制备ccr-2拮抗剂的方法

专利名称：制备ccr-2拮抗剂的方法
专利说明制备CCR-2拮抗剂的方法
背景技术：
2003年4月25日提交的国际专利申请US03/12929和2003年4月25日提交的US03/13042公开了四氢吡喃基环戊基四氢吡啶并吡啶化合物。这些化合物可用于治疗人或其他物种的可用趋化因子受体功能的抑制剂、调节剂或促进剂治疗的疾病或病症。这样的疾病或功能包括在上述参考专利申请中提及的那些。
((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺，1
是强效CCR-2抑制剂。国际专利申请US03/12929和US03/13042中描述了化合物1的实验室制备，包括实验室制备用于合成化合物1的一些中间体和前体。
合成化合物1的现有技术的效率低并且耗时，因此从生产的角度来看是高成本的。例如，二氮杂萘构建单元的合成包括9个单独的步骤，并且需要使用几种昂贵的试剂，这妨碍了整个合成过程的效率。类似地，环戊烯构建单元的合成导致产生高比例的不希望的立体异构体。该合成的其它方面同样是低效率、高成本和/或不能进行商业化生产。此外，以前合成的化合物1的盐酸盐表现出不理想的溶解性、加工性(例如吸湿性)和其它性质。因此，需要能够实现大规模生产配制、贮存和配送的合成化合物1的改进途径。还需要开发出化合物1的改进的盐形式。
发明概述 本发明提供了用于制备((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺及其琥珀酸盐的高效合成方法。本发明还提供了用于制备以下中间体和前体的高效合成中间体(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮；(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸；和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘；和前体(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺。本发明还提供了((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺的琥珀酸盐的优良性质。
发明详述 在一个方面，本发明提供了制备(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺，2的方法
包括以下步骤 (1)将(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘反应以形成6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘； (2)用羟基胺处理6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘以形成(1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-胺；和 (3)将(1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-胺与(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮通过还原胺化来偶联。
在另一个方面，本发明提供了制备((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺，1的方法
包括以下步骤 (4)将(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺氢化。
在本发明的另一个方面(在下面更详细地描述)中，氢化步骤是在形成化合物2之前完成的。
(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺，2和((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺，1的合成如反应方案1所示 反应方案1
N-((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)-N-[(顺式-3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺，1是通过依次偶联3个构建单元化合物4、5和6(下面的反应方案3、4和5)而合成的。在甲磺酰氯存在下进行3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘，5与(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸，4之间的酰胺化反应，获得了6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘。作为直达方法，在该阶段使用羟基胺进行吡咯基团的脱保护，获得了胺盐。在三丁基胺缓冲剂存在下，使用NaBH(OAc)3，将该胺盐与(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮，6通过还原胺化偶联，获得(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺，2.然后将化合物2的环戊烯部分氢化，形成了游离碱化合物1。
在另一个方面，本发明提供了制备((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸盐，3的方法
包括以下步骤 (5)将((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺，1与琥珀酸接触。
任选地，在步骤(5)之前，可采用重结晶纯化琥珀酸盐或其它盐例如苯磺酸盐形式的化合物1，然后进行脱盐。在下面的实施例中描述了以该方式的纯化。
