专利名称：Z－氟哌噻吨的制备方法
技术领域：
本发明涉及分离氟哌噻吨(flupentixol)异构体的方法，具体涉及制备Z-氟哌噻吨及其癸酸酯以及其新型合成中间体的方法。
背景技术：
氟哌噻吨或2-[4-[3-[2-三氟甲基-噻吨-9-亚基]-丙基]-哌嗪-1-基]乙醇表示用于治疗精神症失常、特别是用于治疗精神分裂症的精神松弛药的活性组分。
氟哌噻吨由两种几何异构体Z和E的混合物组成。氟哌噻吨的Z异构体，后文中也称为Z-氟哌噻吨，是更具活性的异构体，目前在市场上也以其癸酸酯出售。
GB925538中一般性地描述了两种氟哌噻吨异构体的分离可通过二盐酸化物的分级结晶来进行。但是，这种分离似乎还不具有实际的工业用途。
US 3681346中描述了通过用乙醚对氟哌噻吨碱进行分级结晶来分离氟哌噻吨的Z和E异构体。但是，已经知道通过氟哌噻吨碱的结晶来分离这两种异构体不会得到很好的结果，尤其是在原料混合物中有大量杂质存在的情况下。
发明内容
本发明的目的是提供一种改进的分离氟哌噻吨异构体的方法，更具体地涉及一种制备纯态的Z-氟哌噻吨及其癸酸酯的方法。
已经惊喜地发现，通过氟哌噻吨的一种特定酯的结晶作用来分离异构体可以在产率和纯度方面得到最佳的结果。
实际上，已经发现氟哌噻吨的一种特定酯衍生物组成了特别适用于分级结晶的中间体，所述酯衍生物容易分离为Z和E两种异构体。
发明的详细说明因此，依据本发明的一个实施方式，本发明涉及一种制备Z-氟哌噻吨的方法，所述方法包括制备氟哌噻吨的对氯苯甲酸酯的盐酸化物，通过分级结晶将所述酯分离为Z和E异构体。
为了本发明的目的，也可以使用其它酯衍生物来替代对氯苯甲酸酯，这些其它酯衍生物例如甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或与芳族羧酸形成的酯，芳族羧酸例如在芳族碳原子上被至少一个极性和/或吸电子取代基取代的苯甲酸，诸如对硝基苯甲酸酯、3，4-二氯苯甲酸酯和2，4-二氯苯甲酸酯，所述酯形成本发明的主题。
即使没有特别说明，本文中所用的术语“氟哌噻吨(fluxopentixol)”指Z和E异构体的混合物，而术语“E-氟哌噻吨”和“Z-氟哌噻吨”指纯异构体或两种化合物的混合物，且在该混合物中E异构体和Z异构体是主要的异构体。混合物的纯度以主要异构体的量在混合物中所占的百分数(重量)给出。
更具体地本发明涉及Z-氟哌噻吨的制备方法，所述方法包括(a)使Z/E氟哌噻吨与对氯苯甲酸的盐酸盐在溶剂中通过加热反应，所述溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、二烷和四氢呋喃；(b)使反应混合物冷却，从含有Z-氟哌噻吨对氯苯甲酸酯的母液中分离沉淀；(c)对前述步骤中的母液进行加热，加入盐酸；(d)使反应混合物冷却，以回收由此沉淀的Z-氟哌噻吨对氯苯甲酸酯的盐酸盐；(e)水解酯，以得到Z-氟哌噻吨。
在步骤(a)中使用的原料氟哌噻吨可通过2-三氟甲基-9-(亚丙基)噻吨与N-(2-羟基乙基)哌嗪发生缩合反应来制备，或通过使用其它的合成方法来制备。下文的实施例中给出了说明性例子。
即使直接由上述缩合反应得到的粗氟哌噻吨，都可以使用在本发明方法的步骤(a)中，而粗氟哌噻吨通常是需要进一步纯化的。事实上，已经发现，在步骤(a)的酯化反应中，尽管原料产物中可能存在杂质，但是对氯苯甲酸酯以满意的方式形成，并且通过结晶使其异构体分离进行得非常好，不象直接在未酯化的氟哌噻吨上进行的分离。
依据本发明，用于酯化步骤(a)的特别有利的溶剂是乙酸乙酯，因为它可以使异构体得到很好的分离。
在步骤(a)的反应中，“加热”是指所有的反应物必须通过加热进入到溶液中；较佳地，步骤(a)中的反应在40℃至所用溶剂的回流温度之间的温度下进行，较佳的是在约70℃进行。
反应在几小时内完成，本领域技术人员可使用常规的方法来监视其反应进程。
通过步骤(b)的反应，由此得到的酯的E异构体形成沉淀，同时所需的Z异构体留在溶液中。将沉淀从母液中分离出来，可以根据已知的技术回收分离的E异构体，如果需要的话，将分离出的E异构体转化。回收此异构体的例子描述在下文的实验部分中，在步骤(c)中，对步骤(b)中分离的母液稍微进行加热，例如在40℃至50℃之间，向其中加入盐酸。
