专利名称：旋光芳香杂环β－羟基酯、由β－酮基酯制备其的方法以及这些β－酮基酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及权利要求中表征的主题，即新的旋光芳香杂环β-羟基酯及其制备方法以及它们用作埃坡霉素和埃坡霉素衍生物全合成中的中间产物的用途。用于制备所述中间产物的方法以非常好的收率获得高化学纯度、光学纯度的产物，并且可以进行工业规模的生产。
Hfle等例如在Angew Chem 1996，108，1671-1673中描述了天然物质埃坡霉素A(R＝氢)和埃坡霉素B(R＝甲基)的细胞毒性效应。
埃坡霉素A(R＝H)，埃坡霉素B(R＝CH3)埃坡霉素是测试并发现针对多种癌系有效的一类有希望的抗癌药的代表。J.Mulzer在Monatsh.Chem.2000，131，205-238中综述了这些化合物的合成。这些活性剂(agent)具有与紫杉醇和其它紫杉烷类(taxane)相同的生物作用模式(对于紫杉醇，参见D.G.I.Kingston，ChemCommun.2001，867-880)，不过，埃坡霉素也被证明针对多种耐药细胞系具有活性(参见S.J.Stachel等，Curr Pharmaceut Design 2001，7，1277-1290；K.-H.Altmann，Curr.Opin.Chem.Biol.2001，5，424-431)。
由于它们对乳腺和肠道细胞系的体外选择性和它们针对形成P-糖蛋白的多药耐药肿瘤细胞的比紫杉醇显著高的活性，以及与紫杉醇相比改善的物理性质例如水溶性高30倍，因此这类新型化合物对开发治疗恶性肿瘤的药物具有特殊意义。
除了天然埃坡霉素以外，文献描述了多种合成修饰的埃坡霉素衍生物，包括特别是(inter alia)在1位代替甲基噻唑甲基乙烯基侧链含有芳基和/或杂芳基。
在专利文献(Schering AG，WO 00/66589和Novartis US 6,387,927)中还已知具有1-位anellated芳族杂环的埃坡霉素衍生物。由于这些化合物是非常有效能的抗肿瘤药，开发制备它们的经济有效的合成方法具有重要意义。在专利文献中已经描述了代表合成这类结构化合物的一些关键化合物的式II和III的中间体。本发明的目的是提供制备用于合成这些埃坡霉素衍生物的通式I的新型中间体化合物的新方法 其中A代表下式的双环芳香杂环残基 其中“芳香杂环”代表具有至多2个选自氧、氮或硫的杂原子的5元或6元杂芳环，其任选被1或2个选自烷基，如甲基或乙基；任选保护的羟基烷基，如TBDMS-OCH2-；卤代烷基，如F-CH2-；卤素如Cl、F或Br；或CN的取代基取代；且其中R代表任选含有1-3个氧原子的任选饱和的直链或支链烷基链，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、叔丁基、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2OCH2CH2OCH3基；或代表苯基、环己基或苄基。
“双环芳香杂环残基”可例如代表以下基团之一
通式I的化合物是制备通式II和IIII的中间体化合物的有用中间体化合物 其中Sg代表醇保护基，如TBDMS、THP、MEM、Mom、TROC、-CH2-C6H4-OCH3或苄基，优选TBDMS。因此通式I的化合物在埃坡霉素衍生物全合成中也有用。
根据本领域技术人员已知的保护仲醇的方法来制备通式II的化合物(参见例如T.W.Greene，“Protecting groups in organic synthesis”，John Wiley和Sons，Inc.编著1999；P J Kociensky，“Protecting group”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1994)。
路线1 通式III的化合物可通过用DIBAH还原直接由式II的酯制备(参见Tetrahedron Lett.1977，3195-3198；Liebigs Ann.Chemie 1992，145-158；JACS，107，1985，3640-3645；Tetrahedron Lett.31，10，1990，1443-1446；Tetrahedron Lett.31，16，1990，2235-2238；Chem.Communications，1999，2049-2050；Bull.Chem.Soc.Jp.66，2，1993，523)或者通过首先还原成醇，然后氧化成醛的2步制备(对于还原参见Tetrahedron Lett.58，1，2002，61；JACS，123，34，2001，8420；ChemEurop J，7，24，2001，5286；Tetrahedron Asym.12，20，2001，2835；Org.Lett.3，20，2001，3149；JACS，123，13，2001，2946；Chem.Europ.J.6，18，2000，3313；而对于氧化JACS，123，38，2001，9313；Org Lett.4，11，2002，1879；JACS 123，44，2001，10942；JOC，66，24，2001，8037；JOC，66，25，2001，8370；Tetrahedron Asym.12，20，2001，2835；AngewandteChemie.131，2001，3324；Org Lett.3，22，2001，3549；Chem Commun.15，2001，1392)。
