专利名称：1－羧基－1－(3,5－二甲氧基苯基)－2－(4－r基苯基)乙烯及其制备方法
技术领域：
1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯及其制备方法，涉及一类1，2-二苯乙烯的衍生物，属于有机化学和药物化学领域。
背景技术：
1989年，世界卫生组织(WHO)主持的世界心血管疾病控制系统的流行病学调查结果表明，法国人冠心病的发病率和死亡率比其他西方国家，尤其是比美国人和英国人要低得多。尽管法国人使用的饱和脂肪酸几乎四倍于美国人和英国人，但法国人罹患心脏病的危险却只是后者的三分之一。这一现象被称为“法国悖论”。研究表明，此现象与法国是全球最大的葡萄酒生产和消费国密切相关。分析其原因，可能因为在优质的葡萄酒中存在一种称为白藜芦醇的物质，它对人体具有重要的保健功能。
白藜芦醇(resveratrol，化学结构如结构式1所示)，一种1，2-二苯乙烯的衍生物，其化学名为3，4’，5-三羟基-反式-均二苯代乙烯(3，4’，5-trihydroxystilbene)，为无色针状结晶，易溶于乙醚、氯仿、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂。
白黎芦醇resveratrol结构式11963年在何首乌的根中首次发现了白藜芦醇，1976年在葡萄藤中也检测到了该化合物。后来发现其主要存在于葡萄叶和皮中，果肉中含量极少。新鲜的葡萄皮中大约含50～100mg/g的白藜芦醇。目前至少已经在21个科31个属的72种植物中发现了白藜芦醇及其甙。随着对白藜芦醇研究的深入，人们发现它具有多种药理活性，如抗癌作用，对心血管系统的影响，抗菌作用，在酒类中与类黄酮的协同抗氧化作用，抗衰老作用，雌激素作用，保肝、利肝作用，镇咳、平喘作用，降血压作用等等，特别是研究结果表明，白藜芦醇在癌症发生的3个阶段即起始、增进和扩展过程中，都有较大的防癌活性，且对癌症发生的3个阶段都有抑制作用等，引起了国内外学者的广泛关注。
1997年，Jang等[Jang M，Cai L，Udeani GO，et al.Cancer chemopreventiveactivity of resveratrol，a natural product derived from grapes.Science，1997，275(5297)218]在美国科学(Science)杂志上发表了他们以老鼠为对象的研究结果，由人工方法使老鼠患上皮肤癌，2周后让其服用白黎芦醇，18周后发现，癌症细胞最多可减少98％，最少可减少68％。此外对于经致癌处理的小鼠乳腺培养物，白藜芦醇可以抑制肿瘤发生前损害的发展。而且在小鼠皮肤癌模型中，白藜芦醇可以阻止肿瘤的发展。
1998年，新加坡国立大学科学家Clement等[Clement MV，Hirpara JL，Chawdhury SH，et al.Chemopreventive agent Resveratrol，a natural product derivedfrom grapes，triggers CD95 signaling-dependent apoptosis in human tumor cells.Blood，1998，92(3)996]研究发现，白藜芦醇可诱导人类HL60白血病细胞DNA的裂解，并致使膜磷脂丧失其不对称性，表明白藜芦醇可诱导人类HL60白血病细胞的程序性死亡。白藜芦醇作用48小时后，肿瘤细胞死亡率超过80％。研究还发现，癌细胞死亡依赖于CD95-CD95L的相互作用，而白藜芦醇增加HL60细胞和T47D乳房癌细胞中CD95L的表达，它通过对肿瘤细胞的CD95和免疫细胞的CD95L表达平衡达到致癌细胞于死地的目的，一旦触发，CD95受体将激活胞内一系列级联反应。科学家又发现用白藜芦醇对乳房癌进行同样的处理，结果CD95-CD95L系统达到一个新的水平，18小时后，可导致63％的T47D乳房癌细胞死亡。这些研究结果表明，白藜芦醇抑制癌细胞的生长作用并不只限于某一类型的癌症。
2000年，Manna等[Manna SK，Mukhopadhyay A，Aggarwal BB.Resveratrolsuppresses TNF-induced activation of nuclear transcription factors NF-kappa B，activatorprotein-1，and apoptosispotential role of reactive oxygen intermediates and lipidperoxidation.J Immunol，2000，164(12)6509]和Holmes-McNary等[Holmes-McNaryM，Baldwin AS Jr.Chemopreventive properties of trans-resveratrol are associated withinhibition of activation of the IκB kinase.Cancer Res，2000，603477]则发现白黎芦醇能以剂量和时间依赖方式阻断肿瘤坏死因子(TNF)诱导的核转录因子κB(NF-κB)的活化，抑制TNF诱导的NF-κB的p65亚单位磷酸化和核转位及NF-κB依赖的报告基因转录，还能阻断由佛波酯、脂多糖、H2O2、okadaic酸、神经酰胺等诱导的NF-κB的活化，也抑制TNF诱导的MAPKK(有丝分裂原激活的蛋白激酶)和c-Jun N末端激酶的活化。