较佳地，在步骤(c)中，盐酸大致以原料Z/E氟哌噻吨摩尔量的一半的量加入，例如，每摩尔原料Z/E氟哌噻吨对应有0.4-0.6摩尔的盐酸加入。
例如，在步骤(c)中使用的盐酸可以为已知浓度的水溶液形式。
依据本发明，根据本发明方法得到的氟哌噻吨或其酯的盐酸盐，可由n当量的盐酸形成，其中n是数字，不必为整数，可以在0.5-2之间。例如，可以这样形成半-盐酸盐、一-盐酸盐、二-盐酸盐等，化学计量比是反应条件的函数。
因此，依据本发明，除非文中有相反说明，术语“盐酸化物”是指任意酸碱当量比的盐酸盐。
氟哌噻吨对氯苯甲酸酯，它的Z和E异构体及其盐，包括酸碱当量为任意化学计量比的其盐酸盐，是新型的产物并构成了本发明的另一个主题。
在步骤(d)中作为盐酸化物被分离的Z-氟哌噻吨对氯苯甲酸酯通常是相当纯的，可根据常规技术在步骤(e)中经水解反应转化为Z-氟哌噻吨，例如，通过与无机碱或有机碱、与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物如氢氧化钾反应来实现。
如上所述，可根据本发明的方法分离氟哌噻吨的Z和E异构体，即使是用除对氯苯甲酸酯以外的酯，例如通过使用上述的那些酯来进行，但是，对氯苯甲酸酯是特别优选的酯。
如果是所期望的或必需的，步骤(e)中得到的Z-氟哌噻吨可用合适的溶剂通过结晶来进一步纯化。
特别地，目前已经发现，Z-氟哌噻吨从环己烷中结晶可以得到适合用作药物的特别纯的产物。
Z-氟哌噻吨从环己烷中结晶构成了本发明的另一个主题。
依据本发明的另一个方面，本发明还涉及包括上述步骤(a)至(e)的方法，其中，在步骤(e)后，从环己烷中结晶所得的Z-氟哌噻吨。
从环己烷中结晶是依据常规技术进行的，例如，通过加热使Z-氟哌噻吨进入到溶液中，然后缓慢冷却，以得到所需产物的沉淀。
从环己烷中结晶后得到的Z-氟哌噻吨的纯度大于99％，符合欧洲药典(European Pharmacopoeia)对该产品的要求。
如果是所期望或必需的，可根据已知的技术通过简单的酯化反应将所得的纯Z-氟哌噻吨再转化为它的癸酸酯。
因此，根据本发明的另一个方面，本发明的一个主题是制备Z-氟哌噻吨癸酸酯的方法，所述方法包括上述步骤(a)至(e)，然后再进行以下步骤(f)从环己烷中结晶步骤(e)中得到的Z-氟哌噻吨；(g)将所得的纯Z-氟哌噻吨转化为Z-氟哌噻吨癸酸酯。
步骤(f)中的结晶可根据上述方式进行。步骤(g)中的酯化反应可根据本领域技术人员所熟知的常规技术来进行，例如，通过步骤(f)中分离的产物与癸酸或其活性衍生物如相应的酰氯在合适的溶剂中反应来进行。
如果用癸酰氯来进行步骤(g)中的反应，则得到Z-氟哌噻吨癸酸酯的盐酸盐。
因此，本发明提供一种用来分离氟哌噻吨异构体和制备Z-氟哌噻吨癸酸酯的新颖且有效的方法，该方法得到最佳的产率和高纯度产物。
以下实验部分中所描述的实施例具体说明了本发明的实施方式，但是这些实施例不以任何方式限制本发明。
实验部分步骤12-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇的制备在氮气气氛下向6.6克(0.046摩尔)甲基碘和0.3克(0.001摩尔)碘在1050毫升四氢呋喃中的溶液中加入136.5克(5.6摩尔)镁屑。向所得的悬浮液中，通过以下方法加入172.5克(2.25摩尔)烯丙基氯在172.5毫升四氢呋喃中的溶液加入约10％的溶液，等待反应自然引发，表现为温度突然升高；同时使温度保持在45℃至50℃之间，然后在约90分钟内加入余下的一部分溶液。在加料完成后，将温度在45-50℃保持30分钟。使反应混合物冷却到25℃，在2小时内将315克(1.12摩尔)2-三氟甲基-9-噻吨酮在1425毫升四氢呋喃中的溶液加入，在此过程中将温度保持在30℃以下。加料结束后，继续搅拌1小时。然后将反应混合物倾倒入160克氯化铵在1500毫升水中的溶液中，在此过程中将温度保持在30℃以下。分离两相，用750毫升甲苯萃取水相。