路线2 目前文献中已有的制备通式II和III的化合物的方法合成过程长并且总收率低。在一些情况下，这些方法还使用技术上昂贵并且复杂的工艺例如低温反应、辐射以及非常昂贵的原料和试剂。
例如在文献中存在下面合成式II的化合物的合成法1.Schering AG(WO 00/66589)步骤数5色谱步骤数4 a)1.NaI，NiBr2，DMF，150℃；乙酸乙酯，NEt3，三(二亚苄基丙酮)-二钯，三(O-甲苯基)膦基，150℃。
b)OsO4，NaIO4，THF/H2O，室温c)3-乙酰基-(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮，LiHMDS，THF或3-溴乙酰基-(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮，CrCl2，THF，40℃d)TBDMS-OTf，NEt3，0℃e)Ti(OEt)4，EtOH，回流该5步合成从非常昂贵的氯代苯并三唑化合物开始，从开始就需要使用重金属如镍、钯。很高的反应温度使得放大该反应更加困难。在第二步中，双键用四氧化锇断裂。由于该试剂毒性大，因此转化成中试规模是不可行的。通过Evans醛醇缩合反应获得旋光性，其中使用过量的Evans辅剂(它必须经两步程序产生)。该方法难于转化成工业规模，因为使用了昂贵且部分高毒性的原料。另外，进行几步色谱纯化。
2.NOVARTIS(US 6,387,927和PCT/EP99/10129)a)步骤数4色谱步骤数4总收率不能确定，因为没有指出单个收率。
第一合成步骤在从环保角度而言不再是可接受的溶剂的四氯化碳溶剂中通过辐射(这一般不适于工业规模的生产)进行。接着未分离的溴化产物用无水乙酸和乌洛托品混合物水解成醛(110℃/80min)。通过硅胶闪蒸色谱进行纯化。在接着的反应中将非常昂贵的Oppolzer磺内酰胺(Tetrahedron Lett.33，2439，1992)化学计量地用于不对称醛醇缩合反应，并以相对复杂的模式进行的方法(经硼烯醇化物)反应。采用闪蒸色谱再次进行纯化。接着在使用TBDMS-Cl的标准条件下进行反应生成甲硅烷基醚。在-78℃下用于二氯甲烷中的DIBAH成功分裂除去磺内酰胺残基。通过硅胶闪蒸色谱纯化产物。该方法包括几个色谱步骤，这导致额外的花费并且难于使其转化为工业规模。昂贵的磺内酰胺辅剂的使用也是问题，因为获得大量(＞50kg)的该试剂可能是非常困难的。
b)步骤数6色谱数5总收率不能确定，因为没有指出单个收率。
关键的中间体从甲基苯并咪唑酸开始以相对较长的过程合成。另外使用的两个低温反应(DIBAH还原和Swern氧化)也使反应难于扩大规模。
由于这些步骤的复杂性和难于扩大规模，需要提供可能生产100kg规模的这些中间体的更短更廉价的另外方法。
通过采用本发明描述的方法避免这些问题，该方法使得我们从文献中已知的原料以很短的过程(2步)获得高总收率、高光学纯度(＞98％e.e)的通式I的化合物。然后，如前面路线1和2中描述的方法，即采用另外的1或2步将通式I的化合物转化成通式II和III的化合物。
通式I的化合物的制备通过通式IV的β-酮基酯的化学、微生物或酶还原进行 其中A和R具有与上面通式I中指出的相同的含意。
根据本领域技术人员已知的β-酮基酯还原方法进行还原反应。在实验部分描述的方法仅作为实例。
a)化学还原文献中化学还原的实例1.不对称氢化和转移氢化M.Beller，C.Bolm“Transition Metals for Organic Synthesis”，vol.2，pages.25 et seq，Wiley-VCH，1998；R.Noyori，Angew.Chemie 2001，113，40-75(以及本文所引文献)；R.Noyori，Acc.Res.1997，30，97-102；和K.Murata，JOC 1999，64，2186-2187。
还指出了在每种情况下所用的催化剂Ru(R-Xyl-P-Phos)(C6H6)Cl2Wu，Jing；Chen，Hua；Kwok，Wai Him；Lam，Kim Hung；Zhou，Zhong Yuan；Yeung，Chi Hung；Chan，Albert S.C.；Tetrahedron Lett.，43，8，2002，1539-1544。/HBr二茂铁基配体Ireland，Tania；Grossheimann，Gabriele；Wieser-Jeunesse，Catherine；Knochel，Paul；Angew.Chem.Int.Ed.，38，21，1999，3212-3215；Angew.Chem.，111，1999，3397-3400。
(R)-MeO-BIPHEP-RuBr2Ratovelomanana-Vidal，Virginie；Genet，Jean-Pierre；JORCAI；J.Organomet.Chem.567，1-2，1998，163-172；Genet，J.P.；Ratovelomanana-Vidal，V.；Cano de Andrade，M.C.；Pfister，X.；Guerreiro，P.；Lenoir，J.Y.，Tetrahedron Lett.，36，27，1995，4801-4804.
(R)-Diamo-BINAPRuBr2Guerreiro，Patricio；Ratovelomanana-Vidal，Virginie；Genet，Jean-Pierre；Dellis，Philippe，Tetrahedron Lett.，42，20，2001，3423-3426.
