碘鎓盐氟化中的自由基捕获剂的制作方法

专利名称：碘鎓盐氟化中的自由基捕获剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及放射化学领域并且特别涉及放射氟化。具体地，本发明涉及一种碘盐放射氟化的新方法，其中自由基捕获剂包含在反应混合物中。本发明另外的实施方案是使用固相反应的碘盐放射氟化。
背景技术：
使用[18F]氟阴离子以从缺电子芳族环取代合适的离去基团的芳族亲核取代已知是用于生产[18F]氟芳烃的方法。以下举例说明亲核取代反应 其中Xn代表1-4个吸电子基团和L代表合适的离去基团，例如氟、溴、硝基、叔氨基或者碘。
使用亲核放射氟化剂如[18F]氟化铯或者[18F]氟化钾进行放射化学作用。优选地，当放射氟化剂是[18F]氟化钾时，使用相转移剂如KryptofixTM。这些放射氟化剂是由回旋加速器产生的无载体添加的(NCA)[18F]氟化物制备的[如Aigbirhio等人，1995J Fluorine Chem 70p279所述]。
在碘盐放射氟化中使用该反应已经由Pike等报道[1995JChem Soc Chem Comm pp2215-16]，尽管具有可变的放射化学产率(RCY)。RCY可变性的原因是未知的。同一课题组的后续报道[Shah等1998J Chem Soc(Perkin Trans1)pp2043-6和Martin-Santamaria等2000Chem Comm pp649-50]没有提供任何关于可变RCY的更进一步的解释。新近，Wüst等[2001J Labelled Cpd Radiopharm 44pS12-3]报道了苯基碘甲苯磺酸盐与[18F]氟化钾(在KryptofixTM存在下)的反应，产生极低量的所期望的[18F]皮质甾类。而且，本申请人已经发现根据上述方法的碘盐的放射氟化造成所期望的[18F]芳基氟化物产物高度可变的RCY(＜5％至40％)。这种缺乏再现性使得使用碘盐合成[18F]芳基氟化物存在问题。
发明概述由自由基链反应过程造成的碘盐的分解已被确认为所观察到的使用所述碘盐的氟化反应的收率可变性的重要因素。因此，在反应混合物中包含自由基捕获剂阻断了碘盐的自由基链分解途径使得仅仅导致氟化的反应可以发生并且芳基氟化物的收率变得可再现。该反应也可在固相进行。在溶液和固相中，本发明的优选方法都是放射氟化。
发明详述在第一方面中，本发明涉及一种生产芳族氟标记化合物的方法，该方法包括碘盐与氟离子源的氟化，其特征在于反应混合物包含自由基捕获剂。
本发明的“氟离子源”适当地选自氟化钾、氟化铯和氟化四烷基铵。优选的本发明的氟离子源是氟化钾，其最优选用相转移剂例如KryptofixTM激活。
术语“自由基捕获剂”定义为任何与自由基相互作用并且使其减活的试剂。合适的本发明的自由基捕获剂选自2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)、1，2-二苯基乙烯(DPE)、抗坏血酸、对氨基苯甲酸(PABA)、α-生育酚、氢醌、二叔丁基基酚、β-胡萝卜素和龙胆酸。优选的本发明的自由基捕获剂是TEMPO和DPE，最优选TEMPO。
反应混合物通常包含至少1mol％的自由基捕获剂并且优选约2-500mol％。更优选的范围是在反应混合物中约10-400mol％的自由基捕获剂。
术语“碘盐”在本发明中定义为包含Y2I+形式离子的化合物。优选地，本发明的碘盐是式I的化合物 其中Q是氟标记化合物的前体；
R1-R5独立地选自氢、硝基、氰基、卤素、C1-10羟烷基、C2-10羧烷基、C1-10烷基、C2-10烷氧基烷基、C1-10羟烷基、C1-10氨基烷基、C1-10卤烷基、C6-14芳基、C3-12杂芳基、C3-20烷基芳基、C5-12亚芳基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10酰基、C7-10芳酰基、C2-10烷氧羰基、C2-10氨基甲酰基、C2-10氨基甲酰或者C1-10烷基亚璜酰基，或者任何这些基团的保护型式；或者与其相邻的R基团一起形成四至六元环，或者其保护型式；和，Y-是选自三氟甲基磺酸根、全氟丁基磺酸根、甲磺酸根和六氟丁基磺酸根的阴离子。
