专利名称：N－叔丁基－3－羰基－4－氮杂－5α－雄甾－1－烯－17β－甲酰胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种合成甾体药物非那雄胺(即N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺)的方法。
背景技术：
非那雄胺是一种5α-还原酶抑制剂，是治疗良性前列腺增生症(BPH)的一类新型特效药。其化学名称为N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺，分子式为C22H36N2O2，结构式为 现有的合成方法主要有Merck公司Rasmusson等人的合成方法(美国专利4760071)，其路线为 2可由孕烯醇酮为原料合成(参见J Med Chem 1984，27，1690-1701)。上述方法存在的主要问题算上2的制备该方法反应步骤过多；由4制备5需要用到昂贵的有毒的硫化物。
在上述路线基础上欧洲专利0599376和美国专利2886184利用叔丁基氨的卤化镁盐与17位的酯反应制备17位叔丁基单取代酰胺，其路线为
但反应容易产生副产物，分离困难。
美国专利567043利用叔丁基氨与17位的酰氯反应引入叔丁基，其路线为 反应物17位的酰氯的制备要用到污染环境的亚硫酰氯而且要过柱分离。
1996年郑锦鸿等在国内率先发表了以孕烯醇酮为原料合成非那雄胺(参见“医药工业”杂志1996和2003年发表的论文)，该路线是参考美国专利4760071和美国专利567043的合成方法而设计的，产率略高于文献报道，但同样的路线Rasmusson等人已在J Med Chem上发表了用于制备非那雄胺的类似物17位双取代酰胺的文章(参见J Med Chem 1984，27，1690-1701)，所以此设计缺乏新颖性。其反应步骤为 发明内容本发明的目的在于提供一条工艺简单、新颖、成本低廉、适合于工业生产的甾体药物非那雄胺的合成方法路线。
本发明的合成方法路线为
即先由起始原料4-雄烯-3，17-二酮氧化开环制得开环产物(3)，加热关环得化合物(4)，再用氰化钠进行17位的氰醇化反应，得化合物(5)然后进行Ritter反应，得α，β不饱和酰胺(7)，最后经过还原和脱氢得目的化合物(1)。
本发明的具体合成方法如下A.由起始原料4-雄烯-3，17-二酮，在叔丁醇-Na2CO3水溶液体系下用KMnO4-NaIO4进行氧化开环，制得5，17-二羰基-3，5-开环-雄烯-3-酸；(DDQ2，3-二氯-5，6-二氰苯醌；BSTFAN，N-三甲基硅烷基三氟乙酰胺)。
B.上述产物5，17-二羰基-3，5-开环-雄烯-3-酸在醋酸体系下，直接加乙酸铵加热关环得化合物4-氮杂-5-雄甾烯-3，17-二酮；C.将步骤B的产物4-氮杂-5-雄甾烯-3，17-二酮在二氯甲烷、甲醇、醋酸存在下用氰化钠进行17位的氰醇化反应，得17位的α-羟基氰化物；D.将步骤C所得产物17位的α-羟基氰化物无水吡啶体系下，以三氯氧磷进行脱水得α，β不饱和氰，其反应温度为115-135℃；E.将步骤D所得的α，β不饱和氰化合物在冰醋酸体系下用浓硫酸及叔丁醇进行里特(Ritter)反应，得α，β不饱和酰胺，其反应温度低于40℃；F.将步骤E所得的α，β不饱和酰胺在甲酸体系下用钯碳进行还原得17β-酰胺化合物；G..用2，3-二氯-5，6-二氰苯醌(DDQ)对步骤F所得的17β-酰胺化合物进行氧化脱氢得目的化合物N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
本发明甾体药物非那雄胺的合成方法路线具有以下的优越性采用了新的开始原料；由于采用醋酸铵进行关环，具有操作简单、结晶纯化方便的优点；以叔丁醇进行Ritter反应引入17β-N-叔丁基酰胺，具有原料便宜、操作简单、反应步骤少的特点；减少了设备投资、试剂及其它敷料的消耗，使本发明合成方法投入工业生产成为可能。本发明合成方法路线所得的最终产物N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺的产率为18.6％，略高于文献报道。
具体实施例方式
以下结合具体的实施方式对本发明的技术方案作进一步的说明实施例1一、5，17-二羰基-3，5-开环-雄甾-3-酸(3)4-雄烯-3，17-二酮(2)4.0g、叔丁醇100ml，在50-60℃下滴加高锰酸钾0.54g、无水碳酸钾4.0g、高碘酸钠16.9g的水溶液，加毕，保持在50-60℃下反应3h。冷至室温，滤除固体。滤液减压蒸除大部分叔丁醇，残留液冰浴下用6mol/L的盐酸调至pH2左右。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得白色固体3(3.8g，91.2％)，IR(KBr)3050-3500，1735，1702。
二、4-氮杂-5-雄甾烯-3，17-二酮(4)上述产物(3)3.8g、醋酸铵2.9g，冰醋酸40ml，搅拌加热回流4h，蒸去醋酸，剩余物泼入水中，沉淀抽滤水洗，干燥得白色晶体4(2.8g，78.6％)，IR3185，3071，1739，1676，1662。1HMNR(CDCl3)，δ(ppm)7.11(brs，1H，NH)，4.82(m，1，H-6)，1.13(s，3H，19-CH3)，0.92(s，3H，18-CH3)。
三、4-氮杂-5-雄甾烯-17α-羟基-17β-氰基-3-酮(5)上述产物(4)(2.0g)、甲醇(3ml)、二氯甲烷(3ml)、氰化钾(1g)，室温下注射冰乙酸500(μl)，用鼓泡器密封，室温下搅拌24h。除去二氯甲烷，加入水100ml，搅拌30min，过滤，干燥得白色固体5(1.0g，91.4％)IR3271，2222，1680，1650，1612。