(+)-[(4，4’-PPh2-2，2’，5，5’-Me-3，3’-二噻吩)RuCl(C6H6)]ClHBF4Benincori，Tiziana；Cesarotti，Edoardo；Piccolo，Oreste；Sannicolo，Franco；J.Org.Chem.，65，7，2000，2043-2047。
(-)-2，2’-双(二苯基膦基)-4，4’，6，6’-四甲基-3，3’-二苯并<b>噻吩-RuCl2Benincori，Tiziana；Brenna，Elisabetta；Sannicolo，Franco；Trimarco，Licia；Antognazza，Patrizia；Cesarotti，Edoardo；J.Chem.Soc.Chem.Commun.，6，1995，685-696。
(+)-3-[(2-Ph2P-5-MeO)C6H3]-2-(Ph2P)萘并[2，1-b]噻吩Sannicolo，Franco；Benincori，Tiziana；Rizzo，Simona；Gladiali，Serafino；Pulacchini，Sonia；Zotti，Gianni；Synthesis，15，2001，2327-2336。
(+)-3-[2-(Ph2P)-C6H4]-2-(Ph2P)萘并[2，1-b]噻吩Ru(II)Benincori，Tiziana；Gladiali，Serafino；Rizzo，Simona；Sannicolo，Franco；J.Org.Chem.，66，17，2001，5940-5942。
(R，R’)-1，3-二环己基-1，3-丙二醇环硫酸酯[(C6H6)RuCl2]2Marinetti，Angela；Jus，Sebastien；Genet，Jean-Pierre；Ricard，Louis；J.Organomet.Che m.，624，1-2，2001，162-166。
RuCl3+(S)-MeO-BIPHEPMadec，J.；Pfister，X.；Phansavath，P.；Ratovelomanana-Vidal，V.；Genet，J.-P.；Tetrahedron，57，13，2001，2563-2568。
(-)-(6，6’-O(CH2)4O-联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)[Ru(C6H6)Cl2]2
Zhang，Zhaoguo；Qian，Hu；Longmire，James；Zhang，Xumu；J.Org.Chem.，65，19，2000，6223-6226。/HBr二茂铁基配体Ireland，Tania；Grossheimann，Gabriele；Wieser-Jeunesse，Catherine；Knochel，Paul；Angew.Chem.Int.Ed.，38，21，1999，3212-3215；Angew.Chem.，111，1999，3397-3400。2(1S，2R)-麻黄素i-PrOKEveraere，Kathelyne；Carpentier，Jean-Francois；Mortreux，Andre；Bulliard，Michel；TetrahedronAsymmetry，10，24，1999，4663-4666。
(-)-[4，4’-PPh2-2，2’，5，5’-Me-3，3’-二噻吩]RuCl2Marinetti，Angela；Genet，Jean-Pierre；Jus，Sebastien；Blanc，Delphine；Ratovelomanana-Vidal，Virginie；Chem.Europ.J.，5，4，1999，1160-1165。
<Ru(对伞花烃)Cl2>2，(1S，2R)-(+)-麻黄素，i-PrOKEveraere，Kathelyne；Carpentier，Jean-Francois；Mortreux，Andre；Bullizrd，Michel；TetrahedronAsymmetry，9，17，1998，2971-2974。
1，2-双(叔丁基甲基膦基)乙烷，氢RuBr2Yamano，Toru；Taya，Naohiro；Kawada，Mitsuru；Huang，Taisheng；Imamoto，Tsuneo；Tetrahedron Lett.，40，13，1999，2577-2580。
<(-)-2，2’-双(二苯基膦基)-4，4’，6，6’-四甲基-3，3’-二苯基<b>噻吩>RuCl2Benincori，Tiziana；Brenna，Elisabetta；Sannicolo，Franco；Trimarco，Licia；Antognazza，Patrizia；等；J.Org.Chem.，61，18，1996，6244-6251。
RuBr2<(R)-binap>
Noyori，R.；Ohkuma，T.；Kitamura，M.；Takaya，H.；Sayo，N.；等；J.Amer.Chem.Soc.，109，19，1987，5856-5858。
Ru(R-Tol-P-Phos)(C6H5)Cl2Wu，Jing；Chen，Hua；Zhou，Zhong-Yuan；Yeung，Chi Hung；Chan，Albert S.C.；Syn.Lett.，2001，1050-S1054。
RuCl2[(-)-N，N’Me2-3，3’-双(Ph2P)-2，2’-二吲哚]Benincori，Tiziana；Piccolo，Oreste；Rizzo，Simona；Sannicolo，Franco；J.Org.Chem.，65，24，2000，8340-8347。
(R)-Me-Duphos-RuBr2Genet，J.P.；Ratovelomanan-Vidal，V.；Cano de Andrade，M.C.；Pfister，X.；Guerreiro，P.；Lenoir，J.Y.；Tetrahedron Lett.，36，27，1995，4801-4804。[{RuCl[(R)-segphos]}2(μ-Cl)3]Saito，Takao；Yokozawa，Tohru；Ishizaki，Takero；Moroi，Takashi；Sayo，Noboru；Miura，Takashi；Kumobayashi，Hidenori；Adv.Synth.Catal.，343，3，2001，264-268。
