专利名称：6,6,6－三卤－3,5－二氧代己酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种由通式II的吡喃酮制备通式I的6，6，6-三卤-3，5-二氧代己酸酯及其烯醇和其E异构体和Z异构体或制备通式Ib的化合物的烯醇醚及其烯醇和其E异构体和Z异构体的方法，通式I和Ib为 式中，取代基X各自独立地为氟、氯或溴，R1在各情况下为烷基、环烷基、芳基或芳烷基，R2是烷基、环烷基、烯丙基或苄基，通式II为 式中，X如上所定义。
通式I的6，6，6-三卤-3，5-二氧代己酸乙酯例如用来制备除草剂和农用化学品(JP-A-06049039)。
用于合成具有3，5-二氧代己酸酯基本结构的取代三羰基化合物的已知方法例如是以乙酰乙酸乙酯为原料的，乙酰乙酸乙酯与苯甲酸乙酯在KH/BuLi存在下于THF中进行缩合反应(WO-A-94/11361)或乙酰乙酸乙酯与高取代的3-氧代戊酰胺在NaH/BuLi存在下于THF中进行缩合反应(WO-A-02/055519)。
WO-A-02/02547揭示了一种由三氟乙酸2，2，2-三氟乙酯和乙酰乙酸叔丁酯制备6，6，6-三氟-3，5-二氧代己酸叔丁酯的方法。
用于制备取代的三羰基化合物的另一种可选的变化方法(variant)通过吡喃酮如脱氢乙酸的开环反应来进行，该脱氢乙酸通过Mg(OMe)2在甲醇中转化为3，5-二氧代己酸甲酯(Batelaan，J.G.，Synthetic Commun.1976，6，81-83)。
这些已知的方法存在缺点，即需使用价格昂贵的反应试剂如BuLi。
Solladié等在TetrahedronAsymmetry 1996，7，2371-2379中揭示了通式如下的脱氢乙酸可开环形成三羰基化合物， 但是，会导致以前引入的乙酰取代基在合成的过程中发生消去反应。但是，有一些质量损失会对该方法在工业操作处理上的效益带来不利的影响。
因此，本发明的目的是提供一种制备6，6，6-三卤-3，5-二氧代己酸烷基酯及其烯醇和烯醇醚的简便方法，该方法可使用易得的吡喃酮作为原料化合物。
本发明的此目的可通过权利要求1所述的方法来实现。
已经发现通式II的化合物 (式中，取代基X各自独立地为氟、氯或溴)在羟基转化为醚基，随后吡喃环在金属醇化物作用下开环后，取决于进一步反应的条件，可以良好的产率生成通式I的化合物或通式Ib的该化合物的烯醇醚。
本发明的特点在于在开环的过程中没有质量损失，并且保持基本结构中的碳原子数。
本发明方法是出乎意料的，因为已知4-羟基吡喃-2-酮不能通过与甲醇钠反应转化为开链三羰基化合物，而是相反地，如以下的反应方程式所示，
4-羟基吡喃-2-酮首先在羟基上进行甲基化，然后吡喃酮醚转化为间苯三酚衍生物(Effenberger，F.等，Chem.Ber.1984，117，3270-3279)。因此，不可能预计到导致本发明方法的开环反应。
通式II的本发明方法的原料化合物是很容易得到的。因此，例如，4-羟基-6-三氟甲基吡喃-2-酮可通过三氟乙酸与烯酮反应来制备。
这里和下文中烷基是特别指具有1-8个碳原子的、任选地卤素取代的、直链或任选支链基，诸如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基。
这里和下文中环烷基是特别指具有3-8个碳原子的环状基，诸如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
这里和下文中芳基是特别指具有6-8个碳原子的、任选地烷基取代和/或卤素取代的芳基，诸如，苯基、对甲苯基或萘基。
这里和下文中芳烷基是特别指被芳基取代的烷基，诸如苯乙基、其中烷基包括1-4个碳原子，芳基是具有4-8个碳原子的、任选地卤素取代的芳基或杂芳基，诸如，苯基、萘基、2-或3-呋喃基、2-或3-苯硫基、或2-、3-或4-吡啶基。
在本发明用于制备通式I的化合物及其烯醇和其E异构体和Z异构体或通式Ib的烯醇醚及其烯醇和其E异构体和Z异构体的方法中，通式II的化合物通过羟基与通式为(R2O)2SO2的化合物或与通式为Y-R2的化合物反应而转化为通式III的化合物，然后反应产物的吡喃酮环通过与通式为 的金属醇化物反应而开环，取决于进一步的反应条件，得到通式I或Ib的化合物，其中通式I和通式Ib分别为
式中，取代基X各自独立地为氟、氯或溴，R1在各情况下为烷基、环烷基、芳基或芳烷基，R2是烷基、环烷基、烯丙基或苄基；通式II为 式中，X如上所定义；通式(R2O)2SO2和通式Y-R2中，Y是甲苯磺酰基、氯、溴或碘，R2在各情况下如上所定义；通式III为 式中，R2和X如上所定义；通式 中R1如上所定义，Mn+是碱金属阳离子或碱土金属阳离子，n＝1或2。