单独或者作为另一个基团的一部分使用的“烷基”在本文中定义为任何直链的、支化的或者环状的、饱和或者不饱和CnH2n+1基团，其中除非另作说明n是1-6的整数。
单独或者作为另一个基团的一部分使用的“芳基”在本文中定义为任何源自于单环或多环芳烃或者单环或多环杂芳烃的C6-14分子碎片或基团。
术语“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘(包含其同位素)的基团。
可使用保护基化学标准方法实现对R1-R5的合适保护。氟化完成后，任何保护基可由简单方法(其在本领域中也是标准化的)除去。合适的保护和脱保护方法可见于例如Protecting Groups in OrganicSynthesis(Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，John Wiley &Sons Inc.出版)中。
本发明碘盐优选是固体载体键合的，如式II 其中Q是氟标记化合物的前体；和R1-R4和Y-如上式I所定义。
在式II的化合物中，“固体载体”可以是任何合适的固相载体，其不溶于该方法中所用的任何溶剂，但是连接基团可以共价键合至该载体。合适的固体载体的实例包括聚合物如聚苯乙烯(其可以是嵌段接枝的，例如用聚乙二醇)、聚丙烯酰胺或者聚丙烯，或者涂有这种聚合物的玻璃或者硅。固体载体的形式可以是小的离散微粒如珠粒或者小针，或者是盒桶内表面上或微制容器上的涂层。
在式II化合物中，“连接基团”可以是任何合适的有机基团，其用来使反应活性部位充分地与固体载体结构隔开以便使反应活性最大化。适当地，连接基团包括零-四个芳基和/或C1-20烷基、C2-20烷氧基烷基或者C1-20卤烷基，并且任选地一种或多种另外的取代基如氧、卤素、酰胺或者磺酰胺。连接基团也可适当地是聚乙二醇(PEG)连接基团。这种连接基团的实例是固相化学领域技术人员众所周知的。
式I和II的前体Q优选是芳基，其任选地由1-5个独立选自以下基团的取代基取代硝基、氰基、卤素、C1-10羟烷基、C2-10羧烷基、C1-10烷基、C2-10烷氧基烷基、C1-10羟烷基、C1-10氨基烷基、C1-10卤烷基、C6-14芳基、C3-12杂芳基、C3-20烷基芳基、C5-12亚芳基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10酰基、C7-10芳酰基、C2-10烷氧羰基、C2-10氨基甲酰基、C2-10氨基甲酰或者C1-10烷基亚璜酰基，或者任何这些基团的保护型式；或者与其相邻的R基团一起形成四至六元环，或者其保护型式。
尤其优选的前体Q在表I中举例说明。
无论本发明的方法是在溶液中或者在固相进行，本发明的氟标记化合物优选是[18F]-标记化合物并且氟离子源优选是18F-源。最优选地，[18F]-标记化合物是[18F]-标记放射性示踪剂，即，适用于通过物体内特定生物靶的PET成像进行探测的[18F]-标记化合物。
-标记示踪剂优选选自表I第一列中所列的化合物。这些[18F]-标记示踪剂的各自前体在表I第二列中给出，其中P1-P4各自独立地是氢或者保护基。
表1


*对于[18F]-式IIIR1a和R2a独立地选自氢、保护基、C1-6烷基、C1-6羟烷基和C1-6卤烷基；R3a-R10a之一是键合至18F(在[18F]-化合物的情况下)的键或者R3a-R10a之一是键合至式(Ia)中的-I+-基团(在前体的情况下)的键；其它R基团独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氰基和硝基。
最优选的本发明的[18F]-标记化合物是[18F]-DOPA、[18F]-多巴胺和[18F]-氟尿嘧啶，[18F]-DOPA是尤其优选的。