混合有机相，并进行洗涤，第一次用80克氯化铵在750毫升水中的溶液进行洗涤，然后再用40克氯化钠在750毫升水中的溶液进行洗涤。通过在真空下蒸发溶剂使有机相浓缩到残余物，得到372克2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(产量)。用柱层析法进一步纯化产物的一部分，并用1H-NMR光谱分析对其进行表征1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.52(1H，dd)；2.64(1H，dd)；3(1H，s)；5.1(2H，m)；5.42(1H，m)；7.2-7.8(7H，m)。
步骤22-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨的制备在30分钟内向保持在40℃的372克(1.12摩尔)2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇在372毫升甲苯中的溶液中加入5.3克(0.067摩尔)乙酰氯在160.5克(1.57摩尔)乙酸酐中的溶液。将该溶液加热到50-55℃，并在此温度保持1小时。通过在真空下蒸发溶剂使混合物浓缩到残余物，得到350克2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨(产量)。用柱层析法进一步纯化产物的一部分，并用1H-NMR光谱分析对其进行表征1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.4(1H，m)；5.6(1H，m)；6.57(1H，t)；6.83(1H，m)；2-7.8(7H，m)。
步骤39-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(Z/E)、Z/E氟哌噻吨的制备将350克(1.12摩尔)2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨在1.890克(14.5摩尔)N-(2-羟基乙基)哌嗪中的溶液加热到100℃，并在此温度维持7小时。在100-120℃的温度下、在0.2-1毫米汞柱的减压下将过量的N-(2-羟基乙基)哌嗪蒸馏除去。向剩余物中，加入2490毫升甲苯和490毫升水，然后再在70℃搅拌15分钟。分离水相，然后用490毫升水(每一次洗涤的用量)洗涤有机相两次，同时使温度保持在60-70℃。使用490毫升甲苯萃取水相，将两有机相混合。通过在真空下蒸发溶剂使混合的有机相浓缩到残余物。将该残余物溶解在1920毫升乙酸乙酯中，并将该溶液加热到50℃。在15-20分钟内加入1340毫升10％的硫酸水溶液，并将混合物搅拌15分钟。分离两相，向酸性水相中加入920毫升乙酸乙酯。将混合物在60℃搅拌15分钟，进行相分离。向酸性水相中加入1920毫升乙酸乙酯，滴入190克30％的氨水，同时使温度保持在30℃以下。分离两相，用900毫升5％的氯化钠水溶液洗涤有机相。通过在减压下蒸发溶剂使有机相浓缩到剩余物，得到425克(Z/E)9-[3-(4-羟乙基-1-哌嗪基)亚丙基]-2-三氟甲基噻吨(氟哌噻吨Z/E)，产率为87％，异构体比例Z/E 47/53。
步骤4Z氟哌噻吨对氯苯甲酸酯.2HCl的制备将425克(0.98摩尔)Z/E氟哌噻吨在1750毫升乙酸乙酯中的溶液加热到40℃。滴入213克(1.21摩尔)对氯苯酰氯在660毫升乙酸乙酯中的溶液，将反应混合物加热到70℃，并在此温度维持1小时。将反应混合物冷却到5℃，过滤产物，用220毫升乙酸乙酯在过滤器上洗涤该产物。将湿润的产物在50℃的真空下干燥24小时，得到332克E氟哌噻吨对氯苯甲酸.HCl，该产物先放置在一边留待以后回收。将前述过滤中得到的母液加热到40℃。在15分钟内加入43克(0.43摩尔)37％的盐酸水溶液，并将混合物逐渐冷却到15℃。过滤产物，用140毫升乙酸乙酯在过滤器上洗涤该产物。将该湿润的产物在50℃的真空下干燥24小时，得到208克Z氟哌噻吨对氯苯甲酸酯.2HCl，异构体纯度为85％(15％E)，产率为33％。用1H-NMR光谱分析表征该产物1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)2.79(2H，m)；3.2-3.7(12H，m)；4.53(2H，bs)；6.03(1H，t)，7.2-8.1(11H，m)。
