专利名称：制备西酞普兰的方法
技术领域：
本发明涉及一种以一个系列反应制备1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈和其可药用盐的方法。
背景技术：
所述化合物的结构式如下所示， 其是一种众所周知的活性药物，其国际命名“西酞普兰”更为人们所熟知，该化合物以氢溴酸盐(bromhydrate)的形式被用于制备治疗抑郁的药物组合物。
西酞普兰在比利时专利申请BE-850401(以及在其相应的美国专利US-4,136,193)中被首次公开；一些专利文件也对其制备进行了描述。
较好地，EP-171943描述了一种合成方法，其具有两个连续的格利雅(Grignard)反应，由5-氰基2-苯并[c]呋喃酮开始，第一个反应使用溴化4-氟苯基镁进行，第二个反应用由此获得的镁衍生物(式A) 和氯化3-(二甲基氨基)丙基镁进行，首先得到一种镁中间体(式B)，
然后，在酸水解后得到西酞普兰的二醇(式C)前体。
具体地，EP-171943将溴化4-氟苯基镁与5-氰基2-苯并[c]呋喃酮之间的反应描述为一种缓慢机理，以便说明如下所述的那样，在缓慢转化后由另一种中间体(A’)得到了式(A)的中间体 随后的中间体(A)与氯化3-(二甲基氨基)丙基镁之间的反应也被描述为一个缓慢的过程(实施例公开的反应时间为一夜)。
发明概述本发明描述了按照以下路线由5-氰基2-苯并[c]呋喃酮制备西酞普兰的方法
其中X是卤素，优选氯或溴。
该方法非常容易并且十分迅速，其不涉及形成上述中间体(A)、(A’)和(C)，其使得可以无需分离中间体I而获得西酞普兰。
更详细地，中间体I是通过加入溴化4-氟苯基镁和氯化3-二甲基氨基丙基镁而由5-氰基2-苯并[c]呋喃酮合成的。与EP-171943不同，该反应基本上是瞬时发生的；此外，在混合物加入结束时，可通过直接向反应混合物中加入酸(优选85％的正磷酸(orto phosphoric acid))来进行环化，其具有极大的操作优点；在蒸馏溶剂(优选四氢呋喃)后，该反应在约两小时内完成。
随后，用众所周知的萃取方法进行西酞普兰的分离。
本发明涉及一种制备西酞普兰的新方法，其包括a)使5-氰基2-苯并[c]呋喃酮与卤化4-氟苯基镁和卤化3-二甲基氨基丙基镁反应；b)将所得的混合物用pK为0至3、优选2至3的有机酸或无机酸处理。
在本发明的一个优选实施方案中，使用溴化4-氟苯基镁和氯化3-二甲基氨基丙基镁；此外，所述的pK为0至3的酸优选地是正磷酸。根据一种优选的进行方式，本发明的方法“一锅”式地进行，无需分离中间体产物，直至获得西酞普兰。
该反应优选地在无质子极性有机溶剂、优选四氢呋喃和/或甲苯中进行。在实践中，格利雅溶液是如下制备的在溶剂的回流温度(50÷70℃，对四氢呋喃而言优选70℃)下，在存在痕量碘化物的情况下将4-氟溴苯在所述的无质子极性有机溶剂(优选四氢呋喃和/或甲苯)中的溶液加入到镁屑(magnesium turnings)中，约30分钟后，冷却至室温。另外独立地，在溶剂的回流温度下，在存在痕量碘化物的情况下将溴乙烷在相同有机溶剂中的溶液加入到镁屑中；将该混合物维持在该温度下，将3-二甲基氨基丙基氯加入到相同的溶剂中，再保持回流30分钟，然后将其冷却至室温。然后，在室温下将两种溶液混合在一起。
在-20÷+20℃下，优选地在-10÷0℃下，将该混合物加入到在相同无质子极性有机溶剂、优选四氢呋喃中的5-氰基2-苯并[c]呋喃酮混悬液中。该反应通常在加入结束时完成。
然后，在-10÷+20℃下，优选地在0÷+10℃下，向反应混合物中加入pK为0至3的酸，优选正磷酸；然后，将该混合物加热至55÷85℃，优选加热至约65℃，以便蒸馏出所有四氢呋喃。在蒸馏结束时，将混合物在60÷90℃、优选在70÷80℃下保持1÷3小时，优选保持约2小时，得到西酞普兰。
更一般地，环合既可以用无机酸、例如硫酸或磷酸来完成，又可以用有机酸来完成；另外，环合还可以用膦、优选用三苯基膦来完成。
另一种可能是使中间体I与不稳定的成酯基团反应，然后使如此获得的酯与碱反应；优选地，所述的不稳定的成酯基团选自有机酸的卤化物或酸酐，而所述的碱选自三乙胺、二甲基苯胺或吡啶。有机酸的卤化物可以是甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸的卤化物，而所述的卤化物优选地是氯化物。
