起的组织损伤中的应用，包括将所述化合物或其互变异构体、药学可接受的盐、前药或溶剂化物给药至需要的患者，其中n是0、1或2的整数，X表示-S(O)m-、-(C＝O)-或单键，其中m是0、1或2的整数，其条件是当X表示-(C＝O)-时n是0，R表示氢或残基Ra，其中残基Ra选自C1-6烷基；C2-6烯基；C3-8环烷基；C3-8环烷基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3置换；C4-8环烯基；C4-8环烯基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3置换；苯基；吡啶基；苯硫基；亚硝酰基；S-半胱氨酰基；S-谷胱甘肽基；和其中，R*选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素；其中Ra任选地被1-3个独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素的基团取代。20.根据权利要求18或19的应用，其中m和n的一个为0，或两个同时为0。21.根据权利要求18-20任一项的应用，其中X表示单键或-S-。22.根据权利要求18-21任一项的应用，其中R表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、(C1-6烷基)C3-8环烷基、(C1-6烷基)C4-8环烯基、苯基或(C1-6烷基)苯基。23.根据权利要求18-22任一项的应用，其中R是C1-6烷基。24.根据权利要求18-23任一项的应用，其中所述式(I)化合物为根据式(Ic)或(Id)的化合物25.根据权利要求18-24任一项的应用，其中所述式(I)化合物选自2-氢硫基异山梨醇-5-一硝酸酯，5，5’-二硝酸-2，2’-联硫基二异山梨醇酯，2-甲硫基异山梨醇-5-一硝酸酯，2-[(R)-甲基亚磺酰基]异山梨醇-5-一硝酸酯，2-[(S)-甲基亚磺酰基]异山梨醇-5-一硝酸酯，2-甲基亚磺酰基异山梨醇-5-一硝酸酯，2-甲基磺酰基异山梨醇-5-一硝酸酯，S-亚硝基-2-硫基异山梨醇-5-一硝酸酯，2-(四氢吡喃-2-基-硫基)异山梨醇-5-一硝酸酯，2-(异山梨醇基-2’-联硫基)异山梨醇-5-一硝酸酯，和2-(5’-乙酰氧基异山梨醇基-2’-联硫基)异山梨醇-5-一硝酸酯。26.根据权利要求18或19的应用，其中所述化合物为下式表示的2-乙酰基硫基异山梨醇-5-一硝酸酯27.根据权利要求18-26任一项的应用，其中所述药物组合物进一步含有溶血栓剂，优选血纤维蛋白溶酶原活化剂、尿激酶、链激酶、阿替普酶或阿尼普酶。28.根据权利要求18-27任一项的应用，其中所述药物组合物进一步含有抗凝剂，优选肝素、双香豆素、醋酸香豆素、依诺肝素或戊聚糖多硫酸酯。29.根据权利要求18-28任一项的应用，其中所述药物组合物进一步含有抗血栓形成剂，优选乙酰水杨酸、潘生丁、氯苄噻啶、氯吡格雷、三氟醋柳酸、戊聚糖多硫酸酯或阿昔单抗。30.根据权利要求18-29任一项的应用，其中所述药物组合物进一步含有对糖蛋白IIb/IIIa具有特异性的免疫球蛋白或其片段。31.根据权利要求18-30任一项的应用，其中所述药物组合物进一步含有降血脂剂，优选辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀、普伐他汀(eptastatin)、利非贝罗、阿昔呋喃、阿昔替酯、葡烟酯或罗伐他汀。32.根据权利要求18-31任一项的应用，其中所述药物组合物进一步含有抗氧化剂/自由基清除剂，优选烟拉文、雷诺嗪、emoxipin、谷胱甘肽、依达拉奉、雷索司特、番茄红素、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-D-半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸与N-乙酰基-D-半胱氨酸的外消旋混合物或卡维地洛。33.根据权利要求18-32任一项的应用，其中氧化性应激在其发病机理中起重要作用的病理学状况选自变态反应、中风、阿尔茨海默氏病和缺血性心血管疾病。34.