质谱分析(FAB+)573(分子峰)。
步骤5Z氟哌噻吨的制备向178克(0.27摩尔)Z氟哌噻吨对氯苯甲酸酯.2HCl、600毫升甲醇和92毫升水的混合物中加入63克(1摩尔)90％的氢氧化钾。将混合物加热到55℃，并在此温度维持1小时。通过在减压下蒸馏溶剂使该混合物浓缩到残余物，加入920毫升水和920毫升甲苯。将混合物加热到70℃，分离两相，用150毫升甲苯萃取水相。混合有机相，用300毫升(每一次洗涤的用量)10％的氯化钠水溶液洗涤有机相两次。通过在真空下蒸发溶剂使有机相浓缩到剩余物，加入300毫升环己烷。再一次浓缩到剩余物，加入820毫升环己烷。通过加热到60℃使全部混合物溶解到溶液中，在保持所述加热的同时过滤该溶液。将溶液慢慢冷却到15℃，这样得到结晶的产物。过滤产物，用70毫升环己烷在过滤器上洗涤。将该湿润的产物在40℃的真空下干燥16小时，得到82克Z氟哌噻吨，异构体纯度为99.7％，产率为70％。用1H-NMR光谱分析表征该产物1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.5-2.6(14H，m)；3.57-3.61(2H，t)；5.94-5.97(1H，t)7.22-7.65(7H，m)。
质谱分析(EI+)434(分子峰)，433(M-H)，415(M-F)，403(M-CH2OH)。
步骤6Z-氟哌噻吨癸酸酯.2HCl的制备在30分钟内向90克(0.207摩尔)Z氟哌噻吨在270毫升丙酮中的溶液中加入47.4克(0.24摩尔)癸酰氯。将该混合物加热到回流温度(58℃)，并在此温度维持1小时。将该混合物冷却到25℃，加入1090毫升乙酸乙酯。滴入126毫升浓度为1.95M的盐酸的乙酸乙酯溶液，这样得到产物沉淀。将反应混合物逐渐冷却到5℃，过滤该产物，用100毫升乙酸乙酯在过滤器上洗涤该产物。将湿润的产物在50℃的真空下干燥16小时，得到117克Z氟哌噻吨癸酸酯.2HCl(产率为85％)。用1H-NMR光谱分析表征该产物1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.85(3H，t)；1.23(12H，m)；1.56(2H，m)；2.32(2H，t)；3(2H，m)；3.2-4.1(12H，m)；4.52(2H，m)；5.9(1H，t)；7.2-7.6(7H，m)。质谱分析(FAB+)589(分子峰)步骤7Z氟哌噻吨癸酸酯的制备在20分钟内向75克(0.113摩尔)Z氟哌噻吨癸酸酯.2HCl在450毫升叔丁基甲基醚中的悬浮液中滴入18克(0.13摩尔)碳酸钾在200毫升水中的溶液。分离两相，用100毫升水洗涤有机相。
用30克无水硫酸钠干燥有机相，通过在40℃的温度下、在0.1-0.5毫米汞柱的减压下蒸发溶剂使有机相浓缩到剩余物。得到63克黄色粘性油状的Z氟哌噻吨癸酸酯(产率94％)。用1H-NMR光谱分析表征该产物1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.89(3H，t)；1.23(12H，m)；1.56(2H，m)；2.32(2H，t)；2.5(2H，m)；4.2-4.1(12H，m)；4.52(2H，m)；5.9(1H，t)；67.2(7H，m)。质谱分析(FAB+)588(分子峰)，569(M-F)。
步骤4中留置在一边的E氟哌噻吨对氯苯甲酸酯.HCl的回收第一步制备E氟哌噻吨向1200克(1.97摩尔)E氟哌噻吨对氯苯甲酸酯.HCl、4200毫升甲醇和590毫升水的混合物中加入364克(5.8摩尔)90％的氢氧化钾。将混合物加热到55℃，并在此温度维持1小时。通过在减压下蒸馏溶剂使该混合物浓缩到残余物，加入4000毫升水和4000毫升甲苯。将混合物加热到70℃，分离两相，用800毫升甲苯萃取水相。混合有机相，用300毫升(每一次洗涤的用量)10％的氯化钠水溶液洗涤有机相两次。通过在真空下蒸发溶剂使有机相浓缩到剩余物，得到785克稠密油状的E氟哌噻吨(产率为91.7％)。