在该反应的一个优选实施方案中，每摩尔5-氰基2-苯并[c]呋喃酮使用1.8至2.0摩尔、优选约1.8摩尔的卤化4-氟苯基镁和1.09至1.2摩尔、优选约1.1摩尔的卤化3-二甲基氨基丙基镁。
根据本发明的最佳实施方式，为了减少可能的不希望的副产物产生，每摩尔卤化3-二甲基氨基丙基镁使用1.7至1.6摩尔、优选约1.64摩尔的卤化4-氟苯基镁；该摩尔比可以例如通过将3.4重量份20％的卤化4-氟苯基镁在所述有机溶剂中的溶液和1重量份30％的氯化二甲基氨基丙基镁在所述有机溶剂中的溶液混合来获得。
此外，对每摩尔5-氰基2-苯并[c]呋喃酮而言，该反应在1.0至1.6升溶剂、优选约1.2升溶剂中进行。
pK为0至3的酸并且特别是正磷酸的使用浓度通常为55至95重量％，特别优选约85％。
西酞普兰是通过萃取获得的，优选地用甲苯/水首先在酸性环境中萃取，然后在碱性环境中萃取。
总体而言，本发明用一种简单的新合成方法大大降低了反应和后处理时间。以下实施例仅仅用于对本发明进行举例说明，而并非旨在限制本发明。
实施例11)20％的溴化4-氟苯基镁在四氢呋喃中的溶液在室温、氮气下，将53.5g镁屑(2.2mol)和0.3g碘化物装入一个4-升的反应器中。然后，将该混合物加热至70℃并在1小时中滴加369.5g(2.11mol)4-氟溴苯在1960ml四氢呋喃(5.3倍于4-氟溴苯的体积)中的溶液。加入后，将混合物加热至回流温度(68÷70℃)达30分钟，然后将其冷却至25℃。
得到2000g 20％的溴化4-氟苯基镁在四氢呋喃中的溶液(将其保持在氮气下并避光)。
2)30％的氯化二甲基氨基丙基镁在四氢呋喃中的溶液在室温、氮气下，将39.22g(1.61mol)镁屑和0.3g碘化物装入一个2-升的反应器中。然后，将该混合物加热至70℃并在15分钟中滴加4.53ml(0.061mol)溴乙烷在72ml四氢呋喃中的溶液。该反应被迅速引发(seeded)。滴加208.77g(1.90mol)二甲基氨基丙基氯在545ml四氢呋喃中的溶液。加入后，将混合物加热至回流温度(68÷70℃)达30分钟，然后将其冷却至25℃。
得到774.1g 30％的氯化二甲基氨基丙基镁在四氢呋喃中的溶液(将其保持在氮气下并避光)。
3)西酞普兰(通过正磷酸)在室温下，制备1150g(1.15mol)20％的溴化4-氟苯基镁溶液和338g(0.69mol)30％的氯化二甲基氨基丙基镁溶液的混合物。
然后，在-0÷0℃、氮气下，在约2小时中将所得的混合物加入到100g(0.63mole)5-氰基2-苯并[c]呋喃酮在750ml四氢呋喃中的混合物中。加入后(见注释1)，滴加550ml 85％的正磷酸，将温度保持在10℃以下。加入后，将混合物加热至66℃并蒸馏掉四氢呋喃；然后，将混合物加热至70÷80℃达2小时。由HPLC控制确定反应完成。加入1100ml水和650ml甲苯。
分离各相；用200ml甲苯萃取水相，得到新的水相。
向该新的水相中加入9g活性炭；将该混合物在25℃下搅拌1小时，然后将其在supra panel上过滤并用水(3×50ml)洗涤。将滤液冷却至5-10℃，加入650ml甲苯并加入约1300ml 30％的氢氧化铵溶液直至pH为9.5(将温度保持在15℃以下)。将可能的不溶的盐滤出并用甲苯(约200ml)洗涤panel，分离各相。向有机相中加入300ml水。分离各相。蒸发有机相，得到西酞普兰粗品，为油状物。西酞普兰粗品177g4)西酞普兰氢溴酸盐(成盐)将177g得自前面步骤的西酞普兰粗品溶解于300ml丙酮中；将其冷却至0÷5℃并加入约30ml 62％的氢溴酸直至pH为1。将该混悬液在0÷5℃下搅拌1小时，然后在真空下蒸发掉溶剂。加入200ml丙酮并在40℃下真空蒸发掉溶剂；加入250ml丙酮并将该混悬液在0÷5℃下搅拌一夜。将panel在0÷5℃下用3×50ml丙酮洗涤。将西酞普兰氢溴酸盐粗品在60℃下真空干燥。
西酞普兰氢溴酸盐粗品95.1g5)西酞普兰氢溴酸盐(纯化)将95g西酞普兰氢溴酸盐粗品混悬于192ml去离子水中，将该混悬液加热至60℃，得到溶液。加入5.7g活性炭并将该混合物在60℃下搅拌30分钟。在60℃下将其在supra panel上过滤并在60℃下用去离子水(2×25ml)洗涤panel。
将滤液装入一个500ml的反应器中，将其冷却至0℃并将其搅拌一夜。第二天，在0℃下加入140ml去离子水并将其搅拌5小时。将其过滤，用70ml去离子冷水洗涤panel。