不对称氢化在溶剂如甲醇、乙醇、三氟乙醇、THF、2-甲基-THF、二氯甲烷和这些溶剂的混合物中进行。反应温度为0至100℃，反应时间为3至72小时。加入的催化剂的量为0.01-5mol％(基于底物)。当溶剂和水可互溶时在一些情况下加入0.1-30％的水是有用的。有时加入0.01-5mol当量(基于底物)无机酸或有机酸如HCl、H3PO4、乙酸、甲磺酸、p-TsOH、苯磺酸、樟脑磺酸是有利的。氢化在温度为0-100℃、氢气压力为1-270巴的条件下进行。
2.用复合氢化物的不对称还原LiBH4，(R，R’)-N，N’-二苯甲酰胱氨酸，t-BuOHSoai，Kenso；Yamanoi，Takasji；Hikima，Hitoshi；Oyamada，Hidekazu；J.Chem.Soc.Chem.Commun.，3，1985，138-139。
酒石酸，NaBH4J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1990，1826。
b)微生物还原一般，使用以下种的微生物用于微生物还原面包酵母(baker’syeast)、Brettanomyces bruxellensis、白色念珠菌(Candida albicans)、博伊丁假丝酵母(Candida boidinii)、Candida gropengiesseri、吉利蒙氏念珠菌(Candida guilliermondii)、乳酒假丝酵母(Candida kefyr)、Candidapini、皱褶假丝酵母(Candida rugosa)、Candida solani、热带念珠菌(Candida tropicalis)、产朊假丝酵母(Candida utilis)、粗状假丝酵母(Candida valida)、贝氏梭状芽胞杆菌(Clostridium beijerinckii)、巴斯德氏羧状芽胞杆菌(Clostridium pasteurianum)、罗伦隐球菌(Cryptococcuslaurentii)、Cryptococcus macerans、汉逊德巴利酵母(Debaryomyceshansenii)、Debaryomyces kloeckeri、烟草德巴利酵母(Debaryomycesnicotianae)、Debaryomyces vini、扣囊拟内孢霉菌(Endomycopsisfibuliger)、高里汉森酵母(Hanseniaspora guilliermondii)、嗜高渗汉森酵母(Hanseniaspora osmophila)、葡萄汁汉森酵母(Hanseniasporauvarum)、荚膜汉森酵母(Hansenula capsulata)、Hansenula holstii、多形汉森酵母(Hansenula polymorpha)、土星汉森酵母(Hansenulasaturnus)、森林汉森酵母(Hansenula silvicola)、东方伊萨酵母(Isatchenkia orientalis)、柠檬克勒克酵母(Kloechera apiculata)、Kloeckera corticis、爪哇克勒克酵母(Kloeckera javanica)、克勒克酵母种(Kloeckera sp.)、乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyces lactis)、马克斯克鲁维酵母(Kluyveromyces marxianus)、园球形克鲁维酵母(Kluveromyces sphaerica)、克非乳杆菌(Lactobacillus kefir)、Nadsoniafulvescens、八孢酵母(Octosporomyces octosporus)、异常毕赤酵母(Pichia anomala)、Pichia cactophila、粉状毕赤酵母(Pichia farinosa)、发酵毕赤酵母(Pichia fermentans)、Pichia holstii、Pichia jadinii、口津毕赤酵母(Pichia membranaefaciens)、Pichia pijperi、森林毕赤酵母(Pichia silvicola)、亚膜毕赤酵母(Pichia subpelliculosa)、魏氏毕赤酵母(Pichia wickerhamii)、Rhodotorula flava、粘红酵母(Rhodotorulaglutinis)、Rhodotorula minuta var.minuta、Saccharomyces acidificans、拜耳酵母(Saccharomyces bailii)、巴扬糖酵母(Saccharomycesbayanus)、Saccharomyces carlsb.stain Herrliberg、卡尔斯伯根糖酵母(Saccharomyces carlsbergensis)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、薛瓦酵母(Saccharomyces chevalieri)、少孢酵母(Saccharomycesexiguus)、扣囊复膜孢酵母(Saccharomycopsis fibuligera)、Saccharomyces paradoxus、巴斯德酵母(Saccharomyces pastorianus)、Saccharomyces pastorianus formerly Saccharomycopsis capsularis、酵母种(Saccharomyces sp.)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、八孢裂殖酵母(Schizosaccharomyces octosporus)、Sporobolomycescoralliformis、赭色掷孢酵母(Sporobolomyces salmonicolor)、Torulopsispinus、Trigonopsis varabilis、银耳(Tremella fuciformis)、Waltomyceslipofer、发酵接合酵母(Zygosaccharomyces fermentati)或鲁氏接合酵母(Zygosaccharomyces rouxii)。优选魏氏毕赤酵母微生物。
文献Bardot，Valerie；Besse，Pascale；Gelas-Miahle，Yvonne；Remuson，Roland；Veschambre，Henri；TetrahedronAsysmmetry，7，4，1996，1077-1088.