第二步回收的Z/E氟哌噻吨的制备使用500W紫外灯(波长发射范围在200纳米至300纳米之间)在35℃对70克(0.161摩尔)E氟哌噻吨在1400毫升乙酸乙酯中的溶液辐射6小时。通过在真空下蒸发溶剂使溶液浓缩到剩余物，得到70克Z/E氟哌噻吨(产量)，其Z/E异构体比例为45/55。
如此得到的产物可以再循环到合成过程的步骤4中。
二盐酸化Z/E氟哌噻吨的制备制备过程如同在制备Z氟哌噻吨癸酸酯的步骤1至步骤4中所描述的过程。
步骤8二盐酸化E氟哌噻吨的制备向293克(0.48摩尔)E氟哌噻吨对氯苯甲酸酯.HCl(89％E，11％Z)、1000毫升甲醇和155毫升水的混合物中加入106克(1.7摩尔)90％的氢氧化钾。将混合物加热到55℃，并在此温度维持1小时。通过在减压下蒸馏溶剂使该混合物浓缩到残余物，加入1535毫升水和1535毫升甲苯。将混合物加热到70℃，分离两相，用250毫升甲苯萃取水相。混合有机相，用500毫升(每一次洗涤的用量)10％的氯化钠水溶液洗涤有机相两次。通过在减压下蒸馏溶剂使有机相浓缩到剩余物，加入2080毫升丙酮。将剩余物加热到35℃，在15分钟内滴入98克37％的盐酸水溶液。在该混合物自然冷却的16小时内，保持对其搅拌。混合物冷却到10℃，使用布氏(büchner)漏斗过滤，用100毫升丙酮在过滤器上洗涤滤出物。将该滤出物在50℃干燥18小时，得到180克二盐酸化E氟哌噻吨(98.1％E，19.7％Z)，产率为74％。
步骤9二盐酸化Z氟哌噻吨的制备向250克(0.39摩尔)Z氟哌噻吨对氯苯甲酸酯.2HCl(75％Z，25％E)、860毫升甲醇和133毫升水的混合物中加入91克(1.46摩尔)90％的氢氧化钾。将混合物加热到55℃，并在此温度维持1小时。通过在减压下蒸馏溶剂使该混合物浓缩到残余物，加入1315毫升水和1315毫升甲苯。将混合物加热到70℃，分离两相，用215毫升甲苯萃取水相。混合有机相，用500毫升(每一次洗涤的用量)10％的氯化钠水溶液洗涤有机相两次。混合有机相，用430毫升(每一次洗涤的用量)10％的氯化钠水溶液洗涤有机相两次。通过在减压下蒸馏溶剂使有机相浓缩到剩余物，加入1720毫升丙酮。将剩余物加热到35℃，在15分钟内滴入81克(0.82摩尔)的盐酸水溶液。在该混合物自然冷却的16小时内，保持对其搅拌。混合物冷却到10℃，使用布氏漏斗过滤，用100毫升丙酮在过滤器上洗涤滤出物。将该滤出物在50℃干燥18小时，得到146克二盐酸化Z氟哌噻吨(74％Z，26％E)，产率为74％。
步骤10二盐酸化Z/E氟哌噻吨的制备向1900毫升异丙醇和64毫升蒸馏水的混合物中，加入75克二盐酸化E氟哌噻吨(98.1％E，1.9％E)和140克二盐酸化Z氟哌噻吨(74％Z，26％E)。两种盐酸盐的使用量取决于各产物的Z/E异构体比例计算以这样的方式进行，即应使在初始结晶溶液中，Z异构体的含量为47％-52％(在这里等于48.8％)。将混合物加热到回流温度(80℃)，这样得到完全的溶解。将5克活性碳加入，在温度保持在50℃以上的情况下过滤溶液。使溶液逐渐冷却，由此得到结晶的产物。使溶液温度达到5℃，使用布氏漏斗过滤，用200毫升异丙醇洗涤滤出物。将湿润的产物在50℃的真空下干燥24小时，得到185.5克(产率86％)的二盐酸化Z/E氟哌噻吨(45.5％Z，54.5％E)。
用1H-NMR光谱分析表征该产物1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.62(2H，m)；2.9-3.2(2H，m)；3.37(6H，m)；3.59(4H，m)；3.9(2H m)；5.48(1H，t，E异构体)；5.68(1H，t，Z异构体)；6.8-7.5(7H，m)。
权利要求