化合物3，琥珀酸盐的合成如反应方案2所示 反应方案2
在另一个方面，本发明提供了制备中间体(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸，4的方法，包括以下步骤 (1)将(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸与MeOH在亚硫酰氯存在下反应以形成(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯； (2)将所述(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯与乙酰丙酮反应以形成(1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环戊-2-烯-1-甲酸甲酯； (3)将所述(1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环戊-2-烯-1-甲酸甲酯与2-碘丙烷反应以形成(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯；和 (4)将所述(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯与NaOH和MeOH反应以形成(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸。
(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸，4的合成如反应方案3所示 反应方案3
通过在甲醇中用亚硫酰氯处理，将(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸转化成相应的甲酯。然后通过在DIEA存在下将(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯与2，4-戊二酮反应来合成(1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环戊-2-烯-1-甲酸甲酯。接下来的用碘丙烷将(1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环戊-2-烯-1-甲酸甲酯的烷基化是使用二(三甲基甲硅烷基)氨基锂作为碱来进行的。之后将所得烷基化产物水解以形成(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸4。
虽然上面的描述假定环戊烯部分将在以后的步骤中被氢化以获得环戊烷，但是实际上，许多在反应方案1和3中描绘的化合物可以在一个插入的步骤中被氢化以生成环戊烷类似物(由于在该方法期间如果存在的话吡咯保护基也将被还原成吡咯烷，可以采用另一种保护基)。
此外，在本发明该方面的另一个特征中，可以合成具有除2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基之外的保护基的中间体。因此，化学领域技术人员将采用以下通式所示的中间体化合物
其中保护基“pG1”包括但不限于叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、烷氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、2，4-二硝基苯磺酰基、苄基、三苯基甲基、亚胺(例如二苯基亚甲基)和本领域已知的其它保护基，例举在Greene，T；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY 1999中。
在另一个方面，本发明提供了制备中间体3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘，5的方法，包括以下步骤 (1)将3，3，3-三氟丙酸与POCl3、DMF、NaPF6和碱反应以形成N-[3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亚丙-2-烯基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(CF3DT)； (2)将CF3DT与保扩的哌啶酮反应以形成-N-(保护基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘(例如，将CF3DT与BOC-哌啶酮反应以形成-N-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘)；和(3)将所述-N-(保护基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘(例如N-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘)在HCl和甲醇存在下反应以形成-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘。
3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘，5的合成如下面的反应方案4A和4B所示 反应方案4A
反应方案4B
将三氯氧化磷(POCl3)以使得温度保持在10℃以下的速度(约1小时)加到冷却的DMF中。将该反应混合物温热至室温，然后加入3，3，3-三氟丙酸(放热至约45℃)。将该反应混合物温热至50℃，在该温度下保持约4小时。文那米定碱鎓(vinamidinium)形成完成后，让该反应混合物冷却至室温。然后将该反应混合物与5N NaOH一起加到冷却至0℃的NaPF6的水溶液中。控制这两个溶液的加入速度，以使得水浆液的温度保持在10℃以下，并且pH为3-4(加入时间需要约2小时)。加入完成后，将所得黄色浆液在0℃老化1小时，然后过滤以收集固体。将滤饼用冰冷的水浆洗(2次)，用氮气/真空将滤饼干燥。典型产率为85％。
