专利名称：手性2－胺基－1－(6－氟－3,4－二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，特别涉及到药物中间体(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇、(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法。
背景技术：
(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇、(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇是生物医学活性分子的重要中间体。它们的合成方法在《四面体》中已有了报导。首先经Sharpless手性环氧化等反应后制得手性化合物(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(如下式所述的2a)、(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(如下式所述的2b)，然后与对甲苯磺酰氯反应生成对甲苯磺酸酯，接着与叠氮化钠反应、氢化得到化合物(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(如下式所述的4a)、(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(如下式所述的4b)。该合成方法路线长、产率低，并且分离提纯大多利用柱分离，反应时的条件要求苛刻，反应难于控制，总收率低，无法批量生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的反应步骤过多、反应操作复杂，条件要求苛刻，产品纯度低，原料试剂价格昂贵，生产成本过高，收率低，批量生产困难等问题，提供了一种反应条件温和，操作简便，合成路线短，合成成本低，收率高，适宜批量生产的(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(如下式所述的4a)、(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(如下式所述的4b)的合成新方法。
本发明提供的(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4a)、(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4b)的合成路线为 本发明中所述的(1a)、(1b)、(2a)、(2b)、(3a)、(3b)、(4a)、(4b)、1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b，对应于上面合成路线中所述的1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b，其中，R代表右旋，S代表左旋。
本发明的手性2-胺基-1-(6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法包括以下步骤(1).在反应容器中，将化合物1a或1b与新制备的锌汞齐与溶剂盐酸和溶剂乙醇一起搅拌混合，反应温度控制在20～60℃，反应24～72小时，然后再加入溶剂盐酸加热回流3～20小时，冷却、过滤、萃取、水洗、干燥有机相、旋蒸得到粘稠液体，利用乙酸乙酯、石油醚或乙酸乙酯与石油醚的混合液重结晶，分别得到2a或2b的白色固体，其中化合物1a或1b与新制备的锌汞齐的摩尔比为1∶100到1∶150；
(2).将步骤(1)得到的化合物2a或2b用对甲苯磺酰氯的吡啶或吡咯溶液溶解，搅拌、冷却到-10～20℃，保持温度在-10～20℃，反应24～72小时，然后加入冰水，萃取、酸洗、水洗到中性、干燥，旋蒸得到固体，用乙酸乙酯、石油醚或乙酸乙酯与石油醚的混合液重结晶，分别得到3a或3b白色固体，其中化合物2a或2b与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶0.9到1∶1.5；(3).将步骤(2)得到的3a或3b分别溶于甲醇或乙醇溶剂中，搅拌，通入干燥的氨气，加热回流2～24小时，冷却、旋蒸、用氢氧化钠溶液溶解，萃取、水洗、干燥有机相、旋蒸得到固体，用乙醚或四氢呋喃重结晶，分别得到化合物(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇的白色固体，或(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇的白色固体。
所述的步骤(2)的溶剂是吡啶或吡咯等。
所述的1a是(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮。
所述的1b是(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮。
所述的2a是(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇。
所述的2b是(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇。
所述的3a是(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯。
所述的3b是(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯。
所述的酸洗所用的酸可以是稀盐酸等。
本发明采用药物中间体(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮(1a)、(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮(1b)为原料，利用Clemmensens法一步还原脱保护分别得到(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2a)、(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2b)，2a和2b分别在吡啶中与对甲苯磺酰氯反应得到(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3a)、(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3b)。3a与3b分别溶于溶剂中，然后通入干燥的氨气加热回流得到(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4a)、(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4b)，得到两种固体纯净物。本发明的方法简便易行，合成过程中反应条件温和，利用廉价的氨气为原料降低了成本减少了反应步骤，分离方法简便，纯化技术成熟，总收率可达32％。
具体实施例方式
下面通过实例对本发明作进一步说明。
实施例1(1).(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2a)的合成在反应器中，加入化合物1a与新制备的锌汞齐(摩尔比，1∶120)，盐酸(40ml)，48ml乙醇，搅拌反应50小时，然后再加入盐酸(20ml)，反应6小时，冷却，过滤，用乙酸乙酯萃取滤液，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到粘稠的液体(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2a)。
(2).(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3a)的合成在反应器中，加入(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2a)，加10ml吡啶溶解，搅拌，然后加入对甲苯磺酰氯(摩尔比，2a∶对甲苯磺酰氯＝1∶1.0)，反应48小时，然后，向反应体系加入10ml冰水，萃取，稀盐酸洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得粘稠液体(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3a)。
(3).(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4a)的合成在反应器中，加入1.5g(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3a)，20ml甲醇溶解，搅拌，通入干燥的氨气，反应5小时，旋蒸，得到固体，用氢氧化钠溶液溶解，萃取，水洗，无水碳酸钾干燥，过滤，旋蒸，得到固体(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4a)。
实施例2(1).(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2a)的合成在反应器中，加入化合物1a，新制备的锌汞齐(摩尔比，1a∶锌汞齐＝1∶1.2)，60ml盐酸，48ml乙醇，搅拌反应46小时，然后再加入30ml盐酸，反应6小时，冷却，过滤，萃取滤液，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到粘稠的液体(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2a)。