1.一种Z-氟哌噻吨的制备方法，其特征在于，所述方法通过制备氟哌噻吨的对氯苯甲酸酯的盐酸化物，再通过分级结晶来分离所述酯的两种Z和E异构体而进行。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤(a)使Z/E氟哌噻吨与对氯苯甲酰氯在溶剂中通过加热反应，所述溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、二烷和四氢呋喃；(b)使反应混合物冷却，从含有Z-氟哌噻吨对氯苯甲酸酯的母液中分离出沉淀；(c)对前述步骤中的母液进行加热，加入盐酸；(d)使反应混合物冷却，以回收由此沉淀的Z-氟哌噻吨对氯苯甲酸酯的盐酸盐；(e)水解酯，以得到Z-氟哌噻吨。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所述的溶剂是乙酸乙酯。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，反应温度在40℃至溶剂的回流温度之间。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述温度大约为70℃。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，通过过滤分离E-氟哌噻吨。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，盐酸大致以原料氟哌噻吨摩尔量的一半的量加入。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，盐酸以每摩尔原料氟哌噻吨对应0.4-0.6摩尔盐酸的量加入。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(e)中，使用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物进行水解。
10.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(e)之后，从环己烷中结晶所得的Z-氟哌噻吨。
11.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(e)之后，进行以下步骤(f)从环己烷中结晶步骤(e)中得到的Z-氟哌噻吨；(g)将所得的纯Z-氟哌噻吨转化为Z-氟哌噻吨癸酸酯。
12.如以上权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，使用其它由氟哌噻吨和芳族羧酸形成的酯衍生物来替代所述的对氯苯甲酸酯，所述芳族羧酸的芳族碳原子被至少一个极性和/或吸电子取代基取代。
13.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，使用选自氟哌噻吨甲磺酸酯、氟哌噻吨对甲苯磺酸酯、氟哌噻吨对硝基苯甲酸酯、氟哌噻吨3，4-二氯苯甲酸酯和氟哌噻吨2，4-二氯苯甲酸酯的酯来替代所述对氯苯甲酸酯。
14.一种对Z-氟哌噻吨纯化的方法，该方法包括从环己烷中结晶Z-氟哌噻吨。
15.一种化合物，其选自氟哌噻吨对氯苯甲酸酯异构体混合物、它的Z和E异构体及其盐。
16.如权利要求15所述的化合物，其选自半盐酸化Z-氟哌噻吨对氯苯甲酸酯、一盐酸化Z-氟哌噻吨对氯苯甲酸酯和二盐酸化Z-氟哌噻吨对氯苯甲酸酯。
17.一种化合物，其选自氟哌噻吨甲磺酸酯、氟哌噻吨对甲苯磺酸酯、氟哌噻吨对硝基苯甲酸酯、氟哌噻吨3，4-二氯苯甲酸酯、氟哌噻吨2，4-二氯苯甲酸酯，它们的Z和E异构体及其盐。
全文摘要
本发明涉及分离氟哌噻吨异构体的方法，具体涉及制备Z－氟哌噻吨及其癸酸酯以及其新型合成中间体的方法。
文档编号C07D335/12GK1867558SQ200480030451
公开日2006年11月22日 申请日期2004年9月29日 优先权日2003年10月17日
发明者F·维拉尼, A·纳尔迪, A·萨尔维, S·马约纳 申请人:化学实验室国际股份公司