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c)酶还原文献
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然而，优选采用酵母和/或修饰的酵母进行微生物还原以及基于Noyori的不对称氢化和转移氢化的方法。
上面所述的方法也可制备通式I的化合物的对映体，即Ia 其中A和R具有与上面通式I中指出的相同的含意的通式IV的β-酮基酯可采用已知的方法通过使通式V的活性酸衍生物和通式VI的丙二酸酯衍生物反应制备 其中X代表氯、溴、4-硝基苯酚或咪唑基，R具有与上面通式I中指出的相同的含意，而Y代表氢、Li、Na、K或Mg/2或甲硅烷基保护基如三甲基甲硅烷基。
β-酮基酯的合成在文献中描述Synthesis 1993(3)，290/292；Med.Chem.1985，28(12)，1864；Tetrahedron Lett.1984，25，5681；J.Heterocycl.Chem.1996，33(4)，1407；Org.Prep.Proceed.1997，29(2)，231；Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)1997，330(3)，63-66；Tetrahedron Lett.1994，35(50)，9323；TetrahedronLett.1994，35(50)，9323；Synthesis，1993，290；J.Chem.Educ.1983，vol.60，No.3，244；Tetrahedron Lett.30，1992，5983；Synthesis，1998，S.633；Chem.Commun.1999，1113；Tetrahedron，1985，Vol.41，5229；Angewandte Chemie 1979，S.76；Tetrahedron Lett.35，50，1994，9323-9326。
文献中已知通式V和VI的起始物质，并且部分可商购，或者可根据本领域技术人员已知的方法制备。
给出以下实例J.Chem.Soc.1947，437，441；JACS 1939，61，183；Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，2583；Chem.Commun.2，2002，180；Chem.Ber.23，1890，2272；US 2647050(1949Du Pont)；Zh.Obshch.Khim.，26，1956，3388，3390；J.Chem.Soc.1949，355，361；SyntheticCommun.26，19，1996，3535-3542；J.Chem.Soc.1966，1980-1983，JACS，75，1953，2770；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1974，903，908；ZhObshch Khim，32，1962，1581；Chem Pharm Bull，14，1966，375，381。
然而，文献中描述的β-酮基酯的大多数方法具有形成大量副产物如化合物A和B的缺点，其干扰了所需产物的定量结晶。
即使在X.Wang在Tetrahedron Letters，Vol.35，50，1994，9323中描述的其中DBU(重氮双环十一烷)用于脱保护步骤的β-酮基酯的制备中，在放大规模中也观察到大量的副产物A和B。
本发明的另外目的是提供采用叔丁醇盐(tert-butylate)和/或叔戊醇盐(tert-amylate)脱保护的新方法，所述方法避免了副产物A和B的形成。
下面的从通式VII的酸开始的一锅(one pot)方法(路线3)证明特别有优势
其中A具有与上面通式I中指出的相同的含意。
路线3 从通式VII的酸开始，根据本领域技术人员已知的方法制备imidazolide。更具体地，于任选添加二甲氨基吡啶(0.001-3当量)的非质子溶剂如THF、2-甲基-THF、二噁烷、二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺中的N，N-羰基二咪唑(N，N-carbodiimidazole)(Staab氏试剂)优选与酸VII在0-70℃下反应1-10小时。
反应结束后，分离imidazolide。但是，优选将所得溶液加入另-溶液(制备于非质子溶剂如THF、2-甲基-THF、二噁烷、二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺中的丙二酸半酯钾盐VIII与三甲基甲硅烷基氯反应生成甲硅烷基酯，反应时间为1-10小时，温度为-10至30℃)中。接着用1-4当量的碱如叔丁醇钾(potassium tert-butylate)、叔丁醇钠(sodium tert-butylate)、叔丁醇锂(lithium tert-butylate)、K-O-CH2C(CH3)3(在工业规模的反应的情况下，优选在-10至30℃的温度下加入溶解在溶剂如THF中的无机碱，接着搅拌10分钟至5小时)脱保护。加入时间为30分钟至10小时，有可能测量冷溶液(0℃)或温度高达70℃的溶液。加完后，重新搅拌1至24小时，优选温度为0至50℃。
为了改善批料的可搅拌性，证明在一些情况下在加入碱之前加入1至5摩尔当量的氯化锂或溴化锂是有利的。考虑到扩大规模至中试工厂，即工业规模，可能有打断搅拌器的危险，因此这种可搅拌性尤其重要。
加入水以再处理该反应溶液，用无机酸如盐酸、硫酸或磷酸(pH1.5-8)调节pH值，并通过萃取(如乙酸乙酯、MTB等)分离产物。经干燥剂(硫酸镁或硫酸钠)或者通过共沸蒸馏(中试工厂)干燥有机相后，进行再蒸馏得到结晶所用的最终溶剂。
由于获得的通式IV的酮基酯是晶状固体，它们可通过结晶容易地纯化。通过过滤分离，用前面所用的溶剂再洗涤，接着干燥(真空或流通空气)。
如上所述制备的通式IV的β-酮基酯以高收率(约91-93％，从该酸开始)和高纯度获得。
