专利名称：制备1－氢过氧基－16－氧杂二环[10.4.0]十六烷的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备1-氢过氧基-16-氧杂二环[10.4.0]十六烷(DDP氢过氧化物，DDP-OOH)的方法，该方法起始于13-氧杂二环[10.4.0]十六-1(12)-烯(DDP)，以及由以这种方式制备的DDP-OOH来制备11(12)-十五烯-15-内酯的方法。
背景技术：
化合物11-十五烯-15-内酯和12-十五烯-15-内酯及其混合物(11(12)-十五烯-15-内酯)是已知的和重要的麝香。特别是(E)和(Z)形及其混合物在气味方面令人感兴趣。EP-A 424 787描述了这些物质的气味特征。15-十五内酯(15-羟基-十五烷酸内酯)也被用作麝香，其可以利用氢化从11(12)-十五烯-15-内酯获得，这也是众所周知的。
11(12)-十五烯-15-内酯的制备有利地起始于13-氧杂二环[10.4.0]十六-1(12)-烯(DDP)。通过将过氧化氢酸催化加成到DDP上来获得1-氢过氧基-16-氧杂二环[10.4.0]十六烷(DDP氢过氧化物，DDP-OOH)。DDP-OOH分裂形成大环被认为是合成得到11(12)-十五烯-15-内酯中的第二步。这种分裂通常是在催化剂例如Cu(OAc)2以及适当的FeSO4存在下实施。如果该反应阶段仅通过加热来进行，则反应产物含有相当量的饱和化合物15-十五内酯，确实15-十五内酯也是一种麝香，但是具有不同于11(12)-十五烯-15-内酯的气味特征，因此应该形成尽可能少的量。此外，仅通过加热来分裂的缺点是大量形成残留物(例如蒸馏瓶底产物)。
通常由2-(3-羟丙基)-1-环十二酮(OCP)的酸催化环化作用来获得DDP，其中分离出水，OCP可以通过烯丙醇自由基加成到环十二酮上来合成(例如参见DE-OS2136496)。
制备11(12)-十五烯-15-内酯的方法可以由下式说明
在EP-A 424 787中，OCP在4.6重量当量的冰醋酸中在室温下被均匀化，加入冷的25wt％的硫酸水溶液(约51mol％(约21wt％)，基于OCP)并将反应混合物冷却到0℃。之后，加入1.65摩尔当量的H2O2(70wt％溶液)，温度上升到7℃。短暂的反应后时间之后，将形成的固体(DDP-OOH)过滤出并用水和NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥；产率为80％。
DDP-OOH的分裂通过将DDP-OOH分批引入Cu(OAc)2在甲醇中的饱和溶液(由约94mol％的Cu(OAc)2和12.3重量份的甲醇来制备，基于DDP-OOH；DDP-OOH在这种量的甲醇中的浓度为约0.25mol/l)来实施。随后加入2份的FeSO4(每一份约20mol％，基于DDP-OOH)并在室温下搅拌过夜。
为了引起反应，将混合物加入到NaCl饱和水溶液中并用二异丙醚提取，用NaHCO3饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤该提取物。干燥和分馏之后，获得理论值的73％的11(12)-十五烯-15-内酯，其还含有8％的15-十五内酯。
在Russ.Chem.Bull，1998，47，1166-1169中，DDP首先被引入到5.2重量当量的0℃下的冰醋酸中，然后加入包含50wt％的硫酸水溶液(约26mol％(＝11wt％)，基于DDP)和30wt％的过氧化氢(约1.89摩尔当量)的混合物。短暂的反应后时间之后，将形成的固体(DDP-OOH)过滤出，用50％的乙酸溶液(80wt％，基于DDP)洗涤，然后用水洗涤(4次洗涤操作，每次用2重量份的水，基于DDP)若干次直到洗涤水为中性。固体干燥后，获得理论值的85％的DDP-OOH，其纯度为96％。
通过将1重量份DDP-OOH和约3.8重量份4-甲基戊-2-酮(MIBK)的悬浮液计量加入到Cu(OAc)2在约3.8重量份MIBK(基于DDP-OOH)中的沸腾溶液，经过相对较长的时间，从而实施DDP-OOH的分裂。Cu(OAc)2的量在0.15-7.0mol％的范围内变化，基于DDP-OOH，根据作者所述，最优为5mol％的Cu(OAc)2。在沸点下经过3小时的反应后时间之后，反应混合物被冷却并且不含有铜盐，铜盐已经沉淀出。用热水洗涤滤出液(洗涤2次，每次用7.7重量当量的水，基于DDP-OOH)并浓缩。利用5mol％的Cu(OAc)2，获得理论值的96.5％的11(12)-十五烯-15-内酯粗产率。