然后将保护的哌啶酮例如BOC保护的哌啶酮在THF中的溶液加到六甲基二甲硅烷基氨基锂(LiN(TMS)2)在THF内的冷(-20℃)溶液中，把温度保持在10℃以下，以形成烯醇锂(约45分钟)。温热至室温后，将该烯醇盐溶液转移到CF3DT在THF内的冷(-20℃)浆液中，加入速度使得内温保持在-10℃以下(约45分钟)。将该混合物在-20℃老化2小时，然后加入乙酸，用30分钟将该混合物温热至室温。然后加入乙酸铵，将该混合物加热至65℃。在65℃保持2小时后，将该反应混合物冷却至室温。然后加入水和庚烷，并分离各层。将有机层用2M柠檬酸水溶液洗涤，然后测定BOC二氮杂萘。典型产率为65％。
接下来，将得自二氮杂萘形成的有机层浓缩，把溶剂换为甲醇。然后加入HCl在IPA中的溶液，将该混合物在60℃加热直至脱保护完成(约1小时)。冷却至室温后，加入水，将pH调节至约10.5。加入IPAc，并分离各层。再用IPAc将水层反萃取2次。将合并的有机层浓缩，把溶剂换为IPA。将该IPA溶液过滤以除去无机盐，将滤饼用IPA洗涤，把合并的滤液和洗涤液再次浓缩至总体积为约5mL/g。将该游离碱/IPA溶液加热至60℃以后，用30分钟加入HCl在IPA中的溶液。在加入约50％时固体是明显的。HCl/IPA的加入完成之后，加入庚烷以完成结晶，并将该浆液冷却至室温。通过过滤分离出固体，用IPA/庚烷洗涤(1mL/g，3次)，然后干燥。从BOC二氮杂萘开始计算的典型产率为75％。
如上所述，可使用具有除叔丁氧基羰基之外的保护基(“PG2”)的哌啶酮。用于二氮杂萘的合成的其它保护基包括但不限于苄氧基羰基、烷氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰基、乙酰基、甲酰基、三氟乙酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、2，4-二硝基苯磺酰基、N-苄基、三苯基甲基和本领域已知的其它保护基，例举在Greene，T；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，JohnWiley&Sons，Inc.，New York，NY 1999中。
在另一个方面，本发明提供了制备中间体(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮，6的方法，所述方法包括以下步骤 (1)将四氢-4H-吡喃-4-酮与原甲酸三丙酯和氯苯反应以形成4-丙氧基四氢-2H-吡喃-乙烯； (2)将所述4-丙氧基四氢-2H-吡喃-乙烯在丙酮、水、氢化奎尼定-1，4-酞嗪二基二醚(DHQD2PHAI)、锇酸钾二水合物和4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(NMO)存在下反应以形成3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-4-磺酸钠盐； (3)将所述3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-4碱酸钠盐与甲醇和原甲酸三甲酯在酸存在下反应以形成4，4-二甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；和 (4)将所述4，4-二甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇在THF、NaOt-Bu、Me2SO4和酸存在下反应以形成(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮。
(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮，6的合成如反应方案5所示 反应方案5
通过在酸催化剂存在下用原甲酸三丙酯处理来将吡喃酮原料转化成酮缩二丙醇。然后将该酮缩二丙醇在氯苯存在下加热。在这些条件下，消除丙醇，获得了丙基烯醇醚。在反应期间，通过蒸馏除去丙醇，来驱动该反应。然后将该烯醇醚粗产物在改进的Sharpless不对称二羟基化条件下氧化。在该反应中，使用N-甲基吗啉氧化物作为化学计量氧化剂。该反应通常给出约80-85％ee的产物α-羟基酮。不直接分离出α-羟基酮，但是加入Na2S2O5水溶液以形成酮的亚硫酸氢盐加合物。从丙酮水混合物中结晶出外消旋亚硫酸氢盐加合物。通过过滤除去外消旋体，所得母液具有通常95-99％的对映体过量(ee)。真空除去丙酮，加入异丙醇，获得了具有高对映体过量的结晶亚硫酸氢盐加合物。将其用HCl和甲醇处理，使用原甲酸三甲酯作为水清除剂，获得了酮缩二甲醇。然后使用NaOt-Bu和Me2SO4将羟基甲基化。向该反应混合物中加入水和HCl，以约96％ee获得了目标α-甲氧基吡喃酮。
本文中使用了几种缩写、首字母缩写和其它速记文。虽然这些术语是本领域技术人员已知的，但是在总结这些术语的表中列出 实施例1 ((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺 步骤1-6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘
将吡咯环戊烯酸(730g，90.4wt％，2.67mmol)和二异丙基乙胺(0.93L，5.34mol)在THF(6.6L)中混合。将所得深色溶液(KF＝195mg/mL)冷却至0℃，然后用1分钟加入甲磺酰氯(228mL，2.94mol)，用几分钟将内温提高至13℃。移去冷却浴，将该混合物在室温老化4小时。将该反应溶液冷却至-15℃，加入四氢二氮杂萘-HCl盐(670g，73.2wt％游离碱同等物，2.42mol)。将该温度提高至23℃，在-25℃冷却下用15分钟加入另一部分二异丙基乙胺(0.93L，534mol)。将该混合物老化大于1小时，然后用5％NaHCO3(16L)稀释。将该产物用乙酸乙酯(EtOAc)(16L)萃取。将有机相用水(10L)洗涤，真空浓缩，用甲醇替换EtOAc至体积为10L。分析酰胺的产率，为定量产率(1.055kg，2.45mol)。