将西酞普兰氢溴酸盐纯品在60℃下真空干燥。
西酞普兰氢溴酸盐纯品68.8g(摩尔收率27％；w/w收率68.8％)。
注释1在向5-氰基2-苯并[c]呋喃酮的混悬液中加入两种格氏试剂的混合物结束时，对样品进行NMR分析(BRUKER AMX 3-400)。
将该1H-NMR与下述EP-171943中所描述的具有2个游离羟基的化合物进行比较。通过比较，表明在中间体I中没有与3位羟基相对应的位于6.50ppm的峰。
实施例21)西酞普兰(通过甲磺酰氯)在-5-0℃、氮气下，向5-氰基2-苯并[c]呋喃酮(100g，0.62mol)在1500ml四氢呋喃中的混悬液中加入20％的溴化4-氟苯基镁在四氢呋喃中的溶液(1100ml，1.1mol)。然后，加入30％的氯化二甲基氨基丙基镁在四氢呋喃中的溶液(491ml，0.96mol)并通过加入15％的氯化铵溶液(1200ml)来终止反应。分离后，蒸发有机相(50℃)，加入50％的水/甲苯混合物(2000ml)并用乙酸(100ml)将pH调至4。向分离出的水相中加入甲苯(1000ml)并通过加入氢氧化铵(170ml)将pH调至9.3。在-5-0℃下，向有机相中加入在THF中的三乙胺(470ml，3.36mol)和甲磺酰氯(47.5ml，0.61mol)。通过加入水(1200ml)来终止反应，分离溶液。向有机相中加入水(2000ml)并用乙酸(230ml)将pH调至5.5。分离各相后，向水溶液中加入甲苯(1000ml)并将pH调至9.3。萃取后，蒸发有机相，得到西酞普兰粗品，为黄色油状物(160g)。
2)西酞普兰盐酸盐(clorhydrate)(成盐)将16.6g得自前面步骤的西酞普兰粗品溶解于44ml 1M HCl的甲醇溶液中并将pH调至1。将该溶液蒸发并加入甲基异丁基酮(MIBK)(80ml)，将该溶液冷却至0℃。滤出固体并用MIBK和丙酮(50ml)洗涤(2×50ml)。得到西酞普兰盐酸盐，为白色固体(8g)。
实施例31)西酞普兰氢溴酸盐(通过三苯基膦)在-8℃、氮气下，向5-氰基2-苯并[c]呋喃酮(10g，0.062mol)在150ml四氢呋喃中的混悬液中加入20％的溴化4-氟苯基镁在四氢呋喃中的溶液(110ml，0.1mol)。然后，加入30％的氯化二甲基氨基丙基镁在四氢呋喃中的溶液(46ml，0.09mol)并通过加入15％的氯化铵溶液(120ml)来终止反应。分离后，蒸发有机相(50℃)，加入50％的水/甲苯混合物(200ml)并用乙酸(10ml)将pH调至4。向分离出的水相中加入甲苯(100ml)并通过加入氢氧化铵(17.9ml)将pH调至9.3。分离有机相，得到17.9 of 2g 4-(4-二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-(羟基丁基)-3-(羟基甲基)-苄腈，为黄色油状物。
将2g 4-(4-二甲基氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-(羟基丁基)-3-(羟基甲基)苄腈(0.021mol)溶解于200ml THF中；在真空下向搅拌着的该溶液中加入16.54g三苯基膦(0.0630mol)。在0℃下，滴加12.9ml溶解于50ml THF中的偶氮二甲酸乙酯(ethyl azadicarboxylate)(0.081mol，相当于3.8mol/mol的起始物)；滴加4.83g叔丁醇钠(0.05mol，相当于2.5mol/mol的起始物)并将该混合物放置过夜。通过加入70ml 1N HCl来终止反应；在蒸发得到残余物后，加入150ml水和150ml甲苯并分离各相。向水相中加入150ml甲苯并通过加入30％的NH3水溶液将pH调至9.4。分离各相，蒸发有机相，将残余物溶解于15ml丙酮中并加入62％HBr直至pH为1。过滤，得到5g 1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4’-氟苯基)-1-3-二羟基苯并呋喃-5-腈氢溴酸盐(I，西酞普兰)粗品。
将该固体溶解于10ml软化水中，加热并将其保持在室温下过夜。得到3.5g 1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4’-氟苯基)-1-3-二羟基苯并呋喃-5-腈氢溴酸盐(I，西酞普兰)，通过HPLC分析测得纯度为99.85％。