(2).(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3a)的合成在反应器中，加入(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2a)，加入15ml吡啶溶解，搅拌，然后加入对甲苯磺酰氯(摩尔比，2a∶对甲苯磺酰氯＝1∶1.4)，搅拌反应24小时，向反应体系加入10ml冰水，用乙醚萃取，稀酸洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得粘稠液体(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3a)。
(3).(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4a)的合成在反应器中，加入1.2g(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3a)，20ml甲醇溶解，搅拌，通入氨气，反应6小时，旋蒸得到固体，用氢氧化钠溶液溶解，萃取，水洗，无水碳酸钾干燥，过滤，旋蒸，得到固体(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4a)。
实施例3(1).(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2b)的合成在反应器中，加入化合物与新制备的锌汞齐(摩尔比，1∶110)，90ml盐酸，48ml乙醇，搅拌反应50小时，然后再加入稀盐酸，反应6小时，冷却，过滤，萃取滤液，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到粘稠的液体(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇。
(2).(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3b)的合成在反应器中，加入(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2b)，加入吡啶溶解，搅拌，然后加入对甲苯磺酰氯(摩尔比，2b∶对甲苯磺酰氯＝1∶1.01)，搅拌24小时，然后向反应体系加入10ml冰水终止反应，萃取，稀盐酸洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得粘稠液体(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯。
(3).(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4b)的合成在反应器中，加入1.6g(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3b)和甲醇溶解，搅拌，通入氨气，反应7小时，旋蒸得到固体，用氢氧化钠溶液溶解，萃取，水洗，无水碳酸钾干燥，过滤，旋蒸、得到固体(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4b)。
实施例4(1)(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2b)的合成在反应器中，加入化合物与新制备的锌汞齐(摩尔比，1∶135)，80ml盐酸，48ml乙醇，在25℃，反应50小时，然后再加入40ml稀盐酸，反应6小时，冷却，过滤，萃取滤液，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到粘稠的液体(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇。
(2)(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3b)的合成在反应器中，加入(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2b)，加入15ml吡啶溶解，搅拌，然后加入对甲苯磺酰氯(摩尔比，2b∶对甲苯磺酰氯＝1∶1.15)，搅拌反应48小时，向反应体系加入10ml冰水，用乙醚萃取，稀盐酸洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得粘稠液体(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3b)。
(3).(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4b)的合成在反应器中，加入1.8g(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3b)，30ml甲醇溶解，搅拌，通入氨气，反应9小时，冷却，旋蒸，得到固体，用氢氧化钠溶液溶解，萃取，水洗，无水碳酸钾干燥，过滤，旋蒸，得到固体(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4b)。
权利要求
1.一种手性2-胺基-1-(6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法，其特征是所述的合成方法的步骤包括(1).在反应容器中，将化合物1a或1b与新制备的锌汞齐与溶剂盐酸和乙醇一起搅拌混合，反应温度控制在20～60℃，然后再加入溶剂盐酸并加热回流，冷却、过滤、萃取、水洗、干燥有机相、旋蒸，得到粘稠液体，重结晶，分别得到2a或2b的白色固体，其中化合物1a或1b与新制备的锌汞齐的摩尔比为1∶100到1∶150；(2).将步骤(1)得到的化合物2a或2b用对甲苯磺酰氯的吡啶或吡咯溶液溶解，搅拌、冷却到-10～20℃，保持温度在-10～20℃，然后加入冰水，萃取、酸洗、水洗到中性、干燥，旋蒸，得到固体，重结晶，分别得到3a或3b白色固体，其中化合物2a或2b与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶0.9到1.5；(3).将步骤(2)得到的3a或3b分别溶于溶剂中，搅拌，通入干燥的氨气，加热回流，冷却、旋蒸、用氢氧化钠溶液溶解，萃取、水洗、干燥有机相、旋蒸得到固体，重结晶，分别得到化合物(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇的白色固体，或(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇的白色固体；所述的1a是(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮；所述的1b是(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮；所述的2a是(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇；所述的2b是(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇；所述的3a是(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯；所述的3b是(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(1)的反应时间是24～72小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(1)的加热回流是3～20小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(2)的反应时间是24～72小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(1)或步骤(2)是用乙酸乙酯、石油醚，或乙酸乙酯与石油醚的混合液重结晶。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(3)的加热回流是2～24小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(3)是用乙醚或四氢呋喃重结晶。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(3)的溶剂是甲醇或乙醇。
全文摘要
本发明属于有机化学领域，特别涉及到药物中间体(R)－2－胺基－1－((R)－6－氟－3，4－二氢苯并吡喃基)乙醇、(R)－2－胺基－1－((S)－6－氟－3，4－二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法。本发明的方法是采用药物中间体(2R)－2－[(1R)－4，4－二甲基－3，5－二杂氧环戊基]－6－氟苯并二氢吡喃－4－酮、(2S)－2－[(1R)－4，4－二甲基－3，5－二杂氧环戊基]－6－氟苯并二氢吡喃－4－酮为原料，将利用Clemmensens法一步还原脱保护得到的产物分别在吡啶中与对甲苯磺酰氯反应，得到的产物分别溶于溶剂中，然后通入干燥的氨气加热回流。总收率可达32％。
文档编号C07D311/00GK1834093SQ20051001144
公开日2006年9月20日 申请日期2005年3月18日 优先权日2005年3月18日
发明者王乃兴, 于安光 申请人:中国科学院理化技术研究所