步骤2-(1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二-氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-胺
向在甲醇(10L)内的酰胺(1.055kg，2.45mol)中加入羟基胺-HCl(1kg，14.4mol)、50％羟基胺在水中的溶液(1L，16.3mol)和水(5L)。将所得浆液加热至回流(71℃)，在该温度下保持6小时。将该反应溶液冷却至室温，用10N NaOH将pH调节至11.0。将该反应溶液用水(12L)稀释，用氯苯将产物萃取3次(14L、13L和13L)。将有机层用相同的水(10L)洗涤一次。将含有产物的有机层(0.79kg(分析)，2.24mol，产率为92％)合并，并浓缩。将溶剂换为异丙醇(8L)。加入在IPA中的无水HCl(4.3N，1.4L，6.0mol)。将该混合物浓缩至约～2L。将所得浆液加热至70℃，缓慢地加入正庚烷(8L)。将该浆液冷却，在室温老化过夜(16小时)。将该固体过滤，用20％IPA/庚烷(1.5L)洗涤，在氮气下干燥，获得了1.12kg HCl盐(0.76kg游离碱同等物)，总产率为91％。
步骤3-(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺
将胺二盐酸盐(777g，552g游离碱，1.56mol)在IPAc(3L)中浆化。将该混合物在冰浴中冷却，加入n-Bu3N(860mL，3.61mol)，然后加入异丙醇(260mL，3.40mol)。在5℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(724g，3.42mol)。1小时后，在1℃向该混合物中加入甲氧基吡喃酮在IPAc中的溶液(1.76L 160g/L溶液，2.17mol)。6小时后，将该混合物在饱和NaHCO3水溶液(3L)、水(8L)与EtOAc(10L)之间分配。将水相进一步用EtOAc(15L)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3(4L)萃取，用MgSO4(600g)干燥，然后浓缩。将所得油状物溶解在CH3CN(15L)中，用庚烷(3×4L)萃取。乙腈相含有654g(1.4mol，90％)(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺真空除去溶剂，获得了油状物，其用于最后的氢化步骤。
步骤4-((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺
将步骤3的偶联的环戊烯粗产物(640g)用甲醇(3.2L)稀释，将该溶液浓缩至油状物。用甲醇(3.2L)稀释，将浓缩再重复2次。最后一次浓缩之后，将油状物用甲醇(6.4L)稀释，转移到高压釜中。向高压釜中加入催化剂5％Pd/C(256g)在甲醇(1.4L)中的浆液。在25℃进行氢化(40psi)过夜(18小时)。将该混合物在8L烧结玻璃漏斗中经由solka floc(深度为约1.5in)过滤。将高压釜用甲醇(5.0L)洗涤，使用该洗涤液来洗涤滤饼。将滤饼再次用甲醇(1.3L)洗涤。该顺序洗涤再重复4次。通过LC分析，合并的滤液和洗涤液(总wt＝17.1kg)含有633g(分析)(产率为98.5％)游离碱产物。将滤液和洗涤液浓缩至油状物(770g(分析)，1.634mol)。将该油状物溶解在IPA(3.1L)中，将该溶液浓缩至棕色油状物。用IPA(3.1L)稀释，再重复2次浓缩。
实施例2 ((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸盐 合成1 由苯磺酸盐纯化将得自实施例1的油状物溶解在PA(1.54L)中，转移到结晶烧瓶中。将IPA(2×385mL)洗涤液加到该混合物内。将该溶液温热至56℃，加入苯磺酸(283g，1.79mol)，结果导致温度升至71℃。将该溶液冷却至60℃，加入苯磺酸盐晶种(1g)。将该稀薄的浆液老化30分钟以形成浓厚的晶种床，然后用50分钟加入庚烷(4.62L)。在55-65℃老化2小时后，将该浆液冷却至室温并保持过夜。将该浆液过滤，将湿的滤饼用2∶1庚烷/IPA(2×2.3L)洗涤。将该灰白色固体在N2/真空下干燥，获得了苯磺酸盐(875g，98.3wt％)，为黄褐色固体(调整产率为84％)。将水(11.1L)、IPAc(32L)和((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺苯磺酸盐(1.645kg)加到K2CO3(6.58kg)在水(18.3L)内的溶液中。将该混合物老化15分钟。分离各层，将有机层用水(16L)洗涤。将((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺游离碱(60.5kg含有1.16kg游离碱)的IPAc溶液浓缩至油状物。将所得油状物用乙醇(3.785L)稀释，再次浓缩至油状物。将该稀释和浓缩再重复3次。