权利要求
1.一种制备西酞普兰的方法，其特征在于(a)将5-氰基2-苯并[c]呋喃酮用卤化4-氟苯基镁和卤化3-二甲基氨基丙基镁的混合物进行处理和(b)将所得的混合物用有机酸、无机酸、膦进行处理或者用不稳定的成酯基团和碱进行处理。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于每摩尔5-氰基2-苯并[c]呋喃酮使用1.8至2.0摩尔、优选约1.8摩尔卤化4-氟苯基镁。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于每摩尔5-氰基2-苯并[c]呋喃酮使用1.09至1.2摩尔、优选约1.1摩尔卤化3-二甲基氨基丙基镁。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于每摩尔卤化3-二甲基氨基丙基镁使用1.7至1.6摩尔、优选约1.64摩尔卤化4-氟苯基镁。
5.根据权利要求1-4所述的方法，其特征在于所述的卤化4-氟苯基镁是溴化4-氟苯基镁。
6.根据权利要求1-4所述的方法，其特征在于所述的卤化3-二甲基氨基丙基镁是氯化3-二甲基氨基丙基镁。
7.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其特征在于所述的酸的pK为0至3，优选2至3。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述的酸是正磷酸。
9.根据权利要求7-8所述的方法，其特征在于所用的酸的浓度为55至95重量％，优选浓度为约85重量％。
10.根据权利要求1-6所述的方法，其特征在于所述的膦是三苯基膦。
11.根据权利要求1-6所述的方法，其特征在于所述的不稳定的成酯基团选自有机酸的卤化物或酸酐。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述的有机酸的卤化物是甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸的卤化物。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述的卤化物是氯化物。
14.根据权利要求11-13所述的方法，其特征在于所述的碱选自三乙胺、二甲基苯胺或吡啶。
15.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其特征在于所述的方法是在无质子极性有机溶剂中进行的。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于对于每摩尔5-氰基2-苯并[c]呋喃酮而言所述的方法是在1.0至1.6升溶剂、优选在约1.2升溶剂中进行的。
17.根据权利要求15-16所述的方法，其特征在于所述的溶剂选自四氢呋喃和/或甲苯。
18.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其特征在于步骤(a)是在-20÷+20℃、优选在-10÷0℃下进行的。
19.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其特征在于步骤(b)是在-10÷+20℃、优选在0÷+10℃下进行的。
20.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其特征在于其是在不分离中间产物的情况下进行的。
21.下式的化合物 其中X是卤素，优选氯或溴。
22.权利要求21所述的化合物在西酞普兰的制备中用作中间体的用途。
全文摘要
本发明描述了一种制备西酞普兰和其可药用盐的方法；其是由5－氰基2－苯并[c]呋喃酮开始通过与溴化4－氟苯基镁和氯化3－二甲基氨基丙基镁反应获得的。所得的中间体如上所示，其中X是卤素，优选氯或溴，其在不进行任何分离的情况下被环化。
文档编号C07F3/02GK1875013SQ200480031662
公开日2006年12月6日 申请日期2004年10月22日 优先权日2003年10月28日
发明者G·科蒂切利, G·迪莱尼亚, S·米拉内西 申请人:阿多凯姆技术有限公司