在第二方面中，本发明涉及通过本发明的方法生产的[18F]-标记化合物。
实施例简述实施例1描述了所尝试的用氟化钾氟化二苯基碘三氟甲基磺酸盐。
实施例2描述了在2mol％TEMPO存在下所进行的实施例1的氟化方法。
实施例3描述了已知的二苯基碘三氟甲基磺酸盐放射氟化方法，其造成高度可变的收率。
实施例4描述了在70mol％TEMPO存在下所进行的实施例3的方法。所获得的放射化学产率与没有自由基捕获剂的情况下所获得的放射化学产率显著更一致，这表明由实施例1的方法所观察到的可变性至少部分是由于自由基存在所造成的。
实施例5描述了在50mol％1，2-二苯基乙烯(1，2-DPE)存在下所进行的实施例3的方法。该放射化学产率类似于用TEMPO所获得的放射化学产率，这表明也可以使用替代的自由基捕获剂。
实施例6-10描述了在不同TEMPO量存在下各种其他碘盐的放射氟化。获得了类似于实施例4中在TEMPO存在下二苯基碘三氟甲基磺酸盐放射氟化所获得的放射化学产率的放射化学产率，这表明其他碘盐可以通过本发明的方法进行放射氟化。
实施例11描述了在碘盐被固定到固相的情况下如何进行放射氟化反应。如已经由溶液相方法所证明的，可以预料使用这种方法也可获得一致的放射化学产率。
实施例12-15描述了各种固相键合的碘盐的制备方法，其可以通过本发明的方法氟化或放射氟化。
实施例对比实施例1在没有自由基捕获剂的情况下二苯基碘三氟甲基磺酸盐的氟化


实验在NMR管中制备在D3-乙腈(0.5ml)中的氟化钾(5.8mg，0.1mmol)和2，2，2-Kryptofix(37.6mg，0.1mmol)的溶液。向其中添加在D3-乙腈(0.5ml)中的二苯基碘三氟甲基磺酸盐(43mg，0.1mmol)。对该混合物进行NMR(1H、13C和19F NMR)并且与单独的起始组分的1H、13C和19F NMR(视情况而定)相比较。这表明当混合这些组分时，出现碘三氟甲基磺酸盐转化为氟化物的即刻反应。然后在油浴上将反应混合物加热到80℃60分钟。从热油上移走样品，通过在冷水中浸渍而冷却到室温，并且测定1H、13C和19F NMR。还进行在D3乙腈中的氟苯、碘苯和苯的1H、13C和19F NMR(视情况而定)。
结果从这些NMR实验显然的是氟离子立即与碘盐反应生成与三氟甲基盐完全不同的化合物。这种化合物在室温较稳定但反应缓慢。当加热反应物时，在混合时所形成的络合物转化为苯和碘苯的混合物。
结论NMR数据表明反应的第一步在室温时是快速的，碘离子立刻消失。在加热时，所得中间产物(假定是氟化物)转化为碘苯和苯，其中必定是还原反应。
实施例2在2mol％TEMPO存在下二苯基碘三氟甲基磺酸盐的氟化


实验向反应混合物中添加TEMPO(3.12mg，0.002mmol)重复实施例5的方法。
结果从这些NMR实验显然的是氟离子立即与碘盐反应生成与三氟甲基盐完全不同的化合物。这与没有TEMPO的前述反应一致。该反应在室温较稳定但反应缓慢。当加热反应物时，在混合时所形成的络合物转化为氟苯和碘苯的混合物。
结论NMR数据表明反应的第一步在室温时是快速的，碘离子立刻消失。当加热时所得中间产物被转化为碘苯和氟苯。当添加TEMPO时，反应过程中的完全变化暗示将碘盐转化为苯和碘苯的反应由于存在自由基终止剂而被抑制。
对比例3在没有自由基捕获剂的情况下二苯基碘三氟甲基磺酸盐的放射氟化将在富集18O的水(约0.3ml)中的[18F]氟化物加入到反应容器中，向其中添加在乙腈中的kryptofix 222(11.4mg)和碳酸钾(0.2ml的0.1M溶液)。通过共沸干燥来干燥该氟化物。完成干燥过程后，将在干燥乙腈(1ml)中的二苯基碘三氟甲基磺酸盐(来自Sigma-Aldrich Chemicals，22.5mg)溶液添加到干燥氟化物中。在压缩空气物流中冷却前，在95℃加热该混合物15分钟。产物被转移到密封的收集瓶，并且通过HPLC对反应进行分析。
所获得的放射化学纯度(RCP)和RCY值示于下表中