制备式(I)化合物、其互变异构体、药学可接受的盐、前药或溶剂化物的方法其中n是0、1或2的整数，X表示-S(O)m-或单键，其中m是0、1或2的整数，R表示氢或残基Ra，其中残基Ra选自C1-6烷基；C2-6烯基；C3-8环烷基；C3-8环烷基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3置换；C4-8环烯基；C4-8环烯基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3置换；苯基；吡啶基；苯硫基；亚硝酰基；S-半胱氨酰基；S-谷胱甘肽基；和其中，R*选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素，其中Ra任选地被1-3个独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素的基团取代，该方法包括实施如下步骤a)使式(IIa)的化合物其中R’是C1-6烷基，优选甲基，水解，从而获得如下化合物b)任选地，使根据步骤(a)制备的化合物I.进行氧化反应以获得和/或任选接着进行二次氧化以获得下述化合物其中n是1或2，X是-S(O)m-，其中m是0、1或2，R*表示羟基或ONO2；II.进行取代反应以获得根据式(I)的化合物，其中n是0的整数，X表示键，且R不表示亚硝酰基，任选接着进行氧化以获得根据式(I)的化合物，其中n是0的整数，X表示-S(O)m-，其中m是0或1的整数，且R不表示亚硝酰基；III.进行取代反应以获得根据式(I)的化合物，其中n是0的整数，X表示-S-；任选接着进行氧化以获得根据式(I)的化合物，其中n是1或2的整数，X表示-S(O)m-，其中m是0、1或2的整数；或IV.进行亚硝化反应以获得35.根据权利要求34的方法，其用于制备式(Ia)的化合物、其互变异构体、药学可接受的盐、前药或溶剂化物其中n是0、1或2的整数，X表示-S(O)m-或单键，其中m是0、1或2的整数，R表示氢或残基Ra，其中残基Ra选自C1-6烷基；C2-6烯基；C3-8环烷基；C3-8环烷基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3置换；C4-8环烯基；C4-8环烯基，其中一个CH2基团被O、S、NH或NCH3置换；苯基；吡啶基；苯硫基；亚硝酰基；S-半胱氨酰基；S-谷胱甘肽基；和其中，R*选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素；其中Ra任选地被1-3个独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烯基、乙酰氧基、羟基、ONO2和卤素的基团取代，其中所述方法包括下述步骤a)使式(II)的化合物其中R’是C1-6烷基，优选甲基，水解，从而获得2-氢硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(1)b)任选地，使根据步骤(a)制备的化合物(1)I.进行氧化反应以获得5，5’-二硝酸-2，2’-联硫基二异山梨醇酯(2)或2-(异山梨醇基-2’-联硫基)异山梨醇-5-一硝酸酯(8)，任选接着进行二次氧化以获得根据式(Ie)的化合物其中n是1或2，X是-S(O)m-，其中m是0、1或2，R*表示羟基或ONO2；II.进行取代反应以获得根据式(Ia)的化合物，其中n是0的整数，X表示键，且R不表示亚硝酰基，任选接着进行氧化以获得根据式(Ia)的化合物，其中n是0的整数，X表示-S(O)m-，其中m是0或1的整数，且R不表示亚硝酰基；III.进行取代反应以获得根据式(Ia)的化合物，其中n是0的整数，X表示-S-；任选接着进行氧化以获得根据式(Ia)的化合物，其中n是1或2的整数，X表示-S(O)m-，其中m是0、1或2；或IV.进行亚硝化反应以获得S-亚硝基-2-硫基异山梨醇-5-一硝酸酯(6)。36.根据权利要求34或35的方法，其包括用于制备如下化合物的步骤(a)和步骤(b)II2-[(R)-甲基亚磺酰基]异山梨醇-5-一硝酸酯，和/或2-[(S)-甲基亚磺酰基]异山梨醇-5-一硝酸酯。37.根据权利要求35的方法，其包括对两种非对映异构体的分离。38.制备式(11)的化合物、其互变异构体、药学可接受的盐、前药或溶剂化物的方法该方法包括如下步骤a)使式(III)的化合物其中R’是C1-6烷基，优选甲基，进行氧化反应，从而获得2，2’-联硫基二异山梨醇(10)，(b)在羧酸酐，优选乙酸酐的存在下，使步骤(a)中制备的化合物与硝化剂进行硝化反应。39.2，2’-联硫基二异山梨醇。全文摘要本发明公开了对应于式(I)的新型双失水己糖醇—硝酸酯衍生物、其互变异构体、药学可接受的盐、前药和溶剂化物，以及含有这些化合物的药物组合物及其用途。文档编号C07D519/00GK1863805SQ200480028935公开日2006年11月15日申请日期2004年9月29日优先权日2003年10月3日发明者何塞·雷波列斯莫利内尔,爱德华多·萨拉斯佩雷斯-拉西利亚,弗朗西斯科·普比奥科伊申请人:雷瑟尔股份有限公司