具体而言，这些方法的缺点是在分裂DDP-OOH的反应条件下沉淀出元素铜和/或不可溶的铜化合物以及在反应中使用大量的反应物和辅助物质。将提及的其它缺点是例如在某些情况下昂贵的工艺步骤较多和令人不满意的空间/时间产率。在某些情况下，将DDP-OOH晶体洗涤到洗涤水为中性，这不仅昂贵和环境不友好，而且使得在DDP-OOH中的残留酸不能用于后续的分裂阶段。由于氢过氧化物具有高风险隐患，DDP氢过氧化物的分离不仅昂贵而且还存在安全问题，这是特别不利的。
因此，已知的合成方法不适合于工业反应。以简单和廉价的方式提供11(12)-十五烯-15-内酯的工业方法因此具有巨大的经济吸引力。
本发明可以克服上述缺点并提供工业上有利的方法。根据本发明的方法特别适合于工业规模的应用。
发明内容
本发明提供制备1-氢过氧基-16-氧杂二环[10.4.0]十六烷(DDP-OOH)的方法，其中13-氧杂二环[10.4.0]十六-1(12)-烯(DDP)和过氧化氢在稀释剂中在强酸存在下进行反应，稀释剂具有大于或等于4.5的pKa值并且强酸具有小于或等于1.5的pKa值，其中在反应发生后，也就是通常在过氧化氢加入结束后和在任意后续的后反应时间之后，用至少0.9摩尔当量的碱中和强酸。
pKa值理解为在水中在25℃下(298K)酸度常数Ka的负的以10为底的常用对数pKa＝-log10Ka。pKa值是酸强度的度量。
具有小于或等于1.0的pKa值的强酸是有利的，在此优选无机酸和直链或支链氟化羧酸。
优选的无机酸是硝酸、盐酸、高氯酸和硫酸，特别优选硫酸。50-98wt％的硫酸在此是有利的。
本发明中有利的氟化羧酸是含有2-6个碳原子、含有至少一个氟原子和具有小于或等于1.5的pKa值的直链或支链羧酸。优选具有小于或等于1.0的pKa值的高度氟化的羧酸或全氟化酸。在高度氟化的羧酸中，C-H键的氢原子的至少80％、优选至少90％被氟原子取代。优选的全氟化酸是三氟乙酸、全氟丙酸、全氟丁酸、全氟戊酸和全氟己酸。尤其优选三氟乙酸。
另外，其它的强酸例如三氟甲磺酸也可以使用。也可以使用强酸混合物。
基于DDP，强酸的优选量为0.1-10mol％，特别优选为0.5-5mol％。
极性质子和极性非质子稀释剂是特别适合于制备DDP-OOH的稀释剂，并且稀释剂在25℃下有利地为液体。优选极性质子稀释剂。
有利的稀释剂具有在大于或等于4.5和小于或等于26的范围内的pKa值。优选的稀释剂具有在大于或等于4.5和小于或等于18的范围内的pKa值，特别优选具有在大于或等于4.5和小于或等于10的范围内的pKa值。
也可以使用根据本发明的稀释剂的混合物。
有机酸特别是具有2-6个碳原子的直链或支链有机酸或具有2-6个碳原子的有机酸的混合物是优选的。乙酸、丙酸或乙酸和丙酸的混合物是尤其优选的稀释剂。
根据本发明优选的DDP对稀释剂的重量比为1∶1-1∶8、优选1∶2-1∶4。
除稀释剂外，反应介质有利地还含有水。根据本发明优选的DDP对水的重量比为10∶1-1∶1、优选5∶1-2∶1。
在分裂阶段使用DDP-OOH来生产11(12)-十五烯-15-内酯之前，根据本发明用至少0.9摩尔当量的碱中和强酸，优选完全中和。可以使用有机和无机碱来中和，该碱还可用作溶液。具体优选碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和具有1-6个碳原子的直链或支链有机酸的碱金属或碱土金属盐。特别优选氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属乙酸盐和碱金属丙酸盐。优选的碱金属代表物是钠和钾。
基于强酸，碱的优选量是至少1.0摩尔当量，具体优选的量为1.0-2.5摩尔当量，特别是1.005-1.5摩尔当量。也可以使用碱的混合物。
不同含量的过氧化氢可用于在DDP上加成H2O2从而产生DDP-OOH。通常使用10-70wt％的过氧化氢水溶液，优选30-55wt％，并且优选30wt％的过氧化氢水溶液和50wt％的过氧化氢水溶液。
基于DDP，H2O2的优选量是0.9-2摩尔当量，特别优选1.2-1.6摩尔当量。