实施例4在70mol％TEMPO存在下二苯基碘三氟甲基磺酸盐的放射氟化在70mol％TEMPO存在下进行如实施例3所述的相同反应。
所获得的RCP和RCY值示于下表中

实施例3在50mol％1，2-DPE存在下二苯基碘三氟甲基磺酸盐的放射氟化在50mol％1，2-DPE存在下进行如实施例3所述的相同反应。
所获得的RCP和RCY值示于下表中

实施例4在93mol％TEMPO存在下(2-甲基-4-甲氧基苯基)苯基碘三氟乙酸盐的放射氟化将在富集18O的水(约0.4ml)中的[18F]-氟化物加入到反应容器中，向其中添加在乙腈(1ml)中的Kryptofix(17.9mg，获自Sigma-Aldrich Chemicals)溶液和碳酸钾(0.2ml的0.1M水溶液)的混合物。通过共沸干燥来干燥该氟化物。完成干燥过程后，将在乙腈(1ml)中的(2-甲基-4-甲氧基苯基)苯基碘三氟乙酸盐(21.2mg)和TEMPO(获自Sigma-Aldrich Chemicals)(7.8mg)溶液添加到该干燥氟化物中。在压缩空气物流中冷却前，在95℃加热该混合物15分钟。产物被转移到密封的收集瓶，并且通过HPLC对反应进行分析。
所获得的RCP和RCY值示于下表中

实施例5在100mol％TEMPO存在下2-甲氧基苯基-4′-甲氧基-2′-甲基碘三氟乙酸盐的放射氟化所用方法如以上实施例6所述，不同的是使用2-甲氧基苯基-4′-甲氧基-2′-甲基碘三氟乙酸盐代替(2-甲基-4-甲氧基苯基)苯基碘三氟乙酸盐。
所获得的RCP和RCY值示于下表中

实施例8在100mol％TEMPO存在下2-甲氧基苯基-5′-苯甲酰氧基-4-甲氧基-2-甲基三氟乙酸酯的放射氟化所用方法如以上实施例6所述，不同的是使用2-甲氧基苯基-5′-苯甲酰氧基-4-甲氧基-2-甲基三氟乙酸酯代替(2-甲基-4-甲氧基苯基)苯基碘三氟乙酸盐。

实施例9在324mol％TEMPO存在下苯基5-苯甲酰氧基-4-甲氧基-2-甲基碘三氟乙酸盐的放射氟化所用方法如以上实施例6所述，不同的是使用苯基5-苯甲酰氧基-4-甲氧基-2-甲基碘三氟乙酸盐代替(2-甲基-4-甲氧基苯基)苯基碘三氟乙酸盐。

实施例10在50mol％TEMPO存在下(1-甲氧基吡唑)(2-甲氧基苯基)碘三氟乙酸盐的放射氟化所用方法如以上实施例6所述，不同的是使用(1-甲氧基吡唑)(2-甲氧基苯基)碘三氟乙酸盐代替(2-甲基-4-甲氧基苯基)苯基碘三氟乙酸盐。

实施例11在50mol％TEMPO存在下树脂键合的碘盐的放射氟化将在乙腈(0.5ml)中的TEMPO(获自Sigma-Aldrich Chemicals)添加到碘树脂(98.3mg)中，然后加热到100℃，然后使其冷却到环境温度。将在富集18O的水(约0.4ml)中的[18F]-氟化物加入到单独的反应容器中，向其中添加在乙腈(1ml)中的Kryptofix(17.9mg，获自Sigma-Aldrich Chemicals)溶液和碳酸钾(0.2ml的0.1M水溶液)的混合物。通过共沸干燥来干燥该氟化物。完成干燥过程后，添加在干燥乙腈(1.5ml)中的TEMPO(9.6mg)，并在80℃加热混合物10分钟，然后由压缩空气物流冷却。然后将溶液添加到树脂中并且在80℃加热反应物10分钟。
将容器冷却至30℃并且将产物转移到产物瓶中。通过HPLC对反应进行分析。
实施例12制备6-(4-苯基碘苯氧基)己酸-氨基甲基聚苯乙烯酰胺三氟乙酸盐以下举例说明合成路线 (a)制备6-(4-碘苯氧基)己酸乙酯(3)用4-碘苯酚(5.55g，25mmol)和碳酸钾(6.9g，50mmol)处理在丙酮(100ml)中的6-溴己酸乙酯(5.55g，25mmol)。在回流条件下搅拌加热反应物60小时。然后使反应物冷却并且在真空中将反应物浓缩成胶。然后在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配反应物。分离乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并在真空中浓缩，得到无色胶。