钠盐和/或锂盐也可用于代替该丙二酸半酯的钾盐。
为比较本发明的新方法与前面提及的专利文献的实例，可以说从文献中已知的酸开始，用几个步骤便可以高纯度和高收率制备各自需要的关键中间体(不进行色谱)。
可通过下面两个实例进一步例证根据本发明的合成第一个实例手性甲基苯并咪唑醛
第二个实例手性甲基苯并噻唑乙酯 上述反应优选在类似于下面实施例中给出的条件下进行。下面的实施例意在例证本发明而无意于限制本发明的范围实施例β-酮基酯合成(制备通式IV的化合物的一般说明)溶液A的制备在室温下将260mmol酸(A-COOH；通式VII的化合物)悬浮在300mL THF中，并加入950mg二甲氨基吡啶。在40℃下逐滴加入由在500mL THF中的285mmol 1，1-羰基二咪唑组成的溶液，并在50℃下搅拌7小时。
溶液B的制备在20℃下将777mmol丙二酸半酯钾盐(ROOC-CH2-COOK；通式VIII的化合物)悬浮在250mL THF中。接着逐滴加入777mmol三甲基氯硅烷，并再搅拌7小时。冷却至0℃，任选加入1000mmol氯化锂，并(在逆流冷却条件下)逐滴加入溶于300mL THF中的1.365mol叔丁醇钾溶液。接着在0℃下再搅拌30分钟。
在剧烈搅拌下于30分钟内将50℃的溶液A逐滴加入溶液B中(通过逆流冷却保持温度为0℃)。加完后，在0℃下搅拌30分钟，接着在20℃下搅拌15小时。
处理加入1000mL乙酸乙酯，通过加入920mL 2N盐酸将pH调节为2(当进行该操作时，溶液澄清，形成两相)。分离有机相，并用750mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。接着用500mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相。通过干燥剂(硫酸钠或硫酸镁)干燥后，加入7g活性炭，并在20℃下搅拌30分钟。滤去活性炭后，滤液真空下浓缩，然后加入用于最后结晶的溶剂。
分别用最有利的溶剂进行重结晶(参考表)。通常，进一步的结晶部分可从母液获得。将产物在真空干燥箱中或在流通空气下进行干燥(20至50℃)。
根据上面描述的方法实施下面的实施例(产物＝通式IV的化合物)实施例1
实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
实施例6 实施例7 实施例8 实施例9
实施例10 实施例11 实施例12 实施例13
实施例14 实施例15 实施例1至15中例证的通式IV的上述化合物都成为本发明主题的一部分。
下面一般性地描述了各种情况下用于不对称还原的方法手性还原方法A)微生物还原的一般说明含有100mL 5％葡萄糖和2％玉米浆的营养液(pH 6.0-6.5)的500mL锥形烧瓶在高压灭菌锅中于121℃下灭菌20分钟，用魏氏毕赤酵母株(IFO 1278)的斜切试管培养物接种，并在旋转振摇器上于28℃下振摇48小时。各用50mL该培养物接种2个2L锥形瓶，该锥形瓶装有500mL与用于该培养物相同成分的无菌培养基。
28℃下6小时的生长相后，向每个锥形瓶中加入于15mL DMF中的5mmol通式IV的β-酮基酯溶液。接着继续在28℃下振摇。
114小时的接触时间后，将合并的培养基用1L乙酸乙酯萃取两次。干燥合并的有机相，通过硅藻土(Celite)(或硅胶层)过滤，并真空下浓缩。将残余物从选择的溶剂中重结晶。
B)用手性金属催化剂的不对称氢化根据文献中描述的方法进行不对称氢化。如果采用酸进行氢化，这在实施例中描述。
氢化批料的处理进行蒸发浓缩，将残余物用非极性溶剂(如二氯甲烷、MTBE)吸收，并经短硅胶层过滤。将滤液真空下蒸发至干，并将残余物从合适的溶剂中重结晶。
C)转移氢化的实例在氮气氛下向于1L异丙醇中的4mmol(R，R)-Tos-DPEN溶液中加入1mmol二氯(五甲基环戊二烯基)铑(III)二聚物，并在80℃下搅拌20分钟直至得到橘红色均质溶液。接着，加入100mL异丙醇钾(potassium isopropylate)(0.12m溶液＝120mmol)。然后加入200mol通式IV的β-酮基酯(溶于500mL异丙醇中)，在50℃下搅拌(1至20小时)，通过DC追踪反应过程。
反应完成后，将反应混合物在真空下蒸发至干，将残余物通过硅胶层过滤(溶剂己烷/乙酸乙酯混合物)。将反应混合物真空下蒸发至干，并用合适的溶剂进行重结晶。
D)用复合氢化物(NaBH4/LiBH4)的不对称还原根据J.Chem.Soc.Chem.Commun.1985，138的说明用手性辅助成分(R，R’)-N，N’-二苯甲酰半胱氨酸进行还原。
根据J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1990，1826的说明用手性辅助成分(2R，3R)-酒石酸进行还原。
实施例16还原方法C
结晶后产物的e.e.＞98％文献R.Noyori，Acc.Res.1997，30，97-102K.Murata，JOC 1999，64，2186-2187 实施例17还原方法B溶剂甲醇压力1200psi温度25℃反应时间14小时结晶后产物的e.e.＞98％文献JACS，vol.121，No.30，1999，第7061页(化合物43) 实施例18还原方法B溶剂乙醇压力1300psi温度40℃
反应时间18小时结晶后产物的e.e.＞99％文献如实施例17中所述 实施例19还原方法A结晶后产物的e.e.＞98％菌株魏氏毕赤酵母(IFO 1278) 实施例20还原方法C结晶后产物的e.e.＞98％文献R.Noyori，Acc.Res.1997，30，97-102K.Murata，JOC 1999，64，2186-2187
实施例21还原方法B/Ru-(R)-MeO-Bipheg(催化剂)溶剂乙醇压力大气压H2温度50℃反应时间50小时结晶后产物的e.e.＞98％文献Tetrahedron Letters，vol.36，No.27，4801-4804 实施例22还原方法B/Ru-(R)-MeO-BIHEP(催化剂)溶剂甲醇压力10巴温度80℃反应时间40小时结晶后产物的e.e.＞98％文献Tetrahedron，57(2001)，2563-2568 实施例23