合成琥珀酸盐最后一次浓缩后，将油状物用乙醇(4.055L)稀释。然后将该乙醇溶液加热至65℃。一次性加入琥珀酸(294g，2.48mol)，然后用10分钟加入庚烷(530mL)。向该溶液中加入作为晶种的((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸盐(5.8g)在庚烷(50mL)中的浆液。将所得浆液在65℃老化1小时，期间其显著变浓厚。在晶种床老化结束时，用1.5小时加入庚烷(7.54L)。将该浆液在65℃老化2小时，然后让其冷却至室温并保持过夜(约9小时)。过滤该固体，用2∶1庚烷/乙醇(2×2.3L，2mL/g游离碱)洗涤，在N2流下真空干燥2小时。将滤饼打碎，进一步用N2/真空干燥约48小时，获得了1.328kg琥珀酸盐(91.6％)。使用460μm筛网，将干燥的((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸盐产物(1.328g)经由Comil过滤，获得了1.313g。
合成2 形成琥珀酸盐将游离碱(3034.2g)经由1μm管线滤器加到72L烧瓶内，该烧瓶装配有热电偶、高架搅拌器、N2/真空入口和分批浓缩器，该烧瓶已经在11.2L刻上标记。将合并的浓缩物进一步浓缩至约7L，使用17L EtOH以恒定体积将溶剂换为EtOH。将该溶液用EtOH稀释至烧瓶上的11.2L标记。释放真空，用进料漏斗替换分批浓缩器。加入839g琥珀酸，将该混合物温热至65℃。用7分钟加入庚烷(1.4L)。将5g晶种溶解在100mL庚烷中，并加到该混合物内。将该稀薄的浆液老化60分钟以形成浓厚的晶种床，然后用120分钟加入34.9L庚烷。在65℃老化2小时后，将该浆液冷却至室温并保持过夜。母液的LC分析表明损失了6.5mg/mL。将该浆液过滤，把湿的滤饼用2×8L 3/1庚烷/EtOH洗涤，然后用3/1庚烷/EtOH进行4L置换洗涤。将所得灰白色固体在滤器罐中于N2/真空下干燥，获得了3404g黄褐色固体96.7wt％，调整产率为86％，有10.3％的分析损失。
琥珀酸盐的重结晶(任选的)将12.1L EtOH加到凭视觉看上去干净的50L烧瓶中，所述烧瓶装配有真空入口、机械搅拌器、热电偶和入口接合器。加入琥珀酸盐，用4.7L EtOH洗涤。把浆液温热至65℃，在静态真空下经由1μm管线滤器将该溶液转移到72L烧瓶内。当转移完成时，将50L烧瓶用1L EtOH洗涤，经由管线滤器把洗涤液转移到在72L烧瓶内的所述混合物中。将过滤的EtOH溶液在38-44℃以25in Hg浓缩至小于＜12L，在浓缩期间琥珀酸盐结晶。把浆液稀释至12.1L，然后温热至65℃。加入1L庚烷，然后加入14g晶种在300mL庚烷中的浆液。让浆液在65℃老化1小时10分钟，然后用2小时加入17.5L庚烷。让浆液在65℃老化2小时，然后冷却至室温并保持过夜(约13小时)。把浆液过滤以收集固体，将滤饼用2∶1庚烷∶乙醇5.4L浆洗液洗涤，然后用5.4L置换洗涤液和5.4L浆洗液洗涤。将滤饼通过在真空下通入N23小时来进行干燥，然后将滤饼打碎，并用N2/真空进一步干燥约48小时。干燥完成后，将整批产物在置于纤维桶内的双聚合袋中贮存以等待研磨。总共获得了3.018kg琥珀酸盐(产率为93.9％)。
实施例3 (1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸步骤1-(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯
将固体(1R，4S)4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸(1.0kg，7.72mol)溶解在MeOH(3.0L)中。把该浆液冷却至0-5℃。用2小时滴加亚硫酰氯(0.576L，7.92mol)，同时将温度保持在＜20℃。在亚硫酰氯的加入完成后，移去冷却浴，将该反应混合物在20℃老化1-2小时。然后用1-2小时将该产物混合物滴加到IPAc(22.5L)中，由此产物作为盐酸盐直接从溶液中结晶出来。将该混合物过滤，真空干燥过夜，获得了该氨基环戊烯甲酯盐酸盐(1081g，产率为77％)。
步骤2-(1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环戊-2-烯-1-甲酸甲酯
在氮气氛下于20℃，将固体氨基环戊烯甲酯盐(1.076kg，6.059mol)溶解在MeOH(3L，2M)中。加入二异丙基乙胺(DIEA，0.78kg，6.059mol)，然后加入丙酮基丙酮(0.711kg，6.241mol)。该混合物具有放热，使得温度升至32-35℃。然后将该反应混合物在25℃老化16小时。将该混合物用IPAc(9-10L)稀释，用10％NH4Cl(2×3L)和5％盐水(2×3L)洗涤。将该IPAc混合物用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至油状物。使用THF(3L)作为冲洗液，将该混合物再次浓缩至油状物。将该对客气敏感的吡咯-保护的氨基环戊烯甲酸酯(1189g，产率为92％)在氮气氛下于5-7℃贮存直至开始烷基化步骤。
步骤3-(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯
在-20℃，将溶解在THF(1.2L)中的该吡咯甲酯(1189g)用40分钟滴加到1M六甲基乙硅氮烷锂(lithium hexamethyldisilazide)(LHMDS)在THF内的溶液(8.65L，8.650mol)中。将该混合物老化30分钟，用1小时加入2-碘丙烷。将该混合物老化1小时，然后用2小时温热至20℃，在20℃老化1-2小时直至HPLC表面反应完全(＜0.5％原料)。将该混合物加到6％NH4Cl溶液(10L)中。加入IPAc(20L)，并分离各层。将有机层用6％NH4Cl水溶液(10L)、5％盐水(2×10L)洗涤，浓缩至油状物。将该对空气敏感的烷基化吡咯甲酯(1419g，产率为98％)在氮气氛下于5-7贮存直至进行皂化。
步骤4-(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸
将该烷基化吡咯甲酯(1.38kg，5.197mol)溶解在MeOH(7.7L)中。加入DI水(2.5L)，然后加入10N NaOH(2.08L，20.786mol)。然后将该混合物在65℃加热16小时。将该混合物冷却至10℃。通过用浓盐酸把pH调节至4.5来让产物结晶。把该浆液老化1小时，向该混合物中加入DI水(15L)。把浆液在20-25℃老化18小时。将该固体过滤，用10％MeOH/DI水洗涤，在真空烘箱中干燥(40-50℃，25-26”Hg)，获得了烷基化吡咯环戊烯酸(1223g，产率为95％)。
实施例4 3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘 步骤1-N-[3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亚丙-2-烯基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(CF3DT)
在4℃，用1小时将三氯氧化磷(1.1L，11.8mol)加到二甲基甲酰胺(2.6L)中，让该反应混合物温热至20℃。用6分钟加入3，3，3-三氟丙酸(TFPA)(771g，6.02mol)。然后将该反应混合物在50-60℃老化4小时，之后让其冷却至室温。将TFPA/POCl3/DMF反应混合物加到5L进料漏斗中。将该反应烧瓶用DMF，3×75mL洗涤，液把洗涤液转移到5L进料漏斗中。在4℃冷却下，把六氟磷酸(980mL，60wt％水溶液)加到水(7.1L)。缓慢地加入氢氧化钠(5N，2.0L)，同时将内温保持在15℃以下。然后将该溶液冷却至0℃。把氢氧化钠(5N)加到2L进料漏斗中，同时以使得内温保持在5℃以下的速度加入TFPA/POCl3/DMF反应混合物，pH从3.05变为3.6(在加入大部分期间pH约为3.2)。然后将所得黄色浆液在约0℃老化60分钟。将固体过滤，用冰冷的水(2×4.0L)浆洗，之后在真空下用N2流干燥。总共获得了1.785kg(87％)CF3DT(文那米定碱鎓盐)。
步骤2-N-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘
在-12℃，用45分钟将在THF(2.72L)中的N-BOC-4-哌啶酮(672g)加到二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDS)(3.55L，1.0M在THF中的溶液)在THF(3.7L)中的溶液。让该反应混合物温热至室温。用30分钟将该混合物加到CF3DT(1.17kg)在THF(5.45L)内的冷却至-24℃的浆液中。然后将该反应混合物在约-20℃老化2小时。用3分钟加入乙酸(295mL)。用1小时15分钟将该反应混合物温热至20℃，一次性加入乙酸铵(741g)。将该反应混合物温热至64℃，在该温度下老化2小时。将该反应混合物冷却至室温，然后用水(15.4L)和甲基环己烷(15.4L)稀释。搅拌该混合物，停止搅拌，分离各层以沉降。除去下面的水层，将有机层用2M柠檬酸水溶液(6.2L)洗涤。搅拌并且分离各层之后，有机层(总重量＝19.8kg)的LC分析表面，获得了617g(产率为64％)BOC二氮杂萘。
步骤3-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘
将得自上面的二氮杂萘形成的含有N-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘的有机层(总重量为34.2，含有989g BOC二氮杂萘)浓缩至油状物。将残余物用甲醇(6L)稀释，将溶液浓缩至油状物。向残余物中加入甲醇(6L)，将该溶液浓缩至2.3L。将该溶液用甲醇稀释至体积为7.3L，加入4.58M HCl在IPA中的溶液(3.6L)。将该溶液加热至55℃，老化1小时。冷却至室温后，加入水(5L)。然后小心地加入K2CO3(2.28kg)在水(5L)中的溶液(pH＝10)。将该混合物用IPAc(3×10L)萃取。有机萃取液含有601g(91％)脱保护的二氮杂萘。将合并的有机层浓缩，把残余物用IPA(6L)稀释，并再浓缩。将所得油状物用IPA(6L)稀释，将该溶液浓缩至总体积为约2L。将该溶液经由烧结玻璃漏斗过滤，用IPA(3×1L)洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩至约0.5，然后用IPA(1.95L)稀释。将该溶液加热至60℃，用40分钟加入HCl在IPA中的溶液(790mL，滴定测得为4.33M)。在加入期间，固体的形成变得明显。用30分钟加入庚烷(2.75L)，然后停止加热，让浆液冷却至室温并保持过夜。再加入HC1/IPA(80mL)和庚烷(2×1.38L)。将固体过滤，用2∶1庚烷/IPA(3×550mL)洗涤，在氮气流下真空干燥，获得了678.8g 3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘(497g，73.2％重量的游离碱)，由BOC二氮杂萘计的产率为75％。
实施例5 (3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮 步骤1-四氢-4H-吡喃-4-酮向装配有机械搅拌器、热电偶和氮气入口的22L圆底烧瓶内进料四氢-4H-吡喃-4-酮(3.00kg，30.0mol)和原甲酸三丙酯(5.70kg，30.0mol)。将用于该进料的泵用氯苯(300mL)冲洗，把冲洗液加到该烧瓶内。将所得溶液在冰浴中冷却至5℃。一次性加入之前依次用DI水和丙醇洗涤并干燥的Amberlyst-15(60g)。将该混合物在室温搅拌16小时。这提供了2的溶液(GC)。将该混合物在真空下(75mm Hg)浓缩。通过经由solka floc垫过滤来除去固体，将滤饼用MTBE(2L)洗涤。将滤液用MTBE(26L)稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液(24L)和水(2×16L)萃取。将有机相在真空(500mmHg)下浓缩以除去MTBE。当内温达到44℃以后，加入氯苯(3L)。使用填充柱继续进行蒸馏，蒸馏速度使得蒸气温度保持在约85-90℃。定期加入氯苯，以保持恒定体积。总共使用15L。在蒸馏期间，将该混合物的温度保持在122-125℃。16小时后，GC分析表明转化比例＞9∶1。将真空升至50mm Hg，把该反应蒸馏，获得3(3.13kg，产率为73％)与氯苯的53wt％溶液。