2001年，Ahmad等[Ahmad N，Adhami VM，Afaq，et al.Resveratrol causesWAF-1/p21-mediated G(I)-phase arrest of cell cycle and induction of apoptosis inhuaman epidermoid careinoma A431 cells.Clin Cancer Res，2001，7(5)1466]报道白黎芦醇能诱导细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)抑制蛋白p21WAF-1的产生，并能减少细胞周期蛋白(cyclin)D1、D2、E和CDK2、CDK4、CDK6的蛋白表达，进而造成人表皮癌A431细胞的G1期停顿，使细胞不能完成从G1期至S期的转化，并认为这一过程是不可逆的，将最终导致细胞凋亡。
综上所述，白黎芦醇这一广泛存在于自然界中的天然物质，已被证实具有较为肯定的抗肿瘤作用，是一种很有希望的天然抗肿瘤药物前体。但作为治疗癌症的药物，白黎芦醇的作用还不够强。因此，有必要对其结构进行进一步的改造，以期发现具有更强作用的化合物。近年来，国外已有学者开始了白黎芦醇衍生物的研究工作。2002年，美国学者Agnes MR等[Agnes MR，Muriel C，Cristian D，et al.Cancer chemopreventive and antioxidant activities of pterostibene，a naturally occurringanalogue of Resveratrol.J.Agric.Food Chem，2002，503453]研究了白黎芦醇的天然类似物3，5-二甲氧基-4’-羟基-反式-均二苯代乙烯(pterostibene，如结构 Pterostibene结构式2式2所示)的抗癌活性和抗氧化活性。结果表明，pterostibene对环氧化酶(COX-1)也有明显的抑制作用。2003年，David AL[David A.Learmonth.A concise synthesisof the 3-O-β-D-and 4’-β-D-glucuronide conjugates of trans-Resveratrol.Bioconjugate Chem.2003，14262]报道了在白黎芦醇的3-位和4’-位引进葡萄醛酸甙的合成研究，以期进一步研究其作用。
发明内容
本发明的目的是基于白黎芦醇和其类似物pterostibene都具有一定的抗癌活性，而且它们都属于1，2-二苯乙烯的衍生物，为此，自行设计并制备了一类具有不同化学结构的pterostibene的类似物，以期发现具有比Pterostibene更高的抗肿瘤活性或抗氧化活性的新化合物。
本发明的技术方案本发明的pterostibene的类似物为1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯，其结构通式如结构通式3所示 结构通式3其中的R代表氢、甲氧基、硝基、羟基等。
本发明结构通式3的化合物的制备反应如反应式1所示 反应式1其制备方法为以3，5-二甲氧基苄溴与氰化钠进行腈化反应制得3，5-二甲氧基苯乙腈，3，5-二甲氧基苯乙腈水解得到3，5-二甲氧基苯乙酸，3，5-二甲氧基苯乙酸与对位R基苯甲醛进行二苯乙烯化反应制得产物1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯；A.腈化反应将0.2mol氰化钠和50毫升水加入三口烧瓶中，搅拌使固体溶解，加入50毫升无水乙醇，升温至65℃，加入0.2mol 3，5-二甲氧基苄溴，在65℃保温反应1.5小时。将反应液倒出，冷至室温后析出固体，过滤，用甲醇/水重结晶得白色针状晶体3，5-二甲氧基苯乙腈；B、水解反应在三口烧瓶中，加入0.1mol 3，5-二甲氧基苯乙腈和甲醇50毫升，搅拌升温使固体溶解，在50℃下加入25毫升水和0.3-0.4mol氢氧化钠，继续升温至回流，反应5小时，用浓盐酸调至pH1～2，静置过夜，析出固体，过滤，用甲醇重结晶，得无色针状晶体3，5-二甲氧基苯乙酸；C.二苯乙烯化反应在三口烧瓶中，加入0.01mol 3，5-二甲氧基苯乙酸，对位R基苯甲醛0.01mol和乙酐15毫升，搅拌升温至40℃待固体溶解，加入0.01mol碳酸钾，继续反应2.5小时，冷至室温，用盐酸调pH至1～2，静置过夜，将固体滤出，用95％乙醇重结晶得1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯。
本发明的有益效果产物1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯是Pterostibene的类似物，以期发现具有比Pterostibene更高的抗肿瘤或抗氧化活性的新化合物，用于抗肿瘤、抗氧化等医学领域。
具体实施方案实施例11-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯(3a)的制备3，5-二甲氧基苯乙腈(1)的制备将9.8克氰化钠和50毫升水加入250毫升三口烧瓶，搅拌使固体溶解，加入50毫升无水乙醇，升温至65℃，加入40克3，5-二甲氧基苄溴，在65℃保温反应1.5小时。将反应液倒出，冷至室温后析出固体，过滤，得粗品，用甲醇/水重结晶得白色针状晶体23克3，5-二甲氧基苯乙腈，熔点51～53℃。
3，5-二甲氧基苯乙酸(2)的制备在150毫升三口烧瓶，加入3，5-二甲氧基苯乙腈(1)17.7克和甲醇50毫升，搅拌升温使固体溶解。在50℃下加入25毫升水和氢氧化钠15克，继续升温至回流，反应5小时。用浓盐酸调至pH1～2，静置过夜，析出固体，过滤。用甲醇重结晶，得无色针状晶体3，5-二甲氧基苯乙酸(2)16.2克，熔点100～102℃。
