专利名称：制备金鸡纳生物碱配体的缚酸剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备手性金鸡纳生物碱配体的合成过程中的缚酸剂，这类配体可有效地用于烯烃的不对称双羟化和氨羟化反应。
背景技术：
手性是自然界的特征之一，也是一切生命的基础，生命现象依赖于手性的存在和手性识别。一切动植物以及人体对药物都具有精确的手性识别能力。手性药物的构型不同，它们的生理活性和毒性也不同。L-多巴是治疗帕金森病的良药，但D-多巴却有严重的毒副作用。(S)-萘普生的药效是(R)-异构体的35倍。所以，怎样获得手性化合物就成为化学家面临的严峻挑战。虽然通过经典的外消旋体拆分和手性源合成能够获得光学纯化合物，但七十年代发展起来的催化不对称合成却是获得手性化合物最经济和最科学的方法。
不对称催化合成的关键是如何设计和合成高对映选择性和催化活化的催化剂，其核心工作是手性配体的设计与合成。
不对称双羟化反应(AD)可用下式表示 不对称氨羟化反应(AA)用下式表示 这两种反应的产物手性邻二醇和手性β-氨基醇是重要的合成药物和手性天然产物的中间体，而原料烯烃又是价廉易得的潜手性功能基原料。由于目前使用的配体价格昂贵且不能回收和重复使用，从而限制了这两种反应的工业化生产。决定该反应的关键是手性配体及其金属络合物，近十几年来，人们对该反应进行了深入研究，并不断推出新的配体以提高光学产率。迄今，最好的配体的结构分别用A、B、C和D表示。
ALK*＝奎宁、二氢奎宁、奎尼定和二氢奎尼定在前三种配体的合成过程中，均需缚酸剂。现在广泛使用的缚酸剂为两类。第一类K2CO3、Na2CO3、KOH；第二类NaH。使用第一类缚酸剂时，甲苯作溶剂，130℃回流。使用NaH作缚酸剂时，在DMF中进行，反应温度50～80℃。尽管使用NaH作缚酸剂反应条件温和，但是，众所周知，NaH在空气中极易水解燃烧，商品的NaH均用酯类包裹保护，使用时用无水乙醚洗去包层，再称量，准确定量困难。同时，在湿度大的地区操作时极易燃烧。乙醚的使用在工业生产中也具有一定危险。
因此，寻找一种安全且反应条件温和的缚酸剂对工业生产十分需要。
发明内容
本发明的目的是在制备手性金鸡纳生物碱配体的合成过程中，提供一种性能稳定、使用安全，并且易于控制反应方向，可选择性生成目标产物的缚酸剂CaH2，克服现有技术的不足。
CaH2在金鸡纳生物碱配体合成中的应用，金鸡纳生物碱配体具有以下结构。
或 或 或 或 或
ALK*＝奎宁、二氢奎宁、奎尼定、二氢奎尼定及其衍生物。
本发明的优点1、CaH2作为金鸡纳生物碱配体的合成过程缚酸剂，操作简便、定量准确、使用安全；2、反应条件温和，如在DMF中70～90℃反应，不需回流；3、单取代物是制备大分子支载配体的原料，使用CaH2作为金鸡纳生物碱配体的合成过程缚酸剂可以通过控制反应时间高产率地获得单取代物或双取代物，反应时间较短得到单取代物，延长反应时间可获得双取代物，得到的产品纯度高，能通过重结晶的方法进行纯化，避免了繁琐的柱层析过程，有利于大工业生产。
具体实施例方式
为了更清楚的理解本发明，以下通过发明人给出的依本发明技术方案所完成的具体的实施例对本发明作进一步的详细描述，本发明用CaH2作缚酸剂合成了配体1～10，其结构如下所示，这些应用仅是本发明较好的部分实施例，但不限于这些实施例，也就是是说，使用CaH2作缚酸剂可合成奎宁、二氢奎宁、奎尼定、二氢奎尼定及其衍生物。
以配体3的合成为例，合成路线如下 实施例1配体1的合成在100mL三口瓶中加入0.295g(0.0015mol)1，4-二氯-2，3-二氮杂萘，0.975g(0.003mol)二氢奎宁，0.63g(0.015mol)CaH2，4.5mL DMF，N2保护，90℃反应，反应液呈浅黄色浑浊溶液，TLC监测反应过程至原料消失，反应时间共计1h。加入10mL乙酸乙酯和5mL水搅拌，分去水层，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤减压浓缩剩约3mL液体时，放置有白色针状晶体析出，抽干，用少许无水乙醚洗涤得白色晶体，产率95％。m.p.133～135℃。1HNMR(CDCl3，内标TMS)δ8.65(d，J＝4.6Hz，2H)，8.33(m，2H)，7.98(d，J＝9.2Hz，2H)，7.96(m，2H)，7.56(d，2H)，7.44(d，J＝4.7Hz，2H)，7.36(d，1H)，7.35(d，1H)，7.01(d，2H)，3.9(s，6H)，3.39(q，2H)，2.82-2.60(m，8H)，2.34(s，1H)，2.20(s，1H)，1.94(t，2H)，1.68(s，2H)，1.59-1.1.51(m，4H)，1.46-1.39(m，6H)，0.79(t，6H)。13CNMR(CDCl3，100MHz)δ157.58，156.50，147.38，145.05，144.75，132.11，131.56，127.38，122.80，122.43，121.78，118.56，102.09，76.35，60.27，55.57，50.89，49.97，37.46，27.34，26.29，25.30，23.20，11.19。