用于依据本发明制备通式III的化合物的合适的试剂是，例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、甲基碘、乙基溴、甲苯磺酸甲酯、甲苯磺酸乙酯、甲苯磺酸苯酯、烯丙基氯、烯丙基溴、苄基氯或苄基溴。
通式 的金属醇化物中的Mn+优选Li+、Na+、K+、Mg2+或Ca2+。
如果在加入金属醇化物后，向通式III的化合物的反应混合物中加入强酸(pH＜1)，则混合物进一步反应，可得到通式I的化合物及其烯醇。在此方法中，R2基被消去。如果在加入金属醇化物后，向通式III的化合物的反应混合物中加入弱酸或根本不加入酸，则混合物进一步反应，可得到通式Ib的烯醇醚及其烯醇。在此变化了的方法中，保留R2基。
通式Ib的烯醇醚在加入强酸后以及在强酸和消去R2基的条件下也可以转化为通式I的化合物及其烯醇，但产率差。
在本发明的方法中，强酸是指例如HCl、HBr、HI、H2SO4、三氟乙酸或固体酸，诸如，酸性沸石如H-ZSM-5或酸性页硅酸盐(sheet silicate)。
在本发明的方法中，弱酸是指例如乙酸、和HCl、H3PO4或H3SO4酸的稀水溶液或在先加入水后再加入强酸。
在一个优选的实施方式中，通式III的化合物在消去R2基的情况下转化为通式I的化合物，通式I中X是氟，R1是C1-8烷基。在一个更优选的实施方式中，R1是C1-4烷基。在一个特别优选的实施方式中，R1是甲基。
在本发明方法中，通式I的化合物也指相应的烯醇，例如，通式如下的烯醇， (E和Z异构体) (E和Z异构体)它们可单独存在或作为混合物存在，这些都包括在本发明的范围内。通式Ia的化合物转化为其烯醇形式(作为E和Z异构体)的平衡分布会受各种因素影响，这些因素例如溶剂、温度或任选被质子化加成或去质子化加成。例如，在库格尔若(Kugelrohr)蒸馏后，无溶剂的化合物Ia(其中X＝氟，R1＝甲基)在室温下主要以通式Ia’的一元烯醇的形式存在。
通式I的化合物的烯醇由于烯醇化的羰基和所得双键的位置和定位的不同而互不相同。在C3和/或C5上的羰基可以进行烯醇化。因此，在各情况下可以在C2/C3、C3/C4、C4/C5碳原子之间形成双键或在C2/C3和C4/C5之间形成共轭双键，且双键又可为E或Z构型。烯醇通常为多种形式的混合形式。
本发明还包括通式III的化合物 式中，X在各情况下相互独立地为F、Cl或Br，R2是烷基、环烷基、烯丙基或苄基。
本发明还包括通式Ib’的烯醇醚 (E和Z异构体)它的烯醇，诸如， (E和Z异构体)式中，X在各情况下相互独立地为F、Cl或Br，R1是烷基、环烷基、芳基或芳烷基，R2是烷基、环烷基、烯丙基或苄基。通式Ib的化合物可与前述的通式I的化合物一样以E异构体和/或Z异构体的形式存在。但是，根据外部的条件，只有C5上的羰基可以被烯醇化。在C2/C3和/或C4/C5上形成的双键的数目和位置对应于通式I的化合物的烯醇的E异构体和Z异构体。
3，3，3-三卤-3，5-二氧代己酸烷基酯可通过前述的方法由4-甲氧基-6-三卤甲基吡喃-2-酮制得。较佳地，6，6，6-三氟-3，5-二氧代己酸甲酯由4-甲氧基-6-三氟甲基吡喃-2-酮制得。
实施例以下非限制性实施例说明了本发明方法的步骤。
实施例14-甲氧基-6-三氟甲基吡喃-2-酮(III；R2＝甲基，X＝氟)向4-羟基-6-三氟甲基吡喃-2-酮(3.0克，17毫摩尔)的丙酮(50毫升)溶液中加入碳酸钠(1.35克，13毫摩尔)和硫酸二甲酯(2.17克，17毫摩尔)。将混合物在回流下加热3小时，然后冷却，过滤。浓缩滤液，得到2.9克棕色油状的粗产物。用环己烷结晶，可以得到无色针状的4-甲氧基-6-三氟甲基吡喃-2-酮(2.74克，14毫摩尔，83％)，其熔点为61℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.01(d，J＝1.6Hz，1H)，5.98(d，J＝1.6Hz，1H)，3.7(s，3H)。
实施例26，6，6-三氟-2-甲氧基-5-氧代-2-己酸甲酯(Ib；R1＝R2＝甲基，X＝氟)及其烯醇和其E异构体和Z异构体， 将4-甲氧基-6-三氟甲基吡喃-2-酮(2.7克，14毫摩尔)的甲醇镁溶液(8.5％Mg(OMe)2，8.36克，8毫摩尔)在回流下加热16小时。溶液浓缩，用水和乙酸乙酯处理，加入稀盐酸将有机相的pH调节到5。分离出有机相，进行干燥和浓缩。得到1.5克黄色油状的粗产物。在0.04毫巴和约160℃下进行库格尔若蒸馏，得到浅黄色油状的6，6，6-三氟-3-甲氧基-5-氧代-2-己酸甲酯(1.50克，6.6毫摩尔，48％)。