1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯(3a)的制备在150毫升烧瓶，加入3，5-二甲氧基苯乙酸(2)1.96克，对甲氧基苯甲醛1.36克和乙酐15毫升，搅拌升温至40℃待固体溶解，加入碳酸钾0.7克，继续反应2.5小时。冷至室温，用盐酸调pH至1～2，静置过夜。将固体滤出，用95％乙醇重结晶得淡黄色粉末1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯(3a)2.0克，熔点184～186℃。
实施例21-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-苯基乙烯(3b)的制备采用实施例1类似的方法，由3，5-二甲氧基苯乙酸(2)1.96克与1.1克苯甲醛反应，得白色粉末固体1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-苯基乙烯(3b)1.7克，熔点203～205℃。
实施例31-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)乙烯(3c)的制备采用实施例1类似的方法，由3，5-二甲氧基苯乙酸(2)1.96克与1.5克4-硝基苯甲醛反应，得黄色针状晶体1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)乙烯(3c)2.2克，熔点226～228℃。
实施例41-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羟基苯基)乙烯(3d)的制备采用实施例1类似的方法，由3，5-二甲氧基苯乙酸(2)1.96克与1.2克对羟基苯甲醛反应，得淡黄色固体1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羟基苯基)乙烯(3d)1.5克，熔点223～225℃。
权利要求
1.1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯，其结构通式如下 其中的R代表氢、甲氧基、硝基、羟基。
2.根据权利要求1所述的化合物，当R为氢时，即1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-苯基乙烯。
3.根据权利要求1所述的化合物，当R为甲氧基时，即1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯。
4.根据权利要求1所述的化合物，当R为硝基时，即1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)乙烯。
5.根据权利要求1所述的化合物，当R为羟基时，即1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羟基苯基)乙烯。
6.如权利要求1所述1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯的制备方法，其特征是以3，5-二甲氧基苄溴与氰化钠进行腈化反应制得3，5-二甲氧基苯乙腈，3，5-二甲氧基苯乙腈水解得到3，5-二甲氧基苯乙酸，3，5-二甲氧基苯乙酸与对位R基苯甲醛进行二苯乙烯化反应制得产物1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯；A、腈化反应将0.2mol氰化钠和50毫升水加入三口烧瓶中，搅拌使固体溶解，加入50毫升无水乙醇，升温至65℃，加入0.2mol 3，5-二甲氧基苄溴，在65℃保温反应1.5小时，将反应液倒出，冷至室温后析出固体，过滤，用甲醇/水重结晶得白色针状晶体3，5-二甲氧基苯乙腈；B、水解反应在三口烧瓶中，加入0.1mol 3，5-二甲氧基苯乙腈和甲醇50毫升，搅拌升温使固体溶解，在50℃下加入25毫升水和0.3-0.4mol氢氧化钠，继续升温至回流，反应5小时，用浓盐酸调至pH1～2，静置过夜，析出固体，过滤，用甲醇重结晶，得无色针状晶体3，5-二甲氧基苯乙酸；C.二苯乙烯化反应在三口烧瓶中，加入0.01mol 3，5-二甲氧基苯乙酸，对位R基苯甲醛0.01mol和乙酐15毫升，搅拌升温至40℃待固体溶解，加入0.01mol碳酸钾，继续反应2.5小时，冷至室温，用盐酸调pH至1～2，静置过夜，将固体滤出，用95％乙醇重结晶得1-羧基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-R基苯基)乙烯。
全文摘要
1－羧基－1－(3，5－二甲氧基苯基)－2－(4－R基苯基)乙烯及其制备方法，属于有机化学及药物化学领域，其通式为其中的R代表氢、羟基、硝基、烷氧基等。该类化合物的制备方法是以3，5－二甲氧基苯乙酸与相应的对位取代R基苯甲醛反应而制得。产物1－羧基－1－(3，5－二甲氧基苯基)－2－(4－R基苯基)乙烯是1，2－二苯乙烯衍生物，Pterostibene的类似物，本发明的产物是一种新的化合物，可用于抗肿瘤、抗氧化等医学领域。
文档编号C07C59/00GK1686999SQ200510039018
公开日2005年10月26日 申请日期2005年4月20日 优先权日2005年4月20日
发明者罗世能, 朱玉松, 沈永嘉, 谢敏浩, 刘娅灵, 邹霈, 何拥军 申请人:江苏省原子医学研究所