实施例2配体2的合成在100mL三口瓶中加入0.295g(0.0015mol)1，4-二氯-2，3-二氮杂萘，0.975g(0.003mol)二氢奎宁定，0.63g(0.015mol)CaH2，4.5mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N2保护，90℃反应，反应液呈浅黄色浑浊溶液，TLC监测反应过程至原料消失，反应时间共计5h。加入10mL乙酸乙酯和5mL水搅拌，分去水层，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤减压浓缩剩约3mL液体时，放置有白色针状晶体析出，抽干，用少许无水乙醚洗涤得白色晶体，产率78％。m.p.176～178℃。1H NMR(CDCl3，内标TMS)δ8.65(d，J＝5.3Hz，2H)，8.33(m，2H)，7.98(d，J＝9.2Hz，2H)，7.94(m，2H)，7.58(d，2H)，7.43(d，J＝5.2Hz，2H)，7.36(d，1H)，7.35(d，1H)7.01(d，2H)，3.92(s，6H)，3.46(m，2H)，3.11(m，2H)，3.02(d，1H)，2.99(d，1H)，2.53(m，2H)，2.31(d，2H)，2.01(s，1H)1.79(d，6H)，1.70(m，2H)，1.40-1.28(m，7H)，0.83(t，6H)。13CNMR(CDCl3，100MHz)δ157.62，156.39，147.35，144.75，144.73，132.24，131.51，127.21，122.79，122.48，121.97，118.42，101.99，76.35，60.01，58.57，55.64，42.80，37.46，28.60，27.68，25.36，23.54，12.09。
实施例3配体3的合成在100mL三口瓶中加入0.295g(0.0015mol)1，4-二氯-2，3-二氮杂萘，0.97g(0.003mol)奎宁，0.63g(0.015mol)CaH2，4.5mL DMF，N2保护，90℃反应，反应液呈浅黄色浑浊溶液，TLC监测反应过程至原料消失，反应时间共计6h。加入10mL乙酸乙酯和5mL水搅拌，分去水层，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤减压浓缩剩约3mL液体时，放置有白色针状晶体析出，抽干，用少许无水乙醚洗涤得白色晶体，产率95％。m.p.160～161℃。1H NMR(CDCl3，内标TMS)δ8.65(d，J＝5.3Hz，2H，Ar-H)，8.33(m，2H，Ar-H)，7.98(d，J＝9.2Hz，2H，Ar-H)，7.96(m，2H，Ar-H)，7.58(s，2H，Ar-H)，7.44(d，J＝5.2Hz，2H，Ar-H)，7.38(m，2H，Ar-H)，7.03(br，2H，HC-O)，5.83(m，2H，HC＝C)，4.99(m，4H，H2C＝C)，3.93(s，6H，CH3O)，3.50(m，2H)，3.13(m，4H)，2.60(m，4H)，2.26(s，2H)，1.40-1.89(m，10H)。
实施例4配体4的合成在100mL三口瓶中加入0.295g(0.0015mol)1，4-二氯-2，3-二氮杂萘，0.975g(0.003mol)奎宁定，0.63g(0.015mol)CaH2，4.5mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N2保护，90℃反应，反应液呈浅黄色浑浊溶液，TLC监测反应过程至原料消失，反应时间共计10h。加入10mL乙酸乙酯和5mL水搅拌，分去水层，用D25酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤减压浓缩剩约3mL液体时，放置有白色针状晶体析出，抽干，用少许正己烷洗涤得白色晶体，产率77％，m.p.135～138℃，＝-230.3°(c1.0，CH2Cl2)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，内标TMS)δ8.63(d，J＝4.5Hz，2H，Ar-H)，8.36(m，2H，Ar-H)，7.97(m，4H，Ar-H)，7.53(d，J＝2.6，2H，Ar-H)，7.42-7.25(m，4H，Ar-H)，7.03(m，2H，Ar-H)，5.93(m，2H，HC＝C)，4.99(m，4H，H2C＝C)，3.90(s，6H，CH3O)，3.41(d，J＝6.4，2H)，2.94(m，8H)，2.23-2.05(m，4H)，1.20-1.80(m，10H)。