步骤2-3，4-二羟基-四氢-2-H-吡喃-4-磺酸，钠盐向装配有机械搅拌器、氮气入口和热电偶的50L圆底烧瓶内进料丙酮(12.7L)和水(1.28L)。向溶剂中依次加入氢化奎尼定-1，4-酞嗪二基二醚(DHQD2PHAI，54.8g，0.070mol)、锇酸钾脱二合物(12.95g，0.035mol)和4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(NMO，1.078kg，7.74mol)，将所得溶液冷却至0℃。用7小时加入该丙基烯醇醚(1.85kg，54wt％溶液，7.03mol)，同时将反应温度保持在约0℃。加入新制备的Na2S2O5(802g，4.22mol)与水(5.63L)的溶液，然后加入冰醋酸(1.2L)。在室温老化16小时后，通过过滤除去固体，将滤液真空浓缩以除去丙酮。用3.5小时加入异丙醇(28L)，获得无色浆液。在玻璃料上收集固体，用异丙醇(6L)洗涤，在真空烘箱中干燥，获得了958g 92wt％(分离后的产率为57％)产物，其是97.2％ee。
步骤3-4，4-二甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇向装配有机械搅拌器、5L进料漏斗、氮气入口和热电偶的22L圆底烧瓶中进料亚硫酸氢盐加合物(893g 92wt％固体，4.06mol)、MeOH(8.1L)和原甲酸三甲酯(948g，8.93mol)。将所得浆液温热至50℃，用40分钟经由进料漏斗加入1.89M HCl在MeOH中的溶液(2.48L，4.69mol)。将该浆液冷却至7℃，以缓慢液流方式加入50wt％NaOH(340mL)。在玻璃料上收集固体，使用总共12L搅拌将滤液中的溶剂换为甲苯。将该混合物浓缩至约3L，然后通过过滤除去固体，用THF(2L)洗涤滤饼。获得了含有577g产物(3.56mol，在5.33L中，产率为88％，97.5％ee)的溶液。步骤4-(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮向装配有热电偶、氮气入口和进料漏斗的22L圆底烧瓶中进料6的溶液(3.56mol，在5.33L中)和THF(5.8L)。溶液的KF表明存在1.11摩尔水。一次性加入NaOt-Bu(494g，5.14mol)，获得了澄清的黄色溶液。将烧瓶浸入在冰浴中，用20分钟加入Me2SO4(737g，5.84mol)，把内温保持在36℃以上。移去冷却浴，将该反应混合物老化4小时，获得了粗产物溶液。加入水(1.5L)，然后加入2N HCl(840mL)。该两相混合物的表观pH为0.6。在室温保持20小时后，加入NaHCO3(497g)，将该混合物用IPAc(4×5L)萃取。将合并的有机相浓缩，用玻璃料除去残余固体，获得了产物的溶液(429g，在2.635kg溶液中，d＝0.914，149g/L，产率为93％，97.2％ee)。
虽然已经描述了本发明，并且用其一些特定的具体实施方案对其进行了举例说明，但是本领域技术人员应当理解，在不背离本发明实质和范围的情况下，可以做出不同的适应性变化、改变、修饰、取代、删除或加入操作和方案。例如，对于任何适应症，在采用上述本发明化合物时，除了本文给出的具体剂量之外的有效剂量可以是适用的，这是被治疗哺乳动物的反应性的变化的结果。同样，所观测到的特定药理反应可根据所选择的具体活性化合物或者是否存在药物载体以及所采用的制剂类型和给药方式而改变，并且这样的预计的结果改变或不同是根据本发明的目的和实施。因此，本发明应当由权利要求书的范围来限定，并且权利要求书应当做尽可能合理的宽地解释。
权利要求
1.制备(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺的方法，所述方法包括以下步骤
(1)将(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘反应；
(2)用羟基胺处理6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘；和(3)将(1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-胺与(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮偶联。
2.制备((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺的方法，所述方法包括以下步骤
(1)将(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘反应；
(2)用羟基胺处理6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘；
(3)将(1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-胺与(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮偶联；和
(4)将(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺氢化。
3.制备((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸盐的方法，所述方法包括以下步骤