还原方法B溶剂乙醇压力50巴温度60℃反应时间18小时结晶后产物的e.e.＞99％文献Angewandte Chemie 1999，111，第3397页 实施例24还原方法B溶剂甲醇压力120psi温度60℃反应时间18小时结晶后产物的e.e.＞98％文献参见实施例17 实施例25还原方法B
溶剂乙醇压力1300psi温度60℃反应时间24小时结晶后产物的e.e.＞99％文献参见实施例17 实施例26还原方法C结晶后产物的e.e.＞98％文献R.Noyori，Acc.Res.1997，30，97-102K.Murata，JOC 1999，64，2186-2187 实施例27还原方法A结晶后产物的e.e.＞99％菌株魏氏毕赤酵母(IFO 1278)
实施例28还原方法A结晶后产物的e.e.＞99％菌株魏氏毕赤酵母(IFO 1278) 实施例29还原方法C结晶后产物的e.e.＞98％文献R.Noyori，Acc.Res.1997，30，97-102K.Murata，JOC 1999，64，2186-2187
实施例30还原方法B溶剂甲醇压力50巴温度50℃反应时间24小时结晶后产物的e.e.＞99％文献参见实施例23 前述实施例16至30的式I的化合物都成为本发明主题的一部分。
下面实施例中显示了根据本发明的新中间产物用于制备文献中已知的埃坡霉素中间体的用途制备TBDMS醚的一般说明(来自WO 00/66589，Schering AG的中间体化合物)将100mmol通式(I)的羟基酯和150mmol咪唑溶解在150mL二甲基甲酰胺中，并在0℃下加入125mmol叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMS-Cl)。在室温下搅拌12小时。加入70mmol甲醇破坏过量的TBDMS-Cl，在室温下继续搅拌2小时。加入5mL水和50mL正己烷，剧烈搅拌10分钟。分离己烷相并弃去。向DMF相中加入1000mL水，用150mL乙酸乙酯萃取2次。分离合并的有机相并在真空下浓缩至干。
已证明在与DIBAH或DIBAH/BuLi连续反应的情况下用二氯甲烷或甲苯萃取并直接与溶液进行进一步反应是有利的。
实施例31 实施例32 实施例33 实施例34
实施例35
实施例36
实施例37
实施例38 实施例39 实施例40 实施例41
实施例42 实施例43 实施例44
实施例45 甲硅烷基酯还原的一般制备说明(来自US 6,387,927和PCT/EP99/10129，NOVARTIS的中间步骤)在-78℃下(氮气下)在30分钟内向实施例31至46中制备的(除叔丁酯外)溶于100mL二氯甲烷中的10mmol甲硅烷基酯溶液中逐滴加入20mL于二氯甲烷中的1M DIBAH溶液。在-78℃下搅拌3小时。再加入5mL DIBAH溶液，并继续搅拌另外2小时。逐滴加入6mL甲醇，使混合物达到室温。加入50mL二氯甲烷和50mL水，并将悬浮液经硅藻土过滤。分离有机相，用水洗涤，并真空下浓缩至干。
实施例46
实施例47 实施例48 实施例49
实施例50 实施例51 实施例52
实施例53 实施例54 实施例55
实施例56 实施例57 实施例58
权利要求
1.通式I的化合物， 其中A是下式的双环芳香杂环残基 其中“芳香杂环”代表具有至多2个选自氧、氮或硫的杂原子的5元或6元杂芳环，其任选被1或2个选自烷基、任选保护的羟基烷基、卤代烷基、卤素或CN的取代基取代，且R是任选含有1-3个氧原子的任选饱和的直链或支链烷基链、苯基、环己基或苄基。
2.通式Ia的化合物， 其中A和R具有与权利要求1中所述相同的含意。
3.如权利要求1或2之任一项的化合物，其中R是甲基或乙基。
4.如权利要求1至3之任一项的化合物，其中A是以下基团之一
5.如权利要求1至4之任一项的化合物，其中A是以下基团
6.如权利要求1至4之任一项的化合物，其中A是以下基团
7.如权利要求1至4之任一项的化合物，其中A是以下基团
8.通过化学或微生物或酶反应由通式IV的β-酮基酯制备如权利要求1至7之任一项的化合物的方法， 其中A和R具有与权利要求1中所述相同的含意。
9.如权利要求8的方法，其中化学还原通过用手性金属催化剂不对称还原进行。
10.如权利要求8的方法，其中所述微生物反应通过用以下种的微生物不对称还原进行面包酵母(baker’s yeast)、Brettanomycesbruxellensis、白色念珠菌(Candida albicans)、博伊丁假丝酵母(Candidaboidinii)、Candida gropengiesseri、吉利蒙氏念珠菌(Candidaguilliermondii)、乳酒假丝酵母(Candida kefyr)、Candida pini、皱褶假丝酵母(Candida rugosa)、Candida solani、热带念珠菌(Candidatropicalis)、产朊假丝酵母(Candida utilis)、粗状假丝酵母(Candidavalida)、贝氏梭状芽胞杆菌(Clostridium beijerinckii)、巴斯德氏羧状芽胞杆菌(Clostridium pasteurianum)、罗伦隐球菌(Cryptococcuslaurentii)、Cryptococcus macerans、汉逊德巴利酵母(Debaryomyceshansenii)、Debaryomyces kloeckeri、烟草德巴利酵母(Debaryomycesnicotianae)、Debaryomyces vini、扣囊拟内孢霉菌(Endomycopsisfibuliger)、高里汉森酵母(Hanseniaspora guilliermondii)、嗜高渗汉森酵母(Hanseniaspora osmophila)、葡萄汁汉森酵母(Hanseniasporauvarum)、荚膜汉森酵母(Hansenula capsulata)、Hansenula holstii、多形汉森酵母(Hansenula polymorpha)、土星汉森酵母(Hansenulasaturnus)、森林汉森酵母(Hansenula silvicola)、东方伊萨酵母(Issatchenkia orientalis)、柠檬克勒克酵母(Kloechera apiculata)、Kloeckera corticis、爪哇克勒克酵母(Kloeckera javanica)、克勒克酵母种(Kloeckera sp.)、乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyces lactis)、马克斯克鲁维酵母(Kluyveromyces marxianus)、园球形克鲁维酵母(Kluveromyces sphaerica)、克非乳杆菌(Lactobacillus kefir)、Nadsoniafulvescens、八孢酵母(Octosporomyces octosporus)、异常毕赤酵母(Pichia anomala)、Pichia cactophila、粉状毕赤酵母(Pichia farinosa)、发酵毕赤酵母(Pichia fermentans)、Pichia holstii、Pichia jadinii、口津毕赤酵母(Pichia membranaefaciens)、Pichia pijperi、森林毕赤酵母(Pichia silvicola)、亚膜毕赤酵母(Pichia subpelliculosa)、魏氏毕赤酵母(Pichia wickerhamii)、Rhodotorula flava、粘红酵母(Rhodotorulaglutinis)、Rhodotorula minuta var.minuta、Saccharomyces acidificans、拜耳酵母(Saccharomyces bailii)、巴扬糖酵母(Saccharomycesbayanus)、Saccharomyces carlsb.stain Herrliberg、卡尔斯伯根糖酵母(Saccharomyces carlsbergensis)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、薛瓦酵母(Saccharomyces chevalieri)、少孢酵母(Saccharomycesexiguus)、扣囊复膜孢酵母(Saccharomycopsis fibuligera)、Saccharomyces paradoxus、巴斯德酵母(Saccharomyces pastorianus)、Saccharomyces pastorianus formerly Saccharomycopsis capsularis、酵母种(Saccharomyces sp.)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、八孢裂殖酵母(Schizosaccharomyces octosporus)、Sporobolomycescoralliformis、赭色掷孢酵母(Sporobolomyces salmonicolor)、Torulopsispinus、Trigonopsis varabilis、银耳(Tremella fuciformis)、Waltomyceslipofer、发酵接合酵母(Zygosaccharomyces fermentati)或鲁氏接合酵母(Zygosaccharomyces rouxii)。
11.如权利要求10的方法，其中所使用的微生物是魏氏毕赤酵母(IFO 1278)。
12.如权利要求1至7的化合物用作埃坡霉素衍生物全合成的原料或中间产物的用途。
13.如权利要求8至11的方法用于合成埃坡霉素衍生物全合成的原料或中间产物的用途。
14.通式IV的化合物， 其中A和R具有与权利要求1中所述相同的含意。
15.如权利要求14的化合物，其中R是甲基或乙基。
16.如权利要求14或15之任一项的化合物，其中A是以下基团之一
17.如权利要求14或15之任一项的化合物，其中A是以下基团
18.如权利要求14或15之任一项的化合物，其中A是以下基团
19.如权利要求14或15之任一项的化合物，其中A是以下基团
20.由通式VII和VIII的化合物制备如权利要求14至19之任一项的通式IV的β-酮基酯的方法， 其中首先用N，N-羰基二咪唑活化通式VII的酸，接着与甲硅烷基酯原位反应，所述甲硅烷基酯通过将通式VIII的化合物用强碱脱保护并与三甲基甲硅烷基氯反应，然后进行水处理来制备。
21.如权利要求20的方法，其中R是甲基或乙基。
22.如权利要求20或21之任一项的方法，其中将叔丁醇钾用作所述强碱。
23.如权利要求20至22之任一项的方法，其中加入氯化锂或溴化铝以获得更佳的可搅拌性。
24.如权利要求14至19的化合物用作埃坡霉素衍生物全合成的原料或中间产物的用途。
25.如权利要求20至23的方法用于合成埃坡霉素衍生物全合成的原料或中间产物的用途。
全文摘要
本发明涉及用于合成埃坡霉素衍生物的式(I)的旋光芳香杂环β－羟基酯，涉及用于通过用手性金属催化剂不对称氢化或者微生物或酶还原来制备这些中间体的式(IV)的β－酮基酯，并涉及它们的制备方法，其中A是式(A)的双环芳香杂环残基，其中“芳香杂环”代表具有至多2个选自氧、氮或硫的杂原子的5元或6元杂芳环，其任选被1或2个选自烷基、任选保护的羟基烷基、卤代烷基、卤素或CN的取代基取代，且R是任选含有1－3个氧原子的任选饱和的直链或支链烷基链、苯基、环己基或苄基。
文档编号C07D217/16GK1902322SQ200480039572
公开日2007年1月24日 申请日期2004年12月21日 优先权日2003年12月31日
发明者约翰内斯·普拉策克, 路德维希·措恩, 贝恩德·布赫曼, 维尔纳·斯库巴拉, 奥尔林·彼得罗夫 申请人:舍林股份公司