实施例5配体5的合成于100mL三颈瓶中加入3，6-二氯哒嗪0.298g(0.002mmol)，奎宁1.3g(0.004mmol)，DMF 6mL。氮气保护下加入CaH20.4g(0.02mmol)，80℃反应12h。反应结束(TLC监测)后加入15mL乙酸乙酯和5mL水搅拌，静置分层，分出酯层，水层再用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并酯层，再用水洗(8mL×3)。无水MgSO4干燥，减压浓缩，乙酸乙酯重结晶。抽滤得白色固体，产率为81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝4.4Hz，2HAr-H)，8.00(d，2H Ar-H)，7.40(s，J＝9.2Hz，2H，Ar-H)，7.32(m，4H，Ar-H)，7.23(s，J＝2.0Hz，2H，Ar-H)，7.00(s，2H，HC-O)，6.75(s，J＝8.8Hz，2H)，5.78(m，2H，HC＝C)，4.95(m，4H H2C＝C)，3.90(s，6H，CH3O)，3.37(m，2H，NCH)，3.01(m，4H，NCH2)，2.60(m，4H，NCH2)，2.21(m，2H，CH)，1.50～1.81(m，10H)。
实施例6配体6的合成于100mL三颈瓶中加入3，6-二氯哒嗪0.298g(0.002mmol)，奎宁1.3g(0.004mmol)，DMF 6mL。氮气保护下加入CaH20.4g(0.02mmol)，80℃反应12h。反应结束(TLC监测)后加入15mL乙酸乙酯和5mL水搅拌，静置分层，分出酯层，水层再用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并酯层，再用水洗(8mL×3)。无水MgSO4干燥，减压浓缩，乙酸乙酯重结晶。得白色晶体，产率为80％。[α]24D＝-77.5°(c＝1.0，甲醇)[文献值-81.3°(c1.04，甲醇)]，测得e.e.为96％。HRMS(ESI)计算值729.4128，测得值729.4124。
实施例7配体7的合成于100mL三颈瓶中加入3，6-二氯哒嗪0.298g(0.002mmol)，奎宁1.296g(0.004mmol)，DMF 6mL。氮气保护下加入CaH20.4g(0.02mmol)，80℃反应12h。反应结束(TLC监测)后加入15mL乙酸乙酯和5mL水搅拌，静置分层，分出酯层，水层再用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并酯层，再用水洗(8mL×3)。无水MgSO4干燥，减压浓缩，乙酸乙酯重结晶。得淡黄色固体，产率为75％。m.p.123～125℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝4.4Hz，2H Ar-H)，8.00(d，2H Ar-H)，7.45(s，J＝9.2Hz，2H，Ar-H)，7.38(m，4H，Ar-H)，7.27(s，J＝2.0Hz，2H，Ar-H)，7.00(s，2H，HC-O)，6.79(s，J＝8.8Hz，2H)，5.80(m，2H，HC＝C)，4.97(m，4H H2C＝C)，3.92(s，6H，CH3O)，3.39(m，2H，NCH)，3.08(m，4H，NCH2)，2.60(m，4H，NCH2)，2.26(m，2H，CH)，1.50～1.81(m，10H)；13C NMR(100MHz)δ160.74，157.80，147.27，144.56，144.18，141.56，131.47，127.14，121.99，121.43，114.54，101.75，77.26，59.74，56.42，55.77，42.56，39.60，27.57，23.59，16.96。