实施H2O2加入的温度范围优选-20-+20℃，优选-10-+10℃。当然可以根据使用的稀释剂由专业人员选择并最优化温度范围。优选避免大于+20℃，这是由于形成的DDP-OOH在更高的温度下更不稳定并随着温度升高而增加分解。
同样根据EP-A 424 787，OCP也可以用作制备DDP-OOH的原料。由于在环化产生DDP期间形成水，因此有利的是减少水的量。
由根据本发明方法制备的DDP-OOH有利地被引入到分裂阶段，而不用进一步处理或分离，即以粗反应混合物的形式被引入到分裂阶段以产生11(12)-十五烯-15-内酯。获得的粗DDP-OOH反应混合物通常是悬浮液的形式。对现有技术而言，不需要将DDP-OOH分离和/或洗涤到中性的工艺步骤是特别令人惊讶的。
本发明还提供制备11(12)-十五烯-15-内酯的方法，其中使用由上述根据本发明方法获得的反应混合物，而不分离DDP-OOH。
Cu(I)或Cu(II)化合物有利地被用于分裂包含在反应混合物中的DDP-OOH。
本文中用于分裂DDP-OOH以产生11(12)-十五烯-15-内酯的Cu(I)或Cu(II)化合物有利地是那些在DDP-OOH反应的反应条件下在所用高沸点稀释剂中能够一定程度上溶解的化合物。这种铜化合物在稀释剂中在20℃下具有至少0.5g/kg高沸点稀释剂的溶解度，优选至少1g/kg。可以使用无水形式或作为水合物(结晶水)的铜化合物。结晶水中的水量不是关键。
Cu(II)化合物是有利的，并且优选带有有机基团的那些。除2，4-戊二酸Cu(II)衍生物之外，在本文中特别优选羧酸Cu(II)盐。优选的2，4-戊二酸Cu(II)是乙酰丙酮酸Cu(II)、1，1，1-三氟乙酰丙酮酸Cu(II)、和[二(2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮酸)]-Cu(II)。特别优选具有2-5个碳原子的烷基羧酸的羧酸Cu(II)盐，具体是乙酸Cu(II)盐和丙酸Cu(II)盐。
根据本发明可以使用一种或多种铜化合物。根据本发明在DDP-OOH反应生产11(12)-十五烯-15-内酯中有利的铜化合物量，基于DDP-OOH，是0.05-4mol％，特别有利的是0.1-2.5mol％，优选0.1-1.5mol％并特别优选0.3-1.5mol％，尤其优选0.5-1.5mol％。
用于DDP-OOH反应产生11(12)-十五烯-15-内酯的优选高沸点稀释剂是极性的并具有高的沸点，使得它们在分裂反应期间保留在反应器中。因此高沸点稀释剂的沸点优选在形成DDP-OOH的反应阶段中使用的稀释剂的沸点之上、在稀释剂和水的共沸混合物之上和在产物即11(12)-十五烯-15-内酯的沸点之上。因此优选在5毫巴压力下具有大于或等于170℃沸点的高沸点稀释剂。
还进一步发现，某些高沸点稀释剂抑制在分裂期间铜和/或不可溶铜化合物的沉淀。在这方面，DDP-OOH反应产生11(12)-十五烯-15-内酯优选在高沸点稀释剂存在下实施，该稀释剂可由下式表示HX-[A]-YH其中X和Y各自独立地表示O或N-R，其中R＝H或具有1-10个碳原子的有机基团，和A是具有最多100个碳原子的有机基团。
A优选含有最多50个碳原子，特别优选10-30个碳原子。R基团优选含有1-4个碳原子并且R优选是甲基或乙基。这里也优选在5毫巴下具有大于或等于170℃沸点的高沸点稀释剂。
有机基团A优选含有杂原子O或N，优选以羟基、醚基或氨基的形式，并且优选醚基和仲氨基。一个或多个有机基团可以连接在A基团的碳骨架上，所述一个或多个有机基团各自独立地可以是直链、支链、环状、杂环、芳族或杂芳族基团，优选含有O或N杂原子的那些基团。
有利的高沸点稀释剂是α，ω-二醇和α，ω-氨基醇。
在特别有利的实施方案中，使用仅含有氧作为杂原子的高沸点稀释剂。这些α，ω-二醇优选在有机基团A的碳骨架中含有至少2个氧原子，优选以醚基的形式。
在5毫巴下具有至少170℃沸点的聚亚烷基二醇特别是聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇或聚四亚甲基二醇(聚四氢呋喃)是特别优选的高沸点稀释剂。聚亚烷基二醇在高分子量时是多分散性的并且具有一定的分子量范围，例如PEG 1000通常具有950-1050的分子量范围。聚乙二醇是尤其优选的。PEG 400-PEG 1500是特别优选的，本文中依次为PEG 400、PEG 600、PEG 800和PEG 1000。这些产品可以从市场上购得。