(8.71g，24.1mmol，96％)，δH(CDCl3)1.26(3H，t，CO2CH2CH3)，1.46-1.81(6H，m，3，4，5-CH2)，2.33(2H，t，2-CH2)，3.91(2H，t，6-CH2)，4.13(2H，q，CO2CH2CH3)，6.66(2H，dd，2，6-ArH)，7.53(2H，dd，3，5-ArH)，δH(CDCl3)14.20，24.60，25.53，28.75，34.14，60.20，67.67，82.44，116.83，138.09，158.84，和173.52。
(b)制备6-(4-碘苯氧基)己酸(4)用氢氧化钠(1g，25mmol)处理在乙醇(30ml)和水(30ml)中的6-(4-碘苯氧基)己酸乙酯(3.62g，10mmol)，在回流条件下搅拌反应物3小时。然后使反应物冷却并在真空中浓缩成固体。然后小心地用乙酸乙酯(100ml)和1N盐酸(100ml)处理该固体并且在室温搅拌反应物10分钟。分离乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到浅黄色固体。
(3.11g，9.3mmol，93％)，δH(CDCl3)1.48-1.82(6H，m，3，4，5-CH2)，2.40(2H，t，2-CH2)，3，91(2H，t，6-CH2O)，6.67(2H，dd，2，6-ArH)，7.53(2H，dd，3，5-ArH)，δc(CDCl3)24.31，25.50，38.75，33.89，82.54，116.87，138.14，158.83和179.97。
(c)制备6-(4-碘苯氧基)己酸-氨基甲基聚苯乙烯树脂酰胺(5)用6-(4-碘苯氧基)己酸(2.672g，8mmol)、二异丙基乙胺(2.322g，18mmol)和二苯基磷酰氯(1.888g，8mmol)处理在二氯甲烷(30ml)中的氨基甲基聚苯乙烯树脂(4.28g，6mmol)。将反应物置于血轮(blood wheel)上并且保持搅拌18小时。然后过滤反应物并且用二氯甲烷(100ml)洗涤该树脂。然后在真空中干燥该树脂而得到所期望的芳基碘化物取代的树脂(6.3039g)。
实测值C 75.36％，H 6.62％，N 1.52％，I 11.12％。
(d)用过乙酸氧化6-(4-碘苯氧基)己酸-氨基甲基苯乙烯树脂酰胺(6)用过乙酸(5ml)处理在二氯甲烷(15ml)中的6-(4-碘苯氧基)己酸-氨基甲基聚苯乙烯树脂(1g，1mmol)。在室温用顶式搅拌器搅拌反应物18小时。然后过滤反应物并且用二氯甲烷(100ml)洗涤该树脂。然后在真空中干燥该树脂得到黄色固体。
(e)6-(4-双乙酸基碘苯氧基)己酸-氨基甲基聚苯乙烯酰胺与三正丁基苯基锡和三氟乙酸反应得到6-(4-苯基碘苯氧基)己酸-氨基甲基聚苯乙烯酰胺三氟乙酸盐(树脂键合的碘盐1)(7)将在二氯甲烷(10ml)中的6-(4-双乙酸基碘苯氧基)己酸-氨基甲基聚苯乙烯酰胺(1g，0.5mmol)冷却至-40℃，用三正丁基苯基锡(367mg，1mmol)处理。然后用三氟乙酸(288mg，2.0mmol)处理搅拌的反应物并在2小时内使其升温至室温。用二氯甲烷充分洗涤该树脂。实测值C 70.47％，H 5.81％，N 1.53％，I 11.59％，F 3.78％δF(CDCl3)-78。
实施例13制备6-(2-((S)3-甲氧羰基-3-N-叔丁氧基氨基甲酰基-4，5-二(叔丁氧基羰氧基)苯-6-基)苯氧基)己酸-氨基甲基聚苯乙烯酰胺三氟乙酸盐以下举例说明合成路线 将在二氯甲烷中的6-(4-双乙酸基碘苯氧基)己酸-氨甲基聚苯乙烯酰胺冷却至-40℃，用甲基N-叔丁氧基羰基-3，4-二(叔丁氧基羰氧基)-6-三甲基甲锡烷基苯基丙氨酸处理。然后用三氟乙酸处理搅拌的反应物并在2小时内使其升温至室温。用二氯甲烷充分洗涤该树脂。