实施例8配体8的合成于100mL三颈瓶中加入3，6-二氯哒嗪0.298g(0.002mmol)，奎宁1.296g(0.004mmol)，DMF6mL。氮气保护下加入CaH20.4g(0.02mmol)，80℃反应12h。反应结束(TLC监测)后加入15mL乙酸乙酯和5mL水搅拌，静置分层，分出酯层，水层再用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并酯层，再用水洗(8mL×3)。无水MgSO4干燥，减压浓缩，乙酸乙酯重结晶得产物，产率为77％。mp103～105℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(d，J＝4.4Hz，2H Ar-H)，7.97(d，2H Ar-H)，7.42(s，J＝9.2Hz，2H，Ar-H)，7.35(m，4H，Ar-H)，7.26(s，J＝2.0Hz，2H，Ar-H)，6.68(s，2H，HC-O)，6.73(s，J＝8.8Hz，2H)，5.76(m，2H，HC＝C)，4.90(m，4H H2C＝C)，3.87(s，6H，CH3O)，3.30(m，2H，NCH)，3.01(m，4H，NCH2)，2.43(m，4H，NCH2)，2.21(m，2H，CH)，1.45～1.73(m，10H)。
实施例9配体9的合成在100mL三口瓶中加入0.295g(0.0015mol)1，4-二氯-2，3-二氮杂萘，0.97g(0.0015mol)奎宁，0.63g(0.015mol)CaH2，4.5mL DMF，N2保护，90℃反应，反应液呈浅黄色浑浊溶液，TLC监测反应过程至原料消失，反应时间共计1h。加入10mL乙酸乙酯和5mL水搅拌，分去水层，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤减压浓缩剩约3mL液体时，放置有白色针状晶体析出，抽干，用少许无水乙醚洗涤得白色晶体，产率95％。1H NMR(CDCl3，内标TMS)δ8.65(d，J＝5.3Hz，2H，Ar-H)，8.33(m，2H，Ar-H)，7.98(d，J＝9.2Hz，2H，Ar-H)，7.96(m，2H，Ar-H)，7.58(s，2H，Ar-H)，7.44(d，J＝5.2Hz，2H，Ar-H)，7.38(m，2H，Ar-H)，7.03(br，2H，HC-O)，5.83(m，2H，HC＝C)，4.99(m，4H，H2C＝C)，3.93(s，6H，CH3O)，3.50(m，2H)，3.13(m，4H)，2.60(m，4H)，2.26(s，2H)，1.40-1.89(m，10H)。
实施例10配体10的合成于100mL三颈瓶中加入3，6-二氯哒嗪0.298g(0.002mmol)，奎宁1.296g(0.002mmol)，DMF 6mL。氮气保护下加入CaH20.4g(0.02mmol)，80℃反应2h。反应结束(TLC监测)后加入15mL乙酸乙酯和5mL水搅拌，静置分层，分出酯层，水层再用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并酯层，再用水洗(8mL×3)。无水MgSO4干燥，减压浓缩，乙酸乙酯重结晶。得淡黄色固体，产率为75％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝4.4Hz，2HAr-H)，8.00(d，2H Ar-H)，7.45(s，J＝9.2Hz，2H，Ar-H)，7.38(m，4H，Ar-H)，7.27(s，J＝2.0Hz，2H，Ar-H)，7.00(s，2H，HC-O)，6.79(s，J＝8.8Hz，2H)，5.80(m，2H，HC＝C)，4.97(m，4H H2C＝C)，3.92(s，6H，CH3O)，3.39(m，2H，NCH)，3.08(m，4H，NCH2)，2.60(m，4H，NCH2)，2.26(m，2H，CH)，1.50～1.81(m，10H)；13C NMR(100MHz)δ160.74，157.80，147.27，144.56，144.18，141.56，131.47，127.14，121.99，121.43，114.54，101.75，77.26，59.74，56.42，55.77，42.56，39.60，27.57，23.59，16.96。
权利要求
1.CaH2在金鸡纳生物碱配体合成中的应用。
2.根据权利要求1所述的CaH2在金鸡纳生物碱配体合成中的应用，其特征在于所述的金鸡纳生物碱配体具有以下结构， 或 或 或 或 或 ALK*＝奎宁、二氢奎宁、奎尼定、二氢奎尼定及其衍生物。
全文摘要
本发明公开了CaH
文档编号C07D519/00GK1733762SQ20051004314
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月24日 优先权日2005年8月24日
发明者孙晓莉, 张生勇, 南鹏娟 申请人:中国人民解放军第四军医大学