根据本发明可以使用一种或多种高沸点稀释剂。根据本发明，高沸点稀释剂在DDP-OOH反应产生11(12)-十五烯-15-内酯中的量有利地，基于DDP-OOH，是5-100wt％，优选10-70wt％，特别优选15-60wt％，尤其优选20-50wt％。
实施分裂的温度范围有利地是70-120℃。分裂优选在85-110℃温度下实施，特别优选在90-100℃。
实施DDP-OOH分裂的有利压力范围是0.01毫巴-2巴。该方法优选在低于1013毫巴的压力下实施，具体在50-800毫巴范围内。
分裂有利地通过将DDP-OOH悬浮液逐滴加入到铜化合物和高沸点稀释剂的混合物中来实施。
废物量少是该方法的另一个优点。在该方法中没有废水产生，并且在制备DDP-OOH中使用的溶剂可以在蒸馏后再次流入到工艺中。从环境和经济的角度出发这是非常有利的。
通过根据本发明的方法，可以获得11(12)-十五烯-15-内酯理论产率的约87％的11(12)-十五烯-15-内酯分离产率(各种异构体之和)。另外，通常还获得可以再次流入工艺中的大约1-2％的十五烷-15-内酯和5-7％的DDP。
实施例实验的通用设计实验在经低温恒温器或恒温箱来控制温度的双壁搅拌反应器中进行。制备氢过氧化物的反应器的底部出口经软管泵连接至分裂反应器的计量管线。
实施例1在第一反应器中将633g(2.85mol)DDP、1800g丙酸、180g水和15g三氟乙酸混在一起并冷却到-10℃。在-10-+10℃下将265g 50wt％的过氧化氢水溶液逐滴加入。接下来是1小时的后反应时间，在此期间氢过氧化物结晶。然后加入53g的10wt％氢氧化钠溶液。
在3个小时的期间内将形成的悬浮液输送到分裂反应器中，在该分裂反应器中已经在90℃下引入了200g聚二醇400和4g乙酸铜(II)单水合物。丙酸/水混合物在此被蒸馏出来。
以这种方式获得的粗产物在30cm填充柱上蒸馏后获得665g馏出物，该馏出物包含89wt％的11(12)-十五烯-15-内酯(各种异构体之和；异构体存在的程度为约40％、27％和22％)、2wt％的十五烷-15-内酯和5wt％的DDP。这对应于11(12)-十五烯-15-内酯(异构体之和)的理论产率的87％。
实施例2在第一反应器中将633g(2.85mol)DDP、1800g丙酸、180g水和15g三氟乙酸混在一起并冷却到-10℃。在-10-+10℃下将245g 50wt％的过氧化氢水溶液逐滴加入。接下来是1小时的后反应时间，在此期间DDP-OOH结晶。然后加入65g的23wt％丙酸钠溶液。
在3个小时的期间内将形成的悬浮液输送到分裂反应器中，在该分裂反应器中已经在90℃下引入了200g聚二醇400和4g乙酸铜(II)单水合物。丙酸/水混合物在此被蒸馏出来。
以这种方式获得的粗产物在30cm填充柱上蒸馏后获得662g馏出物，该馏出物包含81wt％的11(12)-十五烯-15-内酯(各种异构体之和)、1wt％的十五烷-15-内酯和7wt％的DDP。这对应于11(12)-十五烯-15-内酯的理论产率的80％(各种异构体之和；异构体存在的程度为约40％、27％和22％)。
实施例3在第一反应器中将633g(2.85mol)DDP、1800g丙酸、180g水和6.6g浓硫酸(96％)混在一起并冷却到-10℃。在-10-+10℃下将245g 50wt％的过氧化氢水溶液逐滴加入。接下来是1小时的后反应时间，在此期间氢过氧化物结晶。然后加入63g的10wt％氢氧化钠溶液。
在3个小时的期间内将形成的悬浮液输送到分裂反应器中，在该分裂反应器中已经在90℃下引入了200g聚二醇400和4g乙酸铜(II)单水合物。丙酸/水混合物在此被蒸馏出来。
以这种方式获得的粗产物在30cm填充柱上蒸馏后获得663g馏出物，该馏出物包含88wt％的11(12)-十五烯-15-内酯(各种异构体之和)、1wt％的十五烷-15-内酯和3wt％的DDP。这对应于11(12)-十五烯-15-内酯的理论产率的86％(各种异构体之和；异构体存在的程度为约40％、27％和22％)。
权利要求