实施例14制备6-(4-苯基碘苯氧基)十一烷酸-氨基甲基聚苯乙烯酰胺三氟乙酸盐以下举例说明合成路线 (a)制备11-(4-碘苯氧基)十一烷酸甲酯(10)用4-碘苯酚(7.88g，35.8mmol)和碳酸钾(9.88g，71.6mmol)处理在丙酮(150ml)中的11-溴十一烷酸甲酯(10g，35.8mmol)。在回流条件下搅拌加热反应物48小时。然后使反应物冷却并且在真空中将反应物浓缩成胶。然后在乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)之间分配反应物。分离乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩成固体。将该固体溶解在二乙醚(100ml)中并且在60-80℃添加石油醚(100ml)。在真空中将该溶液浓缩至体积为100ml。放置该溶液并使其结晶。通过过滤收集产物并且在真空中干燥得到12.22g固体。浓缩母液至大约20ml并使其结晶。通过过滤另外收集0.81g固体。将两部分固体合并得到所期望的产物。
(13.03g，86％)δH(CDCl3)1.29-1.78(16H，m，3，4，5，6，7，8，9，10-CH2)，2.30(2H，t，2-CH2)，3.86(3H，s，CO2CH3)，3.90(2H，t，11-CH2)，6.66(2H，dd，2，6-ArH)，7.53(2H，dd，3，5-ArH)，δC(CDCl3)24.90，25.93，29.09，29.18，29.30，29.42，34.07，51.42，68.06，82.35，116.90，138.11，158.98，和174.33。
(b)水解11-(4-碘苯氧基)十一烷酸甲酯(11)用氢氧化钠(2.4g，60mmol)处理在甲醇(100ml)中的11-(4-碘苯氧基)十一烷酸甲酯(10g，23.9mmol)。在40℃加热搅拌的反应物60小时。在反应结束时反应物包含大量的白色沉淀物。然后使反应物冷却至室温并且在真空中浓缩。然后用1N盐酸(250ml)和乙酸乙酯(250ml)处理所得固体并且剧烈搅拌直到固体溶解。分离有机相，用硫酸钠干燥并且在真空中浓缩，得到11-(4-碘苯氧基)-十一烷酸。
(9.55g，23.6mmol，98％)δH(CDCl3)1.29-1.78(16H，m，3，4，5，6，7，8，9，10-CH2)，2.35(2H，t，2-CH2)，3.90(2H，t，11-CH2)，6.66(2H，dd，2，6-ArH)，7.53(2H，dd，3，5，-ArH)，δc(CDCl3)24.61，25.92，28.98，29.08，29.16，29.27，29.41，34.02，68.08，82.37，116.90，138.11，158.97，和180.18。
(c)制备11-(4-碘苯氧基)十一烷酸-氨基甲基聚苯乙烯树脂酰胺(12)用11-(4-碘苯氧基)十一烷酸(3.12g，8mmol)、二异丙基乙胺(2.32g，18mmol)和二苯基磷酰氯(1.89g，8mmol)处理在二氯甲烷(30ml)中的氨甲基聚苯乙烯树脂(4.28g，6mmol)。将反应物置于血轮上并且保持搅拌18小时。然后过滤反应物并且用二氯甲烷(100ml)洗涤该树脂。然后在真空中干燥该树脂而得到所期望的芳基碘化物取代的树脂(6.30g)。
(d)用过乙酸氧化11-(4-碘苯氧基)十一烷酸-氨基甲基聚苯乙烯树脂酰胺(13)用过乙酸(5ml)处理在二氯甲烷(15ml)中的11-(4-碘苯氧基)十一烷酸-氨基聚苯乙烯树脂(1g，1mmol)。在室温用顶式搅拌器搅拌反应物18小时。然后过滤反应物并且用二氯甲烷(500ml)洗涤该树脂。然后在真空中干燥该树脂而得到黄色固体(990mg)。
(e)6-(4-双乙酸基碘苯氧基)十一烷酸-氨甲基聚苯乙烯酰胺与三正丁基苯基锡和三氟乙酸反应而得到6-(4-苯基碘-苯氧基)十一烷酸-氨基甲基聚苯乙烯酰胺三氟乙酸盐(14)将在二氯甲烷中的6-(4-双乙酸基碘苯氧基)十一烷酸-氨基甲基聚苯乙烯酰胺冷却至-40℃，用三正丁基苯基锡处理。然后用三氟乙酸处理搅拌的反应物并在2小时内使其升温至室温。用二氯甲烷充分洗涤该树脂。