主要化合物的数据1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(烯醇形式Ib的共振线，没有E/Z测试)6.05(s，1H)，3.9(s，3H)，3.82(s，2H)，3.62(s，3H)。
19F-NMR(386MHz，DMSO-d6)δ-76.8。
MS227[M+H]+。
实施例36，6，6-三氟-3，5-二氧代己酸甲酯(I；R1＝甲基，X＝氟)及其烯醇和其E异构体和Z异构体 将4-甲氧基-6-三氟甲基吡喃-2-酮(10克，52毫摩尔)的甲醇镁溶液(8.5％Mg(OMe)2，62.8克，61毫摩尔)在回流下加热2小时。向反应溶液中加入浓HCl水溶液(25.5克，250毫摩尔)，将该混合物在回流下再加热2小时，然后冷却，在真空下浓缩到原始体积的约20％。将剩余物与10毫升二氯甲烷和10毫升水混合。分离出有机相，并用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。在0.04毫巴和约160℃下进行库格尔若蒸馏，得到浅黄色油状6，6，6-三氟-3，5-二氧代己酸甲酯(2.8克，13毫摩尔，26％)。
主要化合物的数据1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(烯醇形式Ia’的共振线，没有E/Z测试)6.0(br，2H)，3.8(s，2H)，3.65(s，3H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(烯醇形式Ia’的共振线，没有E/Z测试)181.6(s)，167.7(s)，116.9(q，1JC-F286Hz)，95.9(t)，52.0(q)，49.7(t)，C-3未检测出。
MS212(M+)。
权利要求
1.一种制备通式I的化合物及其烯醇和其E异构体和Z异构体的方法， 式中，X在各情况下相互独立地为氟、氯或溴，R1是烷基、环烷基、芳基或芳烷基，其特征在于首先使通式II化合物的羟基与通式为(R2O)2SO2的化合物或与通式为Y-R2的化合物反应而将通式II的化合物转化为通式III的化合物，然后通式III的化合物与通式为 的金属醇化物反应，接着用强酸进行处理，而转化为通式I的化合物和/或其烯醇，其中通式II为 式中，X如上所定义；通式(R2O)2SO2和通式Y-R2中，Y是甲苯磺酰基、氯、溴或碘，R2在各情况下如上所定义；通式III为 式中，R2是烷基、环烷基、烯丙基或苄基，X如上所定义；通式 中R1是烷基、环烷基、芳基或芳烷基，Mn+是碱金属阳离子或碱土金属阳离子，n＝1或2。
2.一种制备通式Ib的烯醇醚及其烯醇和其E异构体和Z异构体的方法， 式中，X在各情况下相互独立地为F、Cl或Br，R1是烷基、环烷基、芳基或芳烷基，R2是烷基、环烷基、烯丙基或苄基，其特征在于首先使通式II化合物的羟基与通式为(R2O)2SO2的化合物或与通式为Y-R2的化合物反应而将通式II的化合物转化为通式III的化合物，然后通式III的化合物与通式为 的金属醇化物反应，接着任选用弱酸进行处理，而转化为通式Ib的烯醇醚和／或其烯醇，其中通式II为 式中，X如上所定义；通式(R2O)2SO2和通式Y-R2中，Y是甲苯磺酰基、氯、溴或碘，R2在各情况下如上所定义；通式III为 式中，R2是烷基、环烷基、烯丙基或苄基，X如上所定义；通式 中R1是烷基、环烷基、芳基或芳烷基，Mn+是碱金属阳离子或碱土金属阳离子，n＝1或2。
3.通式III的化合物， 式中，X在各情况下相互独立地为F、Cl或Br，R2是烷基、环烷基、烯丙基或苄基。
4.通式Ib的化合物及其烯醇和其E异构体和Z异构体， 式中，X在各情况下相互独立地为氟、氯或溴，R1是烷基、环烷基、芳基或芳烷基，R2是烷基、环烷基、烯丙基或苄基。
全文摘要
本发明涉及一种制备通式(I)的6，6，6－三卤－3，5－二氧代己酸酯以及它的烯醇和其E异构体和Z异构体的方法，(见图I)式中，X各自独立地表示氟、氯或溴，R
文档编号C07C69/716GK1871202SQ200480031436
公开日2006年11月29日 申请日期2004年10月22日 优先权日2003年10月24日
发明者P·汉塞尔曼, W·温吉尔 申请人:隆萨股份公司