(1)将(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘反应；
(2)用羟基胺处理6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘；
(3)将(1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-胺与(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮偶联；
(4)将(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺氢化；和
(5)将((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺与琥珀酸接触。
4.制备(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸的方法，所述方法包括以下步骤
(1)将(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸与MeOH和亚硫酰氯反应；
(2)将(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯与乙酰丙酮反应；
(3)将所述(1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环戊-2-烯-1-甲酸甲酯与2-碘丙烷反应；和
(4)将所述(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯与NaOH和MeOH反应。
5.制备下式所示化合物的方法
所述方法包括以下步骤
(1)将(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸与MeOH和亚硫酰氯反应；
(2)给(1)的产物加上保护基(P.G.1)以形成
(3)将步骤(2)的产物与2-碘丙烷反应以形成
和
(4)将步骤(3)的产物与NaOH和MeOH反应。
6.权利要求5的方法，其中所述保护基选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、烷氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰基、甲酰基、三氟乙酰基、乙酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、2，4-二硝基苯磺酰基、苄基、三苯基甲基和各种亚胺(包括二苯基亚甲基亚胺)。
7.制备3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘的方法，所述方法包括以下步骤
(1)将3，3，3-三氟丙酸与POCl3、DMF、NaPF6和碱反应；
(2)将CF3DT与保护的哌啶酮反应；和
(3)将N-(保护基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘在HCl和甲醇存在下反应。
8.权利要求7的方法，其中所述保护基选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、烷氧基羰基、烯丙氧基羰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、2，4-二硝基苯磺酰基、苯甲酰基、乙酰基、甲酰基、三氟乙酰基、N-苄基和三苯基甲基。
9.权利要求7的方法，其中所述保护基是叔丁氧基羰基(BOC)。
10.制备(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮的方法，所述方法包括以下步骤
(1)将四氢-4H-吡喃-4-酮与原甲酸三丙酯和氯苯反应；
(2)将4-丙氧基四氢-2H-吡喃-乙烯在丙酮、水、氢化奎尼定-1，4-酞嗪二基二醚(DHQD2PHAI)、锇酸钾二水合物和4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(NMO)存在下反应；
(3)将3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-4-磺酸钠盐与甲醇和原甲酸三甲酯在酸存在下反应；和
(4)将4，4-二甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇在THF、NaOt-Bu、Me2SO4和酸存在下反应。
全文摘要
本发明提供了用于制备((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺及其琥珀酸盐的高效率合成。本发明还提供了用于制备中间体(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮；(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸；和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘；以及用于制备前体(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺的高效率合成。本发明还涉及((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸盐的优良特性。
文档编号C07C311/20GK101160286SQ200480031591
公开日2008年4月9日 申请日期2004年10月25日 优先权日2003年10月27日
发明者D·柴, F·弗莱茨, 敏 葛, S·赫尔纳, G·亚瓦迪, M·詹森, R·拉森, W·李, D·纳尔逊, E·苏米加拉, 杨立虎, 周昌友 申请人:默克公司