1.一种制备1-氢过氧基-16-氧杂二环[10.4.0]十六烷(DDP-OOH)的方法，其中13-氧杂二环[10.4.0]十六-1(12)-烯(DDP)和过氧化氢在稀释剂中在强酸存在下进行反应，稀释剂具有大于或等于4.5的pKa值并且强酸具有小于或等于1.5的pKa值，其特征在于，在反应发生后，用至少0.9摩尔当量的碱中和强酸。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，稀释剂具有在大于或等于4.5和小于或等于25的范围内的pKa值并且优选是有机酸。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，稀释剂是具有2-6个碳原子的直链或支链有机酸或具有2-6个碳原子的有机酸的混合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，稀释剂是乙酸、丙酸或乙酸和丙酸的混合物。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于，强酸具有小于或等于1.0的pKa值。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于，强酸是无机酸或直链或支链氟化羧酸，优选全氟化羧酸。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其特征在于，强酸选自由硫酸、三氟乙酸、全氟丙酸、全氟丁酸、全氟戊酸和全氟己酸组成的组。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其特征在于，使用过氧化氢含量为10-75wt％，优选30-55wt％的过氧化氢水溶液。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其特征在于，碱选自由碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物和具有1-6个碳原子的直链或支链有机酸的碱金属或碱土金属盐组成的组。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其特征在于，碱选自由氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属乙酸盐和碱金属丙酸盐组成的组。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法获得的反应混合物。
12.由1-氢过氧基-16-氧杂二环[10.4.0]十六烷(DDP-OOH)来制备11(12)-十五烯-15-内酯的方法，其特征在于，使用根据权利要求11的反应混合物。
13.由1-氢过氧基-16-氧杂二环[10.4.0]十六烷(DDP-OOH)来制备11(12)-十五烯-15-内酯的方法，其特征在于，使用由根据权利要求1-10中任一项的方法获得的反应混合物而不分离DDP-OOH。
14.根据权利要求12或13的方法，其特征在于，DDP-OOH产生11(12)-十五烯-15-内酯的反应在铜化合物和高沸点稀释剂的存在下实施，所述铜化合物在高沸点稀释剂中的溶解度在20℃下为至少0.5g/kg高沸点稀释剂。
15.根据权利要求14的方法，其特征在于，高沸点稀释剂在5毫巴下具有至少170℃的沸点。
16.根据权利要求14或15的方法，其特征在于，高沸点稀释剂选自下式的一种或多种化合物HX-[A]-YH其中X和Y各自独立地表示O或N-R，其中R＝H或具有1-10个碳原子的有机基团，和A是具有最多100个碳原子的有机基团。
17.根据权利要求11的反应混合物的用途，用于制备11(12)-十五烯-15-内酯。
全文摘要
本发明涉及一种制备1－氢过氧基－16－氧杂二环[10.4.0]十六烷(DDP－OOH)的方法，其中13－氧杂二环[10.4.0]十六－1(12)－烯(DDP)和过氧化氢在稀释剂中在强酸存在下进行反应，稀释剂具有大于或等于4.5的pKa值并且强酸具有小于或等于1.5的pKa值，其中在反应完成时，用至少0.9摩尔当量的碱中和强酸。
文档编号C07D315/00GK1867556SQ200480030500
公开日2006年11月22日 申请日期2004年10月13日 优先权日2003年10月16日
发明者斯特凡·兰布雷希特, 维尔纳·马克斯, 汉斯-于尔根·托普, 诺贝特·里希特, 瓦尔特·库恩 申请人:西姆莱斯有限责任两合公司