实施例15制备6-(4-(苯基碘)苯氧基)己酸-氨基甲基酰胺聚苯乙烯三氟乙酸盐以下举例说明合成路线 (a)过乙酸氧化6-(4-碘苯氧基)己酸乙酯(15)在搅拌下在冰浴上用过乙酸(39％)(5ml)和二氯甲烷(15ml)处理6-(4-碘苯氧基)己酸乙酯(3.62g，10mmol)。在2小时内使反应物升温至室温同时搅拌。反应物最初变暗但30分钟后变成浅黄色。然后在二氯甲烷(30ml)和水(30ml)之间分配反应物。分离二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，并在高度真空下浓缩成胶。
(4.53g，9.4mmol，94％)δH(CDCl3)1.26(3H，t，CO2CH2CH3)，1.51-1.85(6H，m，3，4，5-CH2)，2.00(6H，s，2×CH3CO2)，2.34(2H，t，2-CH2)，4.01(2H，t，6-CH2)，4.14(2H，q，CO2CH2CH3)，6.94(2H，dd，2，6-ArH)，8.00(2H，dd，3，5-ArH)；δc(CDCl3)14.18，20.31，24.52，25.47，28.61，34.10，60.24，68.27，111.34，116.98，137.07，161.63，173.67，和176.32。
(b)6-(4-双乙酸基碘苯氧基)己酸乙酯与三正丁基苯基锡反应(16)将在二氯甲烷(10ml)中的6-(4-双乙酸基碘苯氧基)己酸乙酯(905mg，2.5mmol)冷却至-40℃并且用三正丁基苯基锡(954mg，2.6mmol)和三氟乙酸(592mg，5.2mmol)处理。搅拌该反应物1小时同时使其升温至室温。在高度真空下浓缩反应物而得到含产物和三正丁基三氟乙酸盐的胶(2.4g)。
(c)用三氟乙酸水溶液水解6-(4-苯基碘苯氧基)己酸乙酯三氟乙酸盐(17)将在水/三氟乙酸1∶1(10ml)中的6-(4-苯基碘苯氧基)己酸乙酯(350mg，0.729mmol)在80℃搅拌18小时。然后在高度真空下浓缩反应物而得到一种胶状产物。利用石油醚搅拌该胶并且通过滗析出上清液而从上述步骤的三正丁基锡三氟乙酸盐溶液中除去碘盐。
(d)6-(4-(苯基碘)苯氧基)己酸三氟乙酸盐与氨基甲基聚苯乙烯树脂的偶联(18)向在二氯甲烷(15ml)中的氨基甲基聚苯乙烯树脂(714mg)中添加粗6-(4-(苯基碘)苯氧基)己酸三氟乙酸盐(1.2g，1.25mmol)、二苯基次膦酰氯(295mg，1.25mmol)和二异丙基乙胺(387mg，3.0mmol)。在血轮上摇动该反应物过夜，然后用甲醇/二氯甲烷(100ml)洗涤，随后用二氯甲烷(100ml)洗涤。然后在真空中干燥该树脂，得到一种固体形式的树脂(0.95g)。
实测值C 72.85％，H 62.6％，N 1.53％，I 7.49％，F 1.67％。
权利要求
1.一种生产芳族氟标记化合物的方法，该方法包括碘盐与氟离子源的氟化，其特征在于反应混合物包含自由基捕获剂。
2.权利要求1的方法，其中自由基捕获剂选自2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物、1，2-二苯基乙烯、抗坏血酸、对氨基苯甲酸、α-生育酚、氢醌、二叔丁基苯酚、β-胡萝卜素和龙胆酸。
3.权利要求1或2的方法，其中自由基捕获剂是2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物或1，2-二苯基乙烯。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中氟离子源选自氟化钾、氟化铯和氟化四烷基铵。