四、4-氮杂-雄甾-5，16-二烯-17-氰-3-酮(6)上述产物(5)(1.0g)、吡啶(10ml)、三氯氧磷(2ml)的混合液慢慢升温到120℃回流20min，稍微冷却，在剧烈搅拌下，滴入到含36％盐酸10ml的冰水(200g)溶液中，搅拌40min，过滤，水洗，干燥得灰白固体6(0.75g，79.5％)IR3412，3204，2212，1693，1659。
五、N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5，16-雄甾二烯-17β-甲酰胺(7)上述产物(6)(1.0g)、叔丁醇(5ml)，乙酸(15ml)，冰浴下滴入浓硫酸(3ml)，搅拌3小时。滴入到冰水中，抽滤，得灰白固体7(1.0g，79.9％)IR3425，3211，1695，1675，1655，1593，1506，1391，1364，1217.1HMNR(CDCl3)δ1.04(s，3H，18-CH3)，1.14(s，3H，19-CH3)，1.38(s，9H，C(CH3)3)，2.52(m，2H，H-2)，4.92(s，1H，H-6)，5.47(br，1H，NH)，6.19(s，1H，H-16)，7，79(brs，1H，NH)。
六、N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺(8)上述产物(7)(1g)在通氮气条件下，溶于40ml甲酸的溶液中，加入含1g钯碳和6ml水的混浊液。室温下搅拌10h，滤掉催化剂，用甲醇/二氯甲烷(1∶1)的溶液洗。母液蒸干，得固体8(0.71g，70％)，mp276-277℃。IR3425，1698，1670，1502，1367。1HMNR(CDCl3)δ(ppm)5.39(s，1H，NH)，5.07(s，1H，NH)，3.04(m，1，5α-H)，1.35(s，9H，C(CH3)3)，0.91(s，3H，18-CH3)，0.69(s，3H，19-CH3)。
七、非那雄胺(1)上述产物(8)(1g)，DDQ(1g)，二氧六环7mL，通N2，搅拌下加，滴加BSTFA3mL，加热回流18小时，冷却到室温，加入CH2Cl230ml和1％的二硫化钠水溶液6ml，分离出CH2Cl2层，用25ml 5％的NaHSO3溶液萃取两次，浓缩至干，用乙醚磨碎，过滤干燥得固体1(0.70g，75.3％)，mp253~255℃。IR(KBr)(cm-1)3429，3240，3114，2967，2936，1687，1668，1599，1450，1383，1364，1255，1219，1127，814。1HMNR(CDCl3)δ(ppm)6.78(d，2H，2-H)，5.80(dd，2H，1-H)，5.37(brs，1H，4-NH)，5.07(brs，1H，17-CONH)，3.32(m，1H，5α-H)，2.14(dd，1H，H-17)，1.35(s，9H，C(CH3)3)，0.97(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，18-CH3)。
权利要求
1.一种合成N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺的方法，其特征在于先由起始原料4-雄烯-3，17-二酮氧化开环制得开环产物，加热关环得化合物，再用氰化钠进行17位的氰醇化反应，得化合物然后进行里特反应，得α，β不饱和酰胺，最后经过还原和脱氢得目的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于具体的合成步骤为A.由起始原料4-雄烯-3，17-二酮，在叔丁醇-Na2CO3水溶液体系下用KMnO4/NaIO4进行氧化开环，制得5，17-二羰基-3，5-开环-雄烯-3-酸；B.上述产物5，17-二羰基-3，5-开环-雄烯-3-酸在醋酸体系下，直接加乙酸铵加热关环得化合物4-氮杂-5-雄甾烯-3，17-二酮；C.将步骤B的产物4-氮杂-5-雄甾烯-3，17-二酮在二氯甲烷、甲醇、醋酸存在下用氰化钠进行17位的氰醇化反应，得17位的α-羟基氰化物；D.将步骤C所得产物17位的α-羟基氰化物无水吡啶体系下，以三氯氧磷进行脱水得α，β不饱和氰，其反应温度为15-135℃；E.将步骤D所得的α，β不饱和氰化合物在冰醋酸体系下用浓硫酸及叔丁醇进行里特反应，得α，β不饱和酰胺，其反应温度低于40℃；F.将步骤E所得的α，β不饱和酰胺在甲酸体系下用钯碳进行还原得17β-酰胺化合物；G.用2-氯-2-氰基苯醌对步骤F所得的17β-酰胺化合物进行氧化脱氢得目的化合物N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
全文摘要
本发明提供了一种合成甾体药物非那雄胺(即N－叔丁基－3－羰基－4－氮杂－5α－雄甾－1－烯－17β－甲酰胺)的新方法。该方法是以4－雄烯－3，17－二酮为原料，经氧化开环制得5，17－二羰基－3，5－开环－雄甾－3－酸，再与醋酸铵反应闭环得4－氮杂甾体化合物，再进行17位氰醇化和脱水，然后与叔丁醇进行Ritter反应制得17位的酰胺化合物，最后经氢化和1，2－位脱氢制得非那雄胺。本法采用新原料，步骤少，操作简单，总收率高于文献报道。
文档编号C07J3/00GK1718586SQ20051001888
公开日2006年1月11日 申请日期2005年6月9日 优先权日2005年6月9日
发明者姜中兴, 叶景泉, 李乾 申请人:武汉大学