5.权利要求4的方法，其中氟离子源是氟化钾而KryptofixTM用于激活氟离子。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中碘盐是式I的化合物 其中Q是氟标记化合物的前体；R1-R5独立地选自氢、硝基、氰基、卤素、C1-10羟烷基、C2-10羧烷基、C1-10烷基、C2-10烷氧基烷基、C1-10羟烷基、C1-10氨基烷基、C1-10卤烷基、C6-14芳基、C3-12杂芳基、C3-20烷基芳基、C5-12亚芳基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10酰基、C7-10芳酰基、C2-10烷氧羰基、C2-10氨基甲酰基、C2-10氨基甲酰或者C1-10烷基亚璜酰基，或者任何这些基团的保护型式；或者与其相邻的R基团一起形成四至六元环，或者其保护型式；和Y-是选自三氟甲基磺酸根、全氟丁基磺酸根、甲磺酸根和六氟丁基磺酸根的阴离子。
7.权利要求1-5中任一项的方法，其中碘盐是固体载体-键合的，如式II固体载体-连接基团 其中Q是氟标记化合物的前体；和R1-R4和Y-如权利要求6的式I所定义。
8.权利要求6或7的方法，其中Q是芳基，其任选地由1-5个独立选自以下基团的取代基取代硝基、氰基、卤素、C1-10羟烷基、C2-10羧烷基、C1-10烷基、C2-10烷氧基烷基、C1-10羟烷基、C1-10氨基烷基、C1-10卤烷基、C6-14芳基、C3-12杂芳基、C3-20烷基芳基、C5-12亚芳基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10酰基、C7-10芳酰基、C2-10烷氧羰基、C2-10氨基甲酰基、C2-10氨基甲酰或者C1-10烷基亚璜酰基，或者任何这些基团的保护型式；或者与其相邻的R基团一起形成四至六元环，或者其保护型式。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中氟标记化合物是[18F]-标记化合物并且氟离子源是18F-源。
10.权利要求9的方法，其中[18F]-标记化合物是[18F]-FDOPA。
11.权利要求6-10中任一项的方法，其中前体是式Ia的化合物 其中P1、P2、P3和P4各自独立地是氢或者保护基；所述方法产生式IIa的标记化合物 其中P1、P2、P3和P4各自独立地是氢或者保护基而Y-是阴离子，优选是三氟甲基磺酸盐(三氟甲基磺酸盐)阴离子。
12.权利要求9的方法，其中[18F]-标记化合物是[18F]-多巴胺。
13.权利要求6-10和12中任一项的方法，其中前体是式Ib的化合物 其中P1、P2和P3各自独立地是氢或者保护基；所述方法产生式IIb的标记化合物 其中P1、P2和P3各自独立地是氢或者保护基而Y-是阴离子，优选是三氟甲基磺酸盐(三氟甲基磺酸盐)阴离子。
14.权利要求9的方法，其中[18F]-标记化合物是[18F]-尿嘧啶。
15.权利要求6-10和14中任一项的方法，其中前体是式Ic的化合物 其中P1和P2各自独立地是氢或者保护基；所述方法产生式IIc的标记化合物 其中P1和P2各自独立地是氢或者保护基而Y-是阴离子，优选是三氟甲基磺酸盐(三氟甲基磺酸盐)阴离子。
16.权利要求9-15中任一项的方法，其进一步包括(i)除去过量的18F-，例如通过离子交换色谱；和/或(ii)除去保护基；和/或(iii)除去有机溶剂；和/或(iv)将所得化合物配制成水溶液。
17.由权利要求1-16中任一项的方法生产的[18F]-标记化合物。
全文摘要
由自由基过程造成的碘鎓盐的分解已被确认为所观察到的使用所述碘鎓盐的氟化反应的收率可变性的重要因素。因此，在反应混合物中包含自由基捕获剂阻断了碘鎓盐的自由基链分解途径使得仅仅导致氟化的反应可以发生并且芳基氟化物的收率变高并且可再现。该反应也可在固相进行。在溶液和固相中，本发明的优选方法都是放射氟化。
文档编号C07B59/00GK1898184SQ200480038469
公开日2007年1月17日 申请日期2004年12月17日 优先权日2003年12月23日
发明者H·J·沃兹沃思, D·A·维道森, E·威尔逊, M·A·卡洛尔 申请人